аминоспирты ацетиленового ряда, обладающие выраженными м- холинолитическими свойствами и слабо угнетающие центральную нервную систему

Формула изобретения

Гидрохлориды замещенных аминобутинолов общей формулы Ib-IVb,









обладающие высокой холинолитической активностью, низкой токсичностью и слабым угнетением центральной нервной системы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химии биологически активных соединений, в частности к получению соединений, избирательно блокирующих M-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС).

Известно [Кузнецов С. Г. , Голиков С.Н. Синтетические атропиноподобные вещества. - Л., 1962], что соединения, обладающие следующей структурой



где R¹ и R² - арильные, гетероциклические, циклоалкильные остатки одинаковые или разные;

A - полиметиленовая цепь либо цепочка, включающая помимо углеродных атомов также простые и сложные эфирные, карбоксамидные группировки, кратные связи;

NR₂³ - диалкиламиногруппа, в том числе и насыщенный гетероцикл;

X - анион подходящей кислоты,

проявляют холинолитические свойства. При этом те соединения, где R¹ или R² является циклоалкилом, часто более активны и менее токсичны, чем их диарильные аналоги [Кузнецов С.Г., Голиков С.Н. Синтетические атропиноподобные вещества. - Л. , 1962]. Однако для всех холинолитиков характерно угнетение ими в большей или меньшей степени центральной нервной системы (ЦНС).

В литературе описаны также соединения формулы I, содержащие в углеродной цепи А тройную связь (аминобутинолы и аминопентинолы), а при карбинольном углероде два фенила либо фенил и циклогексил или циклопентил [Либман Н.М., Кузнецов С.Г. //Журн. общ. химии - 1960 - т. 30 - N 4 - с. 1197-2002; Либман Н.М., Кузнецов С.Г., Локтионов С.И. //Хим.- фарм. журн. - 1969 - N 9 - с. 35 - 40; Либман Н.М., Кузнецов С.Г. //Журн. общ. химии - 1961 - т. 31 - N 7- с. 2283 - 2290]. Некоторые из таких препаратов показали достаточно высокую холинолитическую активность и сравнительно слабое побочное действие на ЦНС.

Задачей настоящего предлагаемого изобретения является попытка получения таких замещенных аминобутинолов, у которых сочеталась бы высокая холинолитическая активность и слабое угнетающее действие на ЦНС.

Для этого были разработаны методы синтеза и получены соединения, в которых одним из заместителей R¹ или R² был алициклический радикал, замещенный в положении 1 каким-либо остатком.

Холиноблокаторы с такими третичными циклоалкильными радикалами при карбинольном атоме углерода в литературе не известны.

Целевые аминобутинолы, в которых один из остатков у карбинольного атома углерода был фенилом, а второй представлял собой третичный циклоалкил, синтезировались путем аминометилирования соответствующим образом замещенных пропинолов по реакции Манниха по схеме:



Свойства полученных аминобутинолов и их солей приведены в табл. 1. Результаты изучения холинолитической активности препаратов помещены в табл. 2, данные по угнетению ими ЦНС - в табл. 3; в последние две для сравнения включены дополнительно данные для дифенилзамещенных аминобутинолов V-VI, а также широко известных холиноблокирующих препаратов из группы аминоэфиров и 1,3-аминопропанола - амизила (VII), атропина (VIII) и циклодола (IX).

Как следует из табл. 2 и 3, вновь полученные аминоспирты являются активными и малотоксичными центральными M - холинолитиками, которые по активности превосходят известные наиболее эффективные препараты и слабее их угнетают ЦНС. Существенно, что это угнетающее действие проявляется в дозах, превосходящих холинолитические.

Приведенные результаты иллюстрируются следующими примерами.

1-Фенил- 1-(1"-метилциклопентил)-4-пирролидино-2-бутин-1-ол(1а).

Смесь 0.01 ммоль 1-Фенил-1-(1"-метилциклопентил)-2-пропин-1-ола, 0.01 ммоль пирролидина, 0.012 ммоль параформа, 0.05 г CuCI в 25 мл спирта кипятят в течение 6 часов. Массу по охлаждении выливают на смесь 100 г льда и 5 мл соляной кислоты, промывают суспензию эфиром (30 мл) и нейтрализуют водным аммиаком до отчетливо щелочной реакции раствора. Основание аминоспирта дважды извлекают 15 мл хлороформа, сушат безводным сульфатом магния, растворитель удаляют и твердый остаток очищают кристаллизацией из октана. Выход соединения 1а 85%, т. пл. 121.5-122^oC. Гидрохлорид аминоспирта (1б) получают обработкой хлороформного раствора (25 мл) основания спиртовым HCl до кислой реакции на конго. Т. пл. 206-207.7^oC (изопропанол).

Остальные аминоспирты и их соли получают аналогично (табл. 1).

Все синтезированные соединения анализировались на содержание углерода, водорода и азота (основания аминобутинолов) или ионного хлора (гидрохлориды). Результаты анализа совпадают с вычисленными по брутто-формуле.

ИК спектры сняты на спектрометре UR-20, призма LiF, кювета толщиной 1 мм с окнами из NaCI. Исследовали растворы в CCl₄ с концентрацией 1 - 2%. Температуры плавления определены в приборе Боэтиуса.

M-Холиноблокирующая активность синтезированных аминоспиртов изучена на белых мышах с помощью ареколиновой модели [Голиков С.Н. //Фармакол. и токсикол. - 1956 - N 2 - с. 38-42] при подкожном введении препарата. Способность аминоспиртов блокировать центральные M-холинореактивные системы исследована на кроликах по методу Бове и Лонго [Bovet В., Longo V.D. //J. Pharmacol.exp.Therap. - 1951 - V. 102 -N 6 - P. 237-2453], препарат вводился в вену уха животного. Токсичность определена на белых мышах при внутрибрюшинном или подкожном введении препарата. Полученные при этом результаты приведены в табл.2.

Способность препаратов угнетать ЦНС собак при внутривенном введении по нарушению у них условно-рефлекторной деятельности определена по методике Купалова [Купалов П. С. //Клинич. медицина - 1946 - т. 12 - N 1 - с. 3-14] (табл.3).