Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе

Классы МПК:C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода
C07C209/74 галогенированием, гидрогалогенированием, дегалогенированием, дегидрогалогенированием
C07D295/037 с четвертичными атомами азота кольца
C07D487/04 орто-конденсированные системы
C07D235/04 бензимидазолы; гидрированные бензимидазолы
A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин
A61P33/10 антигельминтные средства
A61P31/16 против гриппа или риновирусов
A61P31/22 против вирусов герпеса
A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Пыщев Александр Иванович
Приоритеты:
подача заявки:
1998-03-26
публикация патента:

Описываются новые йодированные галогениды четвертичных аммониевых солей общей формулы (I), где Х=Cl, Br, J, m=1-2 и n=1-4, А, В, С совместно с N означают остаток пиридинового цикла (а), где значения R и R1 указаны в п.1 формулы, или А, В, С совместно с N означают остаток бензимидазольного цикла (в), где значения R2 и R3 указаны в п.1 формулы, или А, В, С совместно с N означают остаток уротропина (С), или А, В, С, = алкил С16, или А, В совместно с N означают остаток морфолинил (d), или А, В, С совместно с N означают остаток имидазольного цикла (е), где значение R5 указаны в п.1 формулы. Соединения проявляют разнообразную фармакологическую активность, в том числе противотуберкулезную, противоязвенную, противовирусную, антигельминтную, с низкой токсичностью. Описывается также способ их получения и композиции на основе соединений формулы (I). 3 с. и 12 з.п.ф-лы, 4 табл.

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

Рисунки к патенту РФ 2149866

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Изобретение относится к новым производным в ряду четвертичных аммониевых солей, а именно к йодированным галогенидам четвертичных аммониевых солей общей формулы I

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где - A, B, C совместно с N означают остаток пиридинового цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R1 = водород, алкил (C1-C16), CONH2, CONHNC(R"1)2, CON(R"1)2, COOR"1,

где R"1 = C1-C6-алкил,

a R принимает значения при m = 1:

(CH2)pPh, где p = 1-4 при R1 = COOR"1, n = 1, 2,

алкил C1-C6 при R1 = CONH2, CONHNC(R"1)2, CON(R"1)2, COOR"1, n = 1, 2

алкил C1-C16, при R1 = водород, X = Cl, Br, n = 1, 2

X = I, n = 2

алкил C7-C16 при R1 = водород, X = I, n = 1, 2;

или - A, B, C совместно с N означают остаток бензимидазольного цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R2 = алкил C1-C6, водород, оксиалкил C1-C6,

R3 = алкил C1-C6,

a R принимает значения при m = 1 алкил C1-C6 при

а) X=Cl, Br, n = 1, 2

б) X = I, n = 2

в) X = I, n = 1, кроме

в,1) R = CH3, R2 = H, R3 = C2H5,

в,2) R = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2OH,

в,3) R = CH3, R2 = H, R3 = C6H13,

в,4) R = C2H5, R2 = H, R3 = CH2CH2OH; или

- A, B, C совместно с N означают остаток уротропина

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

а R принимает значения при m = 1:

алкил C7-C16 при X = I и n = 1

алкил C1-C16, при X = Br, Cl и n = 1, 2

X = I и n = 2, или

- A, B, C = алкил C1-C6,

а R принимает значения при m = 1:

алкил C1-C16, при X = Cl, Br и n = 1, 2

X = I и n = 2

алкил C7-C16 при X = I и n = 1, 2

фенил, оксифенил, группы (CH2)pC6H5, (CH2)pOCOR4,

(CH2)pCOOR4, (CH2)pCON(R4)3, где p = 1 - 4, R4 = алкил C1-C6 и n = 1, 2,

и R принимает значение при m = 2 и n = 1-4 (CH2)pOCОCH2, (CH2)p, где p = 1 - 5; или

- A, B совместно с N означают остаток морфолиния

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

C принимает значение алкил C1-C6,

R принимает значения при m = 1 и n = 1, 2 алкил C1-C16, (CH2)pCOR4,

где p = 1 - 4, R4 = C6H5, алкил C1-C16; или

-A, B, C совместно с N означают остаток имидазольного цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R5 = алкил (C1-C6),

а R принимает значения при m = 1 и n = 1, 2 алкил C1-C16.

Соединения проявляют разнообразную фармакологическую активность, в том числе противотуберкулезную, противоязвенную, противовирусную, антигельминтную.

Известны галогениды четвертичных аммониевых солей R4N+Hal- с разнообразными алкильными и арильными составляющими, проявляющие фармакологическую активность: метацин (иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866-диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты йодметилат), фубрамеган (1-метил-3-диэталаминопропилового эфира 5-бром-фуран-2-карбоновой кислоты йодметилат), хинотилин (N,N"-бис[2-хинолиноэтил]-сукцината дийодид) и др. /М.Д.Машковский, Лекарственные средства, ч.I, М, 1987 г., стр. 189, 214, 215).

Наиболее близкими по структуре являются полимерные соединения с бактерицидной активностью, включающие фрагменты R4N+I3-:

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

(патент ФРГ N 2059379, C 02 F 1/76, 1984 г.).

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала соединений в ряду йодированных галогенидов четвертичных аммониевых солей, проявляющих широкий спектр фармацевтической активности с низкой токсичностью.

Техническим результатом является также способ их получения и композиции на их основе.

Технический результат достигается соединениями общей формулы I, способом их получения и композициями на их основе.

Изобретательский уровень соединений I определяется новыми производными йодированных галогенидов четвертичных аммониевых солей, обладающими спектром фармакологической активности с достаточно низкой токсичностью.

Способ получения соединений I заключается во взаимодействии галогенидов четвертичных аммониевых солей общей формулы II, где A B, C, X, R имеют вышеприведенные значения с стехиометрическим количеством йода:

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

Процесс может быть проведен в присутствии полярного растворителя, например, низший спирт (C13), хлороформ и др.

Исходными галогенидами для получения соединений общей формулы I, где X = I, могут быть соединения общей формулы II, где X = Br, Cl, которые вводят во взаимодействие с йодидом щелочного металла и с йодом.

Наиболее близким по выполнению способом является способ получения неорганических йодированных галогенидов KI3 и NaI3, который заключается во взаимодействии йодистого калия или натрия с йодом в водном растворе (Журнал немецкого химического общества. Неорганический синтез, 1957 г., N 47, стр. 107-168).

Изобретательский уровень способа определяется условиями его проведения (проведение процесса в полярном растворителе или без него), выбор которых не диктуется известными закономерностями.

Соединения общей формулы I, взятые в эффективном количестве, могут быть действующим началом фармацевтических композиций на их основе.

Для улучшения диспергирования в мазях и эмульсиях, растворимости в инъекционных и пероральных носителях (вода, физраствор) композиции могут содержать поверхностно-активные вещества (ПАВ) из ряда ланолин, полиэтиленгликоль, твин, поливинилпирролидон, карбоксиэтилцеллюлоза, декстрин, диметилсульфоксид, смесь 1:0,1 - 10 поливинилпирролидона с диметилсульфоксидом при соотношении галогенида к ПАВ 1:0.1 - 100.

Инъекционная форма может содержать ПАВ из ряда твин, поливинилпирролидон, карбоксиэтилцеллюлоза, декстрин, диметилсульфоксид или его смесь 1: 0.1 - 10 с поливинилпирролидоном в количестве 50 - 99 мас.%.

Пероральная форма (таблетки, порошки) для улучшения растворимости может дополнительно содержать сахар, например лактозу, или органическую кислоту, например янтарную, лимонную, аминоуксусную, в количестве, мас.%

галогенид - 1,0 - 20,0

ПАВ - 2,0 - 50,0

кислота или сахар - 30,0 - 97,0.

Пероральная форма может также дополнительно содержать для придания шипучести бикарбонат натрия, а в случае использования сахара может содержать смесь кислоты с бикарбонатом.

Мази и эмульсии могут содержать ПАВ из ряда ланолин, твин, полиэтиленгликоль в количестве 0,5 - 2,0 мас.%, при этом галогенида может быть 0,5 - 5,0 мас. %, основа - остальное. Эмульсия дополнительно может содержать эмульгатор, например диметилсульфоксид, высший спирт (иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866С7) в количестве 0,5 - 6,0 мас.%. Эмульсия может не содержать ни эмульгатора, ни ПАВ, если она содержит галогенид о. ф. I, где R = высший алкил (иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866C7) в количестве 0,5 - 3,0 мас.%. В качестве мазевой основы могут быть использованы, например, вазелин, смесь 1: 0,5 - 3,0 весовых частей полиэтиленгликоля или полиэтаноламина с водой.

Наружная настойка может содержать в качестве ПАВ диметилсульфоксид (ДМСО) и дополнительно растворитель - этанол или только растворитель в количестве, мас.%:

галогенид - 1,0 - 10,0

ДМСО - 0,5 - 30,0

этанол - 40,0 - 50,0

вода - остальное

или

галогенид - 1,0 - 5,0

этанол - 50,0 - 70,0

вода - остальное.

Способ получения композиции заключается в смешении компонентов (в необходимых случаях в присутствии полярного растворителя, например из ряда дихлорметан, хлороформ, хлорэтан, дихлорэтан, низший спирт (C1-C3), вода, диметилсульфоксид).

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение дийодобромида 1-цетилпиридиния

38,4 г (0,1 м) Бромида 1-цетилпиридиния (получен по методике А.с. СССР N 121544, 1959 г.) помещают в 100 мл хлороформа и в полученную суспензию добавляют при перемешивании 25,4 г (0,1 м) кристаллического йода. Выдерживают 10 минут и разбавляют 100 мл петролейного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход 62 г (97%), коричневые иглы с Тпл 63oC (из этанола). УФ-спектр, нм: 227, 298, 368. ИК-спектр, см-1: 1620, 1580, 767, 727, 673.

Элементный анализ C21H38NBrI2,%:

найдено N = 2,33, суммарный галоген = 51,84

вычислено N = 2,19, суммарный галоген = 52,35.

Аналогично получены соединения 1, 2, 4-13, 15-24, 28, 29, 31, 32 (таблица 1).

Пример 2. Получение дийодобромида 1-цетилпиридиния

38,4 г (0,1 м) Бромида 1-цетилпиридиния растирают с 25,4 г (0,1 м) кристаллического йода. Дальнейшие операции, выход и данные анализа и спектров аналогичны примеру 1.

Аналогично получены соединения 14, 25, 26, 30 (таблица 1).

Пример 3. Получение трийодида N-цетилпиридиния

К суспензии 38,4 г (0,1 м) бромида цетилпиридиния в 100 мл спирта добавляют в один прием 100 мл водного раствора 25.4 г (0,1 м) йода в 20 г йодида калия. Смесь перемешивают и выпавший трийодид цетилпиридиния отфильтровывают. Выход целевого продукта 65 г (95%), коричневые иглы с Тпл 66o (из метанола). Спектр ПМР, м.д.: 8,9 (д, 2Н); 8,6 (т, Н); 8,2 (т, 2Н); 4,75 (т, 2Н); 2,12 (м, 2Н); 1,0-1,7 (м, 14Н); 0,85 (т, 3Н). УФ-спектр, нм: 260, 295, 367.

Элементный анализ C21 H38NI3,%:

найдено N = 2,18 I = 53,12

вычислено N = 2,04 I = 55,62.

Аналогично получено соединение 27 (таблица 1).

Пример 4. Получение пентайодида N-децилпиридиния

К суспензии 3,5 г (0,01 м) йодида N-цетилпиридиния в 20 мл хлористого метилена добавляют в один прием 5,1 г (0,02 м) йода. Смесь перемешивают 15 минут и растворитель отгоняют. Остаток - вязкую темно-коричневую массу, затирают со спиртом. Выход - 8,1 г (94%), черные кристаллы с Тпл 21-23oC. ИК-спектр, см-1: 1620, 1580, 1470, 765. УФ-спектр. нм: 220, 294, 368. ПМР-спектр, м. д: 8,9 (с, 2Н); 8,6 (с, Н); 8,2 (с, 2Н); 4,75 (с, 2Н); 2,12 (с, 2Н); 1,8 (с, 2Н); 1,1-1,5 (м, 12Н); 0,85 (т, 3Н).

Элементный анализ C15H26NI5, %:

найдено N = 1,83; I = 73,39;

вычислено N = 1,64; I = 74,27.

Аналогично получены соединения 10, 21,22 (табл.1).

У всех приведенных соединений данные элементного анализа на азот и галоген соответствуют расчетным. Электронные спектры не содержат полосы переноса заряда свободного йода (420 нм в спиртовых растворах) и содержат полосу поглощения комплексных анионов ClI2-; при 360-368 нм, BrI2- при 362-370 нм, I3- при 360-370 нм. В спектрах ПMP йодированных галогенидов наблюдается характерный для комплексообразования сдвиг мезо-гетероциклического протона в область сильного поля на 1.0-1.5 м.д. для соединений 24, 26, 27, 30 и 2, б пиридиновых протонов для соединений 1-8 - на 0,3-0,8 м.д. относительно исходных галогенидов. Введение второй молекулы йода в комплексный анион не изменяет положение сигналов протонов, но приводит к существенному их уширению и исчезновению мультиплетности. Положение сигналов алкильных протонов при аммониевом центре остается постоянным. ИК-спектры соединений I совпадают по положениям полос с соответствующими исходными соединениями и не имеют характерных максимумов в области 600-3600 см-1, связанных с природой гипервалентного аниона.

Композиции 1-2, 7, 8-9, 12, 15 готовят растворением соединений о.ф. I в 5 мл соответственно хлороформа, дихлорметана, метанола, этанола, ацетонитрила и диспергированием полученных растворов в соответствующей основе с последующей отгонкой растворителя. Остальные композиции готовят смешением их компонентов.

Приготовлены композиции из фармацевтически приемлемых компонентов, мас. %:

1.

соединение 15 - 0,7

твин - 1,0

вазелин - остальное

(мазь)

2.

соединение 22 - 0,9

ланолин - 0,7

смесь полиэтиленгликоля с водой 1:1 - остальное

(мазь)

3.

соединение 19 - 2,5

полиэтиленгликоль - 1,2

смесь полиэтаноламина с водой 1:1 - остальное

(мазь)

4.

соединение 31 - 1,5

твин - 0,6

диметилсульфоксид - 1,8

вазелин - остальное

(эмульсия)

5.

соединение 1 - 2,8

ланолин - 1,1

октиловый спирт - 4,0

смесь полиэтаноламина с водой 1:0,5 - остальное

(эмульсия)

6.

соединение 9 - 1,0

диметилсульфоксид - 2,5

вазелин - остальное

(эмульсия)

7.

соединение 12 - 20,0

поливинилпирролидон (ПВП) - 80,0

8.

соединение 9 - 40,0

карбоксиэтилцелюлоза - 60,0

9.

соединение 13 - 35,0

декстрин - 65,0

композиции 7 - 9 - порошки коричневого цвета, растворимые в воде

10.

соединение 14 - 25,0

диметилсульфоксид (ДМСО) - 75,0

11.

соединение 30 - 10,0

смесь ПВП и ДМСО 1:1 - 90,0

12.

соединение 5 - 1,0

твин - 99,0

13.

соединение 21 - 5,0

ДМСО - 1,0

этанол - 35,0

вода - остальное

14.

соединение 29 - 3,0

этанол - 60,0

вода - остальное

композиции 10 - 14 - растворы красно-коричневого цвета

15.

соединение 4 - 15,0

ПВП - 30,0

глюкоза - 30,0

NaHCO3 - 10,0

лимонная кислота - 15,0

порошок светло-коричневого цвета, растворимый в воде.

Как видно из приведенных материалов, композиции составлены из фармацевтически приемлемых компонентов, представляют собой, или мази, или настойки, или водорастворимые формы.

У соединений о. ф. I испытывали туболитическую, противоязвенную, антигельминтную, антивирусную активности.

Биологические испытания

Острую токсичность определяли на половозрелых мышах обоего пола массой от 18 до 20 г. Изучаемое соединение вводили в виде иньекционной формы с поливинилпирролидоном внутрибрюшинно. Наблюдение за животными проводят в течение 14 дней после однократного введения соединений. Исследовали влияние доз от 500 до 5000 мг/кг массы животных. Результаты испытаний некоторых из полученных соединений приведены в таблице 2. Полученные соединения обладают токсичностью свыше 1500 мг/кг (свыше 5000 мг/кг), что соответствует малотоксичным (или практически нетоксичным) веществам по Сидорову К.К.

Пример 5. Определение туболитической активности соединений

В опыте используют 110 свинок со средней массой 350 г, зараженных подкожно в область правого паха 0,001 мг/мл культуры микобактерий туберкулеза штамм H37Ry. Лечение начинают через 2 недели после заражения и проводят 5 раз в неделю в течение 60 дней.

Соединения дают морским свинкам в дозе 20 мг/кг в сутки, контрольный препарат тубазид дают в эквивалентной дозе. Органы и ткани подвергают патоморфологическому и бактериологическому исследованию. Результаты представлены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что исследуемые животные, которые получали соединения 1, значительно отличаются по массе от контрольных, увеличение массы на 48-71 г больше, чем у контрольных. Имеются различия в массе органов. У всех контрольных животных туберкулезное поражение локализуется преимущественно в месте введения.

У животных, получавших синтезированные соединения или тубазид, морфологически туберкулезных изменений не выявлено.

Учитывая токсичность тубазида, ЛД50 которого составляет 363 мг/кг, терапевтический индекс полученных соединений более чем на порядок превышает соответствующее значение для тубазида.

Пример 6. Исследования противоязвенной активности

Фармакологические исследования показали, что соединения 2, 9,15, 22, 31 обладают высокой противоязвенной активностью.

Фармакологические данные

1. Предварительная обработка соединениями показывает цитозащитное (гастрозащитное) действие против повреждений желудка, вызванных подкисленным этанолом: КД50 = 1 - 6 мг/кг перорально.

2. Соединения предотвращают развитие язвы желудка, стимулированное индометацином (ЕД50 = 1,0 - 2,0 мг/кг перорально); аспирином (ЕД50 = 1,0 - 3,0 мг/кг перорально); аспирин + стресс (ЕД50 = 8,0 - 20,0 мг/кг перорально).

3. Соединения ускоряют заживление хронических язв желудка, стимулированных у крыс уксусной кислотой при дозах 1 мг/кг в день у 73-92% животных.

4. Соединения ингибируют вызванную индометацином кишечную язву.

Пример 7. Исследования антигельминтной активности

В опытах при гименолепидозе белых мышей выявлено, что соединения I при однократном введении внутрь в дозе 100 мг/кг вызывают полное (100%) освобождение мышей от гименолеписа. Минимальная эффективная доза (МЭД) для соединений I при гименолепидозе мышей составляет от 22 до 60 мг/кг. В группе мышей, пролеченных фенасалом, все животные были освобождены от гименолепиза лишь при введении препарата внутрь в дозе 100 мг/кг (см. табл. 3).

Пример 8

Препараты обладают выраженным химиотерапевтическим действием при гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом гриппа A2 (Англия 042/72), в дозе 5 мг/кг, и введенные через рот один раз в день, в течение 5 дней достоверно (P<0,01) защищают от гибели 50-80% мышей, зараженных 10 LD70. При заражении мышей 10 LD 80 соединения I достоверно (P<0,01) защищают от гибели 35-50% животных. Кроме того, применение соединений 2, 9, 15, 22, 31 в дозе 5 мг/кг значительно увеличивает продолжительность жизни леченых мышей. Эффективность соединений подтверждена патоморфологическим изучением легких мышей и установлением угнетания накопления вируса гриппа в легких леченых мышей в сравнении с накоплением вируса в легких нелеченых (контрольных) мышей.

Пример 9

Испытывали эффективность соединений 2, 9, 15, 22, 31 при их парэнтеральном введении.

Мышей массой 7-10 г инфицировали вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 типа путем внутрибрюшинной инъекции вирусосодержащего материала в дозе 100 ЛД50. Всех инфицированных мышей делили на группы по 10-20 особей в каждой. Группам леченых животных вещества вводили в дозах от 20 до 0,1 мг/кг в течение 7 суток.

Установлено, что у леченых животных при парэнтеральном введении в дозах 20,0-1,0 мг/кг препараты обеспечивали полную защиту от летального менингоэнцефалита. В то же время в контрольной группе гибель животных достигала 80,95 + 8,8%, полученные результаты достоверны - P<0,001 (табл.4). Введение препаратов в дозах 1,0-0.1 мг/кг сопровождалось существенным снижением летальности с 80.95 + 8.85 у нелеченых животных до 8,7 - 25,0 у леченых, однако полной защиты животных, как это отмечено при применении более высоких доз, не наблюдалось. Активность препаратов падала лишь с уменьшением дозы до 0,01 мг/кг, но и здесь уровень летальности леченых животных относительно контроля не достигал статистической значимости.

Как показали испытания, предлагаемые соединения обладают спектром фармакологической активности: туболитической, противоязвенной, антигельминтной, антивирусной при низкой токсичности. Соединения устойчивы при хранении. Можно предположить, что предлагаемые соединения по аналогии с йодом проявляют бактерицидную, противовоспалительную, иммуномодулирующую и др. виды активности. В отличие от активного I2 предлагаемые соединения обладают низкой токсичностью и пролонгированным действием.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей общей формулы I

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где A, B, C совместно с N означают остаток пиридинового цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R1 = водород, алкил C1 - C16, CONH2, CONHNC(R"1)2, CON(R"1)2, COOR"1, где R"1 = C1 - C6-алкил,

R принимает значения при m = 1:

(CH2)pPh, где p = 1 - 4 при R1 = COOR"1, n = 1, 2,

алкил C1 - C6 при R1 = CONH2, CONHNC(R"1)2, CON(R"1)2, COOR"1, n = 1, 2,

алкил C1 - C16 при R1 = водород, X = Cl, Br, n = 1, 2, X = I, n = 2, алкил C7 - C16 при R1 = водород, X = I, n = 1, 2;

или A, B, C совместно с N означают остаток бензимидазольного цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R2 = алкил C1 - C6, водород, оксиалкил C1 - C6;

R3 = алкил C1 - C6,

R принимает значения при m = 1 алкил C1 - C6 при

а) X = Cl, Br, n = 1, 2,

б) X = I, n = 2,

в) X = I, n = 1, кроме

в, 1) R = CH3, R2 = H, R3 = C2H5,

в, 2) R = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2OH,

в, 3) R = CH3, R2 = H, R3 = C6H13,

в, 4) R = C2H5, R2 = H, R3 = CH2CH2OH;

или A, B, C совместно с N означают остаток уротропина

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

R принимает значения при m = 1:

алкил C7 - C16 при X = I и n = 1,

алкил C1 - C16 при X = Br, Cl, и n = 1, 2, X = I и n = 2;

или A, B, C = алкил C1 - C6,

R принимает значения при m = 1:

алкил C1 - C16 при X = Cl, Br и n = 1, 2, X = I и n = 2,

алкил C7 - C16 при X = I и n = 1, 2,

фенил, оксифенил, группы (CH2)pC6H5, (CH2)pOCOR4, (CH2)pCOOR4, (CH2)pCON(R4)3, где p = 1 - 4, R4 = алкил C1 - C6 и n = 1, 2,

R принимает значение при m = 2 и n = 1 - 4 (CH2)pOCOCH2, (CH2)p, где p = 1 - 5;

или

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

A, B совместно с N означают остаток морфолиния,

C принимает значение алкил C1 - C6,

R принимает значения при m = 1 и n = 1, 2 алкил C1 - C16, (CH2) = COR4, где p = 1 - 4, R4 = C6H5, алкил C1 - C16,

или A, B, C совместно с N означают остаток имидазольного цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R5 = алкил C1 - C6,

R принимает значения при m = 1 и n = 1, 2, алкил C1 - C16.

2. Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей по п.1 общей формулы I, где A, B, C вместе образуют остаток бензимидазольного цикла

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где R2 = алкил C1 - C6, водород, оксиалкил C1 - C6;

R3 = алкил C1 - C6,

R принимает значения при m = 1 алкил C1 - C6 при

а) X = Cl, Br, а n = 1, 2,

б) X = I, а n = 2,

в) X = I, а n = 1, кроме соединений

в, 1) R = R3 = CH3, R2 = H,

в, 2) R = CH3, R2 = H3, R3 = C2H5,

в, 3) R = CH3, R2 = H, R3 = CH2CH2OH,

в, 4) R = CH3, R2 = CH3, R3 = CH3,

в, 5) R = R3 = CH3, R2 = C2H5,

в, 6) R = CH3, R2 = H, R3 = C6H13,

в, 7) R = R3 = C2H5, R2 = H,

в, 8) R = R3 = C2H5, R2 = CH3,

в, 9) R = C2H5, R2 = H, R3 = CH2CH2OH.

3. Способ получения иодированных галогенидов четвертичных аммониевых солей по пп.1 и 2, отличающийся тем, что галогениды четвертичных аммониевых солей общей формулы II

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где A, B, C, R, X, m имеют вышеприведенные значения,

вводят во взаимодействие со стехиометрическим количеством йода.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы I, где X = I, галогениды общей формулы II

иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей,   способ их получения и композиции на их основе, патент № 2149866

где X = Br, Cl, вводят во взаимодействие с йодистым калием и c йодом или c раствором йода и иодида щелочного металла.

5. Способ по пп. 3 и 4, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии полярного растворителя.

6. Фармацевтическая композиция, включающая действующее начало - иодсодержащее вещество, отличающаяся тем, что в качестве иодсодержащего вещества она содержит галогениды четвертичных азотистых солей общей формулы I по пп.1 и 2 в эффективном количестве.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно поверхностно-активные вещества (ПАВ), например из ряда: ланолин, полиэтиленгликоль, твин, поливинилпирролидон, карбоксиэтилцеллюлоза, декстрин, диметилсульфоксид, смесь поливинилпирролидона с диметилсульфоксидом 1 : 0,1 - 10 при соотношении галогенид к ПАВ 1 : 0,1 - 100 вес. ч.

8. Фармацевтическая композиция по пп.6 и 7 для использования в виде мази, отличающаяся тем, что она содержит в качестве ПАВ или ланолин, или полиэтиленгликоль, или твин и дополнительно мазевую основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 0,5 - 5,0

ПАВ - 0,5 - 2,0

Мазевая основа - Остальное

9. Фармацевтическая композиция по пп. 6 и 7 для использования в виде эмульсии, отличающаяся тем, что она содержит в качестве ПАВ или твин, или ланолин, или полиэтиленгликоль и дополнительно эмульгатор из ряда диметилсульфоксид, спирт C7 - C16 и эмульсионную основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 0,5 - 5,0

ПАВ - 0,5 - 2,0

Эмульгатор - 0,5 - 6,0

Эмульсионная основа - Остальное

10. Фармацевтическая композиция по п.6 для использования в виде эмульсии, отличающаяся тем, что она содержит галогениды общей формулы I, где R = алкил C7 - C16, и дополнительно эмульсионную основу при соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 0,5 - 3,0

Эмульсионная основа - Остальное

11. Фармацевтическая композиция по пп.8 - 10 для использования в виде мази или эмульсии, отличающаяся тем, что в качестве мазевой основы она содержит вазелин, а в качестве эмульсионной основы смесь полиэтиленгликоля или полиэтаноламина с водой в соотношении 1 : 0,5 - 3,0.

12. Фармацевтическая композиция по пп.6 и 7, пригодная для инъекций, отличающаяся тем, что она содержит в качестве ПАВ или поливинилпирролидон, или твин, или карбоксиэтилцеллюлозу, или декстрин, или диметилсульфоксид, или смесь поливинилпирролидона с диметилсульфоксидом 1 : 0,1 - 10 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 1 - 50

ПАВ - 50 - 99

13. Фармацевтическая композиция по пп.6 и 7, пригодная для перорального применения, отличающаяся тем, что в качестве ПАВ содержит или поливинилпирролидон, или твин, или карбоксиэтилцеллюлозу, или декстрин, или диметилсульфоксид, или смесь поливинилпирролидона и диметилсульфоксида в соотношении 1 : 0,1 - 10 и дополнительно сахар, например лактозу, или органическую кислоту, например из ряда янтарная, аминоуксусная, лимонная, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 1,0 - 20,0

ПАВ - 2,0 - 50,0

Кислота или сахар - 97 - 30

14. Фармацевтическая композиция по пп.6 и 7 для использования в виде настойки для наружного применения, отличающаяся тем, что она содержит в качестве ПАВ диметилсульфоксид (ДМСО) и дополнительно растворитель этанол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 1,0 - 5,0

ДМСО - 0,5 - 3,0

Этанол - 50 - 40

Вода - Остальное

15. Фармацевтическая композиция по п.6 для использования в виде настойки для наружного применения, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно растворитель этанол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Галогенид - 1,0 - 5,0

Этанол - 50,0 - 70,0

Вода - Остальное

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C211/63 с четвертичными атомами азота, связанными с ациклическими атомами углерода

Патенты РФ в классе C07C211/63:
производные алкиламмонийного геминального поверхностно-активного вещества, обеспечивающие эффективную доставку днк в клетки -  патент 2513726 (20.04.2014)
устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения -  патент 2417217 (27.04.2011)
конъюгат хризофанола, способ его получения, применение его в качестве лекарственного средства для лечения диабетической нефропатии, спаек кишок, остеоартрита -  патент 2416596 (20.04.2011)
1-дезокси-1-n-метиламмония-d-глюцитола сукцинат -  патент 2345060 (27.01.2009)
n-[алкилфеноксиполи(этиленокси)карбонилметил]морфолиний хлориды, обладающие свойствами ингибиторов асфальтосмолопарафиновых отложений, и способ их получения -  патент 2322435 (20.04.2008)
способ получения водного раствора n,n-диметилдиаллиламмонийхлорида -  патент 2321578 (10.04.2008)
способ получения дидецилдиметиламмония бромида -  патент 2313516 (27.12.2007)
способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина -  патент 2310647 (20.11.2007)
способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана -  патент 2307827 (10.10.2007)
антистатик для стекловолокон и способ его получения -  патент 2301223 (20.06.2007)

Класс C07C209/74 галогенированием, гидрогалогенированием, дегалогенированием, дегидрогалогенированием

Класс C07D295/037 с четвертичными атомами азота кольца

Патенты РФ в классе C07D295/037:
агонисты рецепторов никотина и способы их применения для лечения воспалительных заболеваний -  патент 2414461 (20.03.2011)
четвертичные аммониевые соли омега-аминоалкиламидов r-2-арилпропионовых кислот и содержащие их фармацевтические составы -  патент 2291857 (20.01.2007)
производные бората мепиквата, способы их получения, электрохимический способ получения n, n-диметилпиперидиния, суспензионный концентрат, обладающий регулирующим рост растений действием -  патент 2273637 (10.04.2006)
четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью и способ его получения -  патент 2258700 (20.08.2005)
трийодиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и способы их получения -  патент 2198880 (20.02.2003)
трийодиды четвертичных азотистых оснований и их водорастворимая композиция -  патент 2154053 (10.08.2000)
способ получения морфолиния 3-метил-1,2,4-триазолил-5- тиоацетата, проявляющего гепатозащитную, ранозаживляющую и противовирусную активность -  патент 2144534 (20.01.2000)
способ получения мепикватхлорида -  патент 2124507 (10.01.1999)
n-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения -  патент 2105554 (27.02.1998)

Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы

Патенты РФ в классе C07D487/04:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
соединения азаазулена -  патент 2524202 (27.07.2014)
замещенные пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения как ингибиторы трк киназы -  патент 2523544 (20.07.2014)
соли производных тетерагидро-имидазо[1,5-a]пиразина, способы их получения и их медицинское применение -  патент 2523543 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)

Класс C07D235/04 бензимидазолы; гидрированные бензимидазолы

Патенты РФ в классе C07D235/04:
замещенные о-[ -(азол-1-ил)алкил]-n-фенилкарбаматы в качестве средств с антиагрегационной активностью, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2488583 (27.07.2013)
ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2477723 (20.03.2013)
2-(9-антрилметил)амино-1-[3-(диметиламино)пропил]бензимидазол, обладающий свойствами флуоресцентного хемосенсора на катионы h+ -  патент 2443690 (27.02.2012)
способ получения ароматических полибензимидазолов -  патент 2440345 (20.01.2012)
конденсированные гетероциклические соединения -  патент 2408586 (10.01.2011)
конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений -  патент 2404962 (27.11.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)
2-(9-антрилметил)амино-1-[2-(1-пирролидинил)этил]бензимидазол - флуоресцентный хемосенсор на катионы н+ -  патент 2371434 (27.10.2009)
замещенные омега-азолилалкананилиды, способ их получения и применение в качестве антиагрегантов -  патент 2322440 (20.04.2008)
1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью -  патент 2318817 (10.03.2008)

Класс A61K31/14  четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин

Патенты РФ в классе A61K31/14:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ определения подлинности и количественного содержания бензэтония хлорида в лекарственных препаратах -  патент 2529814 (27.09.2014)
способ лечения монокулярного оптического неврита при рассеянном склерозе -  патент 2523146 (20.07.2014)
водорастворимая бактерицидная репаративная композиция -  патент 2521209 (27.06.2014)
средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия -  патент 2518741 (10.06.2014)
синтез мезилата 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана -  патент 2513090 (20.04.2014)
способ лечения больных с неврологическим дефицитом при нейропатиях и плексопатиях периферических нервов -  патент 2499615 (27.11.2013)
способ лечения люэтической оптической нейропатии -  патент 2494775 (10.10.2013)
новые способы -  патент 2484821 (20.06.2013)
антибактериальная композиция и способ ее получения -  патент 2480203 (27.04.2013)

Класс A61P33/10 антигельминтные средства

Патенты РФ в классе A61P33/10:
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
средство, обладающее противоописторхозным действием и способ его получения -  патент 2519666 (20.06.2014)
способ лечения ларвального эхинококкоза лабораторных животных -  патент 2517044 (27.05.2014)
способ лечения крупного рогатого скота при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта -  патент 2514109 (27.04.2014)
способ получения комплексного препарата с иммунометаболической и антгельминтной активностью -  патент 2514004 (27.04.2014)
растительное трематоцидное средство против экцистированных личинок fasciola hepatica -  патент 2508119 (27.02.2014)
сублингвальная спреевая композиция, содержащая дигидроартемизинин -  патент 2501550 (20.12.2013)
средство для профилактики и лечения гельминтозов, в частности описторхоза -  патент 2493864 (27.09.2013)
способ комплексного лечения больных паразитарными заболеваниями -  патент 2491936 (10.09.2013)
способ получения антигельминтного средства против ботриоцефалеза рыб -  патент 2481843 (20.05.2013)

Класс A61P31/16 против гриппа или риновирусов

Патенты РФ в классе A61P31/16:
5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат -  патент 2529487 (27.09.2014)
штамм бактерий serratia species, являющийся продуцентом внеклеточной рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, обладающих противовирусной активностью -  патент 2528064 (10.09.2014)
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
варианты гемагглютинина и нейрамидазы вируса гриппа -  патент 2523587 (20.07.2014)
способ защиты организма от инфекции, вызванной штаммами субтипа h1n1 вируса гриппа а препаратом на основе альфа-2 интерферона человека -  патент 2523554 (20.07.2014)
моно и дифторзамещенные этил (3r,4r,5s)-5-азидо-4-ацетиламино-3-(1-этилпропокси)-циклогексен-1-карбоксилаты, способ получения и применения -  патент 2521593 (27.06.2014)
симметричные диимины на основе камфоры - ингибиторы репродукции вируса гриппа (штамм a/california/07/09 (h1n1)pdm09) -  патент 2520967 (27.06.2014)
(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения -  патент 2520836 (27.06.2014)
применение изоосмотических ионных растворов на основе морской воды для изготовления медицинских устройств, применяемых для предупреждения возникновения осложнений от насморка или гриппоподобного синдрома -  патент 2519671 (20.06.2014)
композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и симптомокомплекса гриппа -  патент 2518738 (10.06.2014)

Класс A61P31/22 против вирусов герпеса

Патенты РФ в классе A61P31/22:
лекарственный препарат в суппозиториях для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го типа и цитомегаловирусом и способ лечения им детей -  патент 2521272 (27.06.2014)
способ оценки снижения содержания перекисей жирных кислот в периферической крови беременных в третьем триместре гестации при герпес-вирусной инфекции путем лечения человеческим иммуноглобулином -  патент 2517067 (27.05.2014)
способ вакцинотерапии герпетической инфекции -  патент 2514034 (27.04.2014)
лечение повреждений, индуцированных вирусом -  патент 2506951 (20.02.2014)
композиция, содержащая частицы hcmv -  патент 2505314 (27.01.2014)
способ профилактики внутриутробного инфицирования плода -  патент 2504364 (20.01.2014)
противогерпетическое средство -  патент 2502504 (27.12.2013)
способ получения нового полимерного соединения, обладающего противовирусной активностью, сополимеризацией 2,5-дигидроксибензойной кислоты и желатина с помощью фермента лакказы -  патент 2494119 (27.09.2013)
способ лечения рецидивирующего урогенитального герпеса с симптомами хронической усталости -  патент 2492861 (20.09.2013)
вакцина против цитомегаловируса и способ ее получения -  патент 2491340 (27.08.2013)

Класс A61P43/00 Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах  1/00

Патенты РФ в классе A61P43/00:
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
способ лечения больных с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии -  патент 2529414 (27.09.2014)
способ лечения ран мягких тканей различной этиологии -  патент 2528905 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
стабильная жидкая фармацевтическая композиция комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, обладающая антигипоксическим, антиоксидантным и адаптогенным действием -  патент 2527347 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ коррекции негативных эффектов низких температур на предстательную железу крыс -  патент 2527172 (27.08.2014)
способ модулирования биологических функций, ассоциированных с процессом старения пожилого или старого животного-компаньона. -  патент 2525617 (20.08.2014)
гомографт сердечно-сосудистой системы (варианты), способ получения гомографта, среда для воздействия на ткани гомографта (варианты) -  патент 2525197 (10.08.2014)

Наверх