фармацевтические составы для парентерального введения, содержащие n-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2- изохинолинил)-этил]-фенил]-9,1 0-дигидро-5-метокси-9-оксо-4- акридинкарбоксамид

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав, предотвращающий или сводящий к минимуму осаждение активного вещества при парентеральном введении, содержащий N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты в эффективном количестве, сурфактант в эффективном количестве, буфер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что величина рН составляет от примерно 1 до примерно 5.

3. Фармацевтический состав по п.2, отличающийся тем, что количество N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил]-фенил}-9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида или его физиологически приемлемых солей и сольватов составляет от примерно 1 мг до примерно 10 г.

4. Фармацевтический состав по п.3, отличающийся тем, что сурфактант выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 660 гидроксистеарата, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полоксамера, алкильных эфиров полиоксиэтилена, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, этанола и глицерина.

5. Фармацевтический состав по п. 4, отличающийся тем, что количество сурфактанта составляет от примерно 0,5% до примерно 5%.

6. Фармацевтический состав по п.5, отличающийся тем, что буфер выбирают из группы, состоящей из ацетата, фосфата и глутамата.

7. Фармацевтический состав по п. 6, отличающийся тем, что количество буфера составляет от примерно 0,005% до примерно 0,5%.

8. Фармацевтический состав по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель представляет собой стерильный раствор, пригородный для парентерального введения, выбираемый из группы, состоящей из 5%-ной декстрозы в воде или стерильной воды для инъекции.

9. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительный буфер.

10. Фармацевтический состав по п.9, отличающийся тем, что дополнительный буфер выбирают из группы, состоящей из ацетата, фосфата и глутамата.

11. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит сорастворитель в эффективном количестве.

12. Фармацевтический состав по п.11, отличающийся тем, что сорастворитель выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля (1,2-пропандиола), этанола и глицерина.

13. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве.

14. Фармацевтический состав по п.13, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве выбирают из группы, состоящей из противорвотных средств, антибиотиков, антидепрессантов, противоязвенных соединений, анальгетиков, антихолорнергических средств и противовирусных препаратов.

15. Фармацевтический состав по п.14, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве представляет собой противорвотное средство, выбираемое из группы, состоящей из антагонистов 5-НТ₃ рецепторов серотонина, прохлорперазина, хлорпромазина, перфеназина, тиэтилперазина, трифлупромазина, дроперидола, метоклопрамида, триметобензамида, дронабинола, ферергана, набилона и метилпрединизона.

16. Фармацевтический состав по п. 15, отличающийся тем, что дополнительное лекарственное вещество в эффективном количестве представляет собой антагонист 5-НТ₃ рецепторов серотонина.

17. Способ устранения, понижения или ингибирования множественной лекарственной устойчивости либо увеличения или восстановления чувствительности опухоли посредством введения состава по п.1 в эффективном количестве.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что состав вводят в виде парентеральной инъекции или парентерального вливания.

19. Фармацевтический набор для парентерального введения, отличающийся тем, что включает упаковочный материал и фармацевтический состав, находящийся внутри упаковочного материала, который предотвращает или сводит к минимуму осаждение активного вещества при инъекции или вливании, содержащий N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид и его физиологически приемлемые соли и сольваты в терапевтически эффективном количестве, сурфактант в эффективном количестве, буфер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

20. Фармацевтический набор для парентерального введения по п.19, отличающийся тем, что дополнительно содержит брошюру с информацией о продукте.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются новые фармацевтические составы, перспективные для предотвращения развития у злокачественных клеток устойчивости к разнообразным химиотерапевтическим агентам.

Известен (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) ингибитор множественной лекарственной устойчивости, имеющий химическое название N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)- этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид, и его физиологически приемлемые соли и сольваты. Множественная лекарственная устойчивость представляет собой процесс, при котором опухолевые клетки становятся устойчивыми к структурно различающимся химиотерапевтическим агентам после того, как они были подвергнуты обработке противоопухолевыми лекарствами. Такая приобретенная лекарственная устойчивость может представлять серьезное затруднение при клиническом лечении злокачественного заболевания. Было показано, что данный тип устойчивости может быть реверсирован с помощью GF120918, возвращающим опухолевым клеткам с множественной лекарственной устойчивостью чувствительность к различным химиотерапевтическим агентам. Было установлено также, что некоторые опухоли изначально обладают множественной лекарственной устойчивостью, а при лечении опухолей данного типа применение ингибиторов множественной лекарственной устойчивости также оказывается эффективным.

Для того чтобы GF120918A, хлористоводородная соль N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} - 9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида, могла быть безопасно и эффективно введена пациентам парентерально или посредством внутривенной инъекции, либо внутривенного вливания, она должна адекватно смешиваться в крови. Поэтому любое сочетание лекарства и различных эксципиентов в жидкой форме должно быть в достаточной степени совместимым с физиологическим составом крови, чтобы обеспечить достаточное смешивание. Такое смешение с кровью позволяет соединению распределиться по телу равномерным образом. Однако из-за слабой растворимости соединений при парентеральном введении GF120918A возникают затруднения. GF120918A является слабым основанием и поэтому обладает более высокой растворимостью при значениях pH меньших чем 4. Поскольку pH крови составляет приблизительно 7,4, то при инъекции или вливании в кровяной поток соединение из своего раствора выпадает в осадок.

Целью настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения, который при инъецировании или вливании в кровяной поток смешивался бы с ним, позволяя тем самым активному лекарству распределиться по телу равномерным образом. Следующей задачей настоящего изобретения является создание препарата для парентерального введения и способа его применения, который увеличивал бы или усиливал бы эффективность химиотерапевтического агента, либо поддерживал бы чувствительность опухоли к химиотерапевтическому агенту или ликвидировал либо понижал бы устойчивость опухоли к химиотерапевтическому агенту; понижая тем самым множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и снижая заболеваемость.

В публикациях [In Vitro Method for Detecting Precipitation of Parenteral Formulations After ljections. Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 72, N 9, September 1983; Pluronic Surfactants Affecting Diazepam Solubility, Compartibility, and Adsorbtion From i.v. Admixture Solutions, Journal of Surface Sciences, Vol. 11, N 4, 1988, Taiwan, Republic of China; Precipitation of the Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion; in Vitro Studies and Their Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey, Pharmaceutical Research, Vol. 8, N 1, 1991; Intravenous premedication with diazepam, A comparison between two vehicles. Anesthesia, 1984, Vol. 39, p. 879-882; Precipitation of Solubilized Drugs due to Injection or Dilution, Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol. 11, July 77; патент США 4205089; патент США 4296131] указывается, как увеличить растворимость соединения в препарате. Данные публикации пропагандируют применение сорастворителей, комплексообразующих агентов, гидротропных агентов, липосом, жировых эмульсий, полиафронов, диметилсульфоксида и сурфактантов. Однако даже несмотря на то, что GF120918A растворим в стандартизованных препаратах, применяемых для парентерального введения, тем не менее при инъецировании или вливании в кровяной поток происходит выпадение его в осадок. Такое осаждение при вливании происходит потому, что препарат, представляющий собой слабое основание, смешивается с кровяным потоком с нейтральным pH. Новые составы по настоящему изобретению сохраняют растворимость в кровяном потоке и предотвращают выпадение лекарства в осадок при инъецировании или вливании в кровяной поток.

Предметом настоящего изобретения являются фармацевтические составы, которые предотвращают или сводят к минимуму осаждение при инъецировании или вливании, содержащие:

а) безопасное и терапевтически эффективное количество N-{ 4-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамида и его физиологически приемлемых солей и сольватов;

б) безопасное и эффективное количество сурфактанта;

в) буфер; и

г) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Под "безопасным и терапевтически эффективным количеством" подразумевают количество лекарства или фармацевтического агента, достаточное для устранения или ослабления реакции множественной лекарственной устойчивости ткани, системы или животного, которое вводится исследователем или клиницистом без ущерба для тканей млекопитающего, включая человека, которому это лекарство вводится.

В составах по настоящему изобретению применяют безопасное и терапевтически эффективное количество соединения N-{4-[2-(1,2,3,4-тетрагидо-6,7-диметокси-2-изохинолинил)-этил] -фенил} -9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкабоксамид (GF120918) и его физиологически приемлемых солей и сольватов, безопасное и эффективное количество сурфактанта, безопасное и эффективное количество буфера и носителя или разбавителя, приемлемого для фармацевтического применения. Такие составы пригодны для введения млекопитающим, включая человека, посредством различных парентеральных путей поступления в организм. Такие парентеральные пути поступления, в частности, включают как внутривенную болюсную инъекцию, так и внутривенное вливание.

Специалистам, которые лечат рак и другие заболевания, становящиеся невосприимчивыми к химиотерапевтическим противоопухолевым соединениям, для восстановления чувствительности клеток с множественной лекарственной устойчивостью к химиотерапевтическим агентам следует применять составы по настоящему изобретению, снижая тем самым множественную лекарственную устойчивость. Поэтому составы по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с противоопухолевым лекарством. Примеры приемлемых противоопухолевых лекарств для применения в сочетании с составами по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются Vinca алкалоидами (в частности винкристином, винбластином и винорелбином), антрациклинами (в частности даунорубинцином, доксорубицином и акларубинцином), таксолом и его производными (в частности таксотером), подофиллотиксинами (в частности этопозидом и VP16), митоксантроном, актиномицином, колхицином, грамидином D, цисплатином, циклофосфамидом, амсакрином или любыми другими соединениями химиотерапевтического противоопухолевого типа.

Составы по настоящему изобретению при введении в сочетании с противоопухолевым лекарством могут также вводиться одновременно с противоопухолевым лекарством. Такой тип введения приемлем в случае, если компоненты состава по настоящему изобретению и любое противоопухолевое соединение, вводимые одновременно, являются физически и химически совместимыми. В этом случае "одновременно" обозначает последовательно с небольшим запаздыванием или без него, либо совместное введение из общего разового контейнера, в котором состав по настоящему изобретению и противоопухолевое лекарство физически смешиваются.

В медицинской среде, в частности среди онкологов и других специалистов-медиков, которые лечат пациентов с различными опухолевыми заболеваниями, известно, что пациенты страдают от различных негативных побочных эффектов от введения химиотерапевтических противоопухолевых лекарств. Одним из наиболее серьезных побочных эффектов действия химиотерапевтических противоопухолевых лекарств являются тошнота и рвота. Тошнота и рвота могут вызывать тяжелые последствия, приводящие к повышению заболеваемости и смертности. Для подавления побочных эффектов противоопухолевой терапии составы по настоящему изобретению могут вводиться также с различными лекарственными препаратами. Эти лекарственные препараты могут приниматься либо одновременно, либо в сочетании с препаратами по настоящему изобретению. При одновременном введении либо будучи смешанными в одном шприце для инъекции, либо будучи смешанными в одном баллоне или бутыли для внутривенного вливания, различные препараты должны быть физически и химически совместимыми с составами по настоящему изобретению. Однако если препараты вводятся в сочетании с составами по настоящему изобретению, либо вводятся совместно в одно и то же время, но из различным емкостей, либо вводятся другим путем, либо вводятся внутривенно или перед, или после составов по настоящему изобретению, то физическая и химическая реактивность не представляет собой проблему.

Составы для парентерального введения по настоящему изобретению должны быть стерильными. Для применения в приготовлении стерильных составов приемлемы любые из различных способов, известных специалистам, используемые для приготовления стерильных препаратов для парентерального введения, которые не разрушают компоненты по настоящему изобретению. Составы по настоящему изобретению могут быть упакованы, произведены или могут содержаться в упаковочных материалах, таких как ампулы для разового применения, флаконы или бутыли для внутривенного вливания либо баллоны, либо, возможно, флаконы или контейнеры для многократного введения.

Составы по настоящему изобретению могут также выпускаться в виде промышленного продукта, содержащего безопасное и терапевтически эффективное количество GF120918 и его физиологически приемлемых солей и сольватов; безопасное и эффективное количество сурфактанта; буфер; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и упакованного, как описано выше. Упаковочный материал может также иметь этикетку и напечатанную на нем информацию, касающуюся фармацевтического состава.

Дополнительно промышленный продукт может содержать брошюру, описание, рецензию, проспект или листовку, содержащую информацию о продукте. Такую форму информации о фармацевтическом продукте в фармацевтической промышленности иногда именуют "упаковочным вкладышем". Упаковочный вкладыш может быть прикреплен или вложен в фармацевтический продукт. Упаковочный вкладыш и любой вариант производственной этикетки содержат информацию, касающуюся фармацевтического состава. Данная информация и этикетка содержат различные формы информации для специалистов из области здравоохранения и пациентов, которые описывают состав, его дозировку и различные другие параметры, требуемые официальными органами, такими как United States Food и Drug Administration.

pH составов по настоящему изобретению варьирует от приблизительно 1 до приблизительно 5, в частности от примерно 2,5 до примерно 4. Основные, а также возможные факультативные компоненты составов по настоящему изобретению описаны в следующих разделах.

Одним из основных компонентов по настоящему изобретению является известное (WO 92/12132, опубликован 23 июля 1992) вещество GF120918 и его физиологически приемлемые соли и сольваты. GF120918 является производным акридина, которое способно устранять или понижать устойчивость, увеличивать или сохранять чувствительность либо повышать или улучшать эффективность химиотерапевтического агента или агентов.

Количество GF120918, вводимого с целью предотвращения, уменьшения или устранения множественной лекарственной устойчивости у млекопитающих, включая человека, варьирует в зависимости от природы состояния, подлежащего излечению, а также возраста и состояния пациента и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. В целом, однако, дозировки, применяемые при лечении взрослых людей, обычно лежат в интервале от примерно 1 мг до примерно 10 г в сутки, в частности от примерно 10 мг до примерно 1 г в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 25 мг до примерно 750 мг в сутки. Требуемая дозировка для удобства может быть представлена в виде разовой дозы или может быть разделена на дозы, вводимые через соответствующие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более поддоз в сутки.

Другим основным компонентом по настоящему изобретению является поверхностно-активный агент или смесь совместимых поверхностно-активных агентов, именуемых иногда сурфактантами. Для применения в настоящем изобретении приемлем любой совместимый поверхностно-активный агент, однако наиболее пригодными являются неионные поверхностно-активные агенты.

Неионные поверхностно-активные агенты являются наиболее удобными для применения в составах по настоящему изобретению и могут быть широко определены как соединения, получаемые в результате конденсации групп алкиленоксида (гидрофильных по своей природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры приемлемых неионных сурфактантов включают, но не ограничиваются плуронами, полиэтиленоксидными конденсатами алкилфенолов, продуктом, получаемым при конденсации этиленоксида с продуктом реакции взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидными конденсатами алифатических спиртов, оксидами третичных аминов с длинными цепями, оксидами третичных фосфинов с длинными цепями, сульфоксидами диалкилов с длинными цепями и смесями этих материалов.

Поверхностно-активный агент или смеси совместимых поверхностно-активных агентов могут составлять в составах по настоящему изобретению от примерно 0,05% до примерно 20,0%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10,0%, наиболее предпочтительно - от примерно 0,5% до примерно 5,0% по весу от общего веса состава.

Наиболее пригодными для включения в настоящий состав являются следующие поверхностно-активные агенты: гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660 (SOLUTOLHS-15), полиоксиэтиленовые производные касторового масла CREMOPHOREL, RH40, и RH60), полоксамер, алкильные эфиры полиоксиэтилена (CETOMACROGOL1000) и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (POLYSORBATE 20, 40, 60 и 80 и TWEEN 20, 40, 60 и 80). Наиболее пригодны для применения в составах по настоящему изобретению гидроксистеарат полиэтиленгликоля 660, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.

Следующим основным компонентом по настоящему изобретению является буфер или смесь буферов. Буферы представляют собой соединения или смеси соединений, которые в случае наличия их в растворе препятствуют изменениям pH раствора при добавлении небольших количеств кислот или оснований. Более подробную информацию касательно буферов можно найти в Remington"s Pharmaceutical Sciences, р.243-45 17th ed. (1985). Примеры буферов, приемлемых для применения в составах по настоящему изобретению, включают: ацетат, фосфат и глутамат.

Последним основным компонентом по настоящему изобретению является приемлемый носитель или разбавитель, который представляет собой подходящий для парентерального введения состава носитель, не приводящий к возникновению неблагоприятных побочных эффектов. Для специалиста совершенно очевидно, что приемлем любой носитель или разбавитель, предназначенный для парентерального введения, который совместим с основными и любыми дополнительными компонентами по настоящему изобретению. Примеры приемлемых носителей и разбавителей включают, но не ограничиваются 5%-ной декстрозой в воде и стерильной водой для инъекций.

В дополнение к описанным выше основным компонентам составы по настоящему изобретению могут содержать ряд факультативных традиционных парентеральных компонентов, хорошо известных специалистам. Любые дополнительные компоненты, включенные в составы по настоящему изобретению, должны быть физически и химически совместимыми с основными компонентами по настоящему изобретению. Факультативные компоненты включают, но не ограничиваются: сорастворителями, включая, но не ограничиваясь, полиэтиленгликолем (ПЭГ) от 200 до 600, пропиленгликолем (1,2-пропандиолом), этанолом и глицерином, консервантами и агентами, поддерживающими изотоничность и осмотичность. Дополнительную информацию, касающуюся консервантов и агентов, поддерживающих изотоничность и осмотичность, можно найти в Remington"s Pharmaceutical Sciences, - 17th ed. (1985), p. 1278-1280, 1455-1472.

Факультативные компоненты могут также включать другие лекарства или сочетания лекарств, которые физически и химически совместимы с составами по настоящему изобретению. Возможные факультативные вспомогательные лекарства включают, но не ограничиваются противоопухолевыми химиотерапевтическими агентами, противорвотными средствами, включая антагонисты 5-HT₃ рецепторов серотонина, такие как ондансетрон и гранизетрон, и различными другими противорвотными средствами, такими как прохлорперазин, хлорпромазин, перфеназин, тиэтилперазин, трифторпромазин, дроперидол, метохлорпрамид, триметобензамид, дронабинол, ферерган, набилон и метилпреднизон. Другие вспомогательные факультативные лекарства включают антибиотики, антидепрессанты, противоязвенные соединения, аналгетики, антихолорнергические средства, противовирусные средства и множество других лекарств, пригодных для лечения состояний, которые требуют также введения составов по настоящему изобретению.

Составы по настоящему изобретению могут быть изготовлены с помощью способов и технологий, широко применяемых для изготовления препаратов для парентерального введения в фармацевтической промышленности (Remington"s Pharmaceutical Sciences, р. 1518-1541 17th ed. (1985)).

Составы по настоящему изобретению в аспекте способа включают введение млекопитающим, включая человека, эффективного и безопасного количества составов по настоящему изобретению, описанных выше. Эти безопасные и эффективные количества варьируют в зависимости от типа и размера млекопитающего, подлежащего лечению, и желаемых результатов.

Далее в следующих примерах описаны и продемонстрированы частные варианты реализации в рамках настоящего изобретения. Примеры приводятся только в качестве иллюстративного материала и их не следует толковать как ограничения, поскольку возможно большое количество вариаций, не выходящих за рамки настоящего изобретения.

Пример I. Ингредиенты: GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; TWEEN 80^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Приготовление

100 мл 0,5 мг GF120918A/мл внутривенного вливания, 0,05 М ацетат, pH 3,75, 1%-ный в/в TWEEN 80, довести 5%-ной декстрозой в воде.

Пипеттируют 286,5 мкл ледяной уксусной кислоты в в мензурку и добавляют приблизительно 50 мл D5W. Взвешивают 1,08 г полисорбата 80 и добавляют в мензурку с ледяной уксусной кислотой и D5W. Используя шпатель и, если необходимо, промывку посредством D5W, диспергируют полисорбат 80 путем перемешивания. Взвешивают 53,2 мг GF120918A и растворяют его в указанном выше растворе. Добавляют дополнительно D5W до тех пор, пока общий объем не составит приблизительно 98 мл. В отдельной мензурке растворяют 5 г гидроксида натрия в 30 мл дистиллированной, деионизированной воды. По каплям при перемешивании добавляют раствор гидроксида натрия к раствору до тех пор, пока pH не достигнет значения 3,75. Выливают полученный раствор в мерную колбу емкостью 100 мл и доводят до 100 мл посредством D5W. Раствор перемешивают или качают до тех пор, пока он не станет гомогенным. Для достижения стерильности фильтруют конечный раствор через 0,22 мкм фильтр.

Пример II. GF120918A -0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR EL^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Пример III. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH40^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Пример IV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 2,87 мкл; CREMOPHOR RH60^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Пример V. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; SOLUTOL HS-15^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Пример VI GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 60^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл

Пример VII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример VIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR EL^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример IX. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 60^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример X. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH40^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример XI. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; CREMOPHOR RH60^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример XII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; SOLUTOL HS-15^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример XIII. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 80^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример XIV. GF120918A - 3,19 мг; PEG 300 - 0,4 мл; TWEEN 40^R - 100 мкл; ледяная уксусная кислота - 17,2 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,5; вода для инъекций (USP) - до 1 мл.

Пример XV. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 20^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.

Пример XVI. GF120918A - 0,53 мг; ледяная уксусная кислота - 3,87 мкл; TWEEN 40^R - 10 мкл; гидроксид натрия - до pH 3,75; 5%-ная декстроза в воде (USP) - до 1 мл.