способ введения тритиевой метки в органические соединения и высокомеченный тритием метил-(е)-{2-[6-(2-цианофенокси) пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат

Формула изобретения

1. Способ введения тритиевой метки в органические соединения, лабильные в присутствии кислорода и в условиях проведения реакции гидрирования, заключающийся во внесении в реактор твердых и жидких компонентов реакционной смеси: исходного соединения, подвергаемого введению в него метки, растворителя в виде смеси диоксана с триэтиламином и катализатора в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al₂O₃, замораживании нижней части реактора в месте расположения в нем твердых и жидких компонентов, вакуумировании реактора, переносе растворителя в верхнюю часть реактора за счет ее замораживания, заполнении реактора газообразным тритием, получении тритиевой воды и конденсации ее в верхней части реактора путем нагревания его нижней части при сохранении охлаждения в его верхней части, перемораживании полученной тритиевой воды вместе с растворителем в нижнюю часть реактора путем снятия охлаждения с верхней части реактора и охлаждения его нижней части, замораживании всего объема реактора, удалении избыточного газообразного трития путем повторного вакуумирования реактора и осуществлении взаимодействия исходного соединения с полученной тритиевой водой путем прекращения охлаждения реактора и перемешивания реакционной смеси при температуре 18-25^oC в течение 12-20 ч.

2. Высокомеченный тритием метил-(Е)-{2-[6-(2-цианофенокси) пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат формулы I

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение при биохимических и медико-биологических исследованиях.

Современные методы исследования физиологически активных соединений требуют их наличия в виде высокомеченых соединений.

Многие физиологически активные соединения лабильны в условиях гидрирования и поэтому при получении высокомеченных тритием соединений приходится прибегать к набору щадящих приемов, обеспечивающих сохранение структуры исходных соединений.

Одним из таких известных, лабильных в условиях гидрирования органических физиологически активных соединений является например алпразолам. Известен способ получения данного высокомеченного тритием органического соединения путем получения тритиевой воды при выдерживании PdO или смеси PdO с PdO/Al₂O₃ в атмосфере газообразного трития при нагревании, осуществления взаимодействия исходного ароматического вещества с полученной тритиевой водой в среде диоксана в смеси с триэтиламином. Данным известным способом предусмотрено выполнение вакуумирования реактора перед его заполнением газообразным тритием и замораживание реактора при его повторном вакуумировании (патент РФ N 2083579, C 07 D 487/04, опубл. 10.07.97 [1] - прототип).

Данным известным способом удается получать высокомеченные тритием органические вещества, в состав молекулы которых входят галлоид-арилы, гетероциклы и которые поэтому лабильны в условиях гидрирования.

Среди физиологически активных соединений имеются такие соединения, которые не только лабильны в условиях проведения реакции гидрирования, но и чувствительны к присутствию кислорода. Такие соединения не удается получить известным способом [1] в виде высокомеченных тритием соединений.

Одним из таких соединений, которое чувствительно к присутствию кислорода и лабильно в условиях проведения реакции гидрирования, является известное соединение: метил- (E)-{2[6-(2-цианофенокси) пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат формулы I



The Merck Index an encyclopedia of chemicals, drugs and biologicals Elevehtth Edition and 12 th. 1989 - 1996, N V. USA [2].

Данное известное соединение обладает физиологической (фунгицидной) активностью (C. Albert et al., Proc. 1988. Br. Grop. Prot. Conf. - Pests Dis., 1, 17, Patent EP 120321 [3]).

Однако известное соединение формулы I не описано в виде высокомеченного тритием соединения.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является подбор условий, позволяющих получать высокомеченные тритием органические соединения, лабильные как в условиях гидрирования, так и в присутствии кислорода, что обеспечивает возможность получения новых высокомеченных тритием органических соединений.

Данный технический результат достигается тем, что способ введения тритиевой метки в органические соединения, лабильные в присутствии кислорода и в условиях проведения реакции гидрирования заключается во внесении в реактор твердых и жидких компонентов реакционной смеси: исходного соединения, подвергаемого введению в него метки, растворителя в виде смеси диоксана с триэтиламином и катализатора в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al₂O₃, замораживании нижней части реактора в месте расположения в нем твердых и жидких компонентов, вакуумировании реактора, переносе растворителя в верхнюю часть реактора за счет ее замораживания, заполнении реактора газообразным тритием, получение тритиевой воды и конденсации ее в верхней части реактора путем нагревания его нижней части при сохранении охлаждения в его верхней части, перемораживании полученной тритиевой воды вместе с растворителем в нижнюю часть реактора путем снятия охлаждения с верхней части реактора и охлаждения его нижней части, замораживании всего объема реактора, удалении избыточного газообразного трития путем повторного вакуумирования реактора и осуществлении взаимодействия исходного соединения с полученной тритиевой водой путем прекращения охлаждения реактора и перемешивания реакционной смеси при температуре 18-25^oC в течение 12-20 ч.

Указанный технический результат достигается также получением высокомеченного тритием метил-(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил}-3- метоксиакрилата формулы I



Согласно известному способу [1] высокомеченные тритием органические соединения можно получать, если в реактор внести исходное вещество, PdP и PdO/Al₂O₃, подвергнуть реактор вакуумированию, напустить в него газообразный тритий и подвергнуть содержимое реактора нагреванию при 69-71^oC в течение 15-20 мин. При этом происходит образование тритиевой воды, пары которой заполняют объем нагреваемого реактора. Для того чтобы исключить потерю образовавшейся тритиевой воды, реактор замораживают, вакуумируют для удаления избыточного газообразного трития, вносят в реактор смесь диоксана с триэтиламином и после герметизации реактора в нем проводят реакцию взаимодействия исходного вещества со свежеполученной тритиевой водой. Таким образом, компоненты реакционной массы вносят в реактор дважды: сначала в виде PdO или смеси PdO с PdO/Al₂O₃ и исходного вещества, а затем - в виде смеси диоксана с триэтиламином. Такое двукратное внесение в реактор компонентов смеси создает вероятность контакта исходного вещества с кислородом воздуха, что вызывает деструкцию целевого продукта, если тритиевую метку вводят в органическое соединение, лабильное в присутствии кислорода.

Способом согласно изобретению приняты меры по исключению возможности контакта исходного вещества с кислородом воздуха. В соответствии со способом согласно изобретению все твердые и жидкие компоненты реакционной смеси вносят в реактор за один раз, что исключает необходимость вторичного вскрытия реактора, выполняемого при реализации известного способа [1], не предназначенного для введения метки в соединения, которые одновременно чувствительны к присутствию кислорода и лабильны в условиях проведения реакции гидрирования.

Для исключения потерь во время первого вакуумирования внесенной одновременно с другими компонентами смеси диоксида с триэтиламином перед данным вакуумированием способом согласно изобретению предусмотрено замораживание внесенных компонентов. После заполнения реактора газообразным тритием реакцию образования тритиевой воды ведут путем выдерживания реакционной смеси при 69-71^oC. Однако в отличие от известного способа [1], при реализации которого образующаяся при нагревании реакционной смеси тритиевая вода в виде паров заполняет объем реактора, при реализации нового способа реактор охлаждают жидким азотом (замораживают) в верхней его части. Это обеспечивает локальный сбор конденсата образующейся тритиевой воды, а также диоксана и триэтиламина.

Далее, как и в известном способе [1], вакуумированию подвергают охлаждаемый жидким азотом реактор, что исключает потери свежеобразованной тритиевой воды, а также паров диоксана и триэтиламина. Затем осуществляют герметизацию реактора и перемораживают тритиевую воду и растворитель замораживанием его нижней части, в которой находится органическое вещество и катализатор. После прекращения замораживания реактора при его последующем выдерживании при комнатной температуре с перемешиванием реакционной смеси происходит реакция свежеобразованной тритиевой воды с исходным веществом с образованием высокомеченного тритием целевого продукта.

Способ иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1. Синтез высокомеченного тритием метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилата. В реакционную ампулу (реактор) помещают исходное органическое соединение - 10 мг метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилата, 50 мг PdO и 300 мкл смеси диоксана с триэтиламином (30: 1). Нижнюю часть реактора (ампулы) замораживают жидким азотом, вакуумируют, перемораживают растворитель в верхнюю часть реактора, не прекращая охлаждения, напускают газообразный тритий до давления 300 гПа и нагревают окись палладия при 65-85^oC. Образовавшаяся тритиевая вода конденсируется в охлажденной зоне. Затем охлаждение верхней части ампулы снимают, перемораживают тритиевую воду и растворитель в зону, где находится катализатор и исходное органическое соединение. При температуре жидкого азота реактор вакуумируют, герметизируют и нагревают до комнатной температуры. Реакцию ведут при перемешивании при комнатной температуре 12-20 ч. Затем содержимое ампулы реактора замораживают жидким азотом, катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5х0,5 мл). Тритиевую воду удаляют многократным упариванием полученного продукта с метанолом (5х3 мл). Целевой продукт очищают методом ВЭЖХ на колонке Separon C₁₈, 7 мкм, 4х150 мм, v - 0,8 мл/мин, в системе 70% метанола с 0,1% трифторуксусной кислотой, время удерживания - 5,47 мин (радиохимическая чистота после выделения - выше 97%).

Выход меченого метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил} -3-метоксиакрилата - 15-20% с молярной радиоактивностью:

а) при проведении реакции 12 ч - 3,0 Ки/ммоль,

б) при проведении реакции 20 ч - 4,5 Ки/ммоль.

Пример 2. По методике примера 1 был получен высокомеченный тритием метил(E)-{ 2[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси] фенил} -3-метоксиакрилат, но при этом была использована смесь PdO и 5% PdO/Al₂O₃. После последнего замораживания реактор выдерживали при температуре 18^oC.

Выход меченого метил(E)-{2[6-(2-цианофенокси)пиримидин -4-илокси]фенил} -3-метоксиакрилата - 10-15%, молярная радиоактивность - 2,8 Ки/ммоль. Способом согласно изобретению были получены также другие меченые соединения из исходных соединений, лабильных в условиях гидрирования и чувствительных к присутствию кислорода, в том числе ненасыщенные, гетероароматические серусодержащие соединения.

Таким образом, способ согласно изобретению позволяет получать высокомеченные тритием соединения из исходных соединений, которые лабильны к условиям гидрирования и чувствительны к присутствию кислорода.