способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1) нонановый фрагмент

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент, общей формулы I



где R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂COOH (a);

R¹ = Cl, R² = H, R³ = CH₂COOH (б);

R¹ = Br, R² = H, R³ = CH₂COOH (в);

R¹ = OCH₃, R² = H, R³ = CH₂COOH (г);

R¹ = H, R² = OCH₃, R³ = CH₂COOH (д);

R¹ = H, R² = COOH, R³ = CH₂COOH (е);

R¹ = H, R² = COOCH₃, R³ = CH₂COOH (ж);

R¹ = H, R² = CONH₂, R³ = CH₂COOH (з);

R¹ = H, R² = CON(C₂H₅)₂, R³ = CH₂COOH (и);

R¹ = H,



R³ = CH₂COOH (к);



R³ = CH₂COOH (л);

R¹ = H, R² = H, R³ = CH₂CH₂COOH (м);

R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂COOH (н);

R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂CONH₂ (о);

R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂CH₂COOH (п),

отличающийся тем, что исходные 1-R¹-2,4- и 1-R²-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН₄ до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(ацинитро)циклогексена-1 формулы А



на которые действуют смесью формальдегида и аминоуксусных кислот по реакции Манниха с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, в частности способу получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

Аминокислоты, будучи неотъемлемой частью живого организма, представляют интерес в качестве физиологически активных веществ. Среди синтетических производных аминокислот обнаружены противовоспалительные, жаропонижающие (Швейц. пат. 516523 (1972); Пат. ФРГ 2236876 (1973); Пат ФРГ 2407016 (1974); Яп. пат. 516147 (1976)), противовирусные и антибактериальные (Пат. США 3966796; Пат. ФРГ 2823346; Яп. пат. 7902336 (1979)), гипотензивные (Белы. пат. 715588 (1969); Пат. ФРГ 1902583 (1969); Пат. ФРГ 1916481 (1969); Пат. США 3456000 (1969); Пат. ФРГ 2720996 (1977); Франц. пат. 2378746 (1978); Франц. пат. 4146611 (1979)), противоопухолевые (Пат. ФРГ 2236876 (1973)), анальгетические (Пат. США 3959356 (1976)) вещества, а также вещества, действующие на центральную нервную систему (Англ. пат. 1366554 (1974); Франц. пат. 2277575 (1976)).

Предлагаемый способ получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, включает в себя восстановление 1-R¹-2,4- и 1-R²-3,5-динитробензолов тетрагидридоборатом калия и последующую конденсацию Манниха с формальдегидом и аминокислотами (схема).

где R¹ = CH₃, R² = H, R³ = CH₂COOH (a); R¹ = Cl, R² = H, R³ = CH₂COOH (б); R¹ = Br, R² = H, R³ = CH₂COOH (в); R¹ = OCH₃, R² = H, R³ = CH₂COOH (r); R¹ = H, R² = OCH₃, R³ = CH₂COOH (д); R¹ = H, R² = COOH, R³ = CH₂COOH (e); R¹ = H, R² = COOCH₃, R³ = CH₂COOH (ж); R¹ = H, R² = CONH₂, R³ = CH₂COOH (з); R¹ = H, R² = CON(C₂H₅)₂, R³ = CH₂COOH (и); R¹ = H,

R³ = CH₂COOH (к); R¹ = H,

R³ = CH₂COOH(л); R¹ = H, R² = H, R³ = CH₂CH₂COOH (м); R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂COOH (н); R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂CONH₂ (о); R¹ = H, R² = H, R³ = CH(COOH)CH₂CH₂COOH (п);

Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными ИК и ¹H ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа (табл. 1-3).

Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и аминокислотами в качестве кислотной компоненты бис(аци-нитро)циклогексенов, получаемых селективным восстановлением 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов действием KBH₄. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Сущность метода заключается в следующем. К раствору 1- R¹-2,4- или 1-R²-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H₂О (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого KBH₄ и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15^oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и аминокислоты (или ее гидрохлорида), взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме

Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 6-метил-3-карбоксиметил-1,5-динитро-3- азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1 а).

0.73 г (4 ммоль) 2,4-динитротолуола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H₂О (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 1.08 г (20 ммоль) KBH₄ в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...15^oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.60 г (8 ммоль) аминоуксусной кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме.

Соединения (I а-л) получали аналогичным образом. Соединения (I а-д, ж) очищали путем хроматографирования через колонку с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол-ацетон (10:1)) с последующей кристаллизацией из этанола; соединения (I е-з) кристаллизовали из смеси ацетона и дихлорэтана, соединения (I и-л) кристаллизовали из этанола.

Пример 2. Синтез 3-(2-карбоксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1м).

0.70 г (4 ммоль) 1,3-динитробензола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 0.90 г (16 ммоль) KBH₄ в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...10^oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.71 г (8 ммоль) 3-аминопропановой кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме.

Соединения (I н-п) получали аналогичным образом. Сырые продукты растворяли в этаноле, раствор обесцвечивали активированным углем и фильтровали. При необходимости вещество высаждали из фильтрата добавлением воды и высаливанием хлоридом натрия.

Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из производных м-динитробензола, формальдегида и аминокислот является новым способом получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.