ректальное средство для лечения хронических простатитов

Формула изобретения

1. Ректальное средство для лечения простатитов различной этиологии, содержащее комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота, отличающееся тем, что оно содержит концентрат жидкого очищенного экстракта предстательной железы крупного рогатого скота, компонент с активностью -интерферона человека, стабилизатор и наполнитель.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что концентрат жидкого очищенного экстракта предстательной железы крупного рогатого скота содержится в количестве 4 - 6 мг.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве компонента с активностью -интерферона человека применяют концентрат жидкого очищенного -интерферона с активностью 10 - 40 тыс. МЕ или рекомбинантный -интерферон с активностью 250 - 500 тыс. МЕ.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве стабилизатора оно содержит многоатомные спирты, например глицерин в количестве 0,15 - 0,21 мл.

5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве наполнителя оно содержит стерильную основу из желатина, глицерина и натрия карбонатбикарбонатного буфера в количестве достаточном для получения суппозитория массой 2,0 - 2,2 г.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания новых лекарственных средств, используемых для лечения хронических простатитов различной этиологии, протекающих на фоне иммунодефицита.

Нарушение половой функции у мужчин при хронических простатитах остается одним из важных и вместе с тем наименее разработанных разделов современной медицинской науки. Роль уровня патологии предстательной железы в развитии расстройств половой функции изучалась давно, однако и сейчас, несмотря на большое число публикаций, касающихся роли хронических простатитов в генезе растройств половой функции, этот вопрос остается неразрешенным (1).

Хронический простатит - длительно текущее заболевание, для клинической картины которого характерны периоды обострений и ремиссии (2).

Лечение таких больных направлено на ликвидацию инфекции и нормализацию функций предстательной железы. Традиционная терапия представлена различными методами лечения и включает в себя широкое применение антибактериальных препаратов, спазмолитических, анальгезирующих и противовоспалительных средств, а также хирургическое вмешательство.

При длительном и рациональном лечении чаще всего исход благоприятный. Однако, у достаточно большого числа больных хронический простатит приводит к нарушению половой функции предстательной железы.

Поэтому в настоящее время все большее внимание уделяется препаратам эндогенного происхождения и цитомединам в частности.

Цитомедины представляют собой пептиды с молекулярной массой 1000- 10000 Да. Они восстанавливают нарушенные в результате патологического процесса или старения функции тех органов и тканей, которые служат исходным материалом для их получения. Эти пептиды не обладают молекулярной видоспецифичностью, в результате чего полученные на их основе лекарственные препараты не несут антигенных свойств и ассоциированных с ними побочных эффектов (3).

Таким цитомединовым препаратом, представляющим собой комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота (КРС), является инъекционный препарат "Простатилен". Данный препарат выпускается в ампулах в виде лиофилизированного стерильного порошка, содержащего 5 мг/мл общих пептидов при активности восстановления щелочной фосфотазы не менее 20%.

В настоящее время имеется лекарственная форма этого препарата в виде суппозиториев для ректального применения "Витапрост", применяемых для лечения заболеваний мочеполовой системы (4). Однако, данный препарат (прототип) обладает рядом недостатков: так в качестве биологически активного компонента авторами взят лиофильно высушенный порошок "Простатилен". Исследование биологической активности жидкого (до стадии лиофилизированного высушивания) и сухого инъекционного препарата "Простатилен" показало потерю биологической активности при лиофильном высушивании в 7-10 раз.

Кроме того, растирание компонента с основой до получения дисперсности 15-25 мкм также проблематично и введение дополнительных нестерильных операций ведет к увеличению роста бактериальной флоры в препарате. Для получения одного суппозитория авторы использовали 50-60 мг порошка "Простатилен" для достижения необходимого терапевтического эффекта, что также говорит о существенном снижении биологической активности простатилена.

Как было указано выше, хронический простатит является длительно текущим заболеванием с характерными периодами обострений и ремиссии, характеризующимся резким снижением иммунитета. В настоящее время для повышения иммунитета таким больным на фоне базовой терапии все чаще применяют различные виды интерферонов и в частности лейкоцитарный - интерферон и генно-инженерный рекомбинантный интерферон - 2 в свечевой форме (5, 6).

Однако применение в процессе лечения больных хроническим простатитом нескольких лекарственных препаратов в комплексе с инъекционным или свечевым интерфероном влечет за собой значительные неудобства.

В то же время имеется опыт создания многокомпонентных суппозиториев полифункционального действия, практическое использование которых характеризуется простотой и легкостью применения (7).

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании единой лекарственной формы комплексного препарата для лечения хронических простатитов различной этиологии, протекающих на фоне иммунодефицита.

Технический результат заключается в получении нового лекарственного средства, обладающего повышенной эффективностью при лечении больных хроническим простатитом.

Сущность изобретения состоит в том, что предлагаемое ректальное средство представляет собой комплексный препарат, содержащий два биологически активных средства в жидком виде в необходимой минимальной терапевтической дозе, полностью сохранивших свою биологическую активность: концентрат жидкого очищенного экстракта предстательной железы крупного рогатого скота (КРС) и компонент с активностью - интерферона в смеси с наполнителем, при следующем соотношении ингредиентов: очищенный концентрат жидкого экстракта предстательной железы КРС 4-6 мг; концентрат жидкого очищенного лейкоцитарного - интерферона 10-40 тыс. ME или рекомбинантный препарат - интерферона 250-500 тыс. МЕ; стабилизатор 0,15-0,21 мл; наполнитель - достаточное количество для получения суппозитория массой 2,0-2,2 г.

В качестве стабилизатора используют многоатомные спирты, например глицерин.

В качестве наполнителя используют желатин, глицерин, натрия карбонат-бикарбонатный буфер.

Очищенный концентрат (K₁) жидкого очищенного экстракта предстательной железы КРС, не содержащий высокомолекулярного клеточного дебриса (мол. вес фракции до 10000 Да), является промежуточным продуктом производства сухого инъекционного препарата "Простатилен". Он содержит 15 мг/мл водорастворимых низкомолекулярных пептидов с активностью щелочной фосфатазы не ниже 20%.

Концентрат (K₂) жидкого очищенного лейкоцитарного - интерферона является промежуточным продуктом производства лейкоцитарного - интерферона и содержит не менее 10 тыс. ME активности. В качестве этого компонента может быть использован также рекомбинантный препарат - интерферона.

Наполнитель содержит вещества, разрешенные Государственной фармакопеей СССР. Использование натрия карбонат-бикарбонатного буфера при приготовлении наполнителя позволило стабилизировать физико-химические свойства суппозитория в течение 12 месяцев хранения.

Существенным признаком, характеризующим предлагаемое ректальное средство, является его полифункциональность: противовирусное, иммуномодулирующее действие за счет стимуляции клеточного звена иммунитета, обусловленные интерфероном, и стимуляция функций простаты, обусловленная простатиленом.

Использование жидких очищенных полуфабрикатов при производстве заявляемого ректального средства позволило получить высокоэффективный препарат полифункционального действия, обладающий рядом преимуществ перед прототипом и аналогами:

1. Биологическая активность жидкого очищенного концентрата-экстракта предстательной железы крупного рогатого скота при концентрации общих пептидов в 7-10 раз выше биологической активности сухого лиофилизированного препарата.

Противовирусная активность жидкого очищенного концентрата лейкоцитарного - интерферона в 2,0-2,5 раза выше лиофилизированного препарата - интерферона.

2. Совместное присутствие двух биологически активных начал интерферона и цитомединов в одной лекарственной форме не снижает биологической активности каждого отдельно взятого компонента.

3. Исключение операций по получению лиофилизированных исходных ингредиентов и проведение необходимых контролей после сушки значительно удешевляют заявляемое ректальное средство.

Предлагаемое ректальное средство получают следующим образом.

Пример 1

0,3 л стерильного концентрата (K₁) жидкого очищенного экстракта предстательной железы КРС смешивают в асептических условиях с 0,5 л стерильного концентрата жидкого очищенного лейкоцитарного - интерферона (K₂) и 0,2 л стабилизатора (C). Полученную смесь тщательно перемешивают и нагревают в термостате до 37^oC. Одновременно готовят стерильный наполнитель. В асептических условиях в термостойкой стеклянной колбе смешивают 42 мл стерильного натрий карбонат-бикарбонатного буфера и 98,7 г желатина. Смесь выдерживают для набухания в течение 30 минут при температуре 20^oC. Набухший желатин помещают в водяную баню при температуре 60^oC и растворяют его при постоянном перемешивании. К раствору желатина на водяной бане при температуре 60^oC добавляют при постоянном перемешивании 39,9 мл глицерина, предварительно прогретого до той же температуры. Полученную смесь переливают в мерную бутыль, закрывают ватно-марлевой пробкой и стерилизуют. Стерильный наполнитель разогревают и соединяют в асептических условиях с прогретой смесью K₁-K₂-C при постоянном перемешивании. Полученную смесь разливают в специальные предварительно охлажденные стерильные формы. Предварительно формы моют моющим средством, ополаскивают водой, обрабатывают 3%-ной перекисью водорода в течение 45 мин, снова ополаскивают дистиллированной водой, сушат, стерилизуют под ультрафиолетовым светом в течение 45 мин. Заполненные формы охлаждают, затем разбирают в асептических условиях.

Готовые суппозитории проверяют согласно требованиям Гос. фармакопеи и упаковывают в фольгу или блистер.

Суппозитории растворимы в воде, температура плавления их 37^oC. Все эти качества способствуют быстрому всасыванию данного ректального средства через слизистую оболочку ампулы прямой кишки и попаданию его в кровоток.

Предлагаемое ректальное средство содержит 5 мг низкомолекулярных пептидов при активности щелочной фосфатазы не менее 20% и 30000 ME интерфероновой активности/на 1 суппозиторий, плавится при температуре 37^oC в течение 10 мин, имеет pH, равную 6,7-7,0, и отвечает всем требованиям Гос. фармакопеи. Предлагаемое ректальное средство сохраняет все вышеперечисленные физико- химические свойства в течение 12 месяцев при соблюдении условий хранения и транспортировки.

Пример 2

0,3 л стерильного концентрата (K₁) жидкого очищенного экстракта предстательной железы КРС смешивают в асептических условиях с 0,5 л стерильного жидкого рекомбинантного - интерферона (K₃) и 0,2 л стабилизатора (C). Полученную смесь тщательно перемешивают и нагревают в термостате до 37^oC. Готовят стерильный наполнитель (по примеру 1), охлаждают его до 50^oC и смешивают со стерильной смесью K₁-K₃-C в соотношении 1,1:1,0 при постоянном перемешивании. Полученную массу разливают в специальные охлажденные стерильные формы. Далее все операции повторяют по примеру 1.

Предлагаемое ректальное средство содержит 5 мг низкомолекулярных пептидов при активности щелочной фосфатазы не менее 20% и 250 тыс ME интерфероновой активности на 1 суппозиторий, плавится при температуре 37^oC в течение 10 мин, имеет pH, равную 6,7-7,0, и отвечает всем требованиям Гос. фармакопеи. Предлагаемое ректальное средство сохраняет все вышеперечисленные физико-химические свойства в течение 12 месяцев при соблюдении условий хранения и транспортировки.

Предложенный способ получения суппозиториев из смеси концентратов жидкого экстракта предстательной железы КРС и жидкого очищенного интерферона позволяет получить комплексный препарат двойного действия и сохранить его максимальную терапевтическую активность в конечном продукте - суппозитории.

Использование при производстве предлагаемого ректального средства стерильных исходных компонентов гарантирует высокую микробиологическую чистоту: 0-20 бактерий и грибов на 1 г ректального средства при допустимых 110³ аэробных бактерий и 110² дрожжевых и плесневых грибов в 1 г суппозитория при отсутствии Enterobakteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (ГФ X1, в. 2, с. 193 - 200 и Изменение N I категория 4 к ГФ X1 в.2 от 28.12.95).

Предлагаемое ректальное средство "Интерпрост" прошло доклиническое испытание на группе больных хроническим простатитом и показало высокую эффективность предлагаемого лекарственного средства.

Для обследования и лечения взяты пациенты старше 25 лет с клиническими явлениями хронического простатита, которым не менее чем за 3 месяца до лечения не проводилось лечение препаратами, обладающими действием, подобным левомизолу, азитромицину, простатилену.

Исследования до и после лечения включали пальцевое ректальное исследование простаты с целью выяснения размеров железы, ее консистенции, выраженности серединной бороздки, степень болезненности.

Все больные были разделены на 3 группы:

1 контрольная группа пациентов получала базисную терапию без препаратов простатилена - 10 чел.;

2 группа больных (10 чел.) получала простатилен в виде внутримышечных инъекций по 10 мг один раз в сутки в течение 10 дней на фоне базисной терапии.

3 группа пациентов (40 чел.) получала ректальное средство "Интерпрост", представляющее собой смесь жидкого концентрата экстракта из ткани предстательной железы КРС, концентрата очищенного лейкоцитарного - интерферона и наполнителя, по 2 суппозитория на фоне базисной терапии в течение 10 дней.

Результаты исследований представлены в табл. 1,2.

Как видно из таблицы 1, при первичном осмотре предъявляли жалобы на боль в среднем 88,69% больных. После проведенной терапии отмечено минимальное количество жалоб на боли различной этиологии у больных в 3 группе, использовавших суппозитории "Интерпрост".

Было изучено изменение размеров, консистенции, состояния поверхности и серединной бороздки ПЖ у больных хроническим простатитом хламидийной природы. Увеличение размеров ПЖ было выявлено в среднем у 47,4% больных.

Нормализация размеров ПЖ после лечения происходила во всех группах пациентов. Как видно из табл. 2, наименьший процент остаточных явлений после проведенного лечения в группе 3, использовавших суппозитории "Интерпрост".

Таким образом из таблиц 1, 2 видно, что применение суппозиториев приводит к более выраженной положительной динамике клинической картины болезни.

Ректальное средство "Интерпрост", содержащее в качестве активного средства стерильный рекомбинантный - интерферон (K₃), прошло доклиническое испытание на группе больных хроническим простатитом и показало высокую эффективность предлагаемого лекарственного средства. Больной К., 47 лет, диагноз - обострение хронического простатита, болен в течение 5 лет. До диспансеризации лечение препаратами, подобными простатилену, не проводилось. Применение базовой терапии существенного улучшения не дало: наблюдались остаточные боли в уретре, серединная бороздка сглажена, поверхность ПЖ бугристая. Больному было назначено ректальное средство "Интерпрост", содержащее рекомбинантный - интерферон (K₃) по два суппозитория в сутки в течение 10 дней. До и после лечения проводилось пальцевое ректальное исследование простаты с целью выяснения размеров железы, ее консистенции, выраженности серединной бороздки, степени болезненности. На третьи сутки у больного исчезли боли в уретре, на 5 сутки размеры ПЖ с 6,4 см уменьшились до 5,6 см, а на 10 сутки - до 5,0 см, серединная бороздка прощупывается, бугристость значительно снижена. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

На основании результатов исследований можно констатировать, что предлагаемое ректальное средство, содержащее концентрат жидкого очищенного экстракта предстательной железы КРС, концентрат жидкого очищенного - интерферона или рекомбинантный - интерферон, может быть использовано для лечения простатитов различной этиологии, протекающих на фоне иммунодефицита.

Использованные источники информации:

1. И.И. Горпинченко. "Экскреция половых гормонов и катехоламинов у больных хроническим простатитом с расстройством копуляционной функции", "Врачебное дело", 1975, N 10, с. 58.

2. Ю.В. Решетняк, М.М. Васильев, А.Ф. Афонин. "Сексуальные нарушения при инфекциях мочеполового тракта у мужчин", "Вестник дерматологии", 1991, N 4, C.64-66.

3. Г.М. Яковлев с соавт. "Механизмы биорегуляции" (Биорегуляция), Санкт-Петербург, "Наука", 1992, с. 4-35.

4. Патент РФ N 2112504, 6 A 61 K 9/02, 38/00, публ. 10.06.98.

5. Патент РФ N 2119330, A 61 K 9/02, 38/21, публ. 25.09.96.

6 Патент РФ N 2024253, A 61 K 9/02, 37/66, A 61 M 31/00, публ. 15.12.94.

7. Патент РФ N 209701, 6 A 61 K 38/21, 9/00, публ. 27.11.97.