производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии

Формула изобретения

1. Способ лечения аритмии, отличающийся тем, что включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структурной формулы I



его отдельных диастереомеров, энантиомеров и их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли,

где А представляет собой тиеногруппу, пиридогруппу или бензогруппу, либо незамещенную, либо замещенную -NH₂, -NHSO₂, (C_1-3-алкилом), C_1-3-алкилом или C_1-3-алкоксигруппой;

Х представляет собой =O, =S, =N-NH₂, =N-OH или =H₂;

Y представляет собой =О; =N-CN или =H₂;

Z представляет собой C_1-6-алкилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный фенилом или спиропиперидином, C_2-4-алкенилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью; -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n, где m и n равны, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4, и W представляет собой -О-, -S- или -NH, 4-(5-метилизоксазол-3-ил), C_3-6-циклоалкилен или простую связь;

p = 0 или 1;

R¹ представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из Cl, Br, F, I, -CF₃; C_5-7-циклоалкил,



моно- или бициклический гетероцикл с 5 - 10 кольцевыми атомами, из которых один или два являются атомами серы, азота или кислорода, а остальные являются атомами углерода, такой как 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дигидробензофуранил); метил или индан-5-ил;

R² представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный C_1-3-алкоксигруппой или 4,4-диметилоксазолин-2-илом, C_1-6-алкил, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный C_1-3-алкоксигруппой или C_1-3-алкоксигруппой, C_5-7-циклоалкил, 2- или 3-фурил, 1-метилпиперидин-2-ил, или если R² представляет собой фенил, фенил по положению 2 может быть присоединен к азоту в положении 4 диазепинового кольца через карбонильную группу, и двойная связь между азотом-4 и углеродом-5 становится простой связью;

R³ представляет собой водород или C_1-3-алкил, либо незамещенный, либо замещенный -N(CH₃)₂, -OH, -CF₃, или -CF₃;

R⁴ представляет собой водород, C_1-6-алкил, в котором цепь из атомов углерода может прерываться одним-двумя не располагающимися рядом атомами кислорода, и который является либо незамещенным, либо замещенным C_1-3-алкоксикарбонилом, -OH или или тетразол-5-ил; и

R⁵ представляет собой водород или кислород, или присоединяется к R² с образованием частичной структуры



и связь, изображаемая представляет собой двойную связь, когда р = 0, или когда р = 1, и R⁵ представляет собой кислород, или простую связь, когда R⁵ представляет собой водород, или R⁵ соединяется с R² с образованием частичной структуры



2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что А представляет собой бензогруппу; X и Y представляет собой кислород; R³ представляет собой метил; R⁴ представляет собой водород; и R² представляет собой C_1-6-алкил.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение выбирают среди соединений общей формулы



где R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, циклогексил;

R² представляет собой метил, этил, трет.бутил; изопропил, при условии, что когда R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, то R² представляет собой метил, этил, изопропил или трет.бутил; когда R¹ представляет собой 4-трифторметилфенил, то R² представляет собой изопропил; когда R¹ представляет собой циклогексил, то R² представляет собой изопропил.

4. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что А представляет собой бензогруппу; X и Y представляют собой кислород; R³ представляет собой метил; R⁴ представляет собой водород и R² представляет собой фенил.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение формулы



в которой Z представляет собой C_1-6-алкилен или связь, и R¹ представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F или -CF₃, или R¹ представляет собой циклогексил.

6. Способ по п.5, где соединения выбирают из соединений общей формулы



где Z представляет собой простую связь или группу -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-;

R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 3-хлорфенил, 2-тиенил, при условии, что когда Z представляет собой группу -(CH₂)₂-, то R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 3-хлорфенил, 2-тиенил; когда Z представляет собой группу -CH₂-, то R¹ представляет собой 4-трифторметилфенил, циклогексил или фенил; когда Z представляет собой группу -(CH₂)₃-, то R¹ представляет собой циклогексил или фенил; когда Z представляет собой простую связь, то R¹ представляет собой циклогексил.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение имеет структурную формулу



где Z представляет собой C_2-4-алкенилен и R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF₃.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение выбирают среди соединений формулы



где Z представляет собой группы: -CH=CH- или

R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2-бромфенил, 4-йодфенил, 4-бромфенил, фенил, 3,4-дихлорфенил, 3-бромфенил; при условии, что когда Z представляет собой группу то R¹ представляет собой фенил.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z представляет собой -NH-.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение выбирают из соединений формулы



где А представляет собой бензо или тиеногруппу;

R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 3-метилфенил, метилциклогексил, 5-инданил;

R² представляет собой фенил, 2-пиперидил;

R³ представляет собой 2-гидроксипропил, метил, н-пропил;

Y представляет собой кислород или группу =N-CN, при условии, что когда R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, то А представляет собой бензо, R² представляет собой фенил, R³ представляет собой метил, Y представляет собой кислород; когда R¹ представляет собой метилциклогексил, то А представляет собой бензо, R² представляет собой фенил, R³ представляет собой метил, Y представляет собой группу =N-CN; когда R¹ представляет собой 5-инданил, то А представляет собой бензо, R² представляет собой фенил, R³ представляет собой 2-гидроксипропил, Y представляет собой кислород; когда А представляет собой тиеногруппу, то R¹ представляет собой 3-метилфенил, R² представляет собой фенил, R³ представляет собой метил, Y представляет собой кислород.

11. Производные диазепина общей формулы



где А представляет собой бензо или пиридогруппу;

R⁴ представляет собой водород или группу



Х представляет собой кислород или группу =N-OH в Е- и Z-конфигурации;

Y представляет собой кислород или H₂;

-Z-R¹ представляет собой (1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро - (циклогексан)-4,4"-пиперидинил, 5-метил-3-фенилоксазолил, пентил, хиноксолинил, дифенилметил, фенилтиометил, фенилциклопропил, (2,4-дихлорфенилтио)метил, (2,4-дихлорфенил)этил, циклогексилэтил, (4-нитрофенокси)метил, (4-хлорфенил)этил; при условии, что когда А представляет собой бензо, R⁴ представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород, то -Z-R¹ представляет собой (1,1-диметилэтоксикарбонил)-спиро(циклогексан)-4,4"-пиперидинил, фенилтиометил, фенилциклопропил, (2,4-дихлорфенилтио)метил, 5-метил-3-фенилоксазолил, пентил, хиноксолинил, дифенилметил; когда А представляет собой пиридогруппу, R⁴ представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород, то -Z-R¹ представляет собой (2,4-дихлорфенил)этил или циклогексилэтил; когда R⁴ представляет собой группу А представляет собой бензо, Х представляет собой кислород, Y представляет собой H₂, то -Z-R¹ представляет собой группу (4-нитрофенокси)метил; когда А представляет собой бензо, R⁴ представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой H₂, то -Z-R¹ представляет (4-нитрофенокси)метил или (4-хлорфенил)этил; когда А представляет собой бензо, R⁴ представляет собой водород, Y представляет собой кислород, -Z-R¹ представляет собой циклогексилэтил, то Х представляет собой группу =N-OH в E- и Z-конфигурации.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.11.

13. Производные диазепина общей формулы



где Z представляет собой C_1-6-алкилен или связь, и R¹ представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F, -CN или - CF₃, циклогексил или 2-тиенил.

14 Соединения по п. 13, где Z представляет собой простую связь или группы: -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 4-цианофенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 2-тиенил, при условии, что когда Z представляет собой группу -(CH₂)₂-, то R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 4-цианофенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 2-тиенил; когда Z представляет собой группу -(CH₂)₂-, то R¹ представляет собой 4-трифторметилфенил, циклогексил или фенил; когда Z представляет собой группу -(CH₂)₃, то R¹ представляет собой циклогексил или фенил; когда Z представляет собой простую связь, то R¹ представляет циклогексил.

15. Соединение по п.14 общей формулы



16. Производные диазепина общей формулы



где Z представляет собой C_2-4-алкенилен и R¹ представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF₃, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкоксигруппой, нитрогруппой или метилендиоксигруппой, при условии, что Z не является -CH= CH-, когда R¹ представляет фенил.

17. Соединения по п. 16, где Z представляет собой группы: -CH=CH- или R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2-бромфенил, 4-йодфенил, 4-бромфенил, фенил, 3,4-дихлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3-бромфенил; при условии, что когда Z представляет собой группу то R¹ представляет собой фенил.

18. Соединение по п.17 общей формулы



19. Соединение по п.17 общей формулы



20. Производные диазепина общей формулы



где R¹ представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди а) -Cl, Br, F или I и b) -CF₃ или C_5-7-циклоалкил; и

R² представляет собой C_1-6-алкил или их фармацевтически приемлемые соли.

21. Соединения по п.20, где R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, циклогексил; R² представляет собой метил, этил, трет. бутил, изопропил, при условии, что когда R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, то R² представляет собой метил, этил, изопропил или трет.бутил; когда R¹ представляет собой 4-трифторметилфенил, то R² представляет собой изопропил; когда R¹ представляет собой циклогексил, то R² представляет изопропил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу лечения аритмии введением соединения общей структурной формулы I



Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим одно или несколько новых соединений в качестве активного ингредиента, либо одних, либо в сочетании с одним или несколькими антиаритмическими средствами класса I, класса II или класса IV.

Аритмии часто имеют место как осложнения при сердечных заболеваниях, таких как инфаркт миокарда или сердечная недостаточность. В тяжелом случае аритмия перерастает в фибрилляцию желудочков и может вызвать внезапную смерть.

Хотя в настоящее время на рынке имеются различные антиаритмические средства, средства, обладающие как удовлетворительной эффективностью, так и безопасностью, не получены. Например, антиаритмические средства класса I в соответствии с классификацией Vaughan-Williams, которые вызывают селективное подавление максимальной скорости возрастания (upstroke) пикового потенциала (V_max), являются неадекватными в отношении предупреждения фибрилляции желудочков. Кроме того, с ними имеются проблемы с точки зрения безопасности, а именно: они вызывают депрессию сердечной сократимости и имеют тенденцию индуцировать аритмию вследствие подавления проведения импульса. Блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты кальция, которые принадлежат к классу II и классу IV, соответственно, имеют тот недостаток, что их действие либо ограничивается определенным типом аритмии, либо они противопоказаны, вследствие своих кардио-депрессантных свойств, некоторым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако их безопасность выше, чем безопасность антиаритмических средств класса I.

Антиаритмические средства класса III представляют собой лекарственные препараты, которые вызывают селективную пролонгацию длительности пикового потенциала без заметного ослабления V_max. Количество лекарственных препаратов этого класса является ограниченным. Показано, что такие препараты, как, например, соталол и амиодарон обладают свойствами класса III. Соталол также обладает действием препарата класса II, который может вызывать сердечную недостаточность и может быть противопоказан некоторым чувствительным пациентам. Амиодарон также строго ограничивается в силу его побочных эффектов. Ожидается, что лекарственные препараты этого класса будут эффективными для предупреждения фибрилляции желудочков. Считается, что средства класса III в чистом виде, по определению, не вызывают миокардной депрессии или индуцирования аритмий вследствие подавления проведения пикового потенциала, как показано для антиаритмических средств класса I.

Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, имеют структурную формулу I



или представляют собой фармацевтически приемлемые соли таких соединений, где

A представляет собой

1) тиеногруппу,

2) пиридогруппу или

3) бензогруппу, либо незамещенную, либо замещенную -NH₂, NHSO₂ (C_1-3-алкилом), C_1-3-алкилом или C_1-3-алкоксигруппой;

X представляет собой

1) = О,

2) = S,

3) =N-NH₂,

4) =N-OH или

5) =H₂;

Y представляет собой

1) = О,

2) =N-CN или

3) =H₂;

Z представляет собой

1) C_1-6-алкилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный фенилом или спиропиперидином,

2) C_2-4-алкенилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью,

3) -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-, где m и n равны, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4 и W представляет собой -О-, -S- или -NH,

4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),

5) C_3-6 - циклоалкилен или

6) простую связь;

p равен 0 или 1;

R¹ - представляет собой

1) фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди

a) -NO₂, b) -Cl, Br, F или I, c) -CF₃, d) -C_1-3-алкила, e) -C_1-3-алкоксигруппы, f) -CN, g) -метилендиоксигруппы,

2) C_5-7-циклоалкил,

3)

4) моно- или бициклический гетероцикл с 5-10 кольцевыми атомами, из которых один или два являются атомами серы, азота или кислорода, а остальные являются атомами углерода, такой как 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3- дигидробензофуранил),

5) C_1-3-алкил или

6) индан-5-ил;

R² представляет собой

1) фенил, либо незамещенный, либо замещенный C_1-3- алкоксигруппой или 4,4-диметилоксазолин-2-илом,

2) C_1-6-алкил, либо с линейной, либо с разветвленной цепью и либо незамещенный, либо замещенный C_1-3-алкоксигруппой или C_1-3-алкокси-C_1-3-алкоксигруппой,

3) C_5-7-циклоалкил,

4) 2- или 3-фурил,

5) 1-метилпиперидин-2-ил или

6) если R² представляет собой фенил, фенил по положению 2 может быть присоединен к азоту в положении 4 диазепинового кольца через карбонильную группу, и двойная связь между азотом-4 и углеродом-5 становится простой связью;

R³ представляет собой

1) водород или

2) C_1-3-алкил, либо незамещенный, либо замещенный -N(CH₃)₂-OH, -CF₃, или

3) -CF₃;

R⁴ представляет собой

1) водород,

2) C_1-6-алкил, в котором цепь из атомов углерода может прерываться одним-двумя не располагающимися рядом атомами кислорода и который является либо незамещенным, либо замещенным C_1-3-алкоксикарбонилом, -OH или или

3) тетразол-5-ил;

R⁵ представляет собой водород или кислород, или присоединяется к R² с образованием структуры



и связь, изображаемая представляет собой

1) двойную связь, когда p равен нулю, или когда p равен 1, и R⁵ представляет собой кислород, или

2) простую связь, когда R⁵ представляет содой водород, или R⁵ соединяется с R² с образованием частной структуры



Подразумевается, что настоящее изобретение включает отдельные диастереомеры, когда таковые существуют, и их смеси и энантиомеры и смеси энантиомеров.

К фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I относятся обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммониевого основания, образованные соединениями формулы I, например соли, с нетоксичными неорганическими и органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, происходящие от неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и подобные кислоты; и соли, получаемые с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, оксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислота и подобные кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из соединений формулы I, которые содержат основные или кислотные группы, обычными химическими способами. Как правило, соли получают при взаимодействии свободного основания или кислоты со стехиометрическим количеством или избытком нужной солеобразующей неорганической или органической кислоты, или нужного солеобразующего основания, в подходящем растворителе или в различных сочетаниях растворителей.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, в которых

A представляет собой бензогруппу;

X и Y представляют собой кислород;

R³ представляет собой метил;

R⁴ представляет собой водород; и

R² представляет собой C_1-6-алкил.

Характерными новыми соединениями, представляющими упомянутый вариант, являются соединения, имеющие структуру и заместители, которые указаны в табл. 1.

Другим вариантом соединений, пригодных для нового способа лечения, являются соединения, в которых

A представляет собой



X и Y представляют собой кислород;

R³ представляет собой метил;

R⁴ представляет собой водород; и

R² представляет собой фенил.

Группой новых соединений в пределах этого варианта являются соединения, имеющие структурную формулу



в которой Z представляет собой C_1-6-алкилен или связь и R¹ представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F, или -CF₃ или R¹ представляет собой циклогексил.

Характерными соединениями, представляющими эту группу соединений, являются соединения, показанные в табл. II.

Еще одной группой соединений данного варианта являются соединения со структурной формулой



в которой Z представляет собой C_2-4-алкенилен и R¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF₃, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкоксигруппой или метилендиоксигруппой.

Характерными новыми соединениями этой группы являются соединения, показанные в табл. III.

Третьим вариантом соединений, пригодных для нового способа лечения по настоящему изобретению, являются соединения, в которых Z представляет собой -NH-.

Соединения, представляющие этот вариант, являются соединениями, показанными в табл. IV.

Другими характерными соединениями, включенными в широчайший ряд, но не входящими ни в один из описанных ранее вариантов, являются соединения, представленные в табл. V.

Представителем соединений, в которых р равен 1, является соединение структурной формулы



Представителем соединений, в которых связь между положениями 4 и 5 является простой связью, является соединение структурной формулы



Представителем соединений, в которых связь представляет собой простую связь и R⁵ присоединена к R², является соединение структурной формулы



Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является группа соединений, активных в новом способе лечения по настоящему изобретению, которые являются новыми сами по себе. Такие новые соединения описаны в табл. VI.

Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, обладают фармакологическими свойствами, требуемыми для антиаритмических средств класса III, а именно: пролонгацией миокардного пикового потенциала in vitro без существенного подавления V_max и пролонгацией OTc-внутреннего у анестеризированных собак.

Такие соединения являются эффективными для лечения и предупреждения всех типов аритмии, в том числе желудочковой экстрасистолии и предсердной (наджелудочковой) аритмии. Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для борьбы с циркулирующей аритмией и предупреждения внезапной смерти вследствие желудочковой фибрилляции. Эти соединения также являются эффективными для лечения или предупреждения ослабления нагнетающих функций сердца.

В новом способе лечения аритмии по настоящему изобретению одно из соединений или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве в интервале от 0,0001 до 20 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно - от 0,001 до 10 мг на кг массы тела в сутки, в виде разовой дозы или в виде 2-4 раздельных доз.

Такие соединения могут вводиться как единственный активный ингредиент или в сочетании с другими антиаритмическими агентами или другими сердечно-сосудистыми агентами.

Такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, в упомянутых дозах, вводят перорально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, трансдермально, под язык или внутривенно. Предпочтительно вводить их перорально, например в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки или подобного, полученных способами, известными в технике. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях или препаратах является таким, чтобы получить подходящую дозировку.

Активность соединений, описываемых здесь в качестве антиаритмических средств, измеряют по их способности блокировать 1 Ks и 1 Kr, как показано в следующей схеме испытаний.

Измеряют внешние калиевые (ионные) токи в вентрикулярных миоцитах одной морской свинки, используя методику фиксации клеток напряжением, подробно описанную в другой работе (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990. Two components of cardias de layed actifier K⁺ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents. J. Gen. Physiol., 96:195-215).

Миоциты выделяют ферментным (колагеназа и протеаза) перевариванием сердца, перфузированного по Лангандорфу (Langandorf) Отдельные клетки затем фиксируют напряжением, используя пипетки с квадратным (1 мм) отверстием, заполненные 0,5 М глюконатом K, 25 мМ KCl, 5 мМ K (2) АТФ. Клетки затем моют в растворе, содержащем в нМ: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl₂, 10 HEPES, 10 глюкозы; pH 7,2, температура 35^oC.

Каждую клетку удерживают при потенциале удерживания -50 мВ. Для линейного изменения напряжения от -85 до -50 мВ в эксперименте применяют деполяризацию, как и для переходов к -10 мВ (0,5 с) и +50 мВ (1,0 c). I [KI] измеряют как пик внешнего тока при линейном изменении напряжения. I [Kr] измеряют как хвостовые токи после реполяризации от -10 мВ до -50 мВ. I [Ks] измеряют как ток в зависимости от времени во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время контроля и затем после ввода лекарственного препарата в двух разных концентрациях.

При применении этого теста соединения, описанные здесь, имеют IC₅₀ менее 1000 нМ как 1Ks-блокаторы и/или как 1Kr-блокаторы.

Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, являются либо известными, либо сходны по строению с известными соединениями и известны как обладающие активностью ССК-В-антагонистов. См., например, патенты США 4820834 и 5004741, Evans et. al. Способы получения указанных соединений являются, следовательно, очевидными для специалиста в этой области техники. Типичные схемы 1-15 синтеза, применяемые здесь при получении этих соединений, приводятся в конце описания.

Пример 1.

(E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенил-2-пропенамид

Раствор (E)-3-фенил-2-пропеноилхлорида (367 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют к раствору 3(R)-амино- 1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3259) (531 мг, 2,0 ммоль) и триэтиламина (307 мкл, 225 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/Et₂O (95:5), и остаток обрабатывают Et₂O. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме при 70^oC, получают (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-oкco-5- фeнил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-фенил-2- пропенамид в виде бесцветного твердого вещества (170 мг, 21%), т.пл. 140-142^oC, []_D+86,7 (c=0,173, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,70-7,26 (16H, м), 6,63 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,3 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ; Вычислено для C₂₅H₂₁N₃O₂0,15(C₂H₅)₂O:

C-75,63; H-5,58; N -10,33.

Найдено: C-75,29; H-5,57; N-10,33%.

Используя методику, описанную выше, но с заменой (E)-3- фенил-2-пропеноилхлорида на соответствующий хлорангидрид, получают перечисленные далее соединения.

Пример 2.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]бензамид

Т.пл. 224-225^oC, []_D+89,2 (с=0,141, CH₂Cl₂).

Н (CDCl₃) 8,04 (1H, д,J 8,1 Гц), 7,96 (2H, д, J 6,8 Гц), 7,64-7,36 (10H, м), 7,27 (2H,т, J 7,6 Гц), 5,74 (1H, д, J 7,8 Гц) и 3,51 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₁₃H₁₉N₃O₂0,20H₂O

C-74,06; H-5,24; N-11,26

Найдено: C-74,13; H-5,12; N-11,16%.

Пример 3



Первый элюированный диастереоизомер

(-)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид

Т.пл. 180-181^oC, []_D-155,8 (с=0,434, CH₂Cl₂)

H (CDCl₃) 7,62-7,09 (15H, м), 5,59 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,52-2,45 (1H, м), 1,90-1,84 (1H, м), 1,69-1,56 (1H, м) и 1,38 - 1,32 (1H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₃N₃O₂0,25H₂O:

C-75,43; H-5,72; N-10,15.

Найдено: C-75,38; H-5,64; N-9,94%.

Второй элюированный диастереоизомер

(+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиaзeпин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид

Т.пл. 104-107^oC, []_D+328,2 (с=0,098, CH₂Cl₂)

H (CDCl₃) 7,62-7,13 (15H, м.), 5,60 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,48 (3H, с), 2,59-2,54 (1H, м), 1,93-1,87 (1H, м), 1,62-1,56 (1H, м, перекрывание с водой) и 1,33-1,25 (1H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₃N₃O₂0,50H₂O 0,45PhCH₃:

C-76,13; H-5,95; N-9,14.

Найдено C-76,10; H-5,94; N-9,17%.

Пример 4.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-1H-индол-2-карбоксамид

Т.пл. 167-177^oC []_D+113 (с=1,103, CH₂Cl₂)

H (CDCl₃) 9,15 (1H, шс), 8,10 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,75-7,10 (14H, м), 5,75 (1H, д, J 9,0 Гц) и 3,50 (3H, с)

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀N₄O₂:

C-73,51; H-4,94; N-13,72.

Найдено: C-73,31; H-4,80; N-13,62%.

Пример 5.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]гептанамид

Т.пл. 49-54^oC, []_D+69,5 (с=1,000, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₇N₃O₂0,4H₂O:

C-71,81; H-7,28; N-10,92.

Найдено: C-71,90; H-7,09; N-10,85%.

Пример 6.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]гексанамид

[]_D+72,6 (c = 0,920, MeOH)

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₅N₃O₂:

C-72,70; H-6,93; N-11,56.

Найдено: C-72,44; H-6,75; N-11,25%.

Пример 7.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пентанамид

[]_D+68,2 (с=1,310, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₃N₃O₂0,25CHCl₃:

C-68,21; H-6,26; N-11,26.

Найдено C-68,2; H-6,29; N-11,17%.

Пример 8.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-oкco-5-фeнил-1H- 1,4-бeнзoдиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид

К смеси 3-фенилпропановой кислоты (249 мг, 1,66 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (10 мл) добавляют оксалилхлорид (158 мкл, 230 мг, 1,81 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (400 мг, 1,51 ммоль) и триэтиламин (252 мкл, 183 мг, 1,81 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические фракции сушат (Na₂SO₄) и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/Et₂O (95: 5), и остаток перекристаллизовывают из толуола и гексана, получают (+)- N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид в виде бесцветного твердого вещества (380 мг, 63%). Т.пл. 179^oC, []_D+100,4 (с=0,225, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,57 (2H, м), 7,47-7,21 (13H, м), 5,54 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,03 (2H, т, J 7,8 Гц) и 2,73-2,67 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₃N₃O₂0,15H₂O:

C-75,04; H-5,87; N-10,50.

Найдено: C-75,06; H-5,78; N-10,55%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя 3-фенилпропановую кислоту соответствующей карбоновой кислотой, получают перечисленные далее соединения.

Пример 9.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-дилорфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 145-147^oC, []_D+77,8 (с=0,126, CH₂Cl₃).

H (CDCl₃) 7,64-7.25 (14H, м), 6,61 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,65 (1H, д, J 8,0 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉N₃O₂Cl₂:

C-64,67; H-4,12; N-9,05.

Найдено: C-64,57; H-4,25; N-9,01%.

Пример 10.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-нитрофенил)-2-пропенамид

Т.пл. 165-166^oC, []_D+80,5 (c=0,126, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 8,26 (1H, д, J 8,8 Гц), 7,74-7,28 (13H, м), 6,76 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,0 Гц) и 3,51 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉N₄O₄:

C-68,17; H-4,58; N-12,72.

Найдено: C-68,25; H-4,65; N-12,57%.

Пример 11.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)-2-пропенамид

Т.пл. 137-139^oC, []_D+66,0 (c=0,144, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 8,02 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,73-7,26 (13H, м), 6,66 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,81 (1H, д, J 8,8 Гц) и 3,53 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉Cl₂N₃O₂:

C-64,67; H-4,12; N-9,05.

Найдено: C-64,28; H-4,24; N-8,83%.

Пример 12.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метилфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 133-135^oC, []_D+90,4 (c =0,125, CH₂Cl₂),

H (CDCl₃) 7,68-7,19 (15H, м), 6,59 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,70 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,50 (3H, с) и 2,38 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₃N₃O₂:

C-76,26; H-5,66; N-10,26.

Найдено: C-75,93; H-5,82; N-10,10%.

Пример 13.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-2-пропенамид

Т.пл. 129-133^oC, []_D+89,9 (с =0,188, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,65-7,24 (14H, м), 6,92 (1H, д, J 8,8 Гц), 6,50 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,69 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,84 (3H, с) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₃N₃O₃:

C-72,48; H-5,52; N-9,75.

Найдено: C-72,75; H-5,60; N-9,36%.

Пример 14.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Т.пл. 92-95^oC, []_D+90,5 (с=0,196, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,15 (13H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,10 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,68 (2H, дд, J 7,6, 2,8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁Cl₂N₃O₂0,2H₂O:

C-63,89; H-4,59; N-8,94.

Найдено C-63,86; H-4,62; N-8,87%.

Пример 15.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 229-231^oC, []_D+86,2 (с=0,225, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,64-7,26 (15H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀ClN₃O₂:

C-69,85; H-4,69; N-9,77.

Найдено: C-70,20; H-4,83; N-9,41%.

Пример 16.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 128-131^oC, []_D+61,7^o (с=0,196, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 8,06 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,65-7,28 (14H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,3 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀ClN₃O₂0,20H₂O:

C-69,27; H-4,74; N-9,69.

Найдено: C-69,21; H-4,68; N-9,45%.

Пример 17.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 121-123^oC, []_D+76,8 (с=0,111, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,71 (1H, д, J 15,9 Гц), 7,64-7,24 (11H, м), 6,92-6,84 (2H, м), 6,69 (1H, д, J 15,9 Гц), 5,67 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉F₂N₃O₂0,10H₂O:

C-69,31; H-4,47; N-9,70.

Найдено: C-69,28; H-4,57; N-9,31%.

Пример 18.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-хлорфенил)пропанамид

Т.пл. 203-205^oC, []_D+99,2 (с=0,300, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,16 (14H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,99 (2H, т, J 7,7 Гц) и 2,67 (2H, т, J 7,7 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂ClN₃O₂:

C-69,52; H-5,13; N-9,73.

Найдено C-69,50; H-5,15; N-9,72%.

Пример 19.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 121-124^oC, []_D+69,0 (с=0,342, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃), 7,79 (1H, д, J 16,1 Гц), 7,64-7,15 (13H, м), 6,78 (1H, д, J 15,8 Гц), 5,69 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉Cl₂N₃O₂0,15PhCH₃:

C-65,44; H-4,23; N-8,79.

Найдено: C-65,40; H-4,38; N-8,85%.

Пример 20.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-4-(трифторметил)фенил-2-пропенамид

Т.пл. 133-137^oC, []_D+68,7 (с=0,115, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,72-7,25 (15H, м), 6,71 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,67 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,51 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₀F₃N₃O₂:

C-67,38; H-4,35; N-9,07.

Найдено: C-67,38; H-4,45; N-8,95%.

Пример 21.

(+)-5-Хлор-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]индол-2-карбоксамид

Т.пл. 160-164^oC, []_D+103,8 (c=0,160, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 9,71 (1H, ш.с), 8,13 (1H, д, J 7,8 Гц), 7,68-7,09 (13H, м), 5,75 (1H, д, J 7,8 Гц) и 3,53 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉СlN₄O₂0,25H₂O0,15PhCH₃:

C-67,84; H-4,49: N-12,15.

Найдено: C-67,80; H-4,41; N-12,07%.

Пример 22.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2,2-дифенилэтанамид

Т.пл. 200-201^oC, []_D+97,0 (с=0,168, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,60-7,22 (20H, м), 5,58 (1H, д, J 8,1 Гц), 5,08 (1H, с) и 3,44 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₃₀H₂₅N₃O₂0,15PhCH₃:

C-78,79; H-5,55; N-8,88.

Найдено: C-78,81; H-5,63; N-9,07%.

Пример 23.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифторфенил)пропанамид

Т.пл. 79-81^oC, []_D+92,9 (c=0,105, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,56 (3H, м), 7,50-7,19 (8H, м), 6,82- 6,76 (2H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,01 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,69 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁F₂N₃O₂:

C-69,27; H-4,88; N-9,69.

Найдено C-68,96; H-4,99; N-9,47%.

Пример 24.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-фенилэтанамид

Т.пл. 241-242^oC (разл.), []_D+85,5 (с=0,159, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,59-7,55 (3H, м), 7,46-7,22 (12H, м), 5,51 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,72 (2H, с) и 3,44 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₁N₃O₂0,55H₂O:

C-73,28; H-5,66; N-10,68.

Найдено: C-73,25; H-5,38; N-10,47%.

Пример 25.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорфенил)пропанамид

Т.пл. 158,5-159,5^oC, []_D+95,8 (c=0,224, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,57 (3H, м), 7,47-7,16 (11H, м), 5,55 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,14 (2H, т, J 7,9 Гц) и 2,75- 2,69 (2H,м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂ClN₃O₂0,15H₂O:

C-69,09; H-5,17; N-9,67.

Найдено: C-69,05; H-5,12; N-9,63%.

Пример 26.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-4-(трифторметил)фенил пропанамид

Т.пл. 175-176^oC, []_D+86,5 (с=0,141, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,54 (5H, м), 7,47-7,2 (9H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, м), 3,08 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,72 (2H,м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₂F₃N₃O₂0,80H₂O:

C-65,08; H-4,93; N-8,76.

Найдено: C-65,03; H-4,63; N-8,72%

Пример 27.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-4-(трифторметил)фенил этанамид

Т.пл. 224-226^oC, []_D+68,0 (с=0,153, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,63-7,55 (4H, м), 7,51-7,33 (8H, м), 7,26-7,23 (2H, м), 5,51(1H, д, J 8,1 Гц), 3,77 (2H, с) и 3,46 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀F₃N₃O₂:

C-66,51; H-4,47; N-9,31.

Найдено: C-66,46; H-4,36; N-9,10%.

Пример 28.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-3-(трифторметил)фенил пропанамид

Т.пл. 135-136^oC, []_D+78,8 (с=0,134, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,56 (3H, м), 7,49-7,22 (11H, м), 5,53 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 7,3 Гц) и 2,72 (2H, м)

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₂F₃N₃O₂:

C-67,09; H-4,46; N-9,03.

Найдено: C-67,03; H-4,73; N-9,13%.

Пример 29,



(+)-3-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид

Т.пл. 144,5-145,5^oC, []_D+83,1 (с=0,116, CH₂Cl₂).

H(CDCl₃) 7,62-7,56 (3H, м), 7,46-7,21 (7H, м), 5,55 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,48 (3H, с), 2,41-2,36 (2H, м), 1,77-1,58 (7H, м), 1,31-1,16 (4H,м) и 0,98-0,90 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₉N₃O₂:

C-74,41; H-7,24; N-10,41.

Найдено: C-74,46; H-7,27; N-10,58%.

Пример 30.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-2-(трифторметил)фенил пропанамид

Т.пл. 110-113^oC, []_D+79,2 (c=0,376, CH₂Cl₂).

H(CDCl₃) 7,65-7,57 (4H, м), 7,50-7,22 (10H, м), 5,55 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,47 (3H, с), 3,20 (2H, т, J 7,9 Гц) и 2,70 (2H, дт, J 7,9 3,3 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₂F₃N₃O₂:

C-67,09; H-4,76; N-9,03.

Найдено: C-66,97; H-4,76; N-8,93%.

Пример 31.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-цианофенил)пропанамид

Т.пл. 81-85^oC, []_D+91,0 (с = 0,111, CH₂Cl₂),

H (CDCl₃) 7,64-7,55 (4H, м), 7,48-7,16 (10H, м), 5,50 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,47 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,74-2,69 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₂N₄O₂0,60H₂O0,50PhCH₃:

C-73,93; H-5,62; N-11,69.

Найдено: C-73,98; H-5,61; N-11,71%.

Пример 32.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорфенил)пропанамид

Т.пл. 157-159^oC, []_D+90,7 (с=0,134, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,57 (3H, м), 7,47-7,12 (11H, м), 5,53 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,00 (2H, т, J 7,3 Гц) и 2,71-2,66 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂ClN₃O₂0,55H₂O:

C-67,96; H-5,27; N-9,51.

Найдено: C-67,99, H-5,18; N-9,26%.

Пример 33.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2-бромфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 113-116^oC, []_D+44,2 (с=0,113, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 8,03 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,64-7,16 (14H, м), 6,57 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀BrN₃O₂0,60H₂O0,30PhCH₃:

C-63,48; H-4,58; N-8,19.

Найдено: C-63,49; H-4,38; N-8,19%.

Пример 34



E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(3-бромфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 221-223^oC, []_D+65,5 (с=0,206, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,69 (1H, шс), 7,64-7,57 (4H, м), 7,51-7,37 (6H, м), 7,29-7,19 (4H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀BrN₃O₂0,35H₂O0,20PhCH₃:

C-63,54; H-4,46; N-8,42.

Найдено: C-63,50; H-4,39; N-8,42%.

Пример 35.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-иодфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 137-140^oC, []_D+67,9 (с=0,268, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,75-7,72 (2H, м), 7,64-7,36 (8H, м), 7,29-7,16 (5H, м), 6,63 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀IN₃O₂0,30PhCH₃:

C-59,29; H-4,06, N-7,65.

Найдено: C-59,29; H-3,90; N-7,40%.

Пример 36.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-бромфенил)-2-пропенамид

Т.пл. 121-124^oC, []_D+75,6 (с=0,201, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,64-7,57 (3H, м), 7,55-7,35 (11H, м), 7,28-7,24 (1H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H,м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₀BrN₃O₂:

C-63,30, H-4,25, N-8,86.

Найдено: C-63,50, H-4,20, N-8,78%.

Пример 37.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-4-фенилбутанамид

Т.пл. 65-74^oC, []_D+77,4 (с=0,155, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,62-7,56 (3H, м), 7,46-7,19 (12H, м), 5,55 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,71 (2H, т, J 7,6 Гц), 2,42- 2,37 (2H, м) и 2,09-2,01 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₅N₃O₂0,30H₂O:

C-74,91, H-6,19, N-10,08.

Найдено: C-74,93, H-6,05, N-10,07%.

Пример 38.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид

Т.пл. 123-126^oC, []_D+122,0 (с=0,199, CH₂Cl₂).

H (CDCl₃) 7,79-7,76 (2H, м), 7,62-7,32 (11H, м), 7,26-7,21 (2H, м), 5,61 (1H, д, J 7,9 Гц), 3,42 (3H, с) и 2,76 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₂₂N₄O₃0,40H₂O:

C-70,85; H-5,02; N-12,24.

Найдено: C-70,84; H-4,91; N-11,92%.

Пример 39



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-цианофенил) пропанамид

Т.пл. 110-112^oC, []_D+84,2 (с=0,202, CH₂Cl₂)

H (CDCl₃) 7,63-7,22 (14H, м), 5,51 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,06 (2H, т, J 7,8 Гц) и 2,74-2,68 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₂N₄O₂0,50H₂O:

C-72,37, H-5,37, N-12,98.

Найдено: C-72,52, H-5,12, N-12,59%.

Пример 40.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-oкco-5-фeнил-1H-1,4 бeнзoдиaзeпин-3-ил]циклoгeкcaнэтaнaмид

Т.пл. 144-146^oC, []_D+72,1 (с=1,000, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₇N₃O₂0,20H₂O:

C-73,33; H-7,03; N-10,69.

Найдено: C-73,27; H-7,02; N-10,76%.

Пример 41.

(+)-4-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]бутанамид

[]_D+57,7 (с=0,440, MeOH)

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₃₁N₃O₂:

C-74,79; H-7,48; N-10,06.

Найдено: C-74,80; H-7,78; N-10,05%

Пример 42.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-4-метилпентанамид

Т.пл. 123-125^oC, []_D+66,8^o (с=0,500, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₅N₃O₂0,45H₂O:

C-71,12, H-7,03, N-11,31.

Найдено: C-71,08; H-6,81, N-11,42%.

Пример 43.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид

К раствору 3 (Р)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (400 мг, 1,5 ммоль), 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (274 мг, 1,7 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (583 мг, 3,0 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (479 мг, 3,1 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) при перемешивании и охлаждении (0^oC) добавляют диизопропилэтиламин (0,3 мл, 223 мг, 1,72 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, выливают ее в водную хлористоводородную кислоту (3М, 12 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из 2-хлор-2-метилпропана/гексана, и получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид в виде бесцветного твердого вещества (156 мг, 25%).

Т.пл. 141-180^oC, []_D+127,1 (с = 0,425, CHCl₃).

H (CDCl₃) (смесь диастереоизомеров 3:1) 8,44 (1H, м), 7,65-6,91 (13H, м), 5,52 (1H, м), 5,28 (1H, м) и 3,70-3,40 (5H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁N₃O₃0,25 гексана:

C-73,50; H-5,70, N-9,71.

Найдено: C-74,12, H-5,57, N-9,71%.

Пример 44.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -1"-(1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро(циклогексан-4,4"- пиперидин)-1-карбоксамид

Стадия A



Диэтил-1-бензилпиперидин-4,4-диацетат

Этанол (120 мл) охлаждают на льду, и пропускают через него аммиак для получения насыщенного раствора. Добавляют 1-бензил-4-пиперидон (40,0 г, 211 ммоль) и этилцианоацетат (47,8 г, 423 ммоль), реакционный сосуд закупоривают и хранят при 0^oC в течение ночи. Собирают твердое вещество, промывают его этанолом и эфиром и сушат под вакуумом, получают желтое твердое вещество (68,86 г). Это твердое вещество (58,86 г) растворяют в смеси серной кислоты (70 мл, 98%) и воды (60 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение трех суток, затем смесь охлаждают и выпаривают большую часть воды. Остаток перегоняют азеотропно с этанолом (4х750 мл), затем добавляют этанол (500 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, охлаждают на льду, и медленно, при энергичном перемешивании, добавляют карбонат натрия (100 г). Этанол испаряют при пониженном давлении, добавляют воду (800 мл), и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3х400 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), и упаривают растворитель, получают диэтил-1-бензилпиперидин-4,4-диацетат (37,51 г). Небольшую его часть очищают колоночной флэш-хроматографией.

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7,2-7,4 (м, 5H), 4,11 (к, J =7,3 Гц, 4H), 3,50 (с, 2H), 2,56 (с, 4H), 2,4 (м, 4H), 1,7 (м, 4H), 1,24 (т, J =7,3 Гц, 6H).

Стадия B



1-Бензилпиперидин-4,4-диэтанол

При перемешивании в атмосфере аргона в холодную (-30^oC) суспензию LiAlH₄ (2,1 г, 55 моль) в эфире (400 мл) добавляют раствор сложного диэфира (12,2 г, 35 ммоль) в эфире (25 мл). Добавляют ТГФ (60 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры. После повторного охлаждения до 0^oC добавляют воду (2,2 мл), 1 М NaOH (4,4 мл) и воду (5 мл), реакционную смесь энергично перемешивают в течение 30 минут, и отфильтровывают твердое вещество, которое хорошо промывают эфиром. Объединенные фильтраты упаривают, и получают белое твердое вещество, которое обрабатывают эфиром, и получают 8 г 1-бензилпиперидин-4,4-диэтанола.

Т.пл. 75-78^oC.

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 7,2-7,4 (м, 5H), 3,7 (т, J=6,8 Гц, 4H), 3,52 (с, 2H), 2,7 (шс, 2H), 2,43 (м, 4H), 1,66 (т, J =6,8 Гц, 4H) 1,5 (м, 4H).

Стадия C



1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диэтанол

Бензиламин (2,07 г, 7,9 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл), добавляют BOC₂O (BOk₂O) (1,72 г, 7,9 ммоль), и смесь гидрируют при 345 кПа (50 ф/д²) над 10% гидроксидом палладия на угле (200 мг) в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом, и фильтрат упаривают, получают 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диэтанол (2,0 г).

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 3,7 (м, 4H), 3,3 (м, 6H), 1,65 (т, J=6,8 Гц, 4H), 1,41 (с, 9H).

Стадия D



Вис(метансульфонат) 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4- диэтанола

Диол (2,41 г, 8,9 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), раствор охлаждают до -20^oC в атмосфере аргона, и затем добавляют триэтиламин (3,7 мл, 26 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,6 мл, 20 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь выливают в охлажденную льдом 10% лимонную кислоту и экстрагируют эфиром (х3). Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушат (MgSO₄), и испаряют растворитель, получают бис(метансульфонат) 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4- диэтанола (3,2 г).

ЯМР (300 МГц, CDCl₃) : 4,32 (т, J=7,1 Гц, 4H), 3,4 (м,4H), 3,04 (с, 6H), 1,89 (т, J =7,1 Гц, 4H).

Стадия E



Диэтил-3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5] ундекан-9,9- дикарбоксилат

К суспензии 60% NaH (2,04 г, 0,51 ммоль) в толуоле (160 мл) в атмосфере аргона постепенно добавляют диэтилмалонат (3,72 мл, 24,3 ммоль). Смесь охлаждают до 0^oC, и добавляют бис-мезилат 1 (7,0 г, 16,3 ммоль) в виде твердого вещества, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакцию гасят в 10% лимонной кислоте (100 мл), и продукт реакции экстрагируют CH₂Cl₂ (2х150 мл). Экстракты сушат (Na₂SO₄), концентрируют до масла и хроматографируют на диоксиде кремния, получают 3,83 г (60%) диэтил-3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9,9-дикарбоксилата.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,22 (т, 6H), 1,4 (с, 9H), 2,0 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 4,2 (к, 4H).

Стадия F



3-трет-Бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5] ундекан-9-карбоновая кислота

К раствору сложного диэфира 2 (3,69 г, 0,0093 моль) в ТГФ (50 мл) добавляют 1 N LiOH (47 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при 25^oC, разбавляют водой (50 мл) и доводят pH до 2,2 KHSO₄. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2х75 мл), сушат (Na₂SO₄) и концентрируют до пены (3,5 г). Твердое вещество плавят в колбе при 140^oC в течение 2 часов, охлаждают, и растворяют масло в ТГФ (15 мл). Добавляют 1 N LiOH (10 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при 30^oC. Реакционную смесь концентрируют, удаляя ТГФ, разбавляют водой (20 мл) и промывают диэтиловым эфиром (10 мл). Доводят pH до 2,5 с помощью KHSO₄, и продукт экстрагируют (3х50 мл) этилацетатом. Экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют, получают 3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро [5.5] ундекан-9-карбоновую кислоту в виде пены (2,48 г, 90%).

¹ ЯМР (CDCl₃ частичн.) : 1,45 (с, 9H), 3,4 (м, 4H).

Используя методику, описанную в примере 43, но заменяя 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту на соответствующую кислоту, получают перечисленные далее соединения.

Стадия G



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил] -1" (1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро(циклогексан-4,4-пиперидин)-1- карбоксамид

Т.пл. 135-138^oC, []_D+58,8 (с=0,925, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,61-7,23 (10H, м), 5,54 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,47 (3H, с), 3,37 (4H, м), 2,28 (1H, м) и 1,81-1,18 (21H, с). Элементный анализ. Вычислено для C₃₂H₄₀N₄O₄:

C - 70,56; H - 7,40; N - 10,29.

Найдено: C - 70,21; H - 7,40; N - 10,16%.

Пример 45.

(+)-N-[3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(фуран-2-ил)пропанамид

Т.пл. 115-118^oC, []_D+65,8 (с=0,800, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,62-7,26 (11H, м), 6,28 (1H, дд, J 3,2, 2,0 Гц), 6,08 (1H, дд, J 3,2, 0,7 Гц), 5,58 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,48 (3H, с), 3,04 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,75 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₁N₃O₃ 0,3 гексана:

C - 72,07; H - 6,15; N -10,17.

Найдено: C - 71,78; H - 6,30; N -9,77%.

Пример 46.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-4-(2-тиенил)бутанамид

Т.пл. 170-180^oC, []_D+63,5^o (c = 1,000, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₃N₃O₂ 0,95H₂О:

C - 66,32; H - 5,77; N - 9,67.

Найдено: C - 66,32; H - 5,34, N - 9,40%.

Пример 47.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]циклогексилкарбоксамид

Т.пл. 213-214^oC, []_D+62,4 (с =1,000, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₄N₃O₂:

C - 73,77; H - 6,46; N - 11,22.

Найдено: C - 73,86; H - 6,81; N - 11,15%.

Пример 48.

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропенамид

Т.пл. 143-145^oC, []_D+62,3 (с = 1,960, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁N₃O₄ 10H₂O 0,20Et₂O:

C - 69,78, H - 5,27, N - 9,46.

Найдено: C - 69,78; H - 4,98; N - 9,28%.

Пример 49.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-хиноксалинкарбоксамид

[]_D+85,8 (c = 0,360, MeOH)

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₁₉N₅O₂:

C - 69,96; H - 4,90; N - 15,33.

Найдено: C - 69,95; H - 4,72; N - 15,25%.

Пример 50.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-(фениламино)ацетамид

Стадия А



N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 2-бромацетамид

Добавляют бромацетилбромид (165 мкл, 383 мг, 1,9 ммоль) к охлажденному льдом раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (500 мг, 1,88 ммоль) и триэтиламина (264 мкл, 192 мг, 1,9 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывают водой (3х10 мл), сушат (MgSO₄), и испаряют растворитель при пониженном давлении, получают N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-бромацетамид в виде бесцветной пены (760 мг, 100%).

H (CDCl₃) 8,24 (1H, д, J 7,8 Гц), 7,64-7,24 (9H, м), 5,48 (1H, д, J 7,8 Гц), 4,00 (2H, м) и 3,50 (3H, с).

Стадия В



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид

Добавляют анилин (297 мкл, 304 мг, 3,26 ммоль) к раствору N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиaзепин-3-ил] - 2-бромацетамида (600 мг, 1,55 ммоль) в этаноле (25 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь охлаждают, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из этанола (20 мл), получают (+)-N-[(3R)-2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино) ацетамид в виде бесцветного твердого вещества (500 мг, 81%), т.пл. 245-246^oC, []_D+119 (с=0,850, CHCl₃).

Н (CDCl₃) 8,26 (1H, д, J 8,3 Гц), 7,63-7,20 (12H, м), 6,81 (1H, т, J 7,3 Гц), 6,72 (2H, д, J 7,6 Гц), 5,56 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,95 (2H, д, J 1,5 Гц) и 3,45 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₂N₄O₂:

C - 72,34; H - 5,57; N - 14,06.

Найдено: C - 72,37; H - 5,59; N - 14,32%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя анилин 2- хлоранилином или 4-(трифторметил)анилином, получают перечисленные далее соединения.

Пример 51.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-2-(2-хлорфениламино)ацетамид

Т.пл. 222-224^oC, []_D+111 (c = 0,973, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,15 (1H, д, J 8,3 Гц), 7,60-7,16 (12H, м), 6,71 (2H, м), 5,57 (1H, д, J 8,3 Гц), 4,01 (2H, д, J 2,7 Гц) и 3,45 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₁ClN₄O₂:

C - 66,59; H - 4,89; N - 12,94.

Найдено: C - 66,40; H - 4,94; N - 12,92%.

Пример 52,



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-4-(трифторметил)фениламино ацетамид.

Т.пл. 218-219^oC, []_D+91,9 (с=0,419, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,13 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,70-7,25 (12H, м), 6,72 (2H, д, J 8,7 Гц), 5,60 (1H, д, J 9,0 Гц), 4,05 (2H, м) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁F₃N₄O₂ 0,7H₂O:

C - 62,68; H - 4,71; N - 11,69.

Найдено: C - 72,47; H - 4,32; N - 11,44%.

Пример 53



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид

К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют фенол (104 мг, 1,1 ммоль). Когда выделение водорода прекратится, добавляют N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-бромацетамид (400 мг, 1,04 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь промывают водой (3х15 мл), сушат (MgSO₄), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с 2-пропанолом, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из 2-пропанола (5 мл), получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -2-(фенокси)ацетамид в виде бесцветного твердого вещества (112 мг, 27%). Т.пл. 126-128^oC, []_D+81,6 (с=0,692, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,49 (1H, д, J 8,2 Гц), 7,64-7,01 (14H, м), 5,61 (1H, д, J 8,2 Гц), 4,65 (1H, д, J 14,6 Гц), 4,58 (1H, д, J 14,6 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₁N₃O₃:

C - 72,17, H - 5,30, N - 10,52.

Найдено: C - 71,84; H - 5,25; N - 10,41%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя фенол на 2,4-дихлорфенол, тиофенол или 2,4-дихлортиофенол, получают описанные ниже соединения.

Пример 54



(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид

Т.пл. 206^oC, []_D+31,1 (с = 0,289, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,75 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,65-7,20 (11H, м), 6,90 (1H, д, J 8,7 Гц), 5,60 (1H, д, J 9,0 Гц), 4,65 (2H, м) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₁₉Cl₂N₃O₂ 0,3H₂O:

C - 60,85; H - 4,17, N - 8,87.

Найдено: C - 60,80; H - 4,04; N - 8,87%.

Пример 55.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-2-(фенилтио)ацетамид

[]_D+104,9 (с = 0,316, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,60-7,20 (14H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,75 (2H, м) и 3,45 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₁N₃O₂:

C - 69,37, H - 5,10, N - 10,11.

Найдено: C - 68,98, H - 5,06, N -9,76%.

Пример 56.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-(2,4-дихлорфенилтио)ацетамид

[]_D+97,4 (с=0,286, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,35 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,70-7,20 (12H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,70 (2H, м) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₁₉N₃O₂:

C - 59,51; H - 3,95; N - 8,67.

Найдено: C - 59,32; H - 3,95; N - 8,65%.

Пример 57.

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид

К охлажденному льдом раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1- метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem, 1987, 52, 3232-3239) (5,0 г, 18,8 ммоль) и триэтиламина (2,79 мл, 2,02 мг, 20 ммоль) в метиленхлориде (85 мл) добавляют 3-бром-пропионилхлорид (2,01 мл, 3,428 г, 20 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (85 мл), водой (2х85 мл) и солевым раствором (85 мл), сушат (MgSO₄), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Образец (0,5 г, 1,25 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл), добавляют анилин (230 мкл, 233 мг, 2,5 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 70 часов. Смесь охлаждают, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из этанола, получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -3-(фениламино)пропанамид в виде бесцветного твердого вещества.

Т.пл. 218-221^oC, []_D+58,2 (с=0,585, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,60-6,71(16H, м), 5,54- (1H, д, J 8,1 Гц), 3,54 (2H, т, J 6,1 Гц), 3,52 (3H, с) и 2,70 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₄N₄O₂ 0,5 EtOH:

C - 71,70, H - 6,25, N - 12,87.

Найдено: C - 71,42, H - 5,98, N - 12,84%.

Пример 58.

(+)-1-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3- (2, 4-дихлорфенил)мочевина

К раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 2,4-дихлорфенилизоцианат (188 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (99,5:0,5), и остаток перекристаллизовывают из CH₂Cl₂/гексана, получают (+)-1-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)мочевину в виде бесцветного твердого вещества.

Т.пл. 215- 217,5^oC, []_D+76,2 (с=0,261, CHCl₃).

H (CDCl₃) 8,10 (1H, д, J 9,9 Гц), 7,65-6,95 (13H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц) и 3,50 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₁₈Cl₂N₄O₂ 0,3H₂O:

C - 60,22; H - 4,09; N - 12,21.

Найдено: C - 60,28; H - 3,89; N - 12,10%.

Пример 59.

(-)-3-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-4-оксидо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиaзeпин-3-ил]пропанамид

К раствору (+)-3-циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-мeтил-2-oкco- 5-фeнил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]пропанамида (0,60 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (80%, 0,32 г, 1,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют еще 3-хлорпероксибензойной кислоты (80%, 0,1 г, 0,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (4х25 мл), водой (2х25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушат (MgSO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола с гексаном (65:35), и получают (-)-3-циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-4- оксидо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид в виде бесцветных призматических кристаллов.

Т.пл. 222-224^oC, []_D-80,7 (с=1,15, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,71-7,23 (10H, м), 6,01 (1H, д, J 9,3 Гц), 3,54 (3H, с), 2,48 (2H, м) и 1,76-0,89 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₉N₃O₃ 0,5H₂O:

C - 70,06; H - 7,06; N - 9,81.

Найдено: C - 70,10; H - 6,80; N - 9,79%.

Пример 60.

N-[2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Стадия А



2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он

К промытому гексаном гидриду натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 186 мг, 4,65 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,00 г, 4,23 ммоль). Добавляют еще ДМФА (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. К промытому гексаном гидриду натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют гидрохлорид 2-(диметиламино)этилхлорида (0,73 г, 5 ммоль), и обе смеси соединяют. Добавляют иодид калия (1 кристалл), и смесь перемешивают при 110^oC в течение 30 минут. Испаряют растворитель при пониженном давлении, добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой (2х), сушат (MgSO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении, получают 2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)- 5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,21 г, 93%).

H (CDCl₃) 7,63-7,16 (9H, м), 4,77 (1H, д, J 10,6 Гц), 4,41 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,78 (1H, д, J 10,6 Гц), 2,49 (2H, м) и 2,12 (6H, с).

Стадия В



2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он

2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,21 г, 3,9 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл). Смесь охлаждают до -78^oC, и добавляют трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в трет-бутаноле, 4,72 мл, 4,72 ммоль). Смесь перемешивают при -78^oC в течение 20 минут, и затем добавляют изоамилнитрит (0,63 мл, 0,55 г, 4,72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при -78^oC, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, и выливают в водный раствор лимонной кислоты (1М, 10 мл). Доводят pH до 5,0 водным раствором гидроксида натрия и затем до 7,0 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), и органический слой выдерживают при комнатной температуре. Твердое вещество, которое образуется, собирают и сушат в вакууме, получают 2,3- дигидро-1- (2-диметиламиноэтил)-3-гидроксиимино- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (0,876 г, 66%) в виде твердого вещества.

Т.пл. 232-234^oC.

H (d₆-ДМСО) 10,90 (1H, с), 7,72-7,25 (9H, м), 4,40 (1H, м), 3,80 (1H, м), 2,50 (2H, м) и 1,85 (6H, с).

Стадия C



3-Амино-2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он

К смеси 2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-3-гидроксимино-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-2-она (0,91 г, 2,7 ммоль) и триэтиламина (0,56 мл, 0,41 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют этилизоцианат (320 мкл, 287 мг, 4,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов, снова добавляют этилизоцианат (167 мкл, 150 мг, 2,1 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь охлаждают, удаляют растворитель при пониженном давлении, и добавляют этилацетат (75 мл) и воду (25 мл). Органическую фазу промывают водой (4х25 мл), сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (100 мл), добавляют палладий-на-угле (10%, 100 мг), и смесь встряхивают в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 4,5 часов. Затем добавляют еще раз палладий-на-угле (10%, 100 мг), и смесь встряхивают с водородом (345 кПа) в течение 1,5 часов. Смесь фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH и получают 3-амино-2, 3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (180 мг, 17%).

H (CDCl₃) 7,75-7,17 (9H, м), 4,45 (1H, с), 4,40 (1H, м), 3,82 (1H, м), 2,47 (4H, м) и 2,08 (6H, с).

Стадия E



N-[2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

К смеси 3-амино-2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-она (180 мг, 0,6 ммоль), 3-(2,4-дихлорфенил)пропановой кислоты (131 мг, 0,6 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (115 мг, 0,6 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (81 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют

триэтиламин до тех пор, пока pH не станет равным 9,0. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Испаряют растворитель при пониженном давлении, и добавляют этилацетат. Смесь промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат (MgSO₄) и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с ацетоном и перекристаллизовывают из ИПС с MeOH, и получают N-[2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)-пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 199-201^oC.

H (CDCl₃) 7,60-7,15 (13H, м), 5,50 (1H, д, J 8,0 Гц), 4,40 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,10 (2H, т, J 7,5 Гц), 2,70 (2H, д, J 7,5 Гц), 2,40 (2H, м) и 2,05 (6H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₈H₂₈N₄O₂:

C - 64,25, H - 5,39, N - 10,70.

Найдено: C - 64,23, H - 5,40, N - 10,61%.

Пример 61.

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)проп-1-ен-3-ил]-амино}-1,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она

Смесь 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem. , 1987, 52, 3232-3239) (265 мг, 1 ммоль), Е-1-хлор-4-(3-хлор-1-пропенил)бензола (281 мг, 1,5 ммоль), карбоната калия (276 мг, 2 ммоль) и иодида калия (25 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают и выливают в этилацетат (10 мл) и воду (5 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (5 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc с гексаном (от 65: 35 с увеличением до 100:0). Первое соединение, которое элюируется, суспендируют в этаноле (1 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6М, 0,11 мл). Смесь перемешивают, и затем испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, собирают твердое вещество и сушат в вакууме, получают гидрохлорид (+)-3(R)-{ N, N-бис[1-(4-хлорфенил)пропен-3-ил] -амино}-1,3-дигидро-1-метил- 5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (235 мг, 39%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 138-145^oC, []_D+9,2^o (с = 0,500, MeOH).

H (d₆-ДМСО) 11,2 (1H, шс), 7,77-7,31 (17H, м), 6,85 (2H, шм), 6,54 (2H, м), 5,20 (1H, шс), 4,60-4,00 (4H, м) и 3,46 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₃₄H₂₉Cl₂N₃O HCl 0,10EtOH:

C - 67,60; H - 5,08; N - 6,92.

Найдено: C - 67,60; H - 5,03; N - 7,03%.

Второе соединение, которое элюируют, суспендируют в этаноле (0,5 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6М, 0,035 мл). Смесь перемешивают, и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, твердое вещество собирают и сушат в вакууме, получают гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)-пропен- 3-ил] -амино} -1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (56 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 156-162^oC, []_D+35 (с = 0,100, MeOH).

H (d₆-ДМСО) 10,3 (1H, шс), 10,0 (1H, шс), 7,79-7,34 (13H, м), 6,78 (1H, д, J 15,9 Гц), 6,40 (1H, дт, J_d 15,9, J_t 9,0 Гц), 5,13 (1H, с), 4,00 (2H, м) и 3,46 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂ClN₃O HCl 0,10EtOH 0,40 H₂O:

C - 65,20, H - 5,30, N - 9,05.

Найдено: C - 65,14; H - 5,09; N - 9,33%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя Е-1-хлор-4-(3-хлор-1- пропенил) бензол на 1-(2-бромэтокси)-4-нитробензол или на метансульфонат 4-хлорбензолпропанола, получают приведенные далее соединения.

Пример 62.

Гидрохлорид (+)-3(S)-{ N, N-бис[2-(4-нитрофенокси)этил] -амино}-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она

Т.пл. 126-145^oC, []_D+5,0 (100, CHCl₃).

H (d₆-ДМСО) 8,20 (4H, д, J 9,2 Гц), 7,75-7,36 (9H, м), 7,08 (4H, д, J 9,2 Гц), 4,90 (1H, шс), 4,50 (4H, шс), 4,30-3,60 (5H, шм) и 3,34 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₃₂H₂₉N₅O₇ HCl 0,15 EtOH:

C - 60,71; H - 4,87; N - 10,96.

Найдено: C - 60,70; H - 4,87; N - 10,70%.

Пример 63.

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-нитрофенокси)этил] -амино} -1,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она

Т.пл. 154-160^oC []_D+84,6 (0,500, MeOH).

H (d₆-ДМСО) 10,2 (1H, шс), 8,25 (2H, д, J 9,0 Гц), 7,83-7,41 (9H, м), 7,09 (2H, д, J 9,0 Гц), 5,21 (1H, с), 4,57 (2H, м), 3,70 (2H, м), 3,47 (3H, с) и 3,40 (1H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₂N₄O₄ HCl 0,15 EtOH 0,20H₂O:

C - 61,13; H - 5,13; N -11,74.

Найдено: C - 61,12; H - 4,92; N - 11,64%.

Пример 64.

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)проп-1-ил] -амино}-1,3- дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она

Т.пл. 167-168^oC, []_D20,8 (с=0,500, MeOH).

H (d₆-ДМСО) 9,9 (2H, шм), 7,78-7,26 (13H, м), 5,08 (1H, с), 3,45 (3H, с), 3,20 (1H, м), 3,00 (1H, м), 2,70 (2H, т, J 7,4 Гц) и 2,05 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₄ClN₃O HCl:

C - 66,08; H - 5,55; N - 9,25.

Найдено: C - 65,81; H - 5,49; N - 9,30%.

Пример 65.

(+)-Фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H- бензодиазепин-3-ил]карбамат

Смесь (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5- фенил-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамата (4,0 г, 10 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида (4,5 г, 11 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 75 минут. Смесь охлаждают, и уменьшают объем до 30 мл упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc с гексаном (75: 25), получают (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] карбамат в виде твердого вещества. Т.пл. 128- 131^oC. []_D+22,5 (с=0,656, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,65-7,26 (15H, м), 5,50 (1H, д, J 8,8 Гц), 5,14 (2H, с) и 3,86 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₁N₃O₂S 0,25H₂O:

C - 68,63; H - 5,16; N - 10,01.

Найдено: C - 68,28, H - 5,21; N - 10,06%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя (+)-фенилметил- N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-оксо-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] карбамат на фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил-2-оксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] карбамат, получают описанное далее соединение.

Пример 66.

Фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамат

H (d₆-ДМСО) 10,85 (1H, шс), 8,42 (1H, д, J 8,6 Гц), 7,65-7,10 (14H, м), 5,10 (2H, с) и 5,05 (1H, д, J 8,6 Гц).

Пример 67.

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид

Бромид водорода при комнатной температуре пропускают через раствор (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиoкco-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил] кapбaмaтa (0,9 г, 2,1 ммоль), уксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (5 мл). Через 2 часа растворитель испаряют при пониженном давлении, добавляют эфир, собирают твердое вещество и сушат его в вакууме. Образец (0,58 г, 1,8 ммоль) суспендируют в ТГФ (10 мл), добавляют триэтиламин (0,24 мл, 0,18 г, 1,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В отдельной колбе к раствору циклогексанпропионовой кислоты (0,33 мл, 0,30 г, 1,9 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0,20 мл, 0,29 г, 2,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Обе смеси объединяют, добавляют триэтиламин (0,32 мл, 0,23 г, 2,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой (2х) и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ с MeOH (99,5:0,5), и остаток перекристаллизовывают из EtOAc с гексаном, получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества.

Т.пл. 219-221^oC.

H (CDCl₃) 7,95 (1H, шд, J 8,6 Гц), 7,65-7,30 (9H, м), 5,72 (1H, д, J 8,6 Гц), 3,87 (3H, с), 2,41 (2H, т, J 7,6 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₉N₃OS 0,25H₂O:

C - 70,81; H - 7,01; N - 9,91.

Найдено: C - 70,80; H - 6,91; N - 9,95%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат на фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил- 2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамат и циклогексанпропионовую кислоту на соответствующую кислоту, получают приведенные далее соединения.

Пример 68.

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид

Т.пл. 113-119^oC

H (CDCl₃) 9,8 (1H, шс), 7,75-7,25 (10H, м), 5,75 (1H, д, J 8,1 Гц), 2,41 (2H, м) и 1,80-0,85 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₇N₃OS 0,8CH₂Cl₂:

C - 62,91; H - 6,09; N - 8,87.

Найдено: C - 62,88; H - 5,70; N - 9,12%.

Пример 69.

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидразоно-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамид

К раствору 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамида (120 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют гидразин (53 мкл, 56 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, и смесь промывают водой и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (99,5: 0,5, увеличивая до 98:2), и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроазоно-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде пены.

H (CDCl₃) 7,55-7,00 (11H, м), 5,75 (1H, д, J 7,6 Гц), 3,50 (2H, шс), 2,37 (2H, т, J 8,0 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₉N₅O 0,8CH₃OH 0,15 CH₂Cl₂:

C - 67,82; H - 7,41; N - 15,85.

Найдено: C - 67,79; H - 7,46; N - 16,05%.

Пример 70.

(E)- и (Z)-3-Циклoгeкcил-N-(2,3-дигидpo-2-гидpoкcиимино-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид

Смесь 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамида (740 мг, 1,83 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (140 мг, 2 ммоль) и триэтиламина (280 мкл, 203 мг, 2 ммоль) в метаноле (15 мл) с ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Удаляют растворитель при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (98:2). Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Первый изомер, который кристаллизуется, перекристаллизовывают из этилацетата, и получают (E)-3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроксиимино-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 196^oC.

H (d₆-ДМСО) 12,20 (1H, с), 9,00 (1H, д, J 8,0 Гц), 7,70-7,30 (10H, м), 5,45 (1H, д, J 8,0 Гц), 2,30 (2H, м) и 1,80-0,75 (13H, м).

Второй изомер, который кристаллизуется, перекристаллизовывают из метанола, и получают (Z)-3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроксиимино- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 219^oC.

H (d₆-ДМСО) 9,95 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,75 (1H, д, 8,0 Гц), 7.50-7,00 (9H, м), 5,70 (1H, д, J 8,0 Гц), 2,25 (2H, м) и 1,75-0,75 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₄O₂:

C - 71,26; H - 6,98; N - 13,85.

Найдено: C - 70,89; H - 6,99; N - 13,55%.

Пример 71.

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамид

Свежеприготовленный никель Ренея (400 мг) добавляют к раствору 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамида (200 мг, 0,5 ммоль) в этаноле (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (99,75:0,25), и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1, 4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде пены.

H (CDCl₃) 7,60-6,80 (9H, м), 6,37 (1H, шд, J 7 6,6 Гц), 5,53 (1H, м), 3,60 (2H, м), 2,77 (3H, с), 2,21 (2H, т, J 8,0 Гц) и 1,85-0,80 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₃₁N₃O 0,2CH₂Cl₂:

C - 74,45; H - 7,79; N - 10,34.

Найдено: C - 74,68; H - 7,87; N - 10,23%.

Пример 72.

1-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)- 3-(3-метилфенил)мочевина

Стадия А



(2-Амино-3-тиенил)фенилметанон

К нагретой (33^oC) смеси - оксобензолпропаннитрила (18,6 г, 128 ммоль) и 1,2-дитиан-2,5-диола (9,8 г, 64 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляют триэтиламин (6,8 мл, 4,94 г, 49 ммоль), и смесь перемешивают при 50^oC в течение 18 часов. Смесь охлаждают, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, смесь промывают водной хлористоводородной кислотой (0,5 М), водным раствором гидроксида натрия (1М) и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (150 мл), и получают (2-амино-3-тиенил)фенилметанон в виде оранжевого твердого вещества (5,7 г, 44%).

H (CDCl₃) 7,70-7,35 (5H, м), 6,95 (2H, шс), 6,90 (1H, д, J 6,3 Гц) и 6,15 (1H, д, J 6,3 Гц).

Стадия В



2,3-Дигидро-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он

Раствор 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-ацетилхлорида (8,6 г, 38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) постепенно добавляют к охлажденной (0^oC) смеси (2-амино-3-тиенил)фенилметанона (6,8 г, 33 ммоль), пиридина (6,34 мл, 6,20 г, 78 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,79 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (130 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут, разбавляют дихлорметаном (80 мл) и промывают водной хлористоводородной кислотой (1М), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Смесь сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с этанолом, твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получают N-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дигидро-1,3- диоксо-2H-изоиндол-2-ацетамид в виде твердого вещества (9,8 г, 76%).

Смесь N-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H- изоиндол-2-ацетамида (10,9 г, 28 ммоль) и гидразина (1,9 мл, 1,94 г, 60 ммоль) в ТГФ (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют уксусную кислоту (300 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Смесь охлаждают, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,3-дигидро-5-фeнил-1H-тиeнo[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он в виде пены (3,5 г, 52%).

H (CDCl₃) 9,75 (1H, шс), 7,90-7,30 (5H, м), 6,87 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,82 (1H, д, J 6,0 Гц) и 4,45 (2H, с).

Стадия C



2,3-Дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он

Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 757 мг, 11,3 ммоль) к охлажденному (0^oC) раствору 2,3-дигидро-5-фенил-1H-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-она (2,61 г, 10,8 ммоль) в ДМФА (7 мл). Добавляют еще ДМФА (10 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют раствор иодметана (0,67 мл, 1,53 г, 10,8 ммоль) в эфире (20 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (95:5), и получают 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он (1,5 г, 54%).

H (CDCl₃) 7,67-7,35 (5H, м), 7,00 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,85 (1H, д, J 6,0 Гц), 4,45 (2H, шс) и 3,50 (3H, с).

Стадия D



3-Амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он

Растворяют 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-е] -1,4-диазепин- 2-он (1,5 г, 5,8 ммоль) в толуоле (30 мл). Смесь охлаждают до -10^oC, и добавляют трет-бутоксид калия (1,7 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивают при -10^oC в течение 15 минут, и затем добавляют изоамилнитрит (1,0 мл, 0,87 г, 7,4 ммоль). Смесь перемешивают при -10^oC в течение 1 часа, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, и выливают смесь в воду (50 мл) и уксусную кислоту (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc с гексаном, и получают 2,3-дигидро-1-метил-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-тиено [2,3-e]-1,4-диазепин-2-он (0,80 г, 48%).

2,3-Дигидро-1-метил-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-тиено [2, 3-e] -1,4-диазепин-2-он (0,80 г, 2,8 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл), и добавляют никель Ренея (2 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 5 суток, добавляя порциями еще 10 г никеля Ренея. Смесь фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш- хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂/MeOH, и получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-2-он (248 мг, 33%).

H (CDCl₃) 7,50-7,30 (5H, м), 7,05 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,85 (1H, д, J 6,0 Гц), 4,57 (1H, с), 3,55 (3H, с) и 1,70 (2H, шс).

Стадия E



1-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-3-ил)-3-(3-метилфенил)мочевина

К раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено [2,3-e]-1,4-диaзeпин-2-oнa (124 мг, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 3-метилфенилизоцианат (60 мкл, 62 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из EtOAc (4 мл), и получают 1-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(3-метилфенил) мочевину в виде твердого вещества (94 мг, 50%).

Т.пл. 128-130^oC.

H (CDCl₃) 8,70 (1H, с), 7,65-6,75 (12H, м), 5,55 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,55 (3H, с) и 2,30 (3H, с).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₀N₄O₂S 0,25H₂O:

C - 64,62; H - 4,99; N - 13,70.

Найдено: C - 64,68; H - 4,96; N - 13,70%.

Пример 73.

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4- диазепин-3-ил)пропанамид

К смеси 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-2-она (82 мг, 0,3 ммоль), циклогексанпропановой кислоты (52 мкл, 47 мг, 0,3 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (58 мг, 0,3 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (42 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют триэтиламин (75 мкл, 54 мг, 0,54 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, и добавляют этилацетат (60 мл). Смесь промывают водной лимонной кислотой (10%), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc с гексаном, и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества (56 мг, 46%). Т.пл. 189-190^oC.

H (CDCl₃) 7,65-6,85 (8H, м), 5,65 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,55 (3H, с), 2,40 (2H, т, J 7,0 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₇N₃O₂S 0,5H₂O:

C - 66,00; H - 6,74; N - 10,04.

Найдено: C - 66,25; H - 6,76; N - 9,83%.

Пример 74.

3-Циклогексил-N-(5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид

Фенилметил-N-[5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (150 мг, 0,38 ммоль) растворяют в растворе бромистого водорода в уксусной кислоте (30%, 0,5 мл). Через 2 часа добавляют эфир, твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Добавляют ТГФ (3 мл) и триэтиламин (0,45 мкл, 33 мг, 0,32 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В отдельной колбе к раствору циклогексанпропионовой кислоты (61 мкл, 56 мг, 0,36 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (2 мл) добавляют оксалилхлорид (38 мкл, 56 мг, 0,44 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Обе смеси объединяют, добавляют триэтиламин (61 мкл, 44 мг, 0,44 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат. Смесь промывают водой (2х), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ИПС, и получают 3-циклогексил-N-(5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 133-138^oC.

H (CDCl₃) 7,85 (1H, шс), 7,62-6,95 (5H, м), 5,40 (1H, д, J 8,7 Гц), 2,77 (1H, м), 2,34 (2H, м) и 2,05-0,75 (23H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₃₃N₃O₂ 0,7C₃H₇OH:

C - 71,64; H - 8,89; N - 9,60.

Найдено: C - 71,28; H - 8,70; N - 9,82%.

Пример 75.

(+)-N-[(3R)-7-Амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Стадия A

К смеси 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (3,98 г, 15,0 ммоль) с концентрированной серной кислотой (15 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям раствор нитрата калия (2,12 г, 21,0 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл). Смесь перемешивают при охлаждении в течение 2 часов, а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Добавляют лед (80 г), и смесь подщелачивают концентрированным гидроксидом аммония до pH 9. Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (3х220 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом с метанолом (97: 3). Вещество, которое элюируют, затем очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с метанолом (95:5). Вещество, которое элюируют, перемешивают в н-бутилхлориде (30 мл), и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают неразделимую смесь 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7- нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-(2-нитрофенил)-2H-1,4-бензодиазепин (3,81 г), в соотношении 3:1, в виде желтого твердого вещества.

H (CDCl₃) (мононитросоединение) 8,43 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,23 (1H, д, J 3 Гц), 7,59 (2H, м), 7,52 (2H, м), 7,44 (2H, м), 4,47 (1H, с); 3,53 (3H, с) и 2,42 (2H, шс); (динитросоединение) 8,49 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,42 (1H, м), 8,18 (1H, д, J 3 Гц), 8,01 (1H, м), 7,67 (1H, т, J 6 Гц), 7,6-7,4 (2H, м), 4,52 (1H, с), 3,56 (3H, с) и 2,42 (2H, шс).

Стадия B

Раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (482 мг, 2,2 ммоль), ДМФА (0,017 мл, 0,22 ммоль) и тионилхлорида (0,24 мл, 3,3 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и получают 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорид (520 мг, 100%). К раствору смеси 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она и 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-(2- нитрофенил)-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (3:1) (621 мг, 2 ммоль) и триэтиламина (0,305 мл, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорида (520 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (15 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, растворитель частично удаляют при пониженном давлении, и реакционную смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом с эфиром (90:10), и получают смесь (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида и (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил- 7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (850 мг, 84%), в соотношении 3:1, в виде твердой белой пены.

H (CDCl₃) (мононитросоединение) 8,45 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,25 (1H, д, J 3 Гц), 7,54 (3H, м), 7,45 (2H, м), 7,38 (1H, д, J 2 Гц), 7.26-7,18 (4H, м), 5,50 (1H, д, J 8 Гц), 3,52 (3H, с), 3,10 (2H, м) и 2,70 (2H, м); (динитросоединение) 8,51 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,40 (1H, м), 8,21 (1H, д, J 3 Гц), 7,98 (1H, м), 7,68 (1H, т, J 6 Гц), 7,60 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,26-7,15 (4H, м), 5,52 (1H, д, J 8 Гц), 3,55 (3H, с), 3,10 (2H, м) и 2,70 (2H, м).

Стадия C

К раствору смеси (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1H-1, 4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида и (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (3:1) (770 мг, 1,5 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляют по каплям, частями, в течение 1,5 часов раствор 15% хлорида титана (III) в 20-30% соляной кислоте (7,8 мл, 9,0 ммоль). Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 30 минут, подщелачивают 20% раствором гидроксида натрия (pH 9), разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na₂SO₄), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с гексаном (75:25, с возрастанием до 100:0). Первое соединение, которое элюируют, кристаллизуют из этилацетата, и получают (+)-N-[(3R)-7-амино-2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4- дихлорфенил)пропанамид (413 мг, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 179-180^oC, []_D+60,2 (с=0,500, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,60 (2H, д, J 7 Гц), 7,49-7,36 (5H, м), 7,24 (1H, д, J 9 Гц), 7,17 (2H, м), 6,99 (1H, дд, J 9,3 Гц), 6,64 (1H, д, J 3 Гц), 5,54 (1H, д, J 8 Гц), 4,80-3,50 (2H, шс), 3,39 (3H, с), 3,09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,68 (2H, дт, J_d 3, J_t 8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₂Cl₂N₄O₂:

C - 62,38; H - 4,61; N - 11,64.

Найдено: C - 62,58; H - 4,68; N -11,65%.

Второе соединение, которое элюируют, кристаллизуют из этилацетата, и получают (+)-N-(3R)-7-амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- (2-аминофенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (114 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т. пл. 188-189^oC, []_D+50,0 (с=0,100, MeOH).

H (CDCl₃) 7,36 (2H, м), 7,25 (1H, д, J 9 Гц), 7,15 (3H, м), 7,00 (1H, м), 6,88 (2H, м), 6,79 (1H, м), 6,60 (1H, шс), 5,52 (1H, д, J 8 Гц), 4,10-2,80 (4H, шс), 3,40 (3H, м), 3.09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,69 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₃Cl₂N₅O₂ 0,05EtOAc:

C - 60,43; H - 4,71; N - 13,99.

Найдено: C - 60,79; H - 4,74; N - 13,83%.

Пример 76.

(+)-N[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансульфонамидо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

К раствору (+)-N-[(3R)-7-амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (193 мг, 0,40 ммоль) и пиридина (0,065 мл, 0,80 моль) в метиленхлориде (1,6 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,040 мл, 0,52 ммоль). Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 2 часов. Раствор разбавляют этилацетатом (12 мл), промывают 1N HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат (Na₂SO₄) и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в теплом толуоле, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат разбавляют гексаном, смесь охлаждают, и получающийся в результате осадок собирают и сушат в вакууме. Получают (+)-N-[(3R) -2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансульфонамидо-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (152 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 138-148^oC. []_D+111,6 (C=0,500, CHCl₃).

H (CDCl₃) 7,55-7,32 (9H, м), 7,24 (2H, дд, J 10,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J 9,2 Гц), 7,05 (1H, д, J 3 Гц), 5,49 (1H, д, J 8 Гц), 3,41 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 8 Гц), 2,97 (3H, с) и 2,97 (3H, с) и 2,71 (2H, дт, J_d 3, J_t 8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S:

C - 55,82; H - 4,32; N - 10,01.

Найдено: C - 56,12; H - 4,47; N - 9,89%.

Пример 77.

Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4, 3-e]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида

Стадия A

К охлажденному до -20^oC (баня лед с метанолом) раствору 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (J. Med. Chem., 1965, 8, 722-724) (1,63 r, 6,5 ммоль) в толуоле (32 мл) в атмосфере аргона добавляют трет-бутоксид калия (1,83 г, 16,3 ммоль). Получающуюся в результате фиолетовую суспензию перемешивают в течение 15 минут при -20^oC, и добавляют изоамилнитрит (1,05 мл, 7,8 ммоль). Смесь перемешивают при -20^oC в течение 30 минут, затем выливают ее в смесь воды (50 мл), уксусной кислоты (3 мл) и этилацетата (65 мл). Смесь перемешивают для растворения всех твердых веществ, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (65 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (по 20 мл каждого), сушат (Na₂SO₄), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с холодным толуолом, и твердое вещество собирают и сушат под вакуумом. Получают 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1- метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-он (1,22 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 223-224^oC.

H (CDCl₃) 8,92 (1H, шс), 8,73 (1H, д, J 7 Гц), 8,62 (1H, с), 7,80 (2H, дд, J 7,1 Гц), 7,59 (1H, м), 7,48 (2H, м), 7,26 (1H, д, J 7 Гц) и 3,50 (3H, с).

Стадия B

Смесь 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (1,77 г, 6,3 ммоль) и свежеприготовленного никеля Ренея (3,2 г) в смеси этанола с метанолом (1:1, 190 мл) встряхивают в аппарате Парра для гидрирования в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через вспомогательное фильтровальное вещество, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (от 5:95:1, с возрастанием до 10:90:1). Вещество, которое элюируют, перемешивают с хлороформом (30 мл) и с карбонатом калия (0,3 г) и водой (0,2 мл) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na₂SO₄), и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо [4,3-e]-1,4-диазепин-2-он (276 г, 16%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 109-123^oC.

Н (CDCl₃) 8,72 (1H, д, J 6 Гц), 8,58 (1H, с), 7,61 (2H, м), 7,51 (1H, м), 7,43 (2H, м), 7,26 (1H, м), 4,47 (1H, с), 3,50 (3H, с) и 2,1 (2H, ш.с).

Масс-спектр, выс.разреш.: теорет. масса для C₁₅H₁₄N₄O (M+1): 267,124586. Измеренная масса (М+1): 267,123654.

Стадия C

Раствор дициклогексилкарбодиимида (87 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (0,17 мл) добавляют к раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (93 мг, 0,35 ммоль) и 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (83 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в атмосфере аргона. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 5 часов, фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной плоскослойной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (5:95:1). Очищенное вещество перемешивают с хлороформом (5 мл), карбонатом калия (0,1 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этаноле (2 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6,8М, 0,147 мл). Смесь перемешивают, получающийся в результате осадок собирают и сушат в вакууме. Получают гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (32 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 218-219^oC.

H (d₆-ДМСО) 9,38 (1H, д, J 8 Гц), 8,86 (1H, шс), 8,59 (1H, шс), 7,79 (1H, д, J 6 Гц), 7,56 (3H, м), 7,51 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,25 (1H, м), 7,16 (1H, м), 5,37 (1H, д, J 8 Гц), 3,44 (3H, с), 2,94 (2H, т, J 7 Гц) и 2,64 (2H, т, J 7 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₀Cl₂N₄O₂ HCl:

C - 57,22; H - 4,20; N - 11,12.

Найдено: C - 56,87; H - 4,18; N - 11,09%.

Пример 78.

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин- 3-ил)-3-(циклогексил)пропанамид

Раствор дициклогексилкарбодиимида (87 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (0,17 мл) добавляют к раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5- фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (93 мг, 0,35 ммоль) и циклогексанпропионовой кислоты (0,065 мл, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в атмосфере аргона. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 5 часов, фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной плоскослойной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (5:95:1). Очищенное вещество перемешивают с хлороформом (5 мл), карбонатом калия (0,1 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола, и получают N-(2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e]-1,4-диазепин-3- ил)-3-(циклогексил)пропанамид в виде белого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 170-173^oC.

H (CDCl₃) 8,75 (1H, д, J 6 Гц), 8,71 (1H, с), 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, м), 7,45 (2H, м), 7,31 (1H, д, J 6 Гц), 7,21 (1H, д, J 8 Гц), 5,54 (1H, д, J 8 Гц), 3,51 (3H, с), 2,39 (2H, м), 1,73 (4H, м), 1,63 (3H, м), 1,75-1,12 (4H, м) и 0,94 (2H, м).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₈N₄O₂ 0,10 PhCH₃:

C - 71,70; H - 7,02; N - 13,54.

Найдено: C - 71,78; H - 7,01; N - 13,57%.

Используя методику, описанную выше, но заменяя циклогексанпропионовую кислоту на 3-(4-трифторметилфенил)пропионовую кислоту, получают следующее соединение.

Пример 79.

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)пропанамид

Т.пл. 191-192^oC.

H (CDCl₃) 8,76 (1H, д, J 6 Гц), 8,61 (1H, с), 7,56 (4H, м), 7,52 (1H, м), 7,42 (2H, д, J 7 Гц), 7,38 (2H, м), 7,30 (1H, д, J 6 Гц), 7,22 (1H, д, J 8 Гц), 5,51 (1H, д, J 8 Гц), 3,50 (3H, с), 3,09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,73 (2H, т, J 8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₁F₃N₄O₂ 0,20 PhCH₃:

C - 65,39; H - 4,70; N - 11,56.

Найдено: C - 65,69; H - 4,64; N - 11,95%.

Пример 80.

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин- 3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Стадия A

К раствору 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e]- 1,4-диазепин-2-она (Can. J. Chem., 1987, 65, 1158-1161) (1,43 г, 5,7 ммоль) в толуоле (28 мл), охлажденному до -20^oC (баня лед с метанолом), в атмосфере аргона добавляют трет-бутоксид калия (1,59 г, 14,2 ммоль). Получающуюся в результате фиолетовую суспензию перемешивают в течение 15 минут при -20^oC, и добавляют изоамилнитрит (0,92 мл, 6,8 ммоль). Смесь перемешивают при -20^oC в течение 30 минут, и затем выливают в смесь воды (25 мл), уксусной кислоты (2,5 мл) и этилацетата (55 мл). Смесь перемешивают для растворения всех твердых веществ, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 55 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (каждым по 20 мл), сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают гексаном, твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Получают 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H- пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-он (1,60 г, 100%) в виде желтовато-коричневой пены.

H (CDCl₃) 8,77 (1H, с), 8,50 (1H, д, J 4 Гц), 7,81 (2H, дд, J 8, 1 Гц), 7,60 (1H, м), 7,49 (3H,м), 7,32 (1H, д, J 5 Гц) и 3,55 (3H, с).

Стадия B

Раствор дигидрата хлорида олова (11) (3,72 г, 16,5 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (11 мл) добавляют по каплям к 2, 3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-ону (1,54 г, 5,5 ммоль), охлажденному на бане со льдом. Получающийся в результате раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Раствор разбавляют водой (20 мл), подщелачивают концентрированным гидроксидом аммония (18 мл) и экстрагируют эфиром (4 х 75 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором (30 мл), сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (от 5:95:1 с возрастанием до 10:90:1). Вещество, которое элюируется, перемешивают с хлороформом (20 мл) и с карбонатом калия (0,3 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na₂SO₄), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с гексаном, получающееся в результате твердое вещество собирают, и получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-он (241 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 94-118^oC.

H (CDCl₃) 8,79 (1H, с), 8,48 (1H, д, J 5 Гц), 7,62 (2H, дд, J 8, 1 Гц), 4,47 (1H, с), 3,55 (3H, с) и 2,2 (2H, шс).

Элементный анализ. Вычислено для C₁₅H₁₄N₄O 0,25(C₂H₅)₂O:

C - 67,46; H - 5,84; N - 19,67.

Найдено: C - 67,28; H - 5,66; N -19,53%.

Масс-спектр, выс. разреш.: теорет. масса для C₁₅H₁₄N₄O (M+1): 267,124586. Измеренная масса (М+1): 267,123093.

Стадия C

Раствор оксалилхлорида (0,023 мл, 0,26 ммоль) в метиленхлориде (0,2 мл) добавляют по каплям к раствору 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (48 мг, 0,22 ммоль) и ДМФА (1 капля) в метиленхлориде (0,5 мл), охлажденному на бане со льдом. Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 1 часа при охлаждении. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и получают 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорид (52 мг, 100%). К раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-она (53 мг, 0,20 ммоль) и пиридина (0,021 мл, 0,22 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорида (52 мг, 0,22 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, растворитель частично испаряют при пониженном давлении, и реакционную смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с эфиром (от 5: 95 с возрастанием до 7,5:92,5). Вещество, которое элюируется, кристаллизуют из толуола с гексаном, и получают N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо- 5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (38 мг, 38%) в виде белого твердого кристаллического вещества. Т.пл. 220-221^oC.

H (CDCl₃) 8,81 (1H, с), 8,52 (1H, д, J 5 Гц), 7,56 (2H, дд, J 7,2 Гц), 7,51 (1H, м), 7,44 (2H, д, J 6 Гц), 7,40 (1H, м), 7,27 (2H, м), 7,18 (2H, дд, J 8, 2 Гц), 5,48 (1H, д, J 8 Гц), 3,55 (3H, с), 3,10 (2H, т, J 7 Гц) и 2,71 (2H, дт, J_d 2, J_t 8 Гц).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₀Cl₂N₄O₂ 0,25 PhCH₃:

C - 63,06; H - 4,52; N - 11,43.

Найдено: C - 63,03; H - 4,48; N - 11,25%.

Пример 81.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Стадия A



К раствору бензодиазепина (1,0 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при - 78^oC, в атмосфере аргона, добавляют 60% NaH (2,52 г, 6,3 ммоль), БОК-ангидрид (1,27 г, 5,8 ммоль), и смесь перемешивают при - 78^oC в течение 0,5 часа. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до 25^oC и перемешивают в течение 2 часов, прежде чем погасить реакцию в холодном водн. NH₄Cl (10%) и провести экстрагирование продукта реакции этилацетатом (3 х 50 мл). Концентрирование осушенных (Na₂SO₄) экстрактов дает масло, которое пропускают через диоксид кремния (EtOAc/гексан), и получают 1,35 г продукта реакции (89%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,60 (с, 9H), 3,40 (с, 3H), 3,95 (шд, 1H), 4,80 (шд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,30 (к, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,92 (д, 1H).

Стадия B



К раствору БОК-бензодиазепина (4,0 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (80 мл), в атмосфере аргона, быстро добавляют раствор изопропилмагнийхлорида (2,0 М) в ТГФ (7,66 мл, 15,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа, гасят реакцию в водн. NH₄Cl (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Органические экстракты концентрируют и хроматографируют на диоксиде кремния (1:1, EtOAc/гексан). Получают 1,55 г (34%) продукта реакции.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 1,14 (д, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,40 (с, 9H), 3,13 (с, 3H), 3,2-3,8 (м, 3H), 5,45 (шс, 1H), 7,28 (дт, 1H), 7,48 (дт, 1H), 7,56 (дт, 1H), 7,72 (д.д, 1H).

Стадия C



К раствору изопропилфенона (1,55 г) в этилацетате при 0^oС добавляют безводный газообразный HCl в течение 90 минут. Реакционную смесь затем концентрируют под вакуумом, и получают твердое вещество, которое растворяют в H₂О (40 мл), и доводят pH до 11,0 1N LiOH. Через 30 минут выдержки при pH 11,0 доводят pH до 7,0 1N HCl, и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют, получают твердое вещество (1,22 г, 100%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,95 (д, 3H), 1,30 (д, 3H), 3,16 (септет, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,60 (д, 1H), 4,60 (д, 1H), 7,2-7,3 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 2H).

Стадия D

Бензодиазепин, полученный на стадии C, превращают в оксим по методике, описанной в примере 80, стадия A.

Стадия E

Оксим (2 г) растворяют в уксусной кислоте (150 мл), и добавляют 10% Pd/C (1 г). Смесь быстро перемешивают в атмосфере водорода в течение 90 мин или до завершения реакции по ВЖХР. Реакционную смесь фильтруют, промывают катализатор метиленхлоридом (200 мл), и фильтраты концентрируют в вакууме до масла. Масло растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл), и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Концентрация осушенных (Na₂SO₄) экстрактов дает 2,60 г (97%) вещества.

Стадия F

Амин вводят в реакцию с 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислотой, как описано в примере 43, и получают N-(2,3-дигидро-1-метил-2- оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,92 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,65 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,15 (септет, 1H), 3,40 (с, 3H), 5,38 (д, 1H), 7,0-7,6 (м, 8H).

Следующие далее соединения получают таким же способом, какой описан в примере 81, используя вместо изопропилмагнийхлорида соответствующий реактив Гриньяра.

Пример 82

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепи-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 164-165^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₃₁N₃O₂:

C - 71,51; H - 8,46; N - 11,37.

Найдено: C - 71,72; H - 8,39; N - 11,32.

Пример 83

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 187-188^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,92 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,66 (дт, 2H), 3,04 (т, 2H), 3,15 (септет, 1H), 3,40 (с, 3H), 5,38 (д, 1H), 7,14 (шд, 1H), 7,25-7,6 (м, 8H).

Используя способы, описанные в примере 80, но заменяя стадию E на способ восстановления, описанный ниже, получают следующие далее соединения.

К раствору оксима (1,28 г, 0,0048 моль) в H₂О (130 мл) и ТГФ (65 мл) добавляют дитионит натрия (Na₂S₂O₄) (13,0 г, 0,075 моль). Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и экстрагируют продукт этилацетатом (2х150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, и получают масло (~1,0 г). Масло хроматографируют на диоксиде кремния, используя этилацетат и затем 10% метанола в метиленхлориде, и получают чистый амин (0,778 г, 64%).

¹H ЯМР (ДМСО) : 3,32 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 6,64 (д, д, 1H), 6,76 (д, 1H), 7,35 (дт, 1H), 7,58-7,74 (м, 3H), 7,88 (м, 1H).

Пример 84

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 168-169^oC.

CHN: элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₇N₃O₃:

C - 70,21; H - 6,92; N - 10,68.

Найдено: C - 70,15; H - 6,67; N - 10,64.

Пример 85.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиaзeпин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 155-157^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₀N₃O₃F₃:

C - 63,29; H - 4,432; N - 9,23.

Найдено: C - 63,22; H - 4,44; N - 9,07.

Пример 86.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид. Т.пл. 132-133^oC.

CHN: элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₁₉N₃O₃Cl₂:

C - 60,54; H - 4,20; N - 9,21.

Найдено: C - 60,62; H - 4,07; N - 9,07.

Пример 87.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 199-200^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 0,9-1,8 (шм, 3H), 2,38 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,55 (шд, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,2-7,77 (м, 7H).

Пример 88.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 213-214^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,71 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,72 (д, 1H), 6,82 (шс, 1H), 7,2-7,7 (м, 11H).

Пример 89.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-[2"-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] - 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-пропанамид

Это целевое соединение получают таким же способом, какой описан в примере 81. Т.пл. 194-195^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₃₀H₂₈N₄O₃Cl₂:

C - 63,95; H - 5,01; N - 9,94.

Найдено: C - 63,70; H - 5,01; N - 9,96.

Пример 90.

N-[2,3,4,5-Тетрагидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-циклогексилпропанамид



Раствор N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -3-циклогексилпропанамида (50 мг) в метаноле (10 мл), содержащий 10% Pd/C (50 мг), перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 часов. Фильтрация реакционной смеси, концентрация ее и кристаллизация из диэтилового эфира дает 21 мг N-[2,3,4,5-тетрагидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]- 3-циклогексилпропанамида.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₃₃N₃O₂:

C - 71,12; H - 8,95; N - 11,31.

Найдено: C - 70,98; H - 8,97; N - 11,15.

Т.пл. 114-115^oC.

Пример 91.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3- (2,4-дихлорфенил)пропанамид

Стадия A



К CBZ-бензодиазепину (250 мг, 0,776 ммоль) в толуоле (25 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляют по каплям раствор ДМФА-диметилацеталя (1,09 мл) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждают и концентрируют до масла. Масло обрабатывают эфиром, и получают белое твердое вещество (124 мг).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,50 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 5,12-5,20 (м, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,25-6,4 (м, 7H), 7,5-7,6 (м, 2H).

Стадия В



CBZ-амин-N-метиламид (190 мг) обрабатывают 30% HBr/AcOH (0,8 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в эфир (10 мл) при 0^oC, и отфильтровывают твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 10% водном NaOH (5 мл) и CH₂Cl₂ (10 мл), органический слой отделяют, сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют, получают масло (172 мг, 110%).

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,42 (с, 3H), 3,05 (шс, 2H), 3,40 (с, 3H), 4,40 (с, 1H), 7,2-7,6 (м, 4H).

Стадия C



N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид получают способом, подобным способу, описанному ранее в примере 43.

Т.пл. 194-195^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₀H₁₉N₃O₂Cl₂:

C - 59,42; H - 4,74; N - 10,39.

Найдено: C - 59,50; H - 4,74; N - 10,44.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,49 (шс, 3H), 2,65 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,35 (д, 1H), 7,1-7,6 (м, 8H).

Пример 92.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-[4,5-a] -(1-оксо-1,3-дигидро- 2H-изоиндол)-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид



К раствору N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-[2"-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] -1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-диxлopфeнил)пpoпaнaмидa (100 мг, 0,178 ммоль) в метиленхлориде постепенно добавляют метилтрифторметансульфонат (22 мл, 0,198 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут добавляют борогидрид натрия (7,6 мг, 0,20 ммоль) в абсолютном этаноле (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, продукт реакции экстрагируют этилацетатом и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (60% этилацетата в гексане), и получают 30 мг N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-[4,5-а] -(1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4- дихлорфенил)пропанамида.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 2,70 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,55 (с, 3H), 5,68 (с, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 7,05 (шд, 1H), 7,1-7,5 (м, 9H), 7,85 (д, 1H).

М. - с. М⁺¹ - 494.

Пример 93.

3R-(+)-3-(фенилтио)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид

К раствору 3-бромпропионовой кислоты (1,0 г, 6,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) при перемешивании добавляют K₂CO₃ (1/8 г, 13 ммоль) и тиофенол (0,72 г, 6,5 ммоль). Смесь нагревают при 50^oC в течение 1 часа. Затем смесь разбавляют 200 мл H₂О и экстрагируют 2х100 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл H₂О и сушат над Na₂SO₄. Смесь упаривают, и получают 1,52 г бесцветного масла, точнее - 1,18 г, с учетом остаточного ДМФА по ЯМР.

Вышеупомянутое масло разводят в 30 мл ДМФА, и добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,45 г, 12,8 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,73 г, 12,8 ммоль). Эту смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 3R-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-он (0,66 г, 2,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 200 мл H₂О и экстрагируют 2х150 мл этилацетата. Объединенные органические фракции промывают 1х100 мл H₂О, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в CHCl₃. Собранные чистые фракции упаривают. После выпаривания из диэтилового эфира получают 770 мг белой пены.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₃N₃O₂S 0,05 гексана:

C - 70,04; H - 5,51; N - 9,69.

Найдено: C - 69,91; H - 5,40; N - 9,78%.

Пример 94.

3R-(+)-5-(Метилтио)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]пропанамид

К водному раствору K₂CO₃ (0,76 г, 5,5 ммоль) добавляют 5-бромпентановую кислоту и тиометоксид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл H₂О и подкисляют 6N HCl до pH 0. Экстрагируют этилацетатом 2х50 мл. Сушат над Na₂SO₄, упаривают и получают 0,55 г желтого масла.

Вышеупомянутое масло разжижают 10 мл ДМФА, и добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,30 г, 6,8 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,92 г, 6,8 ммоль). Затем добавляют 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H- 1,4-бензодиазепин-2-он (0,85 г, 3,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 100 мл H₂О и экстрагируют 2х50 мл этилацетата. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄, упаривают, и получают желтое масло. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc:гексан (50:50). Чистые фракции собирают и получают 1,33 г бесцветного масла, 0,4 г которого хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в CH₂Cl₂. Чистые фракции собирают и упаривают из этилового эфира с гексаном, и получают белый порошок. Т.пл. 61-65^oC.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₂H₂₅N₃O₂S 0,35 H₂O:

C - 65,76; H - 6,45; N - 10,46.

Найдено: C - 65,81; H - 6,21; N - 10,57%.

Пример 95.

N-Циано-N"-циклогексилметил-N""-(1,3-дигидро-1-метил-2- оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)гуанидин

Раствор 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (1 г, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают дифенилцианокарбонимидатом (0,9 г, 3,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати минут. Затем добавляют циклогексилметиламин (0,84 г, 7,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл 0,1N HCl, и экстрагируют смесь тремя порциями этилацетата (по 100 мл). Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 50% этилацетата в гексане, и получают 0,875 г продукта реакции. Образец для анализа кристаллизуют из этилацетата.

Т.пл. 158-161^oC.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₅H₂₈N₆O:

C - 70,07; H - 6,59; N - 19,61.

Найдено: C - 70,05; H - 6,59; N - 19,64%.

Пример 96.

Дигидрохлорид N-(1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)-4-(4-хлорбензил)-4-пиперидинкарбоксамида

Стадия А. Получение N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоновой кислоты

Раствор N-БОК-этилизонипекотата (51,4 г, 200 ммоль) в ТГФ (1 л) при -60^oC обрабатывают раствором литийбистриметил-силиламида (220 мл 1N раствора в ТГФ, 220 ммоль). После перемешивания при -60^oC в течение 5 минут добавляют раствор 4-хлорбензилхлорида (33,8 г, 210 ммоль) в ТГФ (200 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Большую часть ТГФ (около 800 мл) удаляют путем испарения при пониженном давлении. Остаток выливают в 1 л 1N HCl и экстрагируют двумя порциями (по 800 мл) этилацетата. Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетата в гексане, и получают сложный эфир, который используют непосредственно. Полученное таким образом вещество растворяют в ТГФ (100 мл) и ИПС (100 мл) и обрабатывают 350 мл 10N NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь измельченного льда (2 л), 6N HCl (500 мл) и насыщенного раствора гидросульфата калия (1 л). Смесь экстрагируют двумя порциями (по 1 л) этилацетата. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают 52 г продукта реакции.

Т.пл. 179-180^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) : 7,26 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).

Стадия В. Получение дигидрохлорида N-(1,3-дигидро-1-метил-2-оксо- 5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоксамида

Смесь, состоящую из N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоновой кислоты (1,48 г, 4,18 ммоль), 3-(R)-амино-1, 3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (1 г, 3,7 ммоль), гидроксибензотриазола (1,17 г, 8,66 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,49 г, 7,70 ммоль), диизопропилэтиламина (0,53 г, 4,13 ммоль) и ДМФА (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в 1N HCl и экстрагируют этилацетатом (4х50 мл). Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), один раз насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 25-50% этилацетата в гексане, и получают 2,34 г амида, который непосредственно используют. Полученное таким образом вещество растворяют в этилацетате (50 мл), и в реакционную смесь в течение 5 минут пропускают HCl (газ). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1,13 г продукта реакции в виде бледно-желтого твердого вещества.

Т.пл. 190-195^oC.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₂₉ClN₄O₄ 2HCl:

C - 60,68; H - 5,44; N - 9,76.

Найдено: C - 60,47; H - 5,5; N - 9,42%.

Используя методики, описанные выше, за исключением того, что N-БОК-этилизонипекотат заменяют на N-БОК-этилнипекотат, получают следующие далее соединения.

Пример 97.

Гидрохлорид изомера A + гидрохлорид изомера В N-(1,3-дигидро-1-метил- 2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4-хлорбензил)-3- пиперидинкарбоксамид

Изомер A

Т.пл. 205-210^oC.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₂₈ClN₄O₂ HCl 0,5CH₃CH₂OH 0,8H₂O:

C - 62,67; H - 6,07; N - 9,75.

Найдено: C - 62,69; H - 5,94; N - 9,42%

Изомер B

Т.пл. 200-205^oC.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₂₈ClN₄O₂ HCl 0,1CH₃CH₂OH 1,6H₂O:

C - 61,39; H - 5,96; N - 9,74.

Найдено: C - 61,39; H - 5,66; N - 9,56%.

Пример 98.

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(этоксикарбонилметил)пропанамид

3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (5,0 г, 18,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) смешивают с этилбромацетатом (2,1 мл, 18,8 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (4,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении этилацетата и гексана 1:3, и получают моноалкилированный продукт (2,38 г, 39%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору 3-циклогексилпропионовой кислоты (1,0 г, 6,40 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют оксалилихлорид (0,56 мл, 6,40 ммоль) и каталитическое количество (N,N)-диметилформамида (2 капли). Через 0,5 часа добавляют раствор ацетата (2,25 г, 6,40 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, которую кристаллизуют из эфира. Получают 2,0 г (64%) продукта реакции.

Т.пл. 120-122^oC, []_D+0,63 (с=0,79, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₉H₃₅N₃O₄:

C - 71,14; H - 7,21; N - 8,58.

Найдено: C - 71,13; H - 7,13; N - 8,75%.

Следующее далее соединение получают по способу, по существу, такому же, какой описан выше, за исключением того, что этилбромацетат заменяют на этилбромбутират.

Пример 99.

3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(этоксикарбонилпропил)пропанамид

Т.пл. 103-105^oC, []_D00,0; с=0,85; MeOH.

Элементный анализ. Вычислено для C₃₁H₃₉N₃O₄ 0,40 мол. H₂O:

C - 70,94; H - 7,64; N - 8,01.

Найдено: C - 70,91; H - 7,44; N - 8,12%

Пример 100.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]гексанамид

3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивают с 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном (1,35 мл, 5,0 ммоль) и триэтиламином (1,0 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Получающееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), получая моноалкилированный продукт (1,2 г, 65%), а также исходный 1,4- бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (1,2 г, 3,27 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,96 мл, 3,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают масло, дающее 580 мг (38%) продукта реакции.

[]_D00,0; с=0,27, MeOH.

Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₅N₃O₄ 0,80 мол. H₂O:

C - 67,56; H - 7,69; N - 8,75.

Найдено: C - 67,56; H - 7,39; N - 8,85%.

Пример 101.

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(5-гидроксипентил)гексанамид

3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) смешивают с 5- хлорпентан-1-олом (0,61 г, 5,0 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (2,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении метанола и хлороформа 1:49, и получают моноалкилированный продукт (1,1 г, 62%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (0,50 г, 1,42 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,20 мл, 1,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную часть экстрагируют метиленхлоридом (2х75 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, дающую 360 мг (64%) продукта реакции. Пена, []_D+8,36 (c = 0,61, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₅N₃O₂ 0,25 мол. H₂O:

C - 71,42; H - 7,88; N - 9,25.

Найдено: C - 71,47; H - 7,89; N - 9,12%.

Пример 102.

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензoдиaзeпин-3-ил] - N-(этоксикарбонилпентил)гексанамид

3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) смешивают с этил-6-бромгексаноатом (0,89 мл, 5,0 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (2,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении метанола и хлороформа 1: 49, и получают моноалкилированный продукт (0,56 г, 28%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (0,56 г, 1,37 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,19 мл, 1,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х75 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, дающую 0,40 г (58%) продукта реакции.

Т.пл. 59-65^oC, []_D+52,7 (c=0,48, MeOH)

Элементный анализ. Вычислено для C₃₀H₃₉O₄ 0,20 мол. CH₂Cl₂:

C - 69,4; H - 7,6; N - 8,04.

Найдено: C - 69,44; H - 7,68; N - 7,71%.

Следующее соединение получают таким же способом, какой описан выше, за исключением того, что этил-6-бромгексаноат заменяют на этилбромацетат.

Пример 103.

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(этоксикарбонилметил)гексанамид

Пена, []_D+2,04 (с=0,98; MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₃₁N₃O₄:

C - 69,47; H - 6,95; N - 9,35.

Найдено: C - 69,41; H - 7,03; N - 9,26%.

Пример 104.

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(гидроксиметил)пропанамид

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] пропанамид (2,0 г, 5,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), охлаждают раствор до 0^oC, и добавляют метилмагнийхлорид (3М, 2,0 мл). Через 0,25 часа добавляют параформальдегид (0,15 г, 10 ммоль), и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют этилацетатом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену (0,80 г, 37%).

Пена, []_D+124 (с=0,69; MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₃₁N₃O₃:

C - 72,03; H - 7,21; N - 9,69.

Найдено: C - 71,66; H - 7,08; N - 9,78%.

Следующее соединение получают таким же способом, какой описан выше, но исходя из (+)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]гексанамида.

Пример 105.

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(гидроксиметил)гексанамид

Т.пл. 154-156^oC, []_D+190,8 (с=0,24, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₇N₃O₃ 0,30 мол. H₂O:

C - 69,26; H - 6,97; N -10,53.

Найдено: C - 69,29; H - 6,81; N -10,6%.

Пример 106.

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-N-(тетразолилметил)пропанамид

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -N-(гидроксиметил)пропанамид (0,67 г, 1,56 ммоль) растворяют в метиленхлориде (100 мл) вместе с тетразолом (0,33 г, 4,7 ммоль), и затем добавляют N, N-диизопропилдибензилфосфорамидит (1,07 г, 3,1 ммоль). Через 2 часа смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3х100 мл).

Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют дважды на диоксиде кремния со смесью этилацетат с гексаном (1:1), и получают два структурных изомера - изомер А (65 мг, 9%), и изомер В (56 мг, 7,5%).

Изомер A

Т.пл. 96-98^oC, []_D+188,9 (с=0,19, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₁N₇O₂ 0,30 мол. ТФК (TFA):

C - 63,78; H - 6,07; N - 18,86.

Найдено: C - 63,7; H - 6,12; N - 18,76%.

Изомер B

Т.пл. 92-95^oC []_D+81,3 (c=0,31, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₇H₃₁N₇O₂ 0,35 мол. ТФК:

C - 63,31; H - 6,01; N - 18,66.

Найдено: C - 63,35; H - 6,02; N - 18,74%.

Пример 107.

3R-(+)-3-(Бензилоксикарбониламино)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин

К раствору 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (2,0 г, 7,5 ммоль) в метиленхлориде (45 мл) при 0^oC добавляют бензилхлорформиат (1,2 мл, 8,3 ммоль), и реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель под вакуумом. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают белую пену (3,0 г, 99,7%).

[]_D+57,5 (с=1,17, MeOH).

Элементный анализ. Вычислено для C₂₄H₂₀N₃O₃ 0,70 мол. H₂O 0,15 мол. CHCl₃:

C - 67,62; H - 5,06; N - 9,8.

Найдено: C - 67,6; H - 5,02; N - 9,75%.

Следующие далее соединения получают, по существу, так же, как описано в примере 81.

Пример 108.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-этил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3- (2,4-дихлорфенил)пропанамид

Т.пл. 156-158^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₁H₂₁Cl₂N₃O₂ 0,5 H₂O:

C - 59,02; H - 5,19; N - 9,83.

Найдено: C - 58,99; H - 4,89; N - 9,88%.

Пример 109.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-трет-бутил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Т.пл. 170-171^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₃H₂₅Cl₂N₃O₂ 0,7 H₂O:

C - 60,18; H - 5,80; N - 9,16.

Найдено: C - 60,17; H - 5,30; N - 9,30%.

Пример 110.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-[4"-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] - 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Т.пл. 188-190^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₃₀H₂₈Cl₂N₄O₃:

C - 63,95; H - 5,01; N - 9,94.

Найдено: C - 63,96; H - 5,02; N - 10,08%.

Пример 111.

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(4-метоксифенил)-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид

Т.пл. 188-189^oC.

CHN: Элементный анализ. Вычислено для C₂₆H₂₃Cl₂N₃O₃ 0,45H₂O:

C - 62,91; H - 4,67; N - 8,47.

Найдено: C - 61,89; H - 4,78; N - 8,33%.