C07D311/72 3,4-дигидропроизводные, содержащие в положении 2 один или несколько метильных радикалов и в положении 6 один атом кислорода, например токоферолы
Общество с ограниченной ответственностью конструкторское бюро "ПУЛЬС"
Приоритеты:
подача заявки: 1998-12-04
публикация патента: 27.02.2001
Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к методу получения гетероциклического соединения -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина E). Описывается способ получения -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина E), при котором 2,3,4-пентатрион-3-оксим циклоконденсируют с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, конденсируют с изофитолом и выделяют целевой продукт известными приемами. Способ позволяет получить триметилгидрохинон с достаточно высоким выходом (до 50%) и высокой чистотой, что повышает чистоту витамина E.
Формула изобретения
Способ получения -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина Е), отличающийся тем, что 2,3,4-пентатрион-3-оксим циклоконденсируют с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, конденсируют с изофитолом и выделяют целевой продукт известными приемами.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к методу получения гетероциклического соединения -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола /витамина E/ -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-1t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Витамин E является важнейшим фактором воспроизводства животных и человека. Применяется при лечении сердечных заболеваний/Weitzel, Gchoh H Z physiol chem 1956, 304, 297/, при сосудистых расстройствах /Mason К. The vitamins. N. Y. 1954, 625/, при лечении туберкулеза /Сб. Витамины. Пищевая промышленность за рубежом. М. Пищепромиздат, 1958. N 4 е.с. 115-121/. Очень важна роль витамина E в животноводстве /Рекомендации по применению витаминных концентратов в животноводстве. М. "Колос", 1965, с.6/. В связи с важнейшими областями применения витамина E в настоящее время разработано много схем синтеза этого соединения. Практически во всех схемах синтеза молекула -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола строится из триметилгидрохинона по реакции с изофитолом. Поэтому главная задача - получение триметилгидрохинона. Многие ранее разработанные схемы синтеза -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола предлагали в качестве исходного соединения для синтеза ароматические вещества, чаще всего с тремя метильными группами в кольце. Это, например схема синтеза, по которой псевдокумидин путем ацилирования, нитрования, омыления, диазотирования, восстановления до n-диаминопсевдокумола, окисления до псевдокумохинона, восстановления, реакции с фитолом превращался в токоферол -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> /L. Smith, Yournal of the amer. Chem. Soc. 1934. V. 56, p 472/. По другой схеме псевдокумол сульфируют, нитруют, десульфируют, восстанавливают, окисляют до псевдокумохинона, восстанавливают до гидрохинона и вводят в реакцию с фитолом -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> /Yiyao Gongye, 1983, N 6, p. 3-5/. По Японскому патенту /Патент Японии N 10852 (1967 г.)/: 3,6-диметил-4-нитрофенол хлорметилируют, восстанавливают в 2.3.6-триметил-4-аминофенол, окисляют в триметилгидрохинон, который с фитолом дает -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Существуют также схемы, по которым мезитилен нитруют, восстанавливают в мезитилгидроксиламин, перегруппировывают по Бамбергеру в триметилгидрохинон и затем превращают в -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">токоферол /Bamberger E, Rising A, Berichte, 1900, Bd 33, S. 3623-3636; Berichte, 1926, Bd 59, S.418/ -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Общим недостатком всех указанных схем является использование в качестве исходных соединений ароматического сырья, которое добывается из природных источников и является дефицитным. В связи с этим в последние годы разработаны схемы получения -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола из алифатических соединений. Ключевым моментом этих схем является "построение" молекулы триметил-гидрохинона из алифатических фрагментов. Это, например, схема, по которой 4-хлорпентанон-2 конденсируют с бутаноном, образующийся 1,4,5-триметил-циклогексенон-3 дегидрируют в 2,3,5-триметилфенол, окисляют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон и превращают в -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол /Yournal of the Organic Сhemistry, 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/ -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Другая схема /Yournal of the Organic Сhemistry, 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/ предлагает циклизировать метилвинилкетон с диэтилкетоном, полученный 1,2,4-триметилциклогексен-1-он-3 дегидрируют, полученный 2,3,6-триметилфенол окисляют в триметилбензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон и превращают в -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Вышеприведенные схемы имеют важное достоинство - они не нуждаются в дефицитном ароматическом сырье. Недостатком этих схем синтеза - многостадийность и, как следствие этого, - низкий выход целевого продукта /0,5-40%/. Наиболее близкой является схема /"Journal of the Organic Chemistry", 1972. V. 37, N 14, p. 2340-2343/, по которой приводится метод синтеза триметилнитрохинона с выходом 59% исходя из 2,5,6-триметил-2-циклогексен-1-она (94%х72%х77%). Эта схема принята за прототип. Однако принятая за прототип схема обладает существенным недостатком - низким выходом целевого продукта /35%/. Техническим результатом изобретения является совершенствование технологий и разработка общей схемы синтеза -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола /витамина E/. Этот результат достигается циклизацией 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном, деоксимированием полученного 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима в триметилгидрохинон, конденсацией с изофитолом и выделением -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола известным способом -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-20t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-21t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-22t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> На современном уровне представлений о химии витамина E возможность синтеза -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона является неочевидной и применяется впервые. От наиболее близкого аналога заявляемый способ отличается тем, что 2,3,4-пентантрион-3-оксим вводят в циклизацию с бутаноном, полученный 2,3,6-триметил-n-бензохинон-1-оксим деоксимируют в триметил-n-бензохинон, восстанавливают в триметилгидрохинон, получают и выделяют -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол известным способом. Изобретательский уровень данного способа определяется тем, что предложена новая последовательность реакций, приводящая к образованию триметилхинона. Впервые -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол получают исходя из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона. На современном уровне представлений о химии витамина E возможность синтеза -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- токоферола из 2,3,4-пентантрион-3-оксима и бутанона является неочевидной и явно не вытекает из известных сведений о природе витамина E. В настоящее время производство синтетического витамина E из алифатического сырья в России не существует, хотя потребность только в животноводстве составляет порядка 600 т/год. Способ осуществляется следующим образом. В результате исследования реакций циклоароматизации изонитрозо--токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163013/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-дикарбонильных соединений с кетонами были разработаны новые путем синтеза полифункциональных ароматических систем, содержащих нитрозогруппу /Беляев Е.Ю, Гидаспов Б.В. Ароматические нитрозосоединения. Л.: Химия, 1989. С. 102-110, Беляев Е.Ю., Товбис М.С., Ельцов А.В. Жор Х, 1978. Т.14. Вып. 11. С. 2375/. Примером такой циклизации является образование 2,3,-4-пентатрион-3-оксима /I/ и метилэтилкетона 2,3,5-триметил-4-нитрозофенола /II/ /Товбис М.С., Беляев Е. Ю. , Орловская Н.Ф., Аганова И.Г., А.С. 1409624 (1988) СССР, БИ. 1988. N 26/ -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-23t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163600/2163600-24t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> Полученный таким образом нитрозофенол /II/ сначала деоксимируют до триметилбензохинона /III/. Затем хинон /III/ восстанавливают обычным способом до триметилгидрохинона /IV/. Примеры конкретного осуществления способа. 1. Конденсация 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном. 2,3,6-Тpиметил-1,4-бeнзoxинoн-1-оксим получали циклизацией 2,3,4-пентантрион-3-оксима с бутаноном в присутствии порошкообразного гидроксида натрия следующим образом. Готовили суспензию из 0,0323 моль /1,29 г/ измельченного гидрооксида натрия (размер частиц < 0,3 мм) и 3,0 мл ДМСО. К полученной суспензии при охлаждении и перемешивании приливали раствор 0,0100 моль (1,29 г) 2,3,4-пентантрион-3 оксима в 0,0274 моль (2,45 мл) бутанона. По окончании прибавления реагентов смесь выдерживали в течение 24 часов при комнатной температуре при перемешивании. Затем реакционную массу разбавляли ледяной водой (30 мл) и добавляли при перемешивании и охлаждении HCl конц. до кислой реакции (pH 3). Полученный осадок отфильтровывали и высушивали при 60oC. Выход 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима 1,2210 г (74% от теор.). Т.пл. 172oC. Найдено, % C = 65,91, H = 6,82, N = 8,51. Вычислено, % C = 65,46, H = 6,67, N = 8,48. 2. Деоксимирование. 0,01 Моль (1,65%) 2,3,6-триметил-1,4-бензохинон-1-оксима растворяли в 15 мл метилцеллозольва и 1,5 мл ацетона. К этому раствору прибавляли 0,0100 моль (1,4) окиси меди (1) 4,7 мл HCl конц., предварительно разбавленной 6 мл воды. Раствор кипятили 45 мин. Затем перегоняли с паром. Триметилбензохинон экстрагировали из дистиллята диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом натрия б/в, эфир упаривают. Выход триметилбензохинона 1,3804 г (92% от теор.) Т. пл. 32oC. Найдено, % C = 71,60, H = 6,51. Вычислено, % C = 72,00, H = 6,67. 3. Восстановление триметилбензохинона. К раствору 0,0100 моль (1,5 г) триметилбензохинона в 5 мл диэтилового эфира прибавляли 1 г цинковой пыли. При перемешивании и охлаждении к этой смеси прикапывали 3 мл HCl конц. Раствор приобретал бледно-желтое окрашивание, затем становился бесцветным. Промывали эфирный раствор водой (10 млх3), сушили над безводным Na2SO4. Выход триметилгидрохинона после упаривания растворителя - количественный. Т.пл. 168-170oC (разл.) Найдено, % C = 71,62, H = 7,75. Вычислено, % C = 71,05, H = 7,90. 4. Предварительно готовили фитилхлорид. К 0,9000 г изофитола приливали 200 г HCl и перемешивали при 20oC 10 мин. Затем добавляли 5,00 мл воды, перемешивали, отделяли верхний слой в делительной воронке, трижды промывали водой (3х2,00 мл). 5. Смешивали 0,500 мл CH3COOH, полученный фитилхлорид (0,9542 г), триметилгидрохинон (0,4600 г), хлористый цинк (0,05 г) и эфират трехфтористого бора (0,03 г). Смесь нагревали при пропускании азота 4 часа при 120oC. после охлаждения разбавляли водой (5,00 мл), отделяли верхний слой, промывали его водой, помещали в колбу, добавляли уксусный ангидрид (0,70 г) и при температуре 120oC нагревали 2 часа с отгонкой образующейся уксусной кислоты. Остаток перегоняли под вакуумом и отбирали фракцию с Ткип 205-208oC/ 0,3 мм рт. ст. выход D, L--токоферола (витамина e), патент № 2163600" SRC="/images/patents/308/2163002/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферилацетата 0,98950 г (69% в пересчете на изофитол). Найдено, % C = 79,02, H = 11,17. Вычислено, % C = 78,81, H = 11,02. Использование предлагаемого способа имеет ряд преимуществ по сравнению с известными схемами и позволяет получать триметилгидрохинон /IV/ с достаточно высоким выходом (до 50%) высокой чистотой, что повышает чистоту витамина E.
-токоферола (витамина e)
