производные арил- и гетероарилсульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные арил- и гетарилсульфонамидов формулы I



где R¹ - замещенный фенил или пиридил;

R² - замещенный фенил;

R³ - водород, (низший)алкил, циано, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, фенил, 1H-тетразолил или группу -CONR⁵R⁶;

R⁵ - водород или радикал R⁷;

R⁶ обозначает -(CH₂)_mR⁷; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидино, 4-(низший)алкилпиперазино, 4-(низший)алкоксипиперазино, 4-(низший)алкоксикарбонилпиперазино или 4-формилпиперазино;

R⁷ - фенил, замещенный фенил, пиридил, 1H-тетразолил, (низший)алкил, циано(низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, ди(низший)алкиламино(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкил, (низший)алкоксикарбониламино(низший)алкил или фенил(низший)алкоксикарбонил;

R^a - водород или гидрокси;

R^b - водород;

Z - гидрокси или группа -OR⁸ или -OC(O)NHR⁸;

R⁸ - пиридил или пиримидинил;

Х - азот или СН;

m = 0, 1 или 2;

n = 0, 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых R³ обозначает водород, (низший)алкил, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, фенил, 1H-тетразолил или группу -CONR⁵R⁶; R⁷ обозначает фенил, замещенный фенил, пиридил, 1H-тетразолил, (низший)алкил, циано(низший)алкил, гидрокси(низший) алкил, карбокси(низший)алкил, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкил или (низший)алкоксикарбониламино(низший) алкил; Z обозначает гидрокси или группу -OC(O)NHR⁸; R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R^a, R^b, X, m и n имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых Х обозначает СН.

4. Соединения по п.3, в которых R¹ обозначает фенил или замещенный фенил.

5. Соединения по п.4, в которых Z обозначает -OC(O)NHR⁸.

6. Соединения по п.4, в которых Z обозначает гидрокси.

7. Соединения по п.5:

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-бензилкарбамоил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

бензил-{ 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоиламино}ацетат,

2-{ 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]фенокси}этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-фенилкарбамоилфенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

метил-3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат,

2-[3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

этил-4-{ 3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоил}пиперазин-1-карбоксилат,

2-[3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-изобутилкарбамоил-2-(2-метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-изопропилкарбамоил-2-(2-метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

метил-3-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат,

2-[3-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

этил-4-{ 4-(2-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоил}пиперазин-1-карбоксилат,

метил-4-(2-метоксифенокси)-3-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси] -5-(толуол-4-сульфониламино)бензоат,

2-[2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-(толуол-4-сульфониламино)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфонамино)-2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилбензилсульфонамино)-2-(3-метоксифенокси)-5-(3-метоксифенилкарбамоил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(3-метоксифенокси)-5-фенилкарбамоилфенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-(3-метоксифенокси)-5-фенилкарбамоилфенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

{ 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоиламино}уксусная кислота,

2-[3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-ил карбаминовой кислоты,

2-[3-(4-трет-бутилфенилсульфонамино)-2-(2-хлор-5-метоксифенокси)]этиловый эфир пиридин-2-ил карбаминовой кислоты,

2-[2-(2-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-ил карбаминовой кислоты.

8. Соединения по п.6:

метил-3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойная кислота,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-фенилбензамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]бензолсульфонамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид,

бензил-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино]ацетат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-N-фенилбензамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-цианметил-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-(2-диметиламиноэтил)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

трет-бутил-{ 2-[3-(4-третбутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино]этил}карбамат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-N-пиридин-3-илметилбензамид,

N-бензил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино]уксусная кислота,

метил-3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоат,

3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойная кислота,

[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] амид бенз [1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты,

этил-N-4-[3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоил]пиперазин-1-карбоксилат,

3-(бeнз[l, 3]диoкcoл-5-cульфoнилaминo)-5-(2-гидpoкcиэтoкcи)-N-изобутил-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-изопропил-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-(2-гидроксиэтил)-4-(2-метоксифенокси)бензамид,

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойная кислота,

N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид,

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойная кислота,

N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метилсульфанилбензолсульфонамид,

этил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоил]пиперазин-1-карбоксилат,

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(толуол-4-сульфониламино)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(толуол-4-сульфониламино)бензойная кислота,

N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид,

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензойная кислота,

4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензолсульфонамид,

метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)бензоат,

4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)бензойная кислота,

4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-N-фенилбензамид,

метил-3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоат,

3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензойная кислота,

3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-фенилбензамид,

метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-трифторметилбензолсульфониламино)бензоат,

4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-трифторметилбензолсульфониламино)бензойная кислота,

4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-N-фенил-5-(4-трифторметилбензолсульфониламино)бензамид,

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензойная кислота,

4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензолсульфонамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-фенилбензамид,

N-бифeнил-2-ил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-(3-метоксифенил)бензамид,

метил-2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоиламино]-4-метилпентаноат,

N-бенз[1,3] диоксол-5-ил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензамид,

2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоиламино]-4-метилпентановая кислота,

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензойная кислота,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-N-фенилбензамид,

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойная кислота,

3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенилбензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)фенил] бензолсульфонамид,

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоат,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензойная кислота,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-мeтoкcифeнoкcи)-N-фeнилбeнзaмид,

метил-3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензоат,

3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензойная кислота,

3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-N-фенилбензамид,

метил-3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат,

3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойная кислота,

3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамид,

3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-(1Н-тетразол-5-ил)бензамид,

этил-4-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоил]пиперазин-1-карбоксилат,

N-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метилсульфанилбензолсульфонамид,

N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метилсульфанилбензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамид,

4-тpeт-бутил-N-[3-(2-гидpoкcиэтoкcи)-2-(2-мeтoкcифeнoкcи)-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси)фенил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]бензолсульфонамид.

9. Соединения по п.3, в которых R¹ обозначает замещенный пиридил.

10. Соединения по п.9, в которых Z обозначает группу -OC(O)NHR⁸.

11. Соединения по п.9, в которых Z обозначает гидрокси.

12. Соединения по п.10:

2-[3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

этил-4-{ 3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоил)пиперазин-1-карбоксилат,

2-[5-(4-формилпиперазин-1-карбонил)-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат

2-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[3-(5-изопропил-2-пиридилсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

13. Соединения по п.11:

метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензоат,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойная кислота,

[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

[5-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид,

этил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензоил]пиперазин-1-карбоксилат

[5-(4-формилпиперазин-1-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-N-пропилбензамид,

метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензоат,

4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензойная кислота,

[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,

5-изопропил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенилпиридилсульфонамид.

14. Соединения по п.1 или 2, в которых Х обозначает азот.

15. Соединения по п.14, в которых R¹ обозначает замещенный фенил.

16. Соединения по п.15, в которых Z обозначает группу -OC(O)NHR⁸.

17. Соединения по п.15, в которых Z обозначает гидрокси.

18. Соединение по п.16:

2-[4-(4-трет-бутилбензолсульфонамино)-3-(2-метоксифенокси)-6-фенилпиридин-2-илокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

19. Соединения по п.17:

пара-трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(орто-метоксифенокси)-6-метил-4-пиридил]бензолсульфонамид,

пара-трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(3-метоксифенокси)-6-метил-4-пиридил]бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(2-метоксифенокси)-6-фенилпирид-4-ил]бензолсульфонамид.

20. Соединения по п.14, в которых R¹ обозначает замещенный пиридил.

21. Соединения по п.20, в которых Z обозначает группу -OC(O)NHR⁸.

22. Соединения по п.20, в которых Z обозначает гидрокси.

23. Соединение по п. 21:

2-[4-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-3-(2-метоксифенокси)-6-метилпиридин-2-илокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

24. Соединение по п.22:

N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(2-метоксифенокси)-6-метилпиридин-4-ил] -5-изопропилпиридин-2-сульфонамид.

25. Соединения по п.4, в которых Z обозначает OR⁸.

26. Соединения по п.25:

метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиримидин-2-илокси)этокси]бензоат,

4-трет-бутил-N-{ 2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(пиримидин-2-илокси)этокси]фенил}бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-{ 2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]фенил}бензолсульфонамид,

4-(3-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенил-5-[2-(пиримидин-2-илокси)этокси]бензамид,

4-(3-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенил-5-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]бензамид,

N-{ 2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(пиримидин-2-илокси)этокси]фенил}-4-метилсульфанилбензолсульфонамид,

N-{ 2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]фенил}-4-метилсульфанилбензолсульфонамид.

27. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к эндотелину, содержащая соединение по любому из пп.1 - 26 и обычные носители и адъюванты.

Приоритет по пунктам:

20.12.94 - по пп.2 - 24;

31.10.95 - по пп.1, 25 - 27.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарств. В частности изобретение относится к новым соединениям формулы I



где

R¹ обозначает фенил, замещенный фенил или гетероциклил;

R² обозначает фенил или замещенный фенил;

R³ обозначает водород, (низший)алкил, циано, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, фенил, замещенный фенил, гетероциклил или группу -CONR⁵R⁶ или -NR⁵COR⁷;

R⁴ обозначает водород или (низший) алкил;

R⁵ обозначает водород или радикал R⁷; и

R⁶ обозначает - (CH₂)_mR⁷; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают гетероциклильный радикал;

R⁷ обозначает фенил, замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил, (низший)алкил, циано(низший)алкил, гидрокси(низший)алкил, ди(низший) алкиламино (низший) алкил, карбокси(низший) алкил, (низший) алкоксикарбонил (низший) алкил, (низший) алкоксикарбониламино (низший) алкил или фенил (низший) алкоксикарбонил;

R^a обозначает водород, (низший)алкил или гидрокси;

R^b обозначает водород или (низший)алкил;

Z обозначает гидрокси, амино или группу -OR⁸, -OC(O)NHR⁸, -OC(O)OR⁸, -NHC(O)NHR⁸ или -NHC(O)OR⁸;

R⁸ обозначает гетероциклил, фенил, замещенный фенил или (низший)алкил;

А и Y каждый независимо друг от друга обозначает кислород или серу;

X обозначает азот или CH;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 0, 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Примерами гетероциклильных остатков являются моно- или бициклические 5- и 6-членные гетероциклические остатки с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатомов, такие, как 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и N-оксид пиридила, 5-тетразолил, 2-тетразол-5-ил-4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, бензофуранил, бензтиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, которые могут быть замещены, например, (низшим)алкилом, (низшим)алканоилом, гидрокси, (низший)алканоилокси, (низшим)алкокси, (низший)алкоксикарбонилом, формилом, амино, моно- или ди(низшим) алкиламино или галогеном. Фенил может быть замещен (низшим)алкилом, (низшей) алкоксигруппой, гидрокси (низшим)алкилом, карбоксигруппой, (низший)алкилендиоксигруппой, такой, как метилендиокси- или этилендиоксигруппа, (низшим) алканоилом, гидроксигруппой, аминогруппой, моно- или ди(низший)алкиламиногруппой, фенилом и/или галогеном. Понятие "низший", используемое в настоящем описании, обозначает группы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно группы с 1-4 атомами углерода. Алкильные, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы, входящие в состав алканоильных групп, могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтителен хлор. Примерами этерифицированных карбоксигрупп являются (низший) алкоксикарбонил, арилоксикарбонил (прежде всего феноксикарбонил) и аралкоксикарбонил (прежде всего бензил- и фенэтилоксикарбонил). N- гетероциклические остатки, образованные радикалами R⁵ и R⁶, предпочтительно являются моноциклическими 6-членными гетероциклильными остатками, которые также могут содержать атом кислорода или азота, такие, как морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидино, пиперазино или пиперазино, замещенный в положении N⁴ (низшим)алкилом, формилом или (низший) алкоксикарбонилом.

В ЕР-А- 0658542, WO-A-95/26957, ЕР-А-0526708, ЕР-А-0601386 и в Nature, том 365, 21 октября 1993, стр. 759-761, описаны сульфонамидные соединения с различным химическим строением и обладающие специфической активностью по отношению к эндотелину.

В US 4902698 описаны бензолсульфонамидопиридильные соединения, которые могут использоваться в качестве антагонистов тромбаксана А₂

В ЕР-А-0472053 описаны сульфонамидные производные, обладающие противоопухолевой активностью.

В Arzneimittel-Forschung, том 15, 15 ноября 1965, стр. 1309-1317, описаны сульфаниламидопиримидины, обладающие антибактериальной активностью.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, том 201, N 1, 1994, стр. 228-234, описаны сульфонамиды, имеющие 5- или 6-членную гетероарильную систему с двумя гетероатомами, причем по крайней мере один атом является азотом, а другой представляет собой азот, кислород или серу. Эти соединения обладают избирательной активностью по отношению к ET_A-рецептору эндотелина.

Предпочтительными значениями радикала R¹ являются фенил и моноциклические гетероциклильные остатки, содержащие атом азота, такие, как пиридил, прежде всего 2-пиридил, который может быть замещенным, предпочтительно монозамещенным. Примерами предпочтительных значений радикала R¹ являются, в частности, (низший)алкилфенил, (низший)алкоксифенил, (низший)алкилтиофенил, трифторметилфенил, (низший)алкилендиоксифенил и (низший) алкилпиридил. Предпочтительными значениями радикала R² являются фенил, замещенный (низшей) алкоксигруппой и/или галогеном. Предпочтительными значениями радикала R³ являются водород, циано, фенил, 5-тетразолил, карбокси, (низший)алкоксикарбонил и -CONR⁵R⁶, где R⁵ обозначает водород, a R⁶ обозначает фенил, фенил, замещенный (низшей)алкоксигруппой, гидроксигруппой, гидрокси(низшим)алкилом, карбоксигруппой, (низший) алкилендиоксигруппой либо фенилом, пиридилом, 5-тетразолилом, (низшим)алкилом, циано(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, ди(низший) алкиламино (низшим)алкилом, карбокси (низшим)алкилом, (низший)алкоксикарбонил (низшим)алкилом, -(низший) алкоксикарбониламино (низшим)алкилом или фенил (низший) алкокси-карбонилом; или NR⁵R⁶ обозначает морфолино, 2,6-диметилморфолино, пиперидине, пиперазино, N⁴- (низший)алкилпиперазино, N-формилпиперазино или N⁴- (низший)алкоксикарбонилпиперазино. R⁴ предпочтительно обозначает водород. Предпочтительными значениями радикала Z являются гидрокси или, когда R^a обозначает водород или (низший) алкил, -OC(O)NR⁸, где R⁸ обозначает фенил или пиридил. А и Y предпочтительно обозначают кислород, n предпочтительно равно 0.

Соединения формулы I и их соли являются ингибиторами рецепторов эндотелина. Следовательно, они могут применяться при лечении заболеваний, связанных с активностями эндотелина, прежде всего болезней кровеносной системы, таких, как гипертензия, ишемия, сужение кровеносных сосудов и стенокардия.

Соединения формулы I и их соли в соответствии с изобретением могут быть получены

а) взаимодействием соединения формулы II



где R², R³, R⁴, R^a, R^b, A, X, Y, Z и n имеют указанные выше значения, а амино- или гидроксигруппы, которые необязательно содержатся в R³ и Z, находятся в защищенной форме, с реакционноспособным производным сульфоновой кислоты формулы R¹SO₂OH; или

б) взаимодействием соединения формулы III



где R¹-R⁴, А и X имеют указанные выше значения, в присутствии основания с соединением формулы HalCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OH, где Hal обозначает галоген, а гидроксигруппа(ы), присутствующая(ие) в последнем соединении, могут находиться в защищенной форме; или

в) взаимодействием соединения формулы I, где Z обозначает гидрокси или амино, а другие амино- или гидроксигруппы, которые могут присутствовать в молекуле, находятся в защищенной форме,

в1) с изоцианатом формулы R⁸NCO или карбамоилхлоридом формулы R⁸NCOCl, где R⁸ имеет указанные выше значения, или

в2) с фосгеном, а затем со спиртом формулы R⁸OH; или с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы R⁸OC(O)Cl; или

г) конденсацией соединения формулы I, где R³ обозначает карбокси, с соединением формулы NHR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ имеют указанные выше значения; или

д) взаимодействием соединения формулы I, где R³ обозначает циано, а остальные символы имеют указанные выше значения, с NH₄Cl и азидом натрия; или

е) обработкой соединения формулы IV



где R¹-R⁴, R^b, А, X и Y имеют указанные выше значения, окислителем, при необходимости удалением амино- или гидроксизащитных групп, содержащихся в продукте реакции, и при необходимости трансформированием заместителей, содержащихся в полученном соединении формулы I, и/или превращением полученного соединения формулы I в соль.

В качестве реакционноспособных производных сульфоновой кислоты формулы R¹SO₂OH для взаимодействия с соединением формулы II могут рассматриваться, например, галогениды, такие, как хлориды. Реакцию можно осуществлять хорошо известным способом, применяемым для получения сульфонамидов, например, в инертном органическом растворителе, таком, как диметилсульфоксид, обычно при нагревании и в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере аргона. Реакционноспособные амино- или гидроксигруппы, присутствующие в заместителях R³ и/или Z, должны находиться в форме, защищенной традиционными защитными группами, такими, как трет-бутилкарбонил или тетрагидропиранил. Введение таких защитных групп обычно осуществляют на ранней стадии при получении рассматриваемых исходных продуктов. Отщепление защитных групп при получении соединений формулы I может быть осуществлено традиционными способами, например, обработкой кислотой для отщепления тетрагидропиранильной или трет- бутоксикарбонильной групп.

В варианте б) способа, который предпочтительно применяют для получения соединений формулы I, где X обозначает азот, в качестве сореагентов для соединения формулы III целесообразно использовать соединения, в которых Hal обозначает йод, и карбонат серебра в качестве основания. Реакцию обычно осуществляют при нагревании в инертном органическом растворителе, например, в толуоле при нагревании до приблизительно 100^oC.

Взаимодействие в соответствии с вариантом в) способа может быть осуществлено хорошо известным методом, применяемым для получения карбаматов и мочевин из спиртов и соответственно аминов. Так, в варианте в1) соединение формулы I, где Z обозначает гидрокси, может быть подвергнуто взаимодействию с изоцианатом формулы R⁸NCO в пригодном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол, обычно при нагревании, с получением соединения формулы I, где Z обозначает - OC(O)NHR⁸. Изоцианат может быть получен in situ, например, из азида формулы R⁸CON₃ путем термического разложения. Соответственно соединения формулы I, где Z обозначает -NHC(O)OR⁸, могут быть получены с использованием соединений формулы I, где Z обозначает амино.

В соответствии с вариантом в2) соединение формулы I, где Z обозначает кислород, может быть превращено в соединение формулы I, где Z обозначает группу -OC(O)OR⁸, путем взаимодействия с фосгеном и затем со спиртом формулы R⁸OH. Вместо фосгена может быть использована фосгеновая соль, такая, как дифосген (Cl-СООCCl₃) или трифосген (CO(OCCl₃)₂). Аналогично этому соединения формулы I, где Z обозначает -NHC(O)OR⁸, получают исходя из соединений формулы I, где Z обозначает амино. Фосген обычно применяют в виде раствора в инертном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол. Взаимодействие с фосгеном может быть осуществлено при комнатной температуре. Хлорангидрид, получаемый в качестве промежуточного продукта, сразу подвергают взаимодействию со спиртом R⁸OH, обычно при нагревании.

Взаимодействие в соответствии с вариантом г) может быть осуществлено хорошо известным методом для получения амидов кислот. Обычно реакцию осуществляют в присутствии конденсирующего агента, такого, как бензилоктилфталат (ВОР) или дициклогексилкарбодиимид, в инертном органическом растворителе, таком, как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

Взаимодействие в соответствии с вариантом д) осуществляют в пригодном растворителе, таком, как диметилформамид, обычно при нагревании, с получением соединений формулы I, где R³ обозначает 2-тетразолил.

Согласно варианту е) получают соединения формулы I, где R^a и Z обозначают гидрокси. Окисление может быть осуществлено, например, с использованием тетроксида осмия в растворителях, таких, как ацетон.

Заместители, присутствующие в полученном таким образом соединении формулы I, могут быть модифицированы. Например, эфирная группа может быть омылена до карбоксильной группы, например, путем обработки водной спиртовой щелочью. Кроме того, N-гетероциклильные остатки, такие, как пиридил, могут быть окислены до N-оксидов. Все эти реакции могут быть осуществлены хорошо известными способами. Соединения формулы I могут быть превращены хорошо известным способом в соли, например, в соли щелочных металлов, такие, как соли Na и К, или соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли Ca или Mg.

Соединения, используемые в качестве исходных продуктов, в том случае, если они неизвестны или их получение не описано ниже, могут быть получены по аналогии с известными способами или со способами, описанными ниже в примерах. Соединения формулы II, где X обозначает CH, могут быть получены исходя, например, из сложного эфира 5-нитро-3,4- дигидроксибензойной кислоты. Последовательность реакций, включающая замещение 4-гидроксигруппы хлором, например, путем обработки хлорирующим агентом, таким, как оксалилхлорид, в ДМФ, взаимодействие с соединением формулы HalCH₂(CR^aR^b)_nCH₂OR^x, где Hal обозначает галоген и R^x обозначает защитную группу, такую, как тетрагидропиранил, а остальные присутствующие гидроксигруппы находятся в защищенной форме, взаимодействие с фенолом R²OH или тиофенолом R²SH и восстановление нитрогруппы до аминогруппы, приводит к получению соединения формулы II, где X обозначает CH, Y обозначает кислород, Z обозначает защищенную гидроксигруппу, R³ обозначает этерифицированную карбоксигруппу, а R⁴ обозначает водород. Аналогичная методика может быть использована для получения соответствующих соединений формулы II, где Y обозначает серу. Этерифицированная карбоксигруппа в получаемых таким образом соединениях может быть трансформирована в другой радикал R³ хорошо известным способом. Альтернативно этому с использованием в этой реакции соответствующим образом замещенных исходных продуктов также могут быть получены соответствующие соединения формулы II, где R⁴ обозначает (низший) алкил.

Соединения формулы III, где X обозначает азот, могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы R³-C(NH)-CH₂CN сначала с этил-MgBr, а затем с соединением формулы C(NH)-CH₂CN с получением соединения формулы R²ACH₂COCl. Замыкание кольца с получением 2-гидрокси-3-АR²-4-амино-6-R³-пиридина осуществляют обработкой основанием, таким, как амид натрия, в диоксане. Взаимодействие с соединением формулы R¹SO₂Cl приводит к получению производного O, N-дисульфонила, от которого сульфонильная группа может быть избирательно отщеплена путем нагревания до 60^oC с 1н. этанольным раствором NaOH. Полученное таким образом соединение формулы II может быть превращено в требуемое соединение формулы II с помощью соединения формулы Hal-CH₂(CR^aR^b)_nCH₂OR^x, где R^x обозначает защитную группу, такую, как тетрагидропиранил, а остальные присутствующие гидроксигруппы находятся в защищенной форме. Описанную выше последовательность реакций предпочтительно осуществлять с использованием в качестве исходных продуктов соединений, в которых R³ обозначает такой заместитель, как алкил или фенил, стабильный в используемых условиях реакции, например, по отношению к амиду натрия при циклизации, или в которых нестабильный или реактивный заместитель, такой, как, например, карбоксигруппа, присутствует в виде производных, например, в виде сложного эфира, и этот заместитель далее необязательно функционально модифицируют.

Соединения формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам А и В эндотелина (ET_A и ET_B), что может быть проиллюстрировано на описанных ниже примерах методов тестирования.

1. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными ET_A-рецепторами

кДНК, кодирующую ET_A-рецепторы плаценты человека, клонировали (М. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi и С. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Из ферментера объемом 23 л путем центрифугирования (3000 х g, 15 минут, 4^oC) через 60 часов после заражения выделяют клетки насекомого, зараженные бакуловирусом, ресуспендируют в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугируют. После дополнительного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и лиофилизируют при -120^oC. При оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси происходит дезинтеграция клеток. После повторного цикла лиофилизация/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 х g, 15 минут, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) хранят при -85^oC.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 5 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр.

II. Ингибирование связывания эндотелина с мембранами плаценты человека (ET_B-рецептор) (см. в Life Sci. 44: 1429 (1988))

Плаценту человека гомогенизируют в 5 мМ трис-буфере, pH 7,4, который содержит 1 мМ MgCI₂ и 250 мМ сахарозу. Гомогенат центрифугируют при 4^oC и 3000 х g в течение 15 минут, супернатант, содержащий фракцию плазматических мембран, центрифугируют при 72000 х g в течение 30 минут и осадок промывают 75 мМ трис-буфером, pH 7,4, который содержит 25 мМ MgCl₂. После этого осадок, полученный в каждом случае из 10 г исходной ткани, суспендируют в 1 мл 75 мМ трис-буфера, pH 7,4, который содержит 25 мМ MgCl₂ и 250 мМ сахарозу, и лиофилизируют при -20^oC в виде аликвот объемом 1 мл.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 х g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 35 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр.

Ингибирующая активность соединений формулы I по отношению к ET_A- и ET_B-рецепторам, определенная с использованием этого метода тестирования, приведена в таблице 1 в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации [мкМ], которая необходима для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.

III. Ингибирование вызываемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы

Кольца длиной 5 мм отрезали от грудной аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto. Эндотелий удаляли путем осторожного стирания внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37^oC в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную ванну, которую насыщали газом с составом 95% O₂ и 5% СО₂. Измеряли изометрическое растяжение колец. Кольца предварительно растягивали с силой натяжения 3 г. После инкубации в течение 10 минут с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения оценивали по наблюдаемому смещению вправо кривой доза-активность эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Это смещение вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует коэффициенту изменения значений ЕС₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, где значение ЕС₅₀ соответствует концентрации эндотелина, необходимой для сокращения ткани на половину от максимального.

Соответствующее значение pA₂, которое является мерой активности тестируемого соединения, определяли по "отношению доз" ОД для каждой отдельной кривой доза-активность с использованием компьютерной программы на основе следующего уравнения:

pA₂ = log (ОД-1) - log (концентрация антагониста)

Значение ЕС₅₀ эндотелина при отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.

Значения pA₂, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 2.

Вследствие их способности ингибировать связывание эндотелина соединения формулы I могут применяться в качестве лекарств для лечения заболеваний, связанных с повышением частоты вазоконстрикции (сужение кровеносных сосудов). Примерами таких нарушений являются высокое кровяное давление, прежде всего высокое легочное кровяное давление и субарахноидное кровоизлияние. Кроме того, показаниями, при которых могут применяться соединения по изобретению, являются коронарные нарушения, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, церебральная ишемия, церебральный инфаркт, мигрень и синдром Рейно. Соединения по изобретению также могут применяться при атеросклерозе, для предупреждения рестеноза после вызванного катетером расширения сосудов, при воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язве cruris, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, шоке, гломерунефрите, почечной колике, глаукоме, астме, для диализа и при лечении и для профилактики осложнений при диабете и осложнений при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, связанных с нарушением активностей эндотелина.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально, или подъязычно либо в виде глазных препаратов или в виде аэрозоля. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для орального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы в виде аэрозолей.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозы, при которых соединения формулы I вводят в эффективных количествах, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и потребностей пациента и способа введения. В целом допускаются дозы приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. В указанном диапазоне доз соединения формулы I не токсичны. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать инертные добавки или добавки, также являющиеся фармакодинамически активными. Таблетки или гранулы, например, могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или растворителей. Жидкие препараты могут представлять собой, например, форму стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы помимо действующего вещества могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать улучшающие вкус добавки, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, сохраняющих влагу и эмульгирующих агентов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Ранее указанные носители и растворители могут включать органические или неорганические вещества, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые при производстве препаратов, являлись нетоксичными.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. В этих примерах аббревиатура "КТ" обозначает комнатную температуру, MeOH обозначает метанол, а ДМСО обозначает диметилсульфоксид.

Пример 1

а) 2,08 г метил-3-амино-4- (2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 2,09 г 4-трет- бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (15 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали 2н. раствором HCl и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде смолы.

б) Раствор, содержащий 4,6 г метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата в метаноле (50 мл), обрабатывали при КТ 4 мл 2н. водной HCl и раствор далее перемешивали при КТ еще в течение 2 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂/Cl₂/этилацетата (5/1) в качестве элюента. Таким путем получали 2,57 г метил-3- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоата в виде белой пены. МС: 528,4 (М-Н).

Получение исходного вещества:

в) 18,87 мл оксалилхлорида при -20^oC добавляли по каплям к 16,95 мл ДМФ. Смеси давали прореагировать при -20^oC в течение 10 минут. Затем к ней медленно по каплям добавляли раствор, содержащий 15,63 г метил-3,4-дигидрокси-5-нитробензоата в ДМФ (100 мл), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне от -10^oC до -20^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем выдерживали в течение еще 5 часов в масляной бане при 100^oC (температура бани). Реакционный раствор темного цвета сливали на ледяную воду, экстрагировали при КТ этилацетатом и органическую фазу трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-4- хлор-3-гидрокси-5-нитробензоат в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

г) 6,84 г метил-4-хлор-3-гидрокси-5- нитробензоата растворяли в ацетоне (150 мл), последовательно обрабатывали при КТ 10,19 г карбоната калия и 11,19 г 2-(2- йодэтокси)тетрагидропирана и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем смесь сливали на воду, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/простого эфира (2/1). Таким путем получали требуемый метил-4-хлор- 3-нитро-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

д) 4,28 г метил-4-хлор-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси) этокси] бензоата растворяли в ацетоне (250 мл), обрабатывали при КТ 5,0 г карбоната калия, 1,93 г гваякола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем эту смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия, затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (6 г) подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана/простого эфира (1/1). Таким путем получали требуемый метил-4-(2-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоат в виде порошка светло-желтого цвета.

е) 4,3 г метил-4-(2-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2- (тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата растворяли в этаноле (250 мл), обрабатывали 0,75 г Ni Ренея в качестве катализатора и гидрировали при КТ в течение 3,5 часов. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5- [2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 2

2,57 г метил-3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)- 4-(2-метоксифенокси) бензоата растворяли в метаноле (50 мл), обрабатывали 19,4 мл 1М раствора NaOH и далее выдерживали при 65^oC в течение 2 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены. МС: 514,3 (М-Н).

Пример 3

77 мг 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли в указанной последовательности 28 мкл н-этилдиизопропиламина, 73 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и 14 мкл морфолина, после чего смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамид в виде белой пены. МС: 583,5 (М-Н).

Пример 4

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5- (2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и пиперидина получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1-карбонил)фенил]бензолсульфонамид. МС: 581,4 (М-Н).

Пример 5

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 2-пиридин-2-илэтиламина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2- илэтил)бензамид. МС: 681,4 (М-Н).

Пример 6

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензойной кислоты и бензиламиноацетата получали бензил-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино] ацетат. МС: 661,4 (М-Н).

Пример 7

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензойной кислоты и анилина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-фенилбензамид. МС: 589,4 (М-Н).

Пример 8

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и аминоацетонитрила получали 3- (4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-цианметил-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензамид. МС: 552,3 (М-Н).

Пример 9

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 2-диметиламиноэтиламина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-N-(2- диметиламиноэтил)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 584,4 (М-Н).

Пример 10

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и трет- бутил-(2-аминоэтил)карбамата получали трет-бутил-(2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоиламино] этил) карбамат. МС: 656,3 (М+Н).

Пример 11

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 3-пиколиламина получали 3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-пиридин-3-илметилбензамид. МС:640,4(М+Н).

Пример 12

По аналогии с примером 3 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси) бензойной кислоты и бензиламина получали N-бензил- 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 603,3 (М-Н).

Пример 13

Путем щелочного омыления бензил-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси) -4-(2-метоксифенокси)бензоиламино] ацетата получали [3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоиламино]уксусную кислоту. МС: 571,2 (M-H).

Пример 14

Раствор, содержащий 75 мг 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамида, 40 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты и 7 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 80^oC в течение 2 часов. Толуол удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата/MeOH (60/60/3) в качестве элюента. Таким путем получали 2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. Твердое вещество белого цвета, 55 мг. МС: 705,5 (M-H).

Пример 15

По аналогии с примером 14 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2- [3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5- (2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 738,4 (M-H).

Пример 16

По аналогии с примером 14 из 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (пиперидин-1-карбонил)фенил]бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1 -карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 701,3 (M-H).

Пример 17

По аналогии с примером 14 из N-бензил- 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-бензилкарбамоил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 723,3 (M-H).

Пример 18

По аналогии с примером 14 из бензил-[3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоиламино]ацетата и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали бензил-{3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)- 4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2- илкарбамоилокси)этокси] бензоиламино} ацетат. МС: 781,4 (M-H).

Пример 19

По аналогии с примером 14 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-пиридин-3-илметилбензамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-{3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)- 2-(2-метоксифенокси)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил] фенокси} этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 724,4 (M-H).

Пример 20

По аналогии с примером 14 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-N-фенилбензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2- метоксифенокси)-5-фенилкарбамоилфенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 709,3 (M-H).

Пример 21

а) 0,417 г метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата растворяли в пиридине (7,5 мл), по каплям при, охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 0,395 г 5-изопропилпиридин-2-сульфонилхлорида в толуоле (3,5 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и CH₂Cl₂, органическую фазу промывали 1М раствором HCl и затем 1М раствором вторичного кислого карбоната калия и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4- (2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат (0,6 г) в виде смолы.

б) Раствор, содержащий 0,6 г метил-3-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата в метаноле (10 мл), обрабатывали при КТ 1 мл 2М водной HCl и раствор далее перемешивали при КТ в течение еще 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток распределяли между этилацетатом и разбавленным раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента CH₂Cl₂/этилацетат (5/1). Таким путем получали 0,459 г метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензоата в виде белой пены. МС: 515,4 (M-H).

Пример 22

0,459 г метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5- (5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензоата растворяли в этаноле (10 мл), обрабатывали 3,5 мл 1М раствора NaOH и затем выдерживали при 80^oC в течение 1,5 ч. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное при этом твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(2- гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены (0,474 г). МС: 510,4 (M-H).

Пример 23

55 мг 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), при КТ в указанной последовательности добавляли 19 мкл н-этилдиизопропиламина, 49 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и 10 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали [3-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде белой пены. МС: 570,4 (M-H).

Пример 24

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и пиперидина получали [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин- 1-карбонил)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. МС: 568,7 (M-H).

Пример 25

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)- 5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 1-метилпиперазина получали [3- (2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилпиперазин-1- карбонил)фенил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. МС: 583,4 (M-H).

Пример 26

По аналогии с примером 23 из 3-(2- гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и 2,6-диметилморфолина получали [5-(2,6-диметилморфолин-4-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2- метоксифенокси)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. МС: 598,3 (M-H).

Пример 27

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4- (2-метоксифенокси)бензойной кислоты и 2-пиридин-2-илэтиламина получали 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2- илэтил)бензамид. МС: 670,5 (M-H).

Пример 28

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и этилпиперазин-1-карбоксилата получали этил-4- [3-(2- гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензоил] пиперазин-1-карбоксилат. МС: 641,3 (M-H).

Пример 29

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5- (5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензойной кислоты и пиперазин-1-карбальдегида получали[5-(4-формилпиперазин-1-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси) -2-(2-метоксифенокси)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2- сульфоновой кислоты. МС: 697,3 (M-H).

Пример 30

По аналогии с примером 23 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и пропиламина получали 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-N- пропилбензамид. МС: 542,5 (M-H).

Пример 31

Раствор, содержащий 50 мг [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенил] амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 36 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 5 мг пара- диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 135^oC (температура бани) в течение 2 часов. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали 2- [3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. Твердое вещество белого цвета. МС: 690,3 (M-H).

Пример 32

По аналогии с примером 31 из [3-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(пиперидин-1- карбонил)фенил] амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5- (пиперидин-1-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 688,3 (M-H).

Пример 33

По аналогии с примером 31 из [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(4- метилпиперазин-1-карбонил)фенил] амида 5-изопропилпиридин-2- сульфоновой кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси) -5-(4- метилпиперазин-1-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 703,3 (M-H).

Пример 34

По аналогии с примером 31 из [5- (2, 6-диметилморфолин-4-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)фенил] амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2,6 -диметилморфолин-4-карбонил)-3-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 718,3 (M-H).

Пример 35

По аналогии с примером 31 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4- (2-метоксифенокси)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(2-пиридин-2- илэтилкарбамоил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 725,3 (M-H).

Пример 36

По аналогии с примером 31 из этил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси) бензоил] пиперазин-1- карбоксилата и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали этил-4- {3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5- [2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси] бензоил} пиперазин-1- карбоксилат. МС: 761,3 (M-H).

Пример 37

По аналогии с примером 31 из [5-(4-формилпиперазин-1-карбонил)-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2- метоксифенокси)фенил] амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(4- формилпиперазин-1-карбонил)-3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино) -2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 717,3 (M-H).

Пример 38

a) 1,04 г метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 1,1 г бенз[1,3]диоксол-5-сульфонилхлорида в толуоле (10 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали требуемый метил- 3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде смолы.

б) Раствор, содержащий 1,5 г метил-3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата в метаноле (50 мл) обрабатывали при КТ 3 мл 5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 2,5 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт (1,7 г) хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (8/1) в качестве элюента; Таким путем получали метил-3-(бенз [1,3]диоксол-5-сульфониламино) -5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензоат в виде твердого вещества белого цвета. МС: 516,3 (M-H).

Пример 39

1,17 г метил-3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси) -4-(2-метоксифенокси) бензоата растворяли в метаноле (20 мл), обрабатывали 9 мл 1М раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl, pH 1, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены. МС: 502,3 (M-H).

Пример 40

50 мг 3-(бенз[1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), к полученной смеси при КТ в указанной последовательности добавляли 19 мкл н-этилдиизопропиламина, 49 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси- трис(диметиламино)фосфония и 10 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем; получали [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенил]амид бенз [1,3] диоксол-5-сульфоновой кислоты в виде белой пены. МС: 571,2 (M-H).

Пример 41

По аналогии с примером 40 из 3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и 1-этоксикарбонилпиперазина получали этил-N-4-[3- (бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензоил]пиперазин-1-карбоксилат. МС: 642 (M-H).

Пример 42

По аналогии с примером 40 из 3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и изобутиламина получали 3-(бенз[1,3] диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-изобутил-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 557,0 (M-H).

Пример 43

По аналогии с примером 40 из 3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты и изопропиламина получали 3-(бенз[1,3] диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-изопропил-4-(2- метоксифенокси)бензамид. МС: 543,2 (M-H).

Пример 44

По аналогии с примером 40 из 3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислота и этаноламина получали 3-(бенз [1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N- (2-гидроксиэтил)-4-(2-метоксифенокси)бензамид. МС: 545,2 (M-H).

Пример 45

Раствор, содержащий 52 мг метил-3-(бенз [1,3] диоксол-5- сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран- 2-илокси)этокси] бензоата, 44 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 5 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 1,5 ч. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂/Cl₂/этилацетата (210/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(бенз[1,3] диоксол -5-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси) этокси] бензоат в виде твердого вещества белого цвета. МС: 636,1 (M-H).

Пример 46

По аналогии с примером 45 из [3-(2-гидроксиэтокси)-2-метоксифенокси)-5 -(морфолин-4-карбонил)фенил] амида бенз[1,3]диоксол-5-сульфоновой кислоты и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(бенз [1,3] диоксол-5-сульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 691,3 (M-H).

Пример 47

По аналогии с примером 45 из этил-4-[3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси) -4-(2-метоксифенокси)бензоил] пиперазин-1-карбоксилата и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали этил-{3-(бенз [1,3] диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5- [2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоил}пиперазин-1- карбоксилат. МС: 702,2 (M-H).

Пример 48

По аналогии с примером 45 из 3-(бенз[1,3]диоксол-5- сульфониламино)-5-(-гидpoкcиэтoкcи)-N-изобутил-4-(2- мeтoкcифeнoкcи)бeнзaмидa и азида 2-пиридилкарбоновой кислота получали 2-[3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино) -5-изобутилкарбамоил-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 677,1 (M-H).

Пример 49.

По аналогии с примером 45 из 3-(бенз [1,3] диоксол-5-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-N-изопронил-4-(2- метоксифенокси)бензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-5- изопропилкарбамоил-2-(2-метоксифенокси)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 663,1 (M-H).

Пример 50

а) 2,14 г метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 1,488 г 4-метоксибензолсульфонилхлорида в толуоле (10 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь сливали на лед/ЗМ HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-3-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат в виде смолы.

б) Раствор, содержащий 2,17 г метил-3-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата в метаноле (10 мл), обрабатывали при КТ 10 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 5 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (10/1) качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензоат в виде твердого вещества белого цвета. МС: 502,3 (M-H).

Пример 51.

0,88 г метил-3-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)- 5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали 7 мл 1М раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl, pH 1, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(2- гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены (0,75 г). МС: 488,3 (M-H).

Пример 52

49 мг 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), при КТ в указанной последовательности добавляли 19 мкл н-этилдиизопропиламина, 49 мг гексафторфосфата бензотриазол-1- илокситрис(диметиламино)фосфония и 10 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (30/1) в качестве элюента. Таким путем получали N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] -4-метоксибензол-сульфонамид в виде белой пены: МС: 557,3 (M-H).

Пример 53

Раствор, содержащий 50 мг метил- 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2- метоксифенокси)бензоата, 45 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 5 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 1 часа. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоат. Твердое вещество белого цвета. МС: 622,2 (M-H).

Пример 54

По аналогии с примером 53 из N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфалин-4-карбонил)фенил] -4-метоксибензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-метоксибензолсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин- 4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 677,3 (M-H).

Пример 55

а) 0,626 г метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран- -2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 0,593 г 4-метилсульфанилбензолсульфонилхлорида в толуоле (10 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-4-(2-метоксифенокси) -3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5-[2- тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде масла желтого цвета.

б) Раствор, содержащий 0,91 г метил-4-(2-метоксифенокси)-3- (4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата в метаноле (30 мл), обрабатывали при 0^oC 5 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при 0^oC в течение еще 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (7/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(2-гидроксиэтокси) -4-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат в виде белой пены. МС: 520,2 (M-H).

Пример 56

0,78 г метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоата растворяли в метаноле (30 мл), обрабатывали 9 мл 1М раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь сливали на ледяную, воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойную кислоту в виде белой пены (0,79 г). МС: 504,2 (M-H).

Пример 57

75 мг 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (15 мл), при КТ в указанной последовательности добавляли 29 мкл н-этилдиизопропиламина, 75 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и 14 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали N-[3-(2-гидроксиэтокси) -2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамид (71 мг) в виде белой пены. МС: 573,3 (M-H).

Пример 58

По аналогии с примером 57 из 3-(2-гидроксиэтокси)- 4-(2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты и 1-этоксикарбонилпиперазина получали этил-4-[3-(2- гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоил]пиперазин-1- карбоксилат. МС: 646,3 (M+H).

Пример 59

Раствор, содержащий 63 мг N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2- метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамида, 48 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты и 5 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (15 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 2 часов. Остаток распределяли между метиленхлоридом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на горном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (30/1) в качестве элюента. Таким тем получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5- (морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. MC: 693,1 (M-H).

Пример 60

По аналогии с примером 59 из этил-4-[3-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоил] пиперазин-1-карбоксилата и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали этил-4-{4-(2-метоксифенокси) -3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5- [2-(пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси]бензоил)пиперазин-1- карбоксилат. МС: 764,0 (M-H).

Пример 61

а) 1,04 г метил-3-амино-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран- 2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 0,953 г 4-метилбензолсульфонилхлорида в толуоле (10 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3M HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-4-(2-метоксифенокси) - 3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] -5-(толуол-4- сульфониламино)бензоат в виде твердого вещества желтого цвета.

б) Раствор, содержащий 1,42 г метил-4-(2-метоксифенокси)-3-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]-5-(толуол-4- сульфоаиламино)бензоата в метаноле (50 мл) обрабатывали при КТ 3 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 5 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (9/1) в качестве элюента. Таким путем получали 1,15 г метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5- (толуол-4-сульфониламино)бензоата в виде белой пены. МС: 486,2 (M-H).

Пример 62

1,069 г метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)-5-(толуол-4-сульфониламино)бензоата растворяли в метаноле (50 мл), обрабатывали 11 мл 1M раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем, получали 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-5-(толуол-4-сульфониламино)бензойную кислоту в виде белой пены. МС: 472,5 (M-H).

Пример 63

70 мг 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-метоксифенокси)-5-(толуол-4- сульфониламино)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), при комнатной температуре в указанной последовательности добавляли 29 мкл н-этилдиизопропиламина, 75 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситри(диметиламино)фосфония и 14 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (30/1) в качестве элюента. Таким путем получали N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид (71 мг) в виде белой пены. МС: 541,4 (M-H).

Пример 64

Раствор, содержащий 57 мг метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)-5-(толуол-4-сульфониламино)бензоата, 51 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 5 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 1 часа. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (12/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-4-(2-метоксифенокси)-3-[2-(пиридин-2- илкарбамоилокси)этокси]-5-(толуол-4-сульфониламино)бензоат в виде твердого вещества белого цвета. MC: 606,2 (M-H).

Пример 65

По аналогии с примером 64 из N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] -4-метилбензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил) -3-(толуол-4-сульфониламино)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. MC: 661,3 (M-H).

Пример 66

а) 1,13 г метил-3-амино-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в смеси толуол/пиридин (20 мл/30 мл), по каплям при охлаждении на льду обрабатывали раствором, содержащим 1,05 г 4-трет- бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (30 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 24 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества желтого цвета.

б) Раствор, содержащий 1,62 г метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата в метаноле (30 мл), обрабатывали при комнатной температуре 3,5 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 3,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (9/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4- (2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоат. MC: 562,3 (M-H).

Получение исходного вещества:

в) 3,59 г метил-4-хлор-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяй в ацетоне (200 мл), обрабатывали при КТ 4,14 г карбоната калия и 1,9 г 2-хлор-5-метоксифенола и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали трижды 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (5,5 г) подвергали быстрой хроматографии на силикагеле, используя гексан/простой эфир (1/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-нитро-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат (3,5 г) в виде порошка светло-желтого цвета.

г) 3,5 г метил-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3- нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в метаноле (150 мл), обрабатывали 0,5 г Ni Ренея в качестве катализатора и гидрировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-3-амино-4- (2-хлор-5-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоат. Твердое вещество светло-желтого цвета.

Пример 67

1,13 г метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоата растворяли в метаноле (30 мл), обрабатывали 6 мл 1М раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5- (2-гидроксиэтокси)бензойную кислоту в виде твердого кристаллического вещества белого цвета. МС: 548,3 (M-H).

Пример 68

55 мг 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), при КТ в указанной последовательности добавляли 19 мкл н-этилдиизопропиламина, 49 мг гексафторфосфата бензотрйазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония и 10 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси) -3-(2-гидроксиэтокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (63 мг) в виде белой пены. МС: 617,3 (M-H).

Пример 69

По аналогии с примером 68 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензойной кислоты и анилина получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси) -N-фенилбензамид. МС: 623,3 (M-H).

Пример 70

Раствор, содержащий 28 мг метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-(2- гидроксиэтокси)бензоата, 22 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 2 мг пара-диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 1,5 ч. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (10/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)- 4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2- илкарбамоилокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества белого цвета. МС: 682,3 (M-H).

Пример 71

По аналогии с примером 70 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси) -3-(2-гидроксиэтокси) - 5-(морфолин-4-карбонил) фенил] бензолсульфонамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 737,2 (M-H).

Пример 72

а) 1,12 г метил-3-амино-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в смеси толуол/пиридин (20 мл/30 мл), при охлаждении на льду обрабатывали по каплям раствором, содержащим 1,05 г 5- изопропилпиридин-2-сульфонилхлорида в толуоле (30 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали целевой метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5-изопропилпиридин- 2-сульфониламино)-5-[2-тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат в виде твердого вещества желтого цвета.

б) Раствор, содержащий 2,0 г метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5-изопропропилпиридин-2- сульфониламино)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата в метаноле (10 мл), обрабатывали при КТ 5 мл 5,5 М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате 1 промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (10/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2- гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензоат. МС: 549,2 (M-H).

Пример 73

0,905 г метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2- гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензоата растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали 6,57 мл 1М раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl (pH 1) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу однократно промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 1,05 г 4-(2-хлор- 5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(5-изопропилпиридин-2- сульфониламино)бензойной кислоты в виде кристаллического твердого вещества белого цвета. МС: 535,3 (M-H).

Пример 74

54 мг 4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси) -5-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензойной кислоты растворяли в ацетонитриле (5 мл), при КТ в указанной последовательности добавляли 19 мкл н-этилдиизопропиламина, 49 мг гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония и 10 мкл морфолина и затем смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (25/1) в качестве элюента. Таким путем получали [2-(2-хлор-5-метоксифенокси) -3-(2-гидроксиэтокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты (60 мг) в виде белой пены. МС: 604,2 (M-H).

Пример 75

Раствор, содержащий 55 мг метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5- (5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)бензоата, 44 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4 мг пара- диметиламинопиридина в толуоле (5 мл), выдерживали при 110^oC (температура бани) в течение 1 часа. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. раствором HCl, водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворитель окончательно удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (10/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-5-[2-(пиридин-2- илкарбамоилокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества белого цвета. МС: 669,2 (M-H).

Пример 76

По аналогии с примером 75 из [2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]амида 5- изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-5- (морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 605,0 (M-C₆H₄N₂O).

Пример 77

а) 135 мг метил-3-амино-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (3 мл), обрабатывали при охлаждении на льду раствором, содержащим 111 мг 4-метоксибензолсульфонилхлорида в толуоле (1 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 20 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали водой и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси -3-(4- метоксибензолсульфониламино)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоат в виде пены.

б) Раствор, содержащий 88 мг метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(4- метоксибензолсульфониламино)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоата в метаноле (5 мл), обрабатывали при КТ 1 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 1,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/этилацетата (10/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси) -3-(2-гидроксиэтокси)-5-4-метоксибензолсульфониламино)бензоат. МС: 536,2 (M-H).

Пример 78

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)бензоата 1M NaOH получали 4-(2-хлор- 5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)бензойную кислоту. МС: 541,3 (M-H).

Пример 79

По аналогии с примером 74 путем конденсации 4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино) бензойной кислоты с анилином получали 4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)-N-фенилбензамид. МС: 597,2 (M-H).

Пример 80

По аналогии с примером 77 путем конденсации метил-3- амино-4-(2-хлор-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензоата с бенз[1,3] диоксол-5-сульфонилхлоридом получали метил-3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2- хлор-5-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоат и затем путем обработки 5,5М HCl получали метил-3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино) -4- (2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоат. МС: 550,3 (M-H).

Пример 81

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензоата 1M NaOH получали 3-(бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5- метоксифенокси)-5-(2-гидроксиэтокси)бензойную кислоту. МС: 536,2 (M-H).

Пример 82

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3- (бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси) -5-(2-гидроксиэтокси)бензойной кислоты с анилином получали 3- (бенз[1,3]диоксол-5-сульфониламино)-4-(2-хлор-5-метоксифенокси) - 5-(2-гидроксиэтокси)-N-фенилбензамид. МС: 611,1 (M-H).

Пример 83

По аналогии с примером 77 путем конденсации метил-3-амино-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата с 4- трифторметил)бензолсульфонилхлоридом получали метил-4-(2- хлор-5-метоксифенокси)-3-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] -5-(4-трифторметилбензолсульфониламино)бензоат и затем путем обработки 5,5М HCl получали метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5- (4-трифторметилбензолсульфониламино)бензоат. МС: 574,2 (M-H).

Пример 84

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- трифторметилбензолсульфониламино)бензоата 1M NaOH получали требуемую 4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5- (4-трифторметилбензолсульфониламино)бензойную кислоту. МС: 560,2 (M-H).

Пример 85

По аналогии с примером 74 путем конденсации 4-(2- хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- трифторметилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с анилином получали 4-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-гидроксиэтокси)-N- фенил-5-(4-трифторметилбензолсульфониламино)бензамид. МС: 635,1 (M-H).

Пример 86

а) 0,35 мг метил-3-амино-4-(3-метоксифенокси)-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в пиридине (10 мл), при охлаждении на льду обрабатывали по каплям раствором, содержащим 0,312 г 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (3 мл), и затем перемешивали при КТ в течение 24 часов. Реакционную смесь сливали на лед/3М HCl, продукт экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали 2М раствором KHCO₃ и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получали требуемый метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат в виде твердого вещества.

б) Раствор, содержащий 0,566 г метил-3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата в метаноле (7 мл), обрабатывали при КТ 5 мл 5,5М водной HCl и затем раствор перемешивали при КТ в течение еще 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали 2н. раствором вторичного кислого карбоната калия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/ацетона (50/1) в качестве элюента. Таким путем получали 0,113 г метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата. МС: 528,3 (M-H).

Получение исходного вещества:

в) 3,57 гметил-4-хлор-3-нитро-5- [2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата растворяли в ацетоне (100 мл), обрабатывали при КТ 4,15 г карбоната калия, 2,82 мл 3-метоксифенола и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали трижды 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (5,5 г) подвергали быстрой хроматографии на силикагеле, используя гексан/простой эфир (1/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-нитро-4-(3-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоат в виде порошка светло-желтого цвета.

г) 3,5 гметил-3-нитро-4-(3-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата растворяли в метаноле (100 мл), обрабатывали 0,5 г Ni Ренея в качестве катализатора и гидрировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали требуемый метил-3-амино-4-(3-метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензоат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 87

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-3- (4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (3-метоксифенокси)бензоата 1M NaOH получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси) бензойную кислоту. МС: 514,2 (M-H).

Пример 88

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (3-метоксифенокси)бензойной кислоты с морфолином получали 4- трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3- метоксифенокси)-5-морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамид. МС: 583.3 (M-H).

Пример 89

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензойной кислоты с анилином получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)-N-фенилбензамид. МС: 589,3 (M-H).

Пример 90

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензойной кислоты с 2-аминобифенилом получали N- бифенил-2-ил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензамид. МС: 665,1 (M-H).

Пример 91

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензойной кислоты с анизидином получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)-N-(3-метоксифенил)бензамид. МС: 619,2 (M-H).

Пример 92

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензойной кислоты с метиловым эфиром L-лейцина получали метил-2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2- гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоиламино] -4- метилпенитаноат. МС: 641,3 (M-H).

Пример 93

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(4-трет-бутилбензол-сульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (3-метоксифенокси)бензойной кислоты с 3,4-метилендиоксианилином получали N-бенз [1,3] диоксол-5-ил-3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензамид. МС: 633,1 (M-H).

Пример 94

37,5 мг метил- 2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (3-метоксифенокси)бензоиламино] -4-метилпентаноата растворяли в метаноле (5 мл), обрабатывали при комнатной температуре 0,23 мл 1М раствора NaOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 60^oC в течение 3,5 ч. Раствор сливали на лед/воду, значение pH доводили до 1 разбавленным раствором HCl и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензоиламино] -4-метилпентановую кислоту в виде твердого вещества белого цвета. МС: 629,3 (M+H).

Пример 95

По аналогии с примером 75 из метил-3- (4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензоата и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-5-[2- (пиридин-2-илкарбамоилокси)этокси] бензоат. МС: 648,1 (M-H).

Пример 96

По аналогии с примером 75 из 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенил]бензолсульфонамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)- 2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 705,2 (M-H).

Пример 97

По аналогии с примером 75 из 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (3-метоксифенокси)-N-(3-метоксифенил)бензамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-2-(3-метоксифенокси)-5- (3-метоксифенилкарбамоил)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 739,2 (M-H).

Пример 98

По аналогии с примером 75 из 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5- (2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-фенилбензамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали требуемый 2-[3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)- -2-(3-метоксифенокси)-5-фенилкарбамоилфенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 711,3 (M+H).

Пример 99

По аналогии с примером 86 путем конденсации метил-3-амино-4-(3- метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензоата с 4- метоксибензолсульфонилхлоридом получали метил-3-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат и затем после обработки 5,5М HCl получали метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензоат. МС:502,2 (M-H).

Пример 100

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензоата 1M NaOH получали 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензол сульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензойную кислоту. МС: 488,2 (M-H).

Пример 101

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3- (2-гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3- метоксифенокси)бензойной кислоты с анилином получали 3-(2- гидроксиэтокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3- метоксифенокси)-N-фенилбензамид. МС: 563,2 (M-H).

Пример 102

По аналогии с примером 75 из 3-(2-гидроксиэтокси)-5-(4- метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метокcифенокси)-N- фенилбензамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[3- (4-метоксибензолсульфониламино)-2-(3-метоксифенокси)-5- фенилкарбамоилфенокси] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 683,1 (M-H).

Пример 103

По аналогии с примером 86 путем конденсации метил-3-амино-4-(3- метоксифенокси)-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоата с 4- метилсульфанилбензолсульфонилхлоридом получали метил-4-(3- метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоат и затем после обработки 5,5М HCl получали метил-3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси) - 5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат. МС: 518,2 (M-H).

Пример 104

По аналогии с примером 73 путем щелочного омыления метил-3- (2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоата 1M NaOH получали 3- (2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойную кислоту. МС: 504,1 (M-H).

Пример 105

По аналогии с примером 74 путем конденсации 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с анилином получали 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамид. MC: 579,2 (M-H).

Пример 106

Путем гидрирования бензил-{3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин- 2-илкарбамоилокси)этокси] бензоиламино} ацетата, описанного в примере 18, в метаноле в присутствии палладия на угле при КТ и при атмосферном давлении получали {3-(4- трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5-[2-(пиридин-2- илкарбамоилокси)этокси] бензоиламино} уксусную кислоту. МС:693,3 (M-H).

Пример 107

Смесь, содержащую 290 мг пара-трет-бутил-N- [2-(2-гидрокси)-3-(орто-метоксифенокси)-6-метил-4- пиридил] бензолсульфонамида, 341 мг йодэтанола, 362 мг карбоната серебра и 25 мл толуола, нагревали до 100^oC и кипятили в течение 5 часов с обратным холодильником, а затем через 4 часа добавляли еще 150 мг йодэтанола. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на 30 г силикагеля. С использованием CH₂Ck₂ + 1%-ного метанола получали 110 мг чистого аморфного пара-трет-бутил-N-[2- (2-гидроксиэтокси)-3-(орто-метоксифенокси)-6-метил-4- пиридил]бензолсульфонамида. МС: М t/e = 486.

ИК-спектр: полосы при 3211, 2963, 1600, 1498, 1339, 1252, 839, 751 см^-1.

Исходное вещество получали следующим образом: 3- аминокротононитрил превращали действием этилмагнийбромида и затем орто-метоксифеноксиацетилхлорида в 3-(орто- метоксифеноксиацетиламино)кротононитрил, который подвергали циклизации с NaNH₂ в диоксане при 100^oC в 2-гидрокси-3- (орто-метоксифенокси)-4-амино-6-метилпиридин. Путем взаимодействия с 4-трет-бутилбензолсульфонилхлоридом в пиридине при 100^oC получали 2-(пара-трет-бутилфенилсульфонилокси)-3-(орто-метоксифенокси)-4- (пара-трет-бутилфенилсульфонамидо-6-метилпиридин. Обработкой гидроксидом натрия в этаноле получали пара-трет-бутил-N-[2-(2- гидрокси)-3-(орто-метоксифенокси)-6-метил-4-пиридил] бензолсульфонамид в виде аморфного вещества,

МС-спектр: М t/e = 442.

ЯМР-спектр: 1,29(S) (9H, -С(CH₃)₃); 2,21 (5,6-метил); 4,01 (s, OCH₃)

Пример 108

По аналогии с примером 107 из 270 мг пара-трет-бутил-N-[2-(2-гидрокси) -3-(3-метоксифенокси)-6-метил-4-пиридил] бензолсульфонамида получали 122 мг чистого пара-трет-бутил-N-[2-гидроксиэтокси)-3-(3-метоксифенокси)-6-метил-4-пиридил] бензолсульфонамида, t_пл 138-139^oC (ацетон/гексан).

ИК-спектр: полосы при 3259, 2963, 1601, 1490, 1340, 1177, 836, 571 см^-1.

Исходное вещество получали по аналогии с примером 107, используя М-метоксифеноксиацетилхлорид.

МС-спектр: М t/e = 442.

ЯМР- спектр: 1,32 (5,9H, -С(CH₃)₃); 2,09 (s, 3H, 6-метил); 3,75 (s, 3H, OCH₃).

Пример 109

По аналогии с примером 107 из 200 мг пара-трет- бутил-N-[2-(2-гидрокси)] бензолсульфонамида получали 163 мг чистого 4-трет-бутил-N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(2-метоксифенокси) -6-фенилпирид-4-ил] бензолсульфонамида.

ИК-спектр: полосы при 2964, 1597, 1339, 1168, 1100, 750 см^-1.

Исходное вещество получали по аналогии с примером 107, используя 3-амино-3-фенилакрилнитрил и орто- метоксифеноксиацетилхлорид.

МС-спектр: М t/e = 308.

ИК-спектр: полосы при 3442, 1617, 1499, 1251, 1217, 771 см^-1

Пример 110

По аналогии с примером 107 из 500 мг N- [2-(2-гидрокси)-3-(2-метоксифенокси)-6-метилпиридин-4-ил] -5- изопропилпиридин-2- сульфонамида получали 194 мг чистого N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3- (2-метоксифенокси)-6-метилпиридин-4-ил]-5-изопропилпиридин-2- сульфонамида в виде аморфного вещества.

ИК-спектр: полосы при 3201, 2930, 1601, 1498, 1253, 1180, 847, 750 см^-1. Исходное вещество получали по аналогии с примером 1, используя 5- изопропилпиридил-2-сульфонилхлорид.

МС-спектр: М t/e = 429.

Пример 111

Смесь, содержащую 93 мг N-[2-(2-гидроксиэтокси)-3-(2-метоксифенокси)- 6-метилпиридин-4-ил] -5-изопропилпиридин-2-сульфонамида, 43 мг азида пиридин-2-карбоновой кислоты, 10 мл толуола и 10 мг 4-диметиламинопиридина, кипятили с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь упаривали в вакууме, растворяли в метиленхлориде, промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографировали на 20 г силикагеля с метиленхлоридом. Таким путем получали 96 мг чистого 2-[4-(5- изопропилпиридин-2-сульфониламино)-3-(2-метоксифенокси)-6- метилпиридин-2-илокси] этилового эфира пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде аморфного вещества.

МС-спектр: M t/e = 594

ИК-спектр: полосы при 2963, 1734, 1596, 1438, 1181, 847 см^-1.

Пример 112

По аналогии с примером 111 из 40 мг 4-трет-бутил-N-[2-(2- гидроксиэтокси)-3-(2-метоксифенокси)-6-фенилпирид-4-ил] бензолсульфонамида получали 33 мг чистого 2-[4-(4-трет-бутилбензолсульфонамино)-3-(2- метоксифенокси)-6-фенилпиридин-2-илокси] этилового эфира пиридин-2-илкарбаминовой кислоты в виде аморфного вещества.

МС-спектр: М t/e = 668.

ИК-спектр: полосы при 2964, 1735, 1596, 1439, 1169, 777 см^-1.

Пример 113

Раствор, содержащий 280 мг 4-трет-бутил-N-[3- (2-тетрагидропиранилоксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси) фенил] бензолсульфонамида и 1,0 г пара-толуолсульфоновой кислоты в 20 мл метанола выдерживали при КТ в течение 90 минут. Для получения продукта раствор упаривали в вакууме, остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу сушили и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из ацетона-гексана. Таким путем получали 170 мг чистого 4-трет-бутил-Х- [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2- метоксифенокси)фенилбензолсульфонамида, t_пл 131-132^oC.

ИК-спектр: полосы при 3496, 2967, 1507, 1499, 1335, 1168, 750 см^-1.

Исходное вещество получали следующим образом:

1,42 г 2-хлор-3-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)нитробензола выдерживали при 100^oC в течение 12 часов со смесью, содержащей 188 мг гидроксида натрия, 700 мг гваякола и 200 мг медного порошка в 15 мл ДМСО. С помощью обычной обработки и хроматографии получали 1,0 г чистого 2-(2-метоксифенокси) -3-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)нитробензола, МС-спектр: М t/e = 359.

С помощью каталитического восстановления с использованием водорода/никеля Ренея в этаноле получали 2-(2-метоксифенокси)-3-(2- тетрагидропиранилоксиэтокси)анилин, ИК-полосы при 3369, 2942, 1623, 1327, 870 см^-1.

Взаимодействием с пара-трет-бутилбензолсульфонилхлоридом в пиридине/толуоле при комнатной температуре получали чистый 4-трет-бутил-N-[3-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамид. МС: М t/e = 555.

Пример 114

По аналогии с примером 111 из 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамида получали чистый 2-[3-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-2-(2-метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, t_пл 118-119^oC (ацетон/гексан).

ИК-спектр: полосы при 2964, 1733, 1594, 1498, 1254, 769 см^-1.

Пример 115

Раствор, содержащий 250 мг 2-(2-метоксифенокси)- 3-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси)анилина, 183 мг 5-изопропилпиридин-2-сульфонилхлорида, 7 мл пиридина и 4 мл толуола, перемешивали при КТ в течение 4 часов. После обычной обработки получали 335 мг масла, которое растворяли в 20 мл метанола и выдерживали с 1,0 г пара-толуолсульфоновой кислоты при КТ в течение 1 часа. После обычной обработки получали 250 мг чистого 5- изопропил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил] пиридил-сульфонамида в виде аморфного вещества.

ИК-спектр: полосы при 2931, 1602, 1339, 1175, 1021, 764 см^-1

Пример 116

По аналогии с примером 111 из 5-изопропил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил] -2-пиридилсульфонамида получали чистый 2- [3-(5-изопропилпиридин-2-сульфониламино)-2-(2- метоксифенокси)фенокси]этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, t_пл 163^oC (ацетон/гексан).

ИК-спектр: полосы при 2963, 1732, 1591, 1500, 1304, 1253, 1034, 748 см^-1.

Пример 117

По аналогии с примером 111 из 2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2-тетрагидропиранилоксиэтокси) анилина с 4-трет-бутилбензолсульфонилхлоридом и путем кислотного омыления получали 4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси)-3-(2- гидроксиэтокси)фенил] бензолсульфонамид, t_пл 131-134^oC.

Исходное вещество получали в соответствии с примером 113 из 2-хлор-3-(2- тетрагидропиранилоксиэтокси) нитробензола и 2-хлор-5-метоксифенола и последующим восстановлением нитрогруппы.

ИК-спектр: полосы при 2942, 1600, 1484, 1269, 1205, 1136, 747 см^-1

Пример 118

По аналогии с примером 111 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-хлор-5-метоксифенокси) -3-(2-гидроксиэтокси)фенил] бензолсульфонамида получали чистый 2- [3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-(2-хлор-5-метоксифенокси)] этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, t_пл 204-206^oC (метиленхлорид/гексан).

Пример 119

а) 0,14 мг метил-3-амино-5-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата растворяли в пиридине (4,5 мл), при охлаждении на льду обрабатывали по каплям раствором, содержащим 0,16 г 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (1,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органическую фазу промывали 2н. раствором HCl и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/метанол (40/1) в качестве элюента. Таким путем получали 121 мг метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино) -5- (2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата в виде смолы.

МС: 558,2 (M-H).

Получение исходного вещества:

б) 3,67 г метил-4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензоата растворяли в ацетоне (100 мл), при комнатной температуре обрабатывали в указанной последовательности 6,57 г карбоната калия и 2,68 мл аллилбромида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, сливали на воду и органическую фазу выделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-3-аллилокси-4-хлор-5-нитробензоат в виде твердого кристаллического вещества.

МС: 231 (М).

в) 5,3 г метил-3-аллилокси-4-хлор-5-нитробензоата растворяли в ацетоне (100 мл), обрабатывали при комнатной температуре 6,57 г карбоната калия и 3,66 г 3-метоксифенола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт (6,2 г) хроматографировали на силикагеле с гексаном/простым эфиром (3/1). Таким путем получали метил-3- аллилокси-4-(3-метоксифенокси)-5-нитробензоат в виде твердого кристаллического вещества лимонно-желтого цвета.

МС: 359 (М).

г) 0,35 г метил-3-аллилокси-4-(3-метоксифенокси)-5-нитробензоата растворяли в ацетоне/воде (5 мл) и обрабатывали при комнатной температуре 4-N-оксидом 4-метилморфолина (0,165 г), а затем тетраоксидом осмия (1 мг), растворенным в 1 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, обрабатывали пиросульфитом натрия (0,17 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Образовавшийся осадок коричневого цвета отфильтровывали через дикалит и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе, остаток растворяли в этилацетате и промывали водной 1н. HCl, а затем водой. После сушки органической фазы над сульфатом магния ее концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/метанол (30/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-нитробензоат в виде смолы.

МС: 393 (М).

д) 0,33 г метил-3-(2,3-дигидроксипропокси)-4- (3-метоксифенокси)-5-нитробензоата растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали Ni Ренея в качестве катализатора и гидрировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали и раствор концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали метил-3-амино-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4- (3-метоксифенокси)бензоат в виде твердого кристаллического вещества светло-желтого цвета.

МС:364 (М+Н).

Пример 120

0,15 г метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата растворяли в метаноле (8 мл), обрабатывали 1,6 мл 1н. раствора NaOH и затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь сливали на ледяную воду, подкисляли разбавленным раствором HCl до pH 1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученное твердое вещество сушили в глубоком вакууме. Таким путем получали 3-(4-трет- бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3- метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены.

МС: 544,2 (M-H).

Пример 121

54 мг 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5- (2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензойной кислоты растворяли в метиленхлориде (5 мл), при комнатной температуре в указанной последовательности добавляли 40 мкл N- этилдиизопропиламина, 30 мг хлорангидрида бис(2-оксооксазолиди- нил)фосфиновой кислоты и 11 мкл анилина, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь растворяли в этилацетате, последовательно промывали сначала водой, а затем 1н. водной HCl и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием CH₂Cl₂/MeOH (30/1) в качестве элюента. Таким путем получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5- (2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-фенилбензамид в виде белой пены.

МС: 619,3 (M-H).

Пример 122

По аналогии с примером 119 из метил-3-амино-5-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата и 4- метоксибензолсульфонилхлорида получали метил-3-(2,3- дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3- метоксифенокси)бензоат в виде смолы.

МС: 532,1 (M-H).

Пример 123

По аналогии с примером 120 путем кислотного омыления метил-3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино) -4-(3-метоксифенокси) бензоата получали 3-(2,3-дигидроксипропокси) -5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3-метоксифенокси)бензойную кислоту в виде белой пены.

МС: 518 (M-H).

Пример 124

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3- (2,3-дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4- (3-метоксифенокси)бензойной кислоты с анилином получали 3-(2,3- дигидроксипропокси)-5-(4-метоксибензолсульфониламино)-4-(3- метоксифенокси)-N-фенилбензамид в виде пены.

МС:593,2 (M-H).

Пример 125

По аналогии с примером 119 из метил-3-амино-5- (2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)бензоата и 4- метилмеркаптобензололсульфонилхлорида получали метил-3- (2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоат в виде пены.

МС: 548,1 (M-H).

Пример 126

По аналогии с примером 120 путем кислотного омыления метил-3-(2,3-дигидроксипропокси) -4-(3-метоксифенокси)-5- (4-метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоата получали 3- (2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойную кислоту в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 534,1 (M-H).

Пример 127

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с анилином получали 3-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамид в виде пены.

МС: 609,1 (M-H).

Пример 128

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-5-(2,3-дигидроксипропокси) -4-(3-метоксифенокси)бензойной кислоты с 5- аминотетразолом получали 3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)- -5-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-N-(1H-тетразол-5-ил)бензамид в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 543,2 (M-CHN₄-H).

Пример 129

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с 1- ацетоксикарбонилпиперазином получали этил-4- [3-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензоил]пиперазин-1- карбоксилат в виде белой пены.

МС: 674,3 (M-H).

Пример 130

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3-(2,3- дигидроксипропокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с морфолином получали N-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси)-5- (морфолин-4-карбонил)фенил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид в виде белой пены.

МС: 603,3 (M-H).

Пример 131

Метил-3-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-гидроксиэтокси)-4- (2-метоксифенокси)бензоат (132 мг) растворяли в N,N-диметилацетамиде (2,5 мл), при комнатной температуре добавляли 30 мг 60%-ной суспензии NaH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего обрабатывали 2-хлорпиримидином (40 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, сливали на ледяную воду, добавляли насыщенный раствор NH₄Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат (7/1) в качестве элюента. Таким путем получали метил-3-(4-трет-бутилбензолсульфониламино)-4-(2-метоксифенокси)-5- [2-(пиримидин-2-илокси)этокси]бензоат в виде пены.

МС: 608,2 (М+Н).

Пример 132

По аналогии с примером 131 из 4-трет-бутил-N-[3- (2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил) фенил] бензолсульфонамида и 2-хлорпиримидина получали 4-трет- бутил-N-{2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2- (пиримидин-2-илокси)этокси]фенил}бензолсульфонамид в виде белой пены.

МС: 661,3 (M-H).

Пример 133.

По аналогии с примером 131 из 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)- 5-(морфолин-4-карбонил)фенил] бензолсульфонамида и 2-хлорпиридина получали 4-трет-бутил-N-{ 2-(2-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)-3-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]фенил}бензолсульфонамид в виде пены. МС: 660,3 (M-H).

Пример 134

По аналогии с примером 131 из 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамида и 2- хлорпиримидина получали 4-(3-метоксифенокси)-3-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенил-5-[2-(пиримидин-2-илокси)этокси] бензамид в виде твердого вещества.

МС: 657,4 (M-H).

Пример 135

По аналогии с примером 131 из 3-(2-гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенилбензамида и 2-хлорпиридина получали 4-(3-метоксифенокси)-3-(4-метилсульфанилбензолсульфониламино)-N-фенил-5-[2-(пиридин-2-илокси)этокси]бензамид в виде твердого вещества.

МС: 656,3 (M-H).

Пример 136

По аналогии с примером 121 реакцией сочетания 3-(2- гидроксиэтокси)-4-(3-метоксифенокси)-5-(4- метилсульфанилбензолсульфониламино)бензойной кислоты с морфолином получали N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3- метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамид.

МС:575 (М+Н).

Пример 137

По аналогии с примером 131 из N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)фенил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида и 2-хлорпиримидина получали N- { 2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4-карбонил)-3-[2-(пиримидин-2- илокси)этокси] фенил} -4-метилсульфанилбензолсульфонамид в виде пены.

МС: 651,3 (M-H).

Пример 138

По аналогии с примером 131 из N- [3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)фенил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамида и 2- хлорпиридина получали N-{2-(3-метоксифенокси)-5-(морфолин-4- карбонил)-3-[2-(пиридин-2-илокси)этокси] фенил)-4- метилсульфанилбензолсульфонамид в виде пены.

МС: 650,3 (M-H).

Пример 139

а) 2,2 г 3-амино-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензнитрила растворяли в пиридине (45 мл), при охлаждении льдом обрабатывали по каплям раствором, содержащим 3,06 г 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (15 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор распределяли между водной соляной кислотой (pH 1) и этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат (8/1) в качестве элюента. Таким путем получали 1,19 г 4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамид в виде пены.

МС: 495,1 (M-H).

Получение исходного вещества:

б) для получения комплекса Вилсмейера ДМФ (11,5 мл) охлаждали до -20^oC, при этой же температуре осторожно по каплям добавляли 12,9 мл оксалилхлорида и смеси давали прореагировать при -20^oC в течение 10 минут. Затем медленно по каплям добавляли раствор, содержащий 9 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензнитрила (полученного согласно J. Med. Chem. 849, 1989) в ДМФ (11,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси на уровне от -10^oC до - 20^oC. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем выдерживали в масляной бане при 100^oC (температура бани) еще в течение 5 часов. Реакционный раствор темного цвета сливали на ледяную воду, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Таким путем получали 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензнитрил в виде порошка бежевого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: 197,1 (M-H).

в) 3,96 г 4-хлор-3-гидрокси-5- нитробензнитрила растворяли в ацетоне (150 мл), при комнатной температуре обрабатывали в указанной последовательности 6,91 г карбоната калия и 7,68 г 2-(2-йодэтокси)тетрагидропирана и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 часов. Затем эту смесь сливали на воду, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток подвергали быстрой хроматографии на силикагеле, используя гексан/этилацетат (3/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-хлор-3-нитро-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси] бензнитрил в виде смолы светло- желтого цвета.

МС: 326 (М).

г) 2,60 г 4-хлор-3-нитро-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензнитрила растворяли в ацетоне (75 мл), обрабатывали при комнатной температуре 3,3 г карбоната калия и 1,48 г гваякола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (2/1). Таким путем получали 4-(2- метоксифенокси)-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензнитрил в виде смолы желтого цвета.

МС: 414 (М).

д) 3,5 г 4-(2-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси] бензнитрила растворяли в этаноле (100 мл), при комнатной температуре медленно по каплям добавляли раствор дигидрата дихлорида олова (7,6 г) в 37%-ной HCl (17 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь сливали на ледяную воду, значение pH доводили до 7 и продукт экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки органической фазы получали 3-амино-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(2- метоксифенокси)бензнитрил в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 300 (М).

Пример 140

4-трет-бутил-N-[5-циан-3- (2-гидроксиэтокси)-2-(2-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамид (124 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде, обрабатывали при комнатной температуре хлоридом аммония (134 мг), а затем азидом натрия (162 мг) и далее смесь выдерживали при 70^oC в течение 24 часов. N,N-диметилформамид удаляли в глубоком вакууме, остаток распределяли между водой/этилацетатом и органическую фазу несколько раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, окончательно сушили над сульфатом магния и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя метиленхлорид/метанол (5/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (2-метоксифенокси)-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]бензолсульфонамид в виде белой пены.

МС: 538,1 (M-H).

Пример 141

а) 0,89 г 3-амино-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензнитрила растворяли в пиридине (15 мл), при охлаждении на льду обрабатывали по каплям раствором, содержащим 1,23 г 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор распределяли между водной кислотой (pH 1) и этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат (5/1) в качестве элюента. Таким путем получали 0,61 г 4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3- метоксифенокси) фенил] бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 495,2 (M-H).

Получение исходного вещества:

б) 2,57 г 4-хлор-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензнитрила растворяли в ацетоне (100 мл), обрабатывали при комнатной температуре 3,24 г карбоната калия и 1,48 г монометилового эфира резорцинола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт подвергали быстрой хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом (2/1). Таким путем получали 4-(3- метоксифенокси)-3-нитро-5-[2-(тетрагидропиран-2- илокси)этокси]бензнитрил в виде кристаллического твердого вещества.

в) 2,0 г 4-(3-метоксифенокси)-3-нитро-5-[2- (тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензнитрила растворяли в этаноле (60 мл), при комнатной температуре медленно по каплям добавляли раствор дигидрата дихлорида олова (4,5 г) в 37%-ной HCl (12 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь сливали на ледяную воду, значение pH доводили до 7 и продукт экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки органической фазы получали 3-амино-5-(2-гидроксиэтокси)-4-(3- метоксифенокси)бензнитрил в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 301,2 (М+Н).

Пример 142

По аналогии с примером 140 взаимодействием 4- трет-бутил-N-[5-циан-3-(2-гидроксиэтокси)-2-(3- метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамида с азидом натрия в N,N- диметилформамиде получали 4-трет-бутил-N-[3-(2-гидроксиэтокси)-2- (3-метоксифенокси)-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил] бензолсульфонамид в виде белой пены.

МС: 538,2 (M-H).

Пример 143

а) 0,25 г N-[3- аллилокси-5-циан-2-(2-метоксифенокси)фенил]-4- трет-бутилбензолсульфонамида растворяли в ацетоне (10 мл) и обрабатывали при комнатной температуре 4-N-оксидом 4- метилморфолина (0,082 г) и затем тетраоксидом осмия (1 мг), растворенным в 1 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов, для завершения реакции вновь обрабатывали OsO₄ (1 мг в 3 мл воды) и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Затем добавляли пиросульфит натрия (0,085 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Образовавшийся осадок коричневого цвета отфильтровывали через дикалит и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе и остаток растворяли в этилацетате и промывали водной 1н. HCl, а затем водой. После сушки органической фазы над сульфатом магния ее концентрировали на роторном испарителе и остаток хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/метанол (20/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3 г дигидроксипропокси) -2-(2-метоксифенокси) фенил] бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 525,1 (M-H).

Получение исходного вещества:

б) 1,98 г 4-хлор-3-гидрокси-5-нитробензнитрила растворяли в ацетоне (100 мл), при комнатной температуре обрабатывали в указанной последовательности 4,14 г карбоната калия и 1,27 мл аллилбромида и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, сливали на воду и органическую фазу выделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя гексан/простой эфир (4/1) в качестве элюента. Таким путем получали 3-аллилокси-4-хлор-5-нитробензнитрил в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 238 (М).

в) 2,27 г 3-аллилокси-4-хлор-5-нитробензнитрила растворяли в ацетоне (100 мл), обрабатывали при комнатной температуре 3,94 г карбоната калия и 1,76 г гваякола и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь сливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу трижды промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия и затем водой, сушили над сульфатом натрия и окончательно концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (4/1). Таким путем получали 3-аллилокси-4-(2-метоксифенокси)-5-нитробензнитрил в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 326 (М).

г) 3,59 г 3-аллилокси-4-(2-метоксифенокси)-5-нитробензнитрила растворяли в этаноле (120 мл), при комнатной температуре медленно по каплям добавляли раствор дигидрата дихлорида олова (8,55 г) в 37%-ной HCl (25 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь сливали на ледяную воду, значение pH доводили до 7 и продукт экстрагировали этилацетатом. После обычной обработки органической фазы получали 3-аллилокси-5-амино-4-(2-метоксифенокси)бензнитрил в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 296 (М+Н).

д) 0,3 г 3-аллилокси-5-амино-4-(2-метоксифенокси)бензнитрила растворяли в пиридине (9 мл), при охлаждении льдом обрабатывали по каплям раствором, содержащим 0,42 г 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида в толуоле (3 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь распределяли между водной соляной кислотой (pH 1) и этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя на роторном испарителе неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, используя метиленхлорид/этилацетат (60/1) в качестве элюента. Таким путем получали 0,61 г N-[3- аллилокси-5-циан-2-(2-метоксифенокси)фенил]-4- трет-бутилбензолсульфонамида в виде твердого вещества белого цвета.

МС: 491,2 (M-H).

Пример 144

4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3- дигидроксипропокси)-2-(2-метоксифенокси) фенил] бензолсульфонамид (131 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,5 мл), обрабатывали при комнатной температуре хлоридом аммония (134 мг), а затем азидом натрия (162 мг) и далее смесь выдерживали при 70^oC в течение 24 часов. Добавляли еще одну порцию азида натрия (162 мг) и смесь перемешивали при 70^oC в течение еще 16 часов. N.N-диметилформамид удаляли в глубоком вакууме, остаток распределяли между водой/этилацетатом и органическую фазу несколько раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, окончательно сушили над сульфатом магния и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, используя метиленхлорид/метанол (3/1) в качестве элюента. Таким путем получали 4-трет-бутил-N-[3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(2- метоксифенокси)-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] бензолсульфонамид в виде белой пены.

МС: 568,3 (M-H).

Пример 145

а) По аналогии с примером 143 путем окисления N- [3-аллилокси-5-циан-2-(3-метоксифенокси)фенил] -4-трет-бутилбензолсульфонамида тетраоксидом осмия получали 4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3- дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси) фенил] бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

МС: 525,1 (M-H).

Получение исходного вещества:

б) По аналогии с параграфом в) примера 143 из 3- аллилокси-4-хлор-5-нитробензнитрила и монометилового эфира резорцинола получали 3-аллилокси-4-(3-метоксифенокси)-5- нитробензнитрил.

МС: 326 (М).

в) По аналогии с параграфом г) примера 143 из 3-аллилокси-4- (3-метоксифенокси)-5-нитробензнитрила путем восстановления получали 3-аллилокси-5-амино-4-(3-метоксифенокси)бензнитрил в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 296 (М+Н).

г) По аналогии с параграфом д) примера 143 из 3-аллилокси-5-амино-4-(3-метоксифенокси)бензнитрила реакцией сочетания с 4-трет-бутилбензолсульфонилхлоридом получали N-[3-аллилокси-5-циан-2-(3-метоксифенокси)фенил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 491,2 (M-H).

Пример 146

По аналогии с примером 144 из 4-трет-бутил-N-[5-циан-3-(2,3- дигидроксипропокси)-2- (3-метоксифенокси)фенил] бензолсульфонамида путем циклизации с азидом натрия в N,N-диметилформамиде в качестве растворителя получали 4-трет-бутил-N- [3-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(3-метоксифенокси)-5-(1H-тетразол- 5-ил)фенил]бензолсульфонамид в виде кристаллического твердого вещества.

МС: 568,3 (M-H).

Пример А

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:

Ингредиенты - Количество на таблетку

Соединение формулы I - 10,0-100,0 мг

Лактоза - 125,0 мг

Кукурузный крахмал - 75,0 мг

Тальк - 4,0 мг

Стеарат магния - 1,0 мг

Пример Б

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:

Ингредиенты - Количество на капсулу

Соединение формулы I - 25,0 мг

Лактоза - 150,0 мг

Кукурузный крахмал - 20,0 мг

Тальк - 5,0 мг

Пример В

Растворы для инъекции могут иметь следующий состав:

Соединение формулы I - 3,0 мг

Желатин - 150,0 мг

Фенол - 4,7 мг

Вода для инъекций - до 1,0 мл

Пример Г

500 мг соединения формулы I суспендируют в 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта. Этой суспензией заполняют емкость, снабженную дозирующим клапаном. 5,0 г фреона 12 под давлением вводят в емкость через клапан. Фреон растворяют в смеси Myglyol-бензиловый спирт путем встряхивания. Эта аэрозольная емкость содержит приблизительно 100 однократных доз, которые могут подаваться из емкости по отдельности.