способ получения проспидина
Классы МПК: | C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца |
Автор(ы): | Деев В.Б., Деева В.С. |
Патентообладатель(и): | Березнер Александр Львович, Деев Владимир Борисович, Черторижский Евгений Александрович, Бененсон Ефим Владимирович |
Приоритеты: |
подача заявки:
1998-11-27 публикация патента:
20.04.2000 |
Изобретение относится к способу получения противоопухолевого препарата проспидина, который используется в онкологической практике, а также в терапии ревматоидного артрита. Процесс получения проспидина включает взаимодействие дихлорида N", N"-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином, разбавление реакционной массы добавлением в нее последовательно спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового и выделение целевого продукта. При этом объемное соотношение спиртов составляет 1:10 - 1:21 при температуре спиртов 20-45°С. В результате упрощают технологический процесс при увеличении выхода продукта.
Формула изобретения
1. Способ получения проспидина, включающий взаимодействие дихлорида N", N""-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином, разбавление реакционной массы спиртом и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что реакционную массу разбавляют последовательным добавлением в нее спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение спиртов, последовательно добавляемых в реакционную массу, составляет 1 : 10 - 1 : 21. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что температура спиртов, последовательно добавляемых в реакционную массу, составляет 20 - 45oС.Описание изобретения к патенту
Изобретение касается способа получения поротивоопухлевого препарата проспидина (дихлорида N,N""", - qu - ( - хлор - - оксипропил)-N",N""-диспиротрипиперазиния), широко используется в онкологической практике при лечении опухшей горла, гортани, легких, рака кожи и других локализаций, а также в качестве базисного препарата в терапии ревматоидного артрита. Известен способ получения проспидина (Яхонтов Л.Н. и др., Синтетические лекарственные средства, М., Медицина, 1983, c. 43-46 [1]), заключающийся во взаимодействии дихлорида N", N""-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином с последующим разбавлением реакционной смеси этиловым спиртом и осаждением продукта ацетоном. Выход по этому способу составляет 65%. При получении проспидина по этому способу получается мелкокристаллический продукт, который необходимо выделить центрифугированием и длительно высушивать до постоянного веса от летучих продуктов (вода, этанол, ацетон, эпихлоргидрин). Наиболее близким к заявляемому по существенным признакам является способ получения проспидина (SU 250145 A, Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе, 12.08.69 [2]), в котором после взаимодействия N",N""-диспиротрипиперизиния с эпихлоргидрином проспидин из реакционной смеси осаждают сразу этанолом или ацетоном. Выход по этому способу составляет 70-84%. Хотя выход по способу [2] выше, чем по способу [1], но при получении проспидина этим способом проспидин получается в виде мелкокристаллического осадка, который очень длительно фильтруется и долго высушивается в вакууме. Целью данного изобретения является увеличение выхода проспидина и сокращение технологического процесса за счет уменьшения времени выделения (фильтрации) проспидина. Для достижения цели предложен способ получения проспидина, включающий взаимодействие дихлорида N", N""-диспиротрипиперазиния с эпихлоргидрином, разбавление реакционной массы последовательным добавлением в нее спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового и выделение целевого продукта известным способом. При этом объемное соотношение спиртов, последовательно добавляемых в реакционную массу, составляет от 1 : 10 до 1 : 21 при температуре спиртов 20-45oC. Использование в заявляемом способе в качестве высаживающих растворителей последовательно вводимых в реакционную массу спиртов или метилового и этилового, или этилового и изопропилового, или метилового и изопропилового в определенном заданном соотношении и при заданной температуре обеспечивает образование крупнокристаллического осадка проспидина почти без образования мелкодисперсных частиц, что облегчает фильтрацию и позволяет отфильтровать целевой продукт быстрее, чем в известном способе. При этом увеличивается выход проспидина за счет того, что уменьшается время контакта проспидина с водой и проспидин не претерпевает циклизации при одновременном понижении pH до 2,5 - 3,0. Сокращение времени фильтрации продукта в 8 - 10 раз по сравнению с прототипом позволяет существенно сократить технологический процесс получения проспидина, что в свою очередь приводит к существенному сокращению энергозатрат (воды, электроэнергии) и рабочего времени. Кроме того, уменьшение времени контакта проспидина с водой позволяет существенно уменьшить образование побочных продуктов. Пример 1. В стакан с магнитной мешалкой и термометром загружают 300 грамм дихлорида N,N-диспиротрипиперазиния, 400 мл воды и при хорошем перемешивании прибавляют в течение 3 ч 250 мл (295 г) эпихлоргидрина, поддерживая температуру смеси в интервале 22-25oC скоростью прибавления эпихлоргидрина и внешним охлаждением. После прибавления эпихлоргидрина прибавляют 10 г активированного угля, перемешивают и через 15 мин фильтруют. К фильтрату (745 мл) при 20-22oC прибавляют 400 мл метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта. После охлаждения при 5-7oC в течение 5 ч осадок (проспидин) отфильтровывают и высушивают в вакууме до постоянного веса. Время фильтрации проспидина - 3 ч, выход - 90,5% (457 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,15; H 7,51; Cl 28,30; N 11,32; H2O 3,1Вычислено, %: C 43,20; H 7,60; Cl 28,40: N 11,20; H2O 3,6
Пример 2. Аналогично примеру 1. К фильтрату (750 мл) при 20-22oC, прибавляют 200 мл этилового спирта, перемешивают и разбавляют 4200 мл изопропилового спирта. Далее выделяют, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 4 ч, выход - 89,3% (451 г.). Температура плавления 281-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,25; H 7,62; Cl 28,37; N 11,31; H2O 3,3
Пример 3. Аналогично примеру 1. К фильтрату (739 мл) при 20-22oC прибавляют 400 мл метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл изопропилового спирта. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 3,5 ч, выход - 85,5% (432 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,22; H 7,67; Cl 28,35; N 11,17; H2O 3,7
Пример 4. Аналогично примеру 1. К фильтрату (740 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 25oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 25oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 2,3 ч, выход - 90,1% (455 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,35; H 7,45; Cl 28,45; N 11,35, H2O 2,9
Пример 5. Аналогично примеру 1. К фильтрату (755 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 35oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 35oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 1,8 ч, выход - 89,7% (453 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,29; H 7,60; Cl 28,41; N 11,11; H2O 3,5
Пример 6. Аналогично примеру 1. К фильтрату (753 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 40oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 40oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 1,3 ч, выход - 91,1% (460 г). Температура плавления 280 - 285oC (с разложением). Найдено, %: C 42,98; H 7,72; Cl 28,30; N 11,11; H20 3,9
Пример 7. Аналогично примеру 1. К фильтрату (761 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 45oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл этилового спирта, нагретого до 45oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 1,4 ч, выход - 90,3% (456 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,30; H 7,55; Cl 28,45; N 11,27; H2O 3,5
Пример 8. Аналогично примеру 1. К фильтрату (758 мл) прибавляют 200 мл нагретого до 40oC этилового спирта, перемешивают и разбавляют 4200 мл изопропилового спирта, нагретого до 40oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 3,5 ч, выход - 89,9% (454 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,21; H 7,66; Cl 28,38; N 11,18; H2O 3,4
Пример 9. Аналогично примеру 1. К фильтрату (768 мл) прибавляют 400 мл нагретого до 40oC метилового спирта, перемешивают и разбавляют 4000 мл изопропилового спирта, нагретого до 40oC. Далее, как в примере 1. Время фильтрации проспидина - 3,1 ч, выход - 88,5% (447 г). Температура плавления 280-285oC (с разложением). Найдено, %: C 43,41; H 7,47; Cl 28,53; N 11,37; H2O 3,2
Класс C07D295/04 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами азота кольца
Класс C07D403/14 содержащие три или более гетероциклических кольца