способ получения гидрохлорида -амино-фенилмасляной кислоты (фенибута)

Классы МПК:	C07C227/04 образование аминогрупп в соединениях, содержащих карбоксильные группы C07C229/34 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца
Автор(ы):	Гареев Г.А., Бовт В.В., Першин Н.С.
Патентообладатель(и):	Гареев Гегель Амирович
Приоритеты:	подача заявки: 1998-05-15 публикация патента: 10.03.2000

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-амино- способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, причем в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы С₆H₅-СН(R")-СН(R")-СОО(R"""), где R" = СН₂NO₂, CN; R" - Н, СООН; R""" = Н, СН₃, C₂H₅, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20-75°С с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. Технический результат - снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом. 1 з. п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, отличающийся тем, что в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы

C₆H₅ - CH(R") - CH(R"") - COO(R"""),

где R" = CH₂NO₂, CN;

R"" = H, COOH;

R""" = H, CH₃, C₂H₅,

и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20 - 75^oC с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление гидрирования поддерживают в пределах 1 - 10 атм (лучше не выше 1,5 атм).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения гидрохлорида способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты (медицинский препарат фенибут), который широко применяется как современный ноотропный препарат.

Имеется единственный способ получения вещества фенибут, который применяется в промышленном масштабе при производстве препарата на предприятии "Олайнфарм" (Гареев ГА., Свирская Л.Г., Химия нитрометана, Новосибирск, 1995 г.). Данный метод получения вещества фенибут принят в качестве прототипа.

Процесс осуществляется следующим образом:

1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана в щелочной среде получают натриевую соль фенилнитроэтанола;

2) путем подкисления соляной кислотой полученной соли выделяют нитростирол;

3) при реакции нитростирола с малоновым эфиром в растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты;

4) подкислением выделенной соли соляной кислотой получают соответствующий метиловый эфир;

5) при восстановлении водородом выделенного метилового эфира в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см²) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2;

6) длительное кипячение (18 часов) очищенного пирролидона в соляной кислоте приводит к образованию вещества фенибут.

Недостатком рассмотренного способа получения вещества фенибут является многостадийность и использование малотехнологичного металлического натрия.

Целью изобретения является снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом.

Поставленная цель достигается тем, что вещество фенибут получают путем гидрирования общедоступных способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-нитро- и способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- цианопроизводных способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты или ее эфиров водородом в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. Давление при гидрировании не требуется и его значение составляет от атмосферного до 1 ати (0,2 МПа), а температура гидрирования для поддержания примерно постоянной скорости реакции поддерживается в пределах 20-75^oC. В качестве среды используют метиловый, этиловый или изопропиловый спирты.

Продукт гидрирования ( способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенил- способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- бутиролактам, способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляная кислота) обрабатывается соляной кислотой, при этом происходит образование и очистка вещества фенибут.

Таким образом, новый способ получения вещества фенибут характеризуется повышенной технологичностью и малостадийностью по сравнению с существующим. Он состоит из следующих основных стадий:

1) получение способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-нитро- или способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной масляной кислоты или ее эфиров;

2) гидрирование соответствующего нитро- или цианопроизводного;

3) обработка продукта гидрирования соляной кислотой и выделение целевого продукта.

Методики эксперимента

Пример 1. В стальной реактор емкостью 170 мл, снабженный механической мешалкой, термометром и устройством подачи водорода, загружали 12,38 г (0,0555 моля) метилового эфира способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-нитро- способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты, 9,29 г палладия на угле (4%), 130 мл этанола. Гидрирование вели при атмосферном давлении в течение 2-х часов до прекращения поглощения водорода. Температуру в ходе процесса постепенно поднимали с 20 до 45^oC, обеспечивая примерно равную скорость гидрирования.

Отфильтровали катализатор и использовали многократно для следующих операций. После удаления растворителя получали полукристаллическую массу весом 6,9 г (77,1% от теории). После очистки из диэтилового эфира (или из смеси толуол-гексан) получены белые кристаллы способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- бутиролактама с T_пл. 75 - 76^oC.

Гидролиз

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- бутиролактама осуществляли в разбавленной соляной кислоте при кипении последней при массовом соотношении компонентов 1:4 соответственно. Время кипения менее 12 часов.

Выход гидрохлорида способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты 75% от теории. После перекристаллизации из соляной кислоты с добавлением активированного угля получены белые кристаллы фенибута с T_пл. 195 - 196^oC.

В качестве эфиров способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты и способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-циано- способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилпропионовой кислоты используют метиловый и этиловый эфиры.

Процесс гидрирования способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилмасляной кислоты, а также способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилпропионовой кислоты или ее эфиров осуществляли в тех же условиях следующим образом.

Пример 2. В стальной реактор на 170 мл, снабженный мешалкой, термометром и системой подачи водорода, загружали 1,89 г (0,01 моль) метилового эфира способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146041/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- цианопропионовой кислоты, 130 мл изопропилового спирта и 1,89 г 4%-ного палладия на угле (влажность 50%). Водород пропускали в течение 8 часов до прекращения поглощения (поглотилось чуть больше теоретического), постепенно повышая температуру с 35^oC в начале до 75^oC в конце процесса.

После отделения катализатора и отгонки изопропилового спирта получали около 2 г полукристаллического вещества желтого цвета. После очистки из смеси эфира и гексана (или бензола и гексана) вещество выделено в кристаллическом виде. По данным элементного анализа, температуре плавления (75^oC - 76^oC) и ИК-спектру полученное вещество соответствует ( способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-бутиролактаму ( способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилпирролидону). Выход 80% от теории.

Обработка полученного способ получения гидрохлорида <img src=

-амино-

фенилмасляной кислоты (фенибута), патент № 2146246" SRC="/images/patents/325/2146078/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- фенилпирролидона соляной кислотой в вышеуказанных условиях приводит к образованию препарата фенибут.

При использовании в качестве катализатора платины или никеля скелетного процесс осуществляется таким же образом.

Класс C07C227/04 образование аминогрупп в соединениях, содержащих карбоксильные группы

способ получения анестезина - патент 2505526 (27.01.2014)
способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты - патент 2494090 (27.09.2013)

способ получения этилендиамин-n-монопропионовой кислоты - патент 2489420 (10.08.2013)
способ получения алкиленаминополикарбоновых кислот - патент 2471772 (10.01.2013)
производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств - патент 2441061 (27.01.2012)
способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей - патент 2413715 (10.03.2011)
способ получения этилендиамин-n, n, n , n -тетрапропионовой кислоты - патент 2308448 (20.10.2007)
замещенные сульфониламинометилбензойные кислоты (производные) и способ их получения (варианты) - патент 2293080 (10.02.2007)
производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости - патент 2155748 (10.09.2000)
способ получения сложных эфиров n-аминобензойной кислоты - патент 2089541 (10.09.1997)

Класс C07C229/34 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения - патент 2498976 (20.11.2013)
способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты - патент 2494090 (27.09.2013)
инданильные соединения - патент 2474572 (10.02.2013)
способ получения биарилзамещенной 4-аминомасляной кислоты или ее производных и их применение в изготовлении ингибиторов нэп - патент 2469019 (10.12.2012)
альтернативные способы синтеза ингибиторов ренина и их промежуточных соединений - патент 2411230 (10.02.2011)
производные аминокислот, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция - патент 2379281 (20.01.2010)
производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента - патент 2315746 (27.01.2008)
способ ионообменного разделения смеси фенилаланина и тирозина - патент 2270190 (20.02.2006)
соли 4-амино-3-фенилбутановой кислоты и лекарственное средство, обладающие антиишемической гипотензивной, противоаритмической, ноотропной и антигипоксической активностью - патент 2220131 (27.12.2003)
новые способы и промежуточные соединения - патент 2195450 (27.12.2002)