2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4- бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии

Формула изобретения

1. 2,3-Дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепины общей формулы I



где X и Y независимо - водород, хлор или трифторметил;

n = 0, 1 или 2;

водород или фтор,

и их смеси энантиомеров, отдельные диастереомеры или отдельные энантиомеры со всеми изомерными формами, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или кристаллические формы.

2. 2,3-Дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепины, выбранные из группы, включающей (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(+)-3,5-дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид



(-)-3,4-дихлорфенил-1-ил-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



3-циклогексил-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]пропионамид



3,4-дихлор-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид



(-)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(4-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид:



(-)-2-(3-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(3-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(4-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(+)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[-2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[-2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(+)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



()-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



3. Способ предупреждения или лечения аритмии, отличающийся тем, что вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антиаритмически эффективное количество соединения по п.1 или 2.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что осуществляют сопутствующее введение еще другого антиаритмического средства или другого сосудорасширяющегося средства.

Описание изобретения к патенту

Аритмии часто имеют место как осложнения сердечных заболеваний, таких как инфаркт миокарда или сердечная недостаточность. В тяжелом случае аритмия перерастает в фибрилляцию желудочков и может вызвать скоропостижную смерть.

Хотя в настоящее время на рынке имеются различные антиаритмические средства, средства, обладающие как удовлетворительной эффективностью, так и высокой безопасностью, не получены. Например, антиаритмические средства класса I в соответствии с классификацией Vaughan-Williams, которые вызывают селективное подавление максимальной скорости возрастания (upstroke) пикового потенциала (V_max), являются неадекватными в отношении предупреждения фибрилляции желудочков. Кроме того, с ними имеются проблемы с точки зрения безопасности: они вызывают депрессию миокардиальной сократимости и имеют тенденцию индуцировать аритмию вследствие подавления проведения импульса. Блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты кальция, которые принадлежат к классу II и классу IV, соответственно, имеют тот недостаток, что их действие либо ограничивается определенным типом аритмии, либо они противопоказаны вследствие своих кардиодепрессантных свойств некоторым пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием. Однако их безопасность выше, чем безопасность антиаритмических средств класса I.

Антиаритмические средства класса III представляют собой лекарственные препараты, которые вызывают селективную пролонгацию длительности пикового потенциала без заметного ослабления V_max. Количество лекарственных препаратов этого класса является ограниченным. Показано, что такие препараты, как, например, соталол и амиодарон, обладают свойствами класса III. Соталол также обладает действием препарата класса II, который может вызывать сердечную недостаточность и может быть противопоказан некоторым чувствительным пациентам. Амиодарон также строго ограничивается в силу побочных эффектов. Ожидается, что лекарственные препараты этого класса будут эффективными для предупреждения фибрилляции желудочков. Считается, что средства класса III в чистом виде, по определению, не вызывают миокардной депрессии или индуцирования аритмий вследствие подавления проведения пикового потенциала, как показано для антиаритмических средств класса I.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, изображаемым структурной формулой I



в которой X и Y независимо - водород, хлор, фтор, бром, иод или трифторметил и n = 0, 1 или 2; R - водород, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил, метил или метоксигруппа;

и к рацематам, смесям энантиомеров, отдельным диастереомерам или отдельным энантиомерам со всеми изомерными формами, и к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или кристаллическим формам, которые являются антиаритмическими средствами. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента одно из новых соединений.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры и встречаться в виде рацематов, смесей энантиомеров, отдельных диастереомеров или в виде отдельных энантиомеров, причем все изомерные формы включаются в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аритмии посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного из новых соединений или содержащей его композиции.

Новые соединения настоящего изобретения изображаются структурной формулой I



в которой X и Y независимо - водород, хлор, фтор, бром, иод или трифторметил и n = 0, 1 или 2; R - водород, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил, метил или метоксигруппа; и настоящее изобретение относится к эти соединениям и

к рацематам, смесям энантиомеров, отдельным диастереомерам или отдельным энантиомерам со всеми изомерными формами, и к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или кристаллическим формам, которые являются антиаритмическими средствами. Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и встречаться в виде рацематов, смесей энантиомеров, отдельных диастереомеров или в виде отдельных энантиомеров, причем все изомерные формы включаются в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения аритмии посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного из новых соединений или содержащей его композиции.

Наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



Другим предпочтительным вариантом новых соединений настоящего изобретения является (+)-3,5-дихлор-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]бензамид



Дополнительным вариантом новых соединений настоящего изобретения является (-)-2-(3,4-дихлорфенил)-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



Еще одним вариантом новых соединений настоящего изобретения является (-)-2-(3,5-дихлорфенил)-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



Другими примерами вариантов осуществления настоящего изобретения являются:

3-циклогексил-N-[5-(2-фторфенил) -2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]пропионамид



3,4-дихлор-N-[5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро- 1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]бензамид



(-)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(4-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(3-трифторметилфенил-N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(3-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(4-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(+)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-фторфенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[2-оксо-5- (4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(+)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[2-оксо-5-(4-фторфенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



(-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[2-оксо-5- (4-фторфенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид



Пример осуществления нового способа получения соединений настоящего изобретения дается ниже на схеме 1. Такие стадии являются хорошо известными в технике и/или описываются в примерах, которые приводятся ниже.

Новые соединения по настоящему изобретению обладают фармакологическими свойствами, требуемыми для антиаритмических средств класса III, а именно они демонстрируют пролонгацию Tc-интервала, и зависимость от дозы возрастает при вентрикулярной рефрактерности. Это выполняется без воздействия на частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление и PR- и -промежутки. Умеренное возрастание наблюдают в LV + dP/dt (левое вентрикулярное изменение при сжатии со временем). Кроме того, эти соединения подавляют индукцию pVS (программированная вентрикулярная стимуляция) индуцированной вентрикулярной тахиаритмии.

Такие соединения эффективны при лечении и предупреждении всех типов аритмии, в том числе желудочковой экстрасистолии и предсердной (наджелудочковой) аритмии. Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для борьбы с циркулирующей аритмией и предупреждения внезапной смерти вследствие желудочковой фибрилляции. Соединения настоящего изобретения также являются эффективными для лечения и предупреждения ослабления нагнетающих функций сердца.

При новом способе лечения аритмии по настоящему изобретению одно из соединений или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, лежащем в интервале от 0,0001 до 10 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно - от 0,0001 до 2 мг на кг массы тела в сутки, и предпочтительнее - внутривенно от 0,0003 до 0,3 мг на кг массы тела в сутки, или, при пероральном приеме, от 0,03 до 1 мг на кг массы тела в виде разовой дозы или в виде 2 - 4 раздельных доз.

Такие соединения, или их фармацевтически приемлемые соли, в указанных дозах вводятся перорально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, трансдермально, под язык или внутривенно. Предпочтительно, они вводятся внутривенно или перорально, например, в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов, облаток, жевательной резинки, или приготовленные подобным образом известными в технике способами. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях или препаратах таково, чтобы можно было получить подходящую дозировку

Такие соединения могут вводиться как единственный активный ингредиент или в сочетании с другими антиаритмическими средствами или другими сердечно-сосудистыми средствами, такими как антиаритмические средства класса I, класса II или класса IV, сосудорасширяющие средства, ингибиторы конвертирующих ангиотензин ферментов, антагонисты ангиотензина II, диуретические средства или препараты наперстянки.

Такие соединения могут назначаться как способ лечения аритмии и ослабления нагнетающих функций сердца в сочетании с дефибрилляторами, в том числе с имплантируемыми дефибрилляторами. Эти соединения снижают частоту запуска дефибриллятора.

Антиаритмическими средствами класса I называются такие средства, которые обеспечивают блокаду натриевого канала, в том числе такие соединения, которые проявляют мембраностабилизирующее действие. Примерами соединений этого класса являются хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, токаинид, флекаинид и пропафенон. Антиаритмическими соединениями класса II называются такие средства, которые блокируют симпатическую активность. Примерами соединений этого класса являются пропранолол и ацебутолол. Антиаритмическими соединениями класса III называются такие соединения, которые пролонгируют эффективный рефрактерный период без альтерации мембранного потенциала покоя или скорости деполяризации. Кроме новых соединений настоящего изобретения соединениями этого класса считаются такие соединения, как амиодарон, бретилий и соталол. Антиаритмические средства класса IV эффективны при блокаде кальциевого канала. Примерами соединений этого класса являются дилтиазем и верапамил. Дополнительные определения этих классов можно найти в публикации Pharma Projects, section ClB, May 1993, которая включена в настоящее в качестве ссылки.

Примерами сосудорасширяющих средств являются такие соединения, как папаверин и динитрат изосорбида. Примерами ингибиторов ферментов, конвертирующих ангиотензин, являются эналаприл, лизиноприл и каптоприл. Примерами диуретических средств являются гидрохлортиазид и ацетазоламид. Фармацевтические средства, перечисленные здесь, являются примерами и не представляют полный перечень соединений соответствующих классов, которые рассматриваются настоящим изобретением.

Активность соединений, описываемых здесь в качестве антиаритмических средств, измеряют по их способности блокировать ток с I_Ks и I_Kr, как определяет следующая далее схема испытаний.

Измеряют внешние калиевые токи в вентрикулярных миоцитах одной морской свинки, используя технику фиксации клеток напряжением, подробно описанную в другой работе (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K⁺ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents. J. Gen. Physiol., 96: 195 - 215).

Миоциты выделяют ферментным (колагеназа и протеаза) перевариванием сердца, перфузированного по Лангандорфу (Langandorf). Отдельные клетки затем фиксируют напряжением, используя пипетки с квадратным (1 мм) отверстием, заполненные 0,5 М глюконатом K, 25 мМ KCl, 5 мМ K(2) АТФ. Клетки затем моют в растворе, содержащем, в нN: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl₂, 10 HEPES, 10 глюкозы; pH 7,2, температура 35^oC.

Каждую клетку удерживают при потенциале удерживания -50 мВ. Для линейного изменения напряжения от -85 до -50 мВ применяют деполяризацию, как и для переходов к -10 мВ (0,5 с) и +50 мВ (1,0 с). I_KI измеряют как пик внешнего тока при линейном изменении напряжения. I_Kr измеряют как хвостовые токи после реполяризации от -10 мВ до -50 мВ. I_Ks измеряют как ток в зависимости от времени во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время контроля и затем после воздействия лекарственного препарата при двух разных концентрациях.

При применении этого теста соединения, описанные здесь, имеют IC₅₀ менее 100 нМ как I_Ks-блокаторы. Соединения настоящего изобретения являются по крайней мере в 10 раз более сильными при блокаде I_Ks, чем при блокаде I_Kr.

Пример 1

(+)-3,5-Дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид



Стадия А: Получение 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина

Раствор 5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem. 1962, 27, 3788) (50 г, 0,211 моль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают карбонатом цезия (103,5 г, 0,317 моль) и трифторэтилиодидом (109,7 г, 0,525 моль). Смесь перемешивают при 50^oC в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в воду (2 л) и экстрагируют этилацетатом (3х1 л). Объединенные этилацетатные фракции сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира и получают 45 г (68%) продукта.

Т.пл. 130 - 131^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,65 - 7,60 (м, 2H), 7,60 - 7,45 (м, 5H), 7,40 - 7,20 (м, 2H), 5,25 (дк, J = 14, 8,6 Гц, 1H), 4,82 (д, J = 10,5 Гц, 1H), 4,15 (прибл. секстет, J = 8,6 Гц, 1H), 3,81 (д, J = 10,5 Гц, 1H).

Стадия Б: Получение 3-азидо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепина

К раствору 5-фенил-1-(2,2,2-трифорэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина (70 г, 0,22 моль) в ТГФ (1500 мл), охлажденному до -70^oC, при перемешивании добавляют по каплям, в течение 15 минут, третбутоксид калия (1,1 экв., 0,24 моль, 240 мл 1N раствора в ТГФ). В течение 5 минут добавляют раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (74,8 г, 0,24 моль) в ТГФ (250 мл). Все перемешивают в течение 10 минут, добавляют уксусную кислоту (40 мл, 0,63 моль) и позволяют реакционной смеси нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ (1500 мл) и этилацетат (1 л). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывают водой (500 мл) и затем солевым раствором (300 мл). Органические слои сушат над Na₂SO₄ и упаривают до коричневой пены. Эту пену обрабатывают этиловым эфиром и получают 65 г белого порошка. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, и получают еще 8,9 г. Общий выход составляет 74 г (93%).

Т. пл. 159 - 160^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, H).

Стадия В: Получение рацемического 3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина

К раствору 3-азидо-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (83,4 ммоль, 30 г) в 300 мл этанола и 150 мл ТГФ при перемешивании добавляют 10% pD/C (10 мас.%, 3,0 г). Через раствор в течение 8 часов пропускают газообразный водород. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира и получают 20,0 г белых кристаллов. Еще 4 г извлекают выпариванием фильтратов и перекристаллизацией. Общий выход 86,7%.

Т. пл. 141 - 143^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).

Стадия Г: Получение 2-амино-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]-3 фенилпропионамида

В раствору 3-амино-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (92,2 ммоль, 30,74 г) в ДМФА (300 мл) при перемешивании добавляют N-бензилокси-D-фенилаланин (92,2 ммоль, 27,6 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,12 моль, 22,95 г) и гидрат 1-гидроксибензтриазола (46,1 ммоль, 6,23 г). Все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л 10% раствора KHSO₄ и экстрагируют этилацетатом (2х600 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (600 мл). Слои осушают рассолом и сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 66,58 г оранжевой пены, которая, по данным ЯМР, содержит этилацетат.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,75 - 7,18 (м, 20H), 5,62 - 5,55 (м, 1H), 5,48 - 5,00 (м, 4H), 4,72 - 4,60 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,32 - 3,05 (м, 2H). С этим веществом работают без дополнительной очистки.

К раствору 2-(N-бензилоксиамино)-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепин-3-ил]-3- фенилпропионамида в 1 л этанола, при перемешивании, добавляют 10% Pd/C (15 мас.%) и через реакционную смесь в течение 2 часов пропускают водород, и продолжают перемешивать в течение ночи при давлении водорода в 1 атм. На следующее утро пропускают водород еще в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 1 л метиленхлорида, и упаривают при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи и получают 44,46 г белого твердого вещества. Это вещество хроматографируют на диоксиде кремния, элюируют 1% MeOH в EtOAc. Собирают чистые верхние фракции и упаривают при пониженном давлении. Смешанные фракции собирают, упаривают и снова хроматографируют. Собирают чистые фракции, объединяют с вышеупомянутыми чистыми фракциями и получают общий выход 18,11 г, 83,5% диастереомера с более высокой R_f.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 8,94 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,65-7,10 (м, 9H), 5,64 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H), 3,71 (дд, J = 9,8 и 3,9 Гц, 1H), 3,34 (дд, J = 13,9 и 3,9 Гц, 1H), 2,79 (дд, J = 13,9 и 10,0 Гц, 1H). Абсолютную стереохимию при C-3 бензодиазепинового кольца, которая является (R), определяют рентгенографическим анализом.

Так же выделяют вещество с более низкой R_f, соответствующее C-3 (S).

Стадия D: Получение 3(R)-(+)-3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина

К раствору 2-амино-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]-3-фенилпропионамида (13,6 г, 28,3 ммоль) в метиленхлориде (136 мл), при перемешивании, добавляют фенилизотиоцианат (3,87 мл, 34,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь охлаждают на льду, добавляют трифторуксусную кислоту (2,73 мл, 0,283 моль) и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и хроматографируют со смесью метиленхлорид : метанол : уксусная кислота : вода 90 : 10 : 1 : 1. Собирают пятно низкой R_f и упаривают при пониженном давлении без нагревания. Остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида, промывают раствор 300 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 300 мл воды. Раствор сушат над Na₂SO₄ и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилацетата с гексаном и получают 6,65 г белого порошка.

Т.пл. = 162 - 164^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).

[]_D= +72,9^o (с, = 0,7, MeOH).

Таким же способом получают (-)-3S-энантиомер из продукта с низкой R_f стадии Г.

Т.пл. = 156 - 158^o.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).

[]_D= -71,2^o (c = 0,66, MeOH).

Стадия Е: Получение (+)-3,5-дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H- бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамида

К раствору (+)-3R-3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (5,6 г, 16,8 ммоль) в ДМФА (50 мл), при перемешивании, добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,44 г, 23,0 ммоль), гидрат 1-гидроксибензтриазола (3,11 г, 23,0 ммоль) и 3,5-дихлорбензойную кислоту (3,21 г, 16,8 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют 500 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагируют 2 х 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 10% KHSO₄ (200 мл), солевыми раствором (200 мл), сушат над Na₂SO₄ и упаривают до белой пены. Эту пену хроматографируют на колонке 75 х 200 мм с диоксидом кремния, элюируя 20% этилацетата в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают при пониженном давлении, получают 8,5 г белой пены, которую кристаллизуют из 15% этилацетата в гексане. Получают 5,3 г белого порошка.

Т.пл. = 140 - 143^oC, []_D= +47,9^o.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц), 7,85 - 7,75 (м, 2H), 7,70 - 7,20 (м, 9H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30 - 5,15 (м, 1H), 4,35 - 4,15 (м, 1H).

Элемент. анализ для C₂₄H₁₆Cl₂F₃N₃O₂:

Вычислено: C-56,93; H-3,19; N-8,30.

Найдено: C-56,81; H-3,17; N-8,17%.

В приведенных ниже примерах соединения получают по существу по методике, описанной в примере 1, стадия E.

Пример 2

(-)-2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (3,2,2-трифторэтил)-1H-бензо [e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. -219-221^oС, []_D= -10,8^o.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,65 - 7,15 (м, 12H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,25 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,56 (с, 2H).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₈Cl₂F₃N₃O₂ 0,85 H₂O:

Вычислено: C-56,06; H-3,71; N-7,84.

Найдено: C-56,03; H-3,53; N-7,82%.

Пример 3

(-)-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 93-100^oC, []_D= -5,7^o.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,65 - 7,15 (м, 12H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,25 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,65 (с, 2H).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₈Cl₂F₃N₃O₂:

Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.

Найдено: C-57,41; H-3,48; N-8,12%.

Пример 4

(-)-2-[3,5-бис(Трифторметил(фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. - пена, ^oC, []_D= -9,7^o (с = 0,59, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₇H₁₈F₉N₃O₂ 0,75 H₂O:

Вычислено: C-53,96; H-3,27; N-6,99.

Найдено: C-53,96; H-3,1; N-6,98%.

Пример 5

(-)-2-(4-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 253-255^oC, []_D= -9,2^o (с = 0,25, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₆H₁₉F₆N₃O₂ 0,05 этил.эфира. 0,55 H₂O:

Вычислено: C-59,05; H-3,9; N-7,88%.

Найдено: C-59,05; H-3,82; N-7,78%.

Пример 6

2-(3-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 172-173^oC, []_D= +5,9^o (с=0,56, CHCl₃).

Элемент. анализ для C₂₆H₁₉F₆N₃O₂ 0,60H₂O:

Вычислено: C-58,89; H-3,84; N-7,92.

Найдено: C-58,92; H-3,71; N-7,98%.

Пример 7

(+)-2-(2-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 170-171^oC, []_D= +9,0^o (с=0,48, CHCl₃).

Элемент. анализ для C₂₆H₁₉F₆N₃O₂ 0,25 H₂O:

Вычислено: C-59,6; H-3,75; N-8,02.

Найдено: C-59,64; H-3,68; N-7,97%.

Пример 8

(-)-2-(2,4-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 143 - 145^oC, []_D= -22,6^o (с = 0,73, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₈N₃O₂Cl₂F₃:

Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.

Найдено: C-57,75; H-3,52; N-8,09%.

Пример 9

(-)-2-(3-Хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 188-189^oC, []_D= -5,4^o (с = 1,03, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₉ClF₃N₃O₂ 0,10 этил.эфира:

Вычислено: C-61,84; H-4,09; N-8,52.

Найдено: C-61,84; H-4,05; N-8,5%.

Пример 10

(-)-2-(4-Хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 246 - 247^oC, []_D= -10,1^o (с=0,45, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₉ClF₃N₃O₂ 0,20H₂O 0,15 этил.эфира:

Вычислено: C-61,42; H-4,21; N-8,39.

Найдено: C-61,46; H-4,15; N-8,39%.

Пример 11

(-)-2-[2,4-бис-(Трифторметил)фенил])-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Стадия A. 2,4-бис-(Трифторметил)бензонитрил

К двухкомпонентной смеси 100 мл этанола и 250 мл фосфатного буфера (1 г NaH₂PO₄ H₂O на 5 мл H₂O, доведено до pH 7,0 50% NaOH) и NaCN (81,3 ммоль, 4,0 г), нагретой до 60^oC, при перемешивании добавляют по каплям, в течение 30 минут, 2,4-бис(трифторметил)-бензилбромид (32,5 ммоль, 10 г) в 50 мл EtOH. Реакционную смесь нагревают при 60^oC в течение 24 часов. Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Оставшуюся водную часть экстрагируют 2х150 мол EtOAc. Органические слои объединяют, сушат солевым раствором и Na₂SO₄. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 10% EtOAc в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают, получают 7,0 г бледно-желтого масла 85,1%.

ЯМР ¹H (CDCl₃) 8,0 - 7,85 (м, 3H), 4,03 (с, 2H).

Стадия Б. 2,4-бис-(Трифторметил)фенилуксусная кислота

Растворяют 2,4-бис(трифторметил)бензонитрил (41,5 ммоль, 10,51 г) в 100 мл уксусной кислоты, 50 мл конц. H₂SO₄ и 20 мл воды. Эту смесь нагревают до 120^oC в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л ледяной воды и экстрагируют 2 х 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 2 х 200 мл воды, сушат солевым раствором и Na₂SO₄, упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира и кристаллизуют, добавляя гексан в количестве, достаточном для осаждения продукта. Собирают твердое вещество и получают 7,74 г 2,4-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в виде белых кристаллов, 68,5%.

ЯМР ¹H (CDCl₃) 7,93 (с, 1H), 7,80 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,9 Гц 1H), 3,94 (с, 2H).

Стадия В. Получение (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-3-ил]ацетамида

К раствору 3R-3-амино-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо [e] [1,4] диазепина (28,4 ммоль, 9,47 г) в ДМФА (100 мл), при перемешивании, добавляют 2,4-бис-(трифторметил)фенилуксусную кислоту (28,4 ммоль, 7,74 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (42,6 ммоль, 8,16 г) и гидрат 1-гидроксибензтриазола (14,2 ммоль, 8,16 г). Всю смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 750 мл 10% раствора KHSO₄ и экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1 х 600 мл). Органические слои затем сушат солевым раствором и сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 20% EtAOc в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток растворяют в 100 мл теплой смеси 75% изопропанола и воды. Полученный раствор медленно охлаждают и перемешивают в течение ночи (16 часов) при комнатной температуре. Суспензию быстро охлаждают до приблизительно 5^oC и фильтруют. Белое твердое вещество сушат в течение ночи при 60^oC и получают 10,5 г вещества, которое плавится при 132 - 134^oC. Рентгенография подтверждает кристалличность.

ЯМР ¹H (CDCl₃) 7,95 - 7,25 (м, 13H), 5,60 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,06 (м, 1H), 3,96 (с, 2H).

Элемент. анализ для C₂₇H₁₈F₉N₃O₂:

Вычислено: C-55,20; H-3,09; N-7,15.

Найдено: C-55,03; H-3,14; N-7,10%.

Пример 12

()-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 219-220^oC, рацемат.

Элемент. анализ для C₂₅H₁₈N₃O₂Cl₂F₃:

Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.

Найдено: C-57,94; H-3,48; N-8,02%.

Пример 13

2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 100-104^oC, []_D= -8,9^o (с=0,55, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₆H₂₀Cl₂F₃N₃O₃:

Вычислено: C-56,74; H-3,66; N-7,63.

Найдено: C-55,67; H-3,47; N-7,41%.

В приведенных ниже примерах соединения получают по существу по методу, описанному в примере 1, за исключением того, что на стадии A заменяют соответствующий фторзамещенный аминобензофенон.

Пример 14

(+)-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. - пена, ^oC, []_D= +3,4^o (с=0,55, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₇N₃O₂Cl₂F₄:

Вычислено: C-55,78; H-3,3,18; N-7,81.

Найдено: C-55,73; H-3,25; N-7,72%.

Пример 15

(-)-2-(2,4-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. - пена, ^oC, []_D= -11^o (с=0,68, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₅H₁₇N₃O₂F₄:

Вычислено: C-55,78; H-3,18; N-7,81.

Найдено: C-55,82; H-3,41; N-7,42%.

Пример 16

(+)-2-(3,5-бис(Трифторметил)фенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. - пена, ^oC, []_D= +2,8^o (с = 0,67, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₇H₁₇N₃O₂F₁₀:

Вычислено: C-53,56; H-2,83; N-6,94.

Найдено: C-53,56; H-2,93; N-6,91%.

Пример 17

(-)-2-(2,4-бис(Трифторметил)фенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



[]_D= -14^o8, (с = 0,63, MeOH).

Элемент. анализ для C₂₇H₁₇N₃O₂F₁₀:

Вычислено: C-53,56; H-2,83; N-6,94.

Найдено: C-53,3; H-2,89; N-7,05%.

Пример 18

3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]пропионамид



Т.пл. = 202-204^oC

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,72 (м, 8H), 5,65 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,35 - 5,08 (м, 1H), 4,32 - 4,15 (м, 1H), 2,37 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,80 - 1,55 (м, 7H).

Элемент. анализ для C₂₆H₂₇F₄N₃O₂:

Вычислено: C-63,8; H-5,56; N-8,58.

Найдено: C-63,82; H-5,54; N-8,56%.

Пример 19

3,4-Дихлор-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид



Т.пл. = 168-170^oC

¹H ЯМР (CDCl₃) 8,03 (д, J = 2,0, 1H), 7,86 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,78 - 7,05 (м, 9H), 5,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,27 - 5,15 (м, 1H), 4,35 - 4,20 (м, 1H).

Элемент. анализ для C₂₆H₁₅Cl₂F₄N₃O₂:

Вычислено: C-54,98; H-2,88; N-8,01.

Найдено: C-54,96; H-2,89; N-8,12%.

В таблице приведены данные IC₅₀ для I_Ks-активности.