эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения

Классы МПК:C07C229/52 амино- и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета
C07C227/14 из соединений, уже содержащих амино- и карбоксильные группы или из их производных
A61K31/535  содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
1995-10-30
публикация патента:

Предложены эфиры N-(бифенилметил)аминобензойкой кислоты общей формулы эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 где R2 представляет низшую (С14)алкоксикарбонильную группу, R3 представляет низшую (С14)алкоксикарбонильную группу или -CN, Q2 представляет -NO2 или -NH2, когда Q1 представляет Н, или Q2 означает -NO2, когда Q1 означает - COOR, где R означает низший (С14) алкил, или соль этого соединения. Для получения указанных соединений соответствующий сложный эфир карбаминовой кислоты подвергают алкилированию алкилирующим агентом, включающим атом галогена, после чего при необходимости осуществляют снятие защитной группы с последующим необязательным восстановлением группы -NQ1 до NH-группы. Указанные соединения могут применяться в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных бензимидазола, которые используют для получения лекарственных средств. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

Формула изобретения

1. Эфиры N-(бифенилметил)аминобензойной кислоты общей формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где R2 представляет низшую (С14)-алкоксикарбонильную группу;

R3 представляет низшую (С14)-алкоксикарбонильную группу или - СN;

Q2 представляет - NО2 или - NН2, когда Q1 представляет Н, или Q2 означает - NО2, когда Q1 означает - СООR, где R означает низший (С14)алкил,

или соль этого соединения.

2. Соединение по п.1, представляющее собой метил-3-амино - 2 - [[(2"-цианобифенил-4-ил)метил] амино] -бензоат.

3. Способ получения эфиров N -(бифенилметил)аминобензойной кислоты общей формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где значения R2, R3, Q1, Q2 даны в п.1,

или их солей, отличающийся тем, что сложный эфир карбаминовой кислоты общей формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где R и R2 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции алкилирования с алкилирующим агентом формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где W означает атом галогена;

R3 имеет значения, указанные в п.1,

после чего полученное соединение формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где значения R, R2 и R3 указаны выше,

необязательно подвергают реакции снятия защитной группы для получения соединения формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где значения R2 и R3 указаны выше,

с последующим, необязательным, восстановлением полученного соединения до соединения формулы

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где значения R2 и R3 указаны выше.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются новые промежуточные соединения для производных бензимидазола, обладающих великолепными фармацевтическими свойствами.

В частности предметом настоящего изобретения являются эфиры N-(бифенилметил)аминобензойной кислоты общей формулы (V):

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

где R2 представляет низшую (C1-C4)алкоксикарбонильную группу,

R3 представляет низшую (C1-C4)алкоксикарбонильную группу или -CN,

Q2 представляет -NO2 или -NH2,

когда Q1 представляет H, или

Q2 означает -NO2, когда Q1 означает - COOR, где R означает низший (C1-C4)алкил, или соль этого соединения.

Соединения вышеприведенной формулы являются ценными промежуточными продуктами в синтезе производных бензимидазола общей формулы (I):

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

в котором R1 представляет необязательно замещенную алкильную группу, каждый из элементов R2 и R3 имеет значения, указанные выше, или их солей, которые обладают сильным антагонизмом в отношении ангиотензина II и гипотензивным действием, и является полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезней, связанных с расстройством кровообращения, таких как гипертонические болезни, сердечно-сосудистые заболевания, кровоизлияние в мозг и т. д. В качестве одного из ранних исследований в этой области можно отметить производные имидазола, обладающие антагонизмом в отношении ангиотензина II, которые описывались в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982 и 157768/1983, в патенте США N 4355040 и в патенте США N 4340598. Далее улучшенные производные имидазола рассматриваются в Европейском патенте 0253310, Европейском патенте 0291969, Европейском патенте 0324377, в нерассмотренной публикации патентов Японии NN 23863/1988 и 117876/1989. А в Европейском патенте 0323841 и в не прошедшей экспертизу публикации патента Японии N 287071/1989 в качестве антагонистов ангиотензина II описываются производные пиррола, пиразола и триазола.

Кроме того в патенте США N 4880804 рассматриваются производные бензимидазола, обладающие антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II и являющиеся эффективными при лечении крыс, страдающих почечной гипертензией, при внутривенном введении, например, соединения (A) представленные следующей формулой (A), имеющие гидроксиметильную, метоксильную, формильную, хлорную или карбоксильную группу в положениях 5 и/или 6. Однако, указывается, что большинство соединений (A) не обладает активностью при оральном введении, при этом только 6 - гидроксиметильные соединения и 6 - хлорсодержащие соединения являются эффективными при оральном введении (100 мг/кг или меньше). Однако, соединения, обладающие указанной выше активностью, являются неудовлетворительными для практического использования в качестве лекарственных средств.

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

В указанном патенте США специально отмеченные соединения, включающие вышеуказанные соединения (A), ограничены бензимидазолом, имеющим заместители в положениях 5 и/или 6 бензольного кольца, при этом в нем не рассматриваются производные бензимидазола, имеющие заместители в положении 4 или 7.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что определенные соединения, то есть 7 - замещенные производные бензимидазола, которые не были конкретно указаны в патенте США N 4880804, обладают сильным антагонизмом в отношении рецепторов ангиотензина II, а также при оральном введении проявляют неожиданно сильный антагонизм в отношении ангиотензина II и гепертензивное действие, которые не наблюдались у производных, замещенных в положениях 5 и/или 6. Авторы настоящего изобретения провели научно-исследовательскую работу для достижения целей настоящего изобретения.

В вышеуказанной общей формуле (I) и V определение "алкильная группа", включает низшие алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Способ получения

Соединения настоящего изобретения общей формулы (V), можно получить в соответствии со схемой реакции 1, представленной ниже,

/в которой R2 и R3 имеют указанные выше значения, a W обозначает атом галогена/.

Вышеуказанная реакция соединения XI с соединением XII представляет алкилирование с использованием алкилирующего агента в органическом растворителе и в присутствии основания.

Эта реакция обычно выполняется в таком растворителе, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или этилметилкетон, с использованием от 1 до 3 молей основания и от 1 до 3 молей алкилирующего агента.

В качестве основания используется, например, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия или карбонат натрия.

Алкилирующий агент используется в форме замещенного галогенида (например, хлорида, бромида и йодида), но он может использоваться в форме сложного эфира замещенной сульфокислоты (например, метиловый эфир пара-толуолсульфокислоты).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от сочетания основания и алкилирующего агента, обычно эту реакцию выполняют при температурах от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры в течение периода времени от 1 до 10 часов, после чего производят снятие защиты и взаимодействие с восстановителем (например, скелетный никелевый катализатор гидрирования, четыреххлористое олово, смесь железа и хлористоводородной кислоты, смесь гидразина и хлорида железа (3) и т.д.).

Сложный эфир карбаминовой кислоты (XI) получают с высоким выходом путем нагрева изоцианата (X):

эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022

и трет-бутанола.

Соединения формулы (V), согласно изобретению, используют в качестве промежуточных при получении производных бензимидазола формулы I, в соответствии с Реакционной Схемой II, представленной ниже,

(в которой R1, R2 и R3 имеют указанные выше значения, а Y представляет иминоэфир, иминотиоэфир, карбоксид, амидин, цианогруппу и т.д.).

На схеме Реакции (II) представлена циклизация диаминосоединения (V) с различными соединениями в органическом растворителе с образованием соединения бензимидазола (1).

Вышеуказанные различные соединения включают карбоновую кислоту, альдегид, ортоэфир, иминоэфир и иминотиоэфир.

Эти реагенты обычно используются в количестве 1-10 молей в пересчете на 1 моль соединения (V), и эта реакция обычно протекает в органическом растворителе, но реагент может использоваться в двойном количестве по сравнению с растворителем.

Органические растворители, изменяющиеся в зависимости от используемого реагента, включают спирты (метанол, этанол и т.д.), целлозольвы (метилцеллозольв, этилцеллозольв и т. д. ), галогенированные углеводороды (хлороформ, метиленхлорид и т.д.), простые эфиры (диоксан, тетрагидрофуран и т.д.), ароматические углеводороды (бензол, толуол), ацетонитрил и диметилформамид наряду с другими веществами.

Для ускорения реакции в реакционную систему можно добавлять кислоту (хлористоводородная кислота, серная кислота, паратолуолсульфокислота и т.д.) или основание (триэтиламин, пиридин, метилат натрия, этилат натрия, карбонат калия и т.д.).

Хотя условия реакции изменяются в зависимости от используемых реагентов, эта реакция предпочтительно осуществляется при температурах от комнатной температуры до температуры кипения применяемого растворителя в течение периода времени от 1 до 10 часов.

Полученные таким образом соединения (1) и их соли являются менее токсичными, хорошо ингибируют сосудосуживающее и гипертензивное действие ангиотензина II, вызывают гипотензивный эффект у животных, в частности у млекопитающих (например, у человека, собаки, кролика, крысы и т.д.), поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств не только для лечения гипертензии, но и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность и кровоизлияние в мозг. Соединения (I) и их соли при использовании в качестве лекарственных средств, указанных выше, можно применять орально или неорально, в чистом виде или в таких дозированных формах, как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, растворы для инъекций и т. д. , получаемых в результате смешения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.

Далее изобретение иллюстрируется экспериментальными примерами, которые не следует рассматривать, как ограничение настоящего изобретения.

Ниже приводятся следующие примеры сокращений, используемых в этом описании изобретения:

Me : метил, Et : этил, Pr : пропил, Bu : бутил. Pen : пентил, Tet : тетразолил, THF : тетрагидрофуран, DMF : диметилформамид, Ph : фенил, Ac : ацетил.

Пример 1

Метиловый эфир 3-амино-2-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил] аминобензойной кислоты

Смесь этилового эфира 3-амино-2-[(2"-цианобифенил-4- ил)метил]аминобензойной кислоты (5 г) и NaH (60% масло, 1,62 г) в метаноле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния с образованием сиропа, который выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Эту смесь экстрагируют хлороформом, а органический слой промывают H2O, сушили и выпаривают до сухого состояния, в результате чего получают кристаллический продукт.

Перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана привела к образованию бесцветных кристаллов (3,9 г, 82%), температура плавления 106-108oC.

Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,81 (3H, с), 3,97 (2H, широкий синглет), 4,23 (2H, с), 6,40 (1H, широкий синглет), 6,88-6,91 (2H, м), 7,34-7,55 (7H, м), 7,64 (1H, двойной триплет), 7,77 (1H, двойной дублет).

Инфракрасный спектр (KBr) см-1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

Пример 2

Метиловый эфир 2-(2-хлорэтил)-1-[(2"-цианобифенил-4-ил) метил]бензимидазол-7-карбоновой кислоты

К холодному раствору метилового эфира 3-амино-2-[(2"- цианобифенил-4-ил)метил] аминобензойной кислоты (0,5 г) в CH2Cl2 (5 мл) по каплям добавляют 3-хлорпропионилхлорид (0,15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрируют до сухого состояния с образованием остатка. Этот остаток растворяют в метаноле (5 мл), содержащем концентрированную HCl (0,5 мл), после чего этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрируют до сухого состояния с образованием остатка, который растворяют в CH2Cl2-H2O. Водный слой делают основным, а затем экстрагируют. Органический слой промывают H2O, сушат и выпаривают до сухого состояния с образованием бледно-коричневого сиропа (0,7 г, 100%).

Спектр 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,37 (2H, т), 3,74 (3H, с), 4,09 (2H, т), 5,87 (2H, с), 7,00 (2H, д), 7,29 (1H, т), 7,39-7,81 (7H, м), 7,97 (1H, двойной дублет).

Пример 3

Этил-2-[[(2"-цианобифенил)метил]амино]-3-нитробензоат

К раствору этил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (20 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют, при перемешивании и охлаждении льдом, гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 2,8 г).

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем к смеси добавляют 4-(2-цианофенил)бензилбромид (18 г) и йодид калия (360 мг), после чего в течение 10 часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают досуха и остаток распределяют между водой (250 мл) и эфиром (200 мл). Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют, получая желтого цвета сироп. Сироп растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (60 мл) с метиленхлоридом (40 мл) и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и к остатку добавляют диэтиловый эфир (200 мл) с получением кристаллов. Кристаллы собирают путем отфильтровывания, промывают эфиром, получая кристаллы бледно-желтого цвета (22,1 г; 85%); т.пл. = 118-119oC.

1H-ЯМР (90 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,37 (3H, т), 4,23 (с, 2H), 4,37 (к, 2H), 6,37 (1H, т), 7,33-7,83 (м, 9H), 7,97-8,20 (м, 2H).

ИК-спектр (вазелиновое масло) см-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105, 755.

Пример 4

Этил 3-амино-2-[[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино]бензоат

К раствору этил-2-[[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино]-3- нитробензоата (10,4 г) в этаноле (50 мл) добавляют дигидрат дихлорида олова-(II) (28,1 г) и смесь перемешивают при 80oC в течение двух часов. Растворитель выпаривают досуха. К охлажденной льдом смеси остатка в этилацетате (300 мл) прикапывают 2 н. раствор NaOH (500 мл) при перемешивании. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл). Органические слои объединяют, промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают досуха и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетат - гексан дает бесцветные кристаллы (7,3 г, 79%); т.пл. = 104-105oC.

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,33 (т, 3H), 4,23 (с, 2H), 4,27 (к, 2H), 6,83-6,93 (2H, м), 7,35-7,55 (м, 7H), 7,64 (дт, 1H), 7,76 (дд).

ИК-спектр (KBr) см-1: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.

Пример 5

Этил 1-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этоксибензимидазол-7- карбоксилат

К раствору этил 3-амино-2-N-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]- аминобензоата (1,0 г) в этиловом эфире ортоугольной кислоты (5 мл) добавляют уксусную кислоту (0,2 г). Смесь перемешивают при 80oC в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и концентрат растворяют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Растворитель выпаривают с получением кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетат - бензол дает бесцветные кристаллы (0.79 г, 69%). Т.пл. = 131-132oC.

Элементный анализ для C26H23N3O3

рассчитано, %: C 73,39 H 5,45 N 9,88

найдено, %: C 73,36 H 5,42 N 9,83

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,24 (т, 3H), 1,49 (т, 3H), 4,24 (к, 2H), 4,68 (к, 2H), 5,72 (с, 2H), 7,10 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,38-7,46 (м, 4H), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,73-7,77 (м, 2H).

ИК-спектр (KBr) см-1: 2220, 1720, 1550, 1480, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740.

Пример 6

Метил 2-[[(2"-цианобифенил)метил]амино]-3-нитробензоат

Смесь этил 2-[[(2"-цианобифенил)метил] амино] -3-нитробензоата (5 г) и гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,62 г) в метаноле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Реакционную смесь концентрируют и остаток выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), после чего экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют досуха с получением кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата с гексаном дает бледно-желтого цвета кристаллы (3,98 г, 83%), т.пл. = 106-108oC.

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,81 (с, 3H), 3,97 (ш.с, 3H), 4,23 (с, 2H), 6,40 (ш.с, 1H), 6,88-6,91 (м, 2H), 7,34-7,55 (м, 7H), 7,65 (дт, 1H, J = 1,2; 7,7 Гц), 7,77 (дд, 1H, J= 1,4; 8,0 гц).

ИК-спектр (KBr) см-1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.

Пример 7

Метил [2-(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламино]-3- нитробензоат

К раствору метил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (1,84 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют раствор 4-(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метилбромида (1,9 г) в ацетонитриле (5 мл) и карбонат калия (0,86 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха и полученный остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением сиропа бледно-желтого цвета. Сироп растворяют в этаноле (10 мл) и к раствору добавляют 20%-ный раствор хлороводорода в этаноле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22-х часов и концентрируют досуха. Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат и выпаривают с получением желтого цвета сиропа (1,39 г, 53%).

1H-ЯМР (200 МГц, CHCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,61 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 4,21 (д, 2H), 6,72 (т, 1H), 7,30 (д, 4H), 7,36 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,82 (дд, 1H), 8,00 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H).

Пример 8

Метил 3-амино-2-[(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламино]-бензоат

Целевое соединение получают в виде бледно-желтого цвета сиропа из метил 2-[(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламино] -3- нитробензоата по существу таким же образом, как описано в Рабочем примере 4.

Выход = 79%.

1H-ЯМР (200 МГц, CHCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,63 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,97 (ш.с, 2H), 4,22 (д, 2H), 6,40 (ш.с, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 7,23-7,44 (м, 7H), 7,53 (дт, 1H), 7,79-7,83 (м, 1H).

ИК-спектр (чистое вещество) см-1: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750.

Пример 9

Метил 2-этокси-1-[(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] - бензимидазол-7-карбоксилат

Целевое соединение получают в виде бесцветных листочков из метил 3-амино-2-[(2"-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламино] бензоата по существу таким же образом, как описано в примере 5.

Выход = 72%, Т.пл. = 112-113oC.

1H-ЯМР (200 МГц, CHCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,50 (т, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,68 (к, 2H), 5,65 (с, 2H), 6,99 (д, 2H), 7,17 (д, 2H), 7,17 (т, 1H), 7,31-7,55 (м, 4H), 7,73 (дд, 1H), 7,77 (дд, 1H).

ИК-спектр (чистое вещество) см-1: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710.

Пример 10

Метил 2-[[N-трет-бутоксикарбониламино-N-(2"-цианобифенил-4- ил)метил] амино]-3-нитробензоат

Раствор метил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (0,6 г), 2-(4-бромметилфенил)бензонитрила (0,54 г) и K2CO3 (0,28 г) в ацетонитриле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов и концентрируют досуха. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетата с гексаном дает бесцветные призмы (0,83 г, 85%). Т.пл. 153-154oC.

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,35 (с, 9H), 3,70 (с, 3H), 4,63 (д, 1H), 4,80 (1H, д), 7,23-7,29 (м, 3H), 7,39-7,53 (м, 6H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,05 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H).

ИК-спектр (KBr) см-1: 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 1160, 765.

Пример 11

Метил 2-[[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино]-3-нитробензоат

Смесь метил 2-[[N-трет-бутоксикарбонил-N-(2"- цианобифенил-4-ил)метил] амино] -3-нитробензоата (0,49 г) в 20%-ном растворе хлороводорода в этаноле (3 мл) и этилацетате (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После выпаривания растворителя, к остатку добавляют метанол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, получая кристаллы. Кристаллы собирают путем отфильтровывания и перекристаллизуют из смеси хлороформа с метанолом, получая кристаллы бледно-желтого цвета (0,3 г, 77%). Т.пл. = 140-141oC.

1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,84 (с, 3H), 4,26 (м, 2H), 6,86 (т, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,54-7,65 (м, 4H), 7,79 (д, 1H), 7,95 (дд), 8,05-8,11 (м, 2H), 8,67 (т, 1H).

Пример 12

Метил 3-амино-2-[[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино]бензоат

Смесь метил 2-[[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино]-3- нитробензоата (10 г), FeCl3эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 21440226H2O (0,1 г), активированного древесного угля (1 г) в смеси из метанола (100 мл) с ТГФ (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси прикапывают гидразингидрат (7,2 мл) и смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов. Нерастворимый материал удаляют из реакционной смеси путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют досуха. К полученному в результате остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, получая кристаллы. Перекристаллизация из диизопропилового эфира дает бледно-желтого цвета игольчатые кристаллы (6,0 г, 64%), т.пл. = 110-111oC.

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 3,81 (с, 3H), 3,97 (ш.с, 2H), 4,23 (д, 2H), 6,39 (т. 1H), 6,84-6,93 (м, 2H), 7,26-7,55 (м, 8H), 7,64 (дт, 1H), 7,77 (дд, 1H).

Пример 13

Этил 1-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этоксибензимидазол- 7-карбоксил

К раствору этил 2-хлор-1-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил] бензимидазол-7-карбоксилата (1,0 г) в этаноле (30 мл) добавляют этилат натрия (0,17 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха. Полученный в результате остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают водой и затем высушивают. После удаления растворителя остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (0,37 г, 70%).

1H-ЯMP-cпeктp и ИК-спектр показывают, что продукт, полученный согласно этому примеру, полностью идентичен таковому, полученному в примере 5.

Пример 14

Этил 2-этокси-1-[[2"-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4- ил]метил]-бензимидазол-7-карбоксилат

Смесь этил 1-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]-2-этоксибензимидазол- 7-карбоксилата (0,7 г) с триметилазидом олова (0,7 г) в толуоле (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4-х дней. Реакционную смесь концентрируют досуха и к остатку добавляют метанол (20 мл) и 1 н. раствор HCl (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и доводят до pH 3-4 с помощью 1 н. раствора NaOH. После удаления растворителя остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают водой и сушат, и растворитель выпаривают досуха с получением сиропа. Сироп очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением кристаллов. Перекристаллизация из смеси этилацетат - бензол приводит к бесцветным кристаллам (0,35 г, 45%), т.пл. = 158-159oC.

Элементный анализ для C26H24N6O3:

рассчитано, % : C 66,65 H 5,16 N 17,94

найдено, %: C 66,61 H 5,05 N 17,84

1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,09 (т, 3H), 1,43 (т, 3H), 4,02 (к, 2H), 4,30 (к, 2H), 5,57 (с, 2H), 6,71 (д, 2H), 6,83-6,96 (м, 4H), 7,27-7,31 (м., 1H), 7,40 (дд., 1H), 7,55-7,66 (2H, м), 8,04-8,09 (м., 1H).

ИК-спектр (KBr) см-1: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750.

Пример 15

Этиловый эфир 2-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил]амино-3- нитробензойной кислоты

К раствору этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-3- нитробензойной кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло, 2,8 г), производя перемешивание в условиях охлаждения льдом. К этой смеси затем добавляют бромистый 4-(2-цианобифенил)метил (18 г) и йодистый калий (0,36 г) с последующим перемешиванием в течение 15 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют водой (250 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой концентрируют с образованием желтого масла, которое растворяют в смеси трифторуксусной кислоты (60 мл) и метиленхлорида (40 мл), и этот раствор перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до сухого состояния и к концентрату добавляют простой этиловый эфир (200 мл), в результате чего образовались кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат, что позволило получить бледно-желтые кристаллы (22,1 г, 85%), температура плавления 119-120oC.

Спектр 1H-ЯМР (90 МГц, CDCl3) эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022 : 1,37 (3H, т.), 4,23 (2H, с.), 4,37 (2H, кв), 6,37 (1H, т.), 7,33-7,83 (9H, м.), 7,97-8,20 (2H, м.).

Инфракрасный спектр (нуджол) см-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.

Пример 16

Этиловый эфир 3-амино-2-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил] амино-бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 2-[(2"-цианобифенил-4-ил)метил] амино-3-нитробензойной кислоты (5,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют скелетный никелевый катализатор гидрирования (5 г). Каталитическое восстановление производят при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат концентрируют и с образованием желтого масла (5 г, количественное определение).

Спектр 1H-ЯМР (90 МГц, CDCl3эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их   получения, патент № 2144022D2O): 1,30 (3H, т.), 4,23 (2H, с.), 4,27 (2H, кв.), 6,87-7,03 (2H, м.), 7,33-7,87 (9H, м.).

Инфракрасный спектр (чистый) см-1: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.

Экспериментальный пример 1 (конечный продукт: соединение формулы I)

Ингибирование связывания ангиотензина-II с рецептором ангиотензина (Метод)

В эксперименте по ингибированию связывания ангиотензина-II (A-II) с A-II-рецептором руководствуются модификацией метода Douglas и др. (Endocrinology, 102, 685-696 (1978)). Мембранную фракцию A-II-рецептора готовят из бычьей коры надпочечника.

Производное бензимидазола формулы I (10-6 М или 10-7 М) и 125I-ангиотензин (125I-A-II) (1,85 kBq/50 мкл) добавляют к мембранной фракции рецептора и смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Связанный с рецептором и свободный 125I-A-II разделяют через посредство фильтра (фильтр Whatman GF/B) и измеряют радиоактивность связанного с рецептором 125I-A-II.

Результаты представлены в таблице.

Экспериментальный пример 2 (конечный продукт: соединение формулы I)

Ингибирующий эффект соединения настоящего изобретения в отношении сосудосуживающего воздействия A-II

(Метод)

Используют Jcl: SD-крыс (в возрасте 9 недель, самцы). В предшествующий эксперименту день этим животным вставляют канюли в бедренную артерию и вену при анестезии с помощью пентобарбитала натрия. Животных не кормят, за исключением того, что дают свободный доступ к питьевой воде, до начала эксперимента. Точно в день проведения эксперимента артериальную канюлю соединяют с датчиком кровяного давления, и среднее кровяное давление регистрируют с помощью комбинированного метеорографа. До введения лекарственного средства, измеряют сосудосуживающее воздействие за счет внутривенного введения A-II (100 нг/кг) в качестве контроля. Лекарственные средства вводят орально, затем, в каждый момент измерения, внутривенно вводят A-II, и таким же образом измеряют сосудосуживающее воздействие. Путем сравнения сосудосуживающего воздействия до и после введения лекарственного средства, оценивают ингибирование, в процентах, за счет лекарственного средства индуцированного A-II сосудосуживающего воздействия.

Результаты представлены в таблице.

Класс C07C229/52 амино- и карбоксильные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета

способ кристаллизации н-гексилового эфира 2-(4-n,n-диэтиламино-2-гидроксибензоил)-бензойной кислоты -  патент 2487114 (10.07.2013)
новые лиганды, модулирующие rar рецепторы, и их применение в медицине и в косметических изделиях -  патент 2440973 (27.01.2012)
способ получения аминофеноксифталевых кислот -  патент 2259352 (27.08.2005)

Класс C07C227/14 из соединений, уже содержащих амино- и карбоксильные группы или из их производных

способ иодирования ароматических соединений -  патент 2506254 (10.02.2014)
производные 3-карбоксипропил-аминотетралина и родственные соединения в качестве антагонистов mu-опиоидного рецептора -  патент 2482107 (20.05.2013)
гомо- и гетеро-полиаминокислотные производные фуллерена c60, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2458914 (20.08.2012)
гидратированные n-фуллерен-аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе -  патент 2458046 (10.08.2012)
диариламины и способ их получения -  патент 2439053 (10.01.2012)
способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2413715 (10.03.2011)
соли присоединения кислоты 5-аминолевулиновой кислоты или ее производных -  патент 2392266 (20.06.2010)
способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина -  патент 2392265 (20.06.2010)
1,2,3-трис[(аммонио)метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)]пропан трихлориды, обладающие свойствами эмульгаторов водомазутных эмульсий, и способ их получения -  патент 2284988 (10.10.2006)
1,2,3-трис{[аминополи(этиленамино)этиламмонио]-метилкарбонилоксиполи(алкиленокси)}пропан трихлориды, обладающие фунгицидной активностью, свойствами эмульгаторов катионных битумных эмульсий, способностью повышать адгезию битумов к минеральным материалам, и способ их получения -  патент 2284317 (27.09.2006)

Класс A61K31/535  содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины

способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4н-оксазины в качестве ингибиторов васе 1 и(или) васе 2 -  патент 2515221 (10.05.2014)
водные фармацевтические композиции, содержащие борат-полиольные комплексы -  патент 2477631 (20.03.2013)
ингибиторы бета-лактамаз -  патент 2445314 (20.03.2012)
гетеробициклические сульфонамидные производные для лечения диабета -  патент 2407740 (27.12.2010)
имидазопиразины в качестве ингибиторов тирозинкиназ -  патент 2405784 (10.12.2010)
ингибиторы mif -  патент 2383541 (10.03.2010)
новые соединения - стимуляторы секреции гормона роста -  патент 2382042 (20.02.2010)
производные пирролопиридазина, фармацевтическая композиция, способ профилактики или лечения заболеваний, применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы iv, и/или продуцирования tnf -  патент 2328499 (10.07.2008)
производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) -  патент 2319693 (20.03.2008)
Наверх