сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат

Формула изобретения

1. Сульфониламинопиримидины формулы I



где R¹ - R³ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкокси, галоген(низший)алкокси, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкокси, алканоилокси(низший)алкокси или радикалы (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4O- либо (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4-; или

R² и R³ вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси либо изопропилидендиокси;

R⁴ обозначает водород, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший алкилтио(низший)алкокси, гидрокси(низший)алкокси, дигидрокси(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, ди((низший)алкокси)алкокси, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфинил(низший)алкокси, низший алкилсульфонил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси или трифторметилом, фенил(низший)- алкокси(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклилалкокси, где гетероциклил означает пиримидинил, морфолинил, тиенил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тиоморфолинил, 1,3-бензодиоксолил и 2,2-диметил-1,3-диоксоланил;

R⁵ - R⁹ обозначают водород, галоген, низший алкил, низший алкокси;

R¹⁰ обозначает низший алкил, низший циклоалкил, гидрокси(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, низший алкоксикарбонил(низший)алкил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси, трифторметилом, алканоилокси, гидрокси или алкоксикарбонилом, фенил(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низший)алкил, где гетероциклил означает пиридил, фуранил, N-оксипиридил, N-алкилпиридил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, N-алкилпирролил, тиенил, хинолинил, тиазолил, изоксазолил, 1,3-бензодиоксолил, которые могут быть замещены галогеном, низшим алкилом и низшим алкокси, или радикал (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_1-4-;

R¹¹ обозначает водород;

R¹⁰ и R¹¹ вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил или имидазолил;

R^a и R^b обозначают водород;

R^c и R^d независимо друг от друга обозначают водород или фенил; или

R^c и R^d вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

Y обозначает радикал -OC(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -OC(O)OR¹⁰ или -NHC(O)OR¹⁰;

Z обозначает -O-, -S- или -CH₂-;

X обозначает -O-;

n обозначает 1; и

m обозначает 1 - 3,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых n равно 1 и Z представляет собой -O-.

3. Соединения по пп.1 и 2, в которых R⁵ представляет собой галоген, R⁸ - низший алкокси и R⁶, R⁸ и R⁹ - водород.

4. Соединения по пп.1 - 3, в которых R³ представляет собой низший алкил и R¹ и R² - водород.

5. Соединения по пп. 1 - 4, в которых R⁴ представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси(низший)алкил, низший алкилтио, фенил, низший алкоксифенил, фенил(низший)алкокси(низший)алкил, низший циклоалкил, пиримидинил, морфолинил или тиенил.

6. Соединения по пп.1 - 5, в которых Y представляет собой -OC(O)NR¹⁰R¹¹.

7. Соединения по п.6, в которых R¹⁰ представляет собой гетероциклил, определенный выше, и R¹¹ - водород.

8. Соединения по п.7, в которых гетероциклильный радикал R¹⁰ представляет собой пиридил.

9. Соединения по п.1, представляющие собой

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-метоксиэтил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(3,5-диметоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 1-окси-пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-пропил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[2-трет-бутил-6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(2-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-циклопропил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метилсульфанил-фенилсульфониламино)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-винил-фенилсульфониламино)-2,2"-бипиридин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-бромо-5-метокси-фенокси)-6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридил-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3,4-диметоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(3,4-диметокси-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-2-илкарбамоилоксиэтокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-[2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[4-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-2-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси] -фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-пиперидин-1-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-пиперидин-1-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-2-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-бромо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

3-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-2-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-пропиловый эфир уксусной кислоты,

2-[6-[4-(3-гидрокси-пропокси)-фенил-сульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-2-(2-бензилокси-этил] -5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(3-изопропил-4-метокси-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-(3-метокси-пропил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-диметиламинофенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

10. Соединения по п.1, представляющие собой

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси] -6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси)этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 1-окси-пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

3-[2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -1-метил-пиридиниййодид,

N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(1-метил-пиридин-3-илиокарбамоилокси)-этокси]-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-примидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

4-[2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-1-метил-пиридиниййодид,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-пропил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[2-трет-бутил-6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиримидин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(2-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(2-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-4-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-4-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-[2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

11. Соединения по п.1, представляющие собой

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 1-метил-пиррол-2-карбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир тиофен-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2-метокси-этил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир хинолин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фуран-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фуран-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 3-метил-изоксазол-5-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метилсульфанил-фенилсульфониламино)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-3-метил-изоксазол-5-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-[2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси] -фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино]-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиримидин-2-илкарбаминовой кислоты.

12. Соединения по п.6, в которых R¹⁰ представляет собой фенил или низший циклоалкил и R¹¹ представляет собой водород.

13. Соединения по п.1, представляющие собой

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 1,3-бензодиоксол-5-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]этиловый эфир 3-фторофенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]этиловый эфир 2-фторофенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфаноиламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]этиловый эфир 4-хлоро-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]этиловый эфир 3-метокси-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 4-трифторметил-фенилкарбаминовой кислоты,

метиловый эфир 2-[2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси)пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-бензойной кислоты,

2-(6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 3-толилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-метокси-феноксикарбаминовой кислоты,

2-[2-[(6-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси)-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-фениловый эфир уксусной кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-гидрокси-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир (R)-1-фенил-этилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты,

2-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-фенилкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[4-[6-[2-(2-фторо-фенилкарбамоилокси)-этокси] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[4-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(2-фторо-фенилкарбамоилокси)-этокси]-пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты,

2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты,

этиловый эфир [5-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(2-фторофенилкарбамоилокси)-этокси] -пиримидин-4-илсульфамоил] -2-метокси-фенокси] -уксусной кислоты,

5-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(2-фторо-фенилкарбамоилокси)-этокси]-пиримидин-4-илсульфамоил]-2-метокси-фенокси]-уксусная кислота,

2-[6-[4-метокси-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиридин-4-илокси] -этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты.

14. Соединения по п.6, представляющие собой

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты,

этиловый эфир [2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-уксусной кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино-уксусная кислота,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-гидрокси-этилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-морфолин-4-ил-2-оксо-этилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этилкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фенилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты,

этиловый эфир 2-[2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -4-метил-пентановой кислоты.

15. Соединения по пп.1 - 5, в которых Y представляет собой -NHC(O)NR¹⁰R¹¹.

16. Соединения по п.15, представляющие собой

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-фенил-уреидо)-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-[3-(2-фторо-фенил)-уреидо]-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-пиридин-4-ил-уреидо)-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-1-окси-пиридин-4-ил)-уреидо]-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид,

4-трет-бутил-N-[5-(2-метокси-фенокси)-2-метил-6-[2-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-этокси]-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид.

17. Соединения по пп.1 - 5, в которых Y представляет собой -OC(O)COR¹⁰.

18. Соединения по п.17, представляющие собой

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-сульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фуран-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиримидин-4-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2-метил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты.

19. Соединения по п.1, в которых n равно 1 и Z обозначает -S-.

20. Соединения по п.19, представляющие собой

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2-метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

21. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующим действием на рецепторы эндотелия и предназначенный для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов, включающий сульфониламинопиримидины и обычные носители или вспомогательные вещества, отличающийся тем, что содержит сульфониламинопиримидины формулы (I) по пп.1 - 20.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым сульфониламинопиримидинам и их применению в качестве лекарственных препаратов. Изобретение относится прежде всего к новым сульфониламинопиримидинам формулы I



где R¹-R³ независимо друг от друга обозначают водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкенил, гидрокси(низший)алкокси, галоген(низший)алкокси, низший циклоалкил, карбокси(низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил(низший)алкокси, алканоилокси(низший)алкокси или радикалы (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_0-4O- либо (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_0-4-; или

R² и R³ вместе обозначают метилендиокси, этилендиокси либо изопропилидендиокси;

R⁴ обозначает водород, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкокси, низший алкинилокси, низший алкилтио, низший алкилтио (низший) алкокси, гидрокси(низший)алкокси, дигидрокси(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкил, низший алкокси(низший)алкокси, ди((низший)алкокси)алкокси, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфинил(низший)алкокси, низший алкилсульфонил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси или трифторметилом, фенил(низший)алкокси(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклилалкокси, где гетероциклил означает пиримидинил, морфолинил, тиенил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тиоморфолинил, 1,3-бензодиоксолил и 2,2-диметил-1,3-диоксоланил;

R⁵-R⁹ обозначают водород, галоген, низший алкил, низший алкокси;

R¹⁰ обозначает низший алкил, низший циклоалкил, гидрокси (низший) алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, карбокси, трифторметилом, алканоилокси, гидрокси или алкоксикарбонилом, фенил (низший) алкил, гетероциклил или гетероциклил (низший) алкил, где гетероциклил означает пиридил, фуранил, N-оксипиридил, N-алкилпиридил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, N-алкилпирролил, тиенил, хинолинил, тиазолил, изоксазолил, 1,3-бензодиоксолил, которые могут быть замещены галогеном, низшим алкилом и низшим алкокси, или радикал (R^cR^d)N-C(O)(CH₂)_1-4-;

R¹¹ обозначает водород:

R¹⁰ и R¹¹ вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил или имидазолил;

R^a и R^b обозначают водород;

R^c и R^d независимо друг от друга обозначают водород или фенил; или

R^c и R^d вместе со связанным с ними атомом азота обозначают морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

Y обозначает радикал - OC(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -OC(O)OR¹⁰ или -NHC(O)OR¹⁰;

Z обозначает -O-, -S- либо -CH₂-;

X обозначает -О-, -S- либо -NH-,

n обозначает 0 либо 1; и

m обозначает 1, 2 либо 3,

и применимые в фармацевтике соли названных соединений.

Применяемое здесь определение "низший" обозначает группы с числом C-атомов 1-7, предпочтительно 1-4. Алкильные группы, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы в качестве структурных фрагментов алканоильных групп могут быть неразветвленными либо разветвленными. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил) изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем хлор предпочтителен. Циклоалкильные радикалы содержат 3-8 C-атомов, как циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил. Примерами арильных радикалов являются фенил и замещенные фенильные радикалы, причем в качестве заместителей рассматриваются прежде всего галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкилендиокси, карбокси и трифторметил. Среди гетероциклических радикалов можно назвать, например, радикалы моно- или бициклических, 5-, 6- и 7-звенных гетероциклов с кислородом, азотом либо серой в качестве гетероатома, как 2- и 3- фурил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и пиридил-N-оксид, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-4,4-диоксид, 2,2-диметил-1,3-диоксоланил, 2- и 3-тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, каковые радикалы могут быть замещены, например, 1 или 2 низший алкил- либо низший алкокси-группами или же атомами галогена.

Предпочтительными среди соединений формулы I являются такие, в которых n равно 1, а среди этих последних такие, в которых Z обозначает -О-. X представляет собой предпочтительно -О-. Y представляет собой предпочтительно - OC(O)NR¹⁰R¹¹, m обозначает предпочтительно 2. Предпочтительные радикалы R¹-R⁴ - это водород, низший алкил, цикло-низший алкил, низший алкилтио, низший алкокси, низший алкенил, алканоилокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, или же радикалы (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4O- и (R^c,R^d)N-C(O)(CH₂)_0-4-, в которых R^c и R^d вместе образуют пиперидиновый либо морфолиновый радикал. Предпочтительными далее являются такие соединения, в которых R² и R³ вместе представляют собой метилендиокси.

Предпочтительными радикалами R⁴ являются водород, низший алкил, низший алкилтио, фенил-низший алкокси-низший алкил, цикло-низший алкил, низший алкокси-низший алкил; фенил, низший алкоксифенил, тиенил, пиримидинил и морфолино.

Предпочтительными радикалами R⁵-R⁹ являются водород, галоген и низший алкокси. Особенно предпочтительны соединения, где R⁵ обозначает галоген, R⁶, R⁷ и R⁹ обозначают водород и R⁸ - низший алкокси. Предпочтительными радикалами R¹⁰ являются низший алкил, гидрокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, низший фенил, который может быть замещен галогеном, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низший алкоксикарбонилом, низший алканоилокси, трифторметилом либо метилендиокси; фенил-карбамоил- низший алкил, циклогексил; гетероциклические радикалы, как пиридил, пиридил-N-оксид, N-низший алкилпиридил, тиенил, фурил, N- низший алкил- пирролил, 1,4-диазинил; пиколил, пиколил-N-оксид, фурилметил, хинолил, морфолино-карбонил, морфолино-карбонил- низший алкил и пирролидинокарбонил-низший алкил. R¹¹ представляет собой предпочтительно водород.

Соединения приведенной выше формулы I представляют собой ингибиторы эндотелиальных рецепторов. Поэтому они могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелия, прежде всего сердечнососудистых заболеваний, как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и стенокардия.

Изобретение касается поэтому применения соединений формулы I и их солей для лечения вышеупомянутых заболеваний, их применения в качестве биологически активных веществ для получения лекарственных средств, предназначенных для указанных целей, а также фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы I или их соли.

Соединения формулы I согласно изобретению могут быть получены в результате того, что соединение формулы II



где R¹-R⁹, R^a, R^b, X, Z, m и n имеют указанное выше значение, и A представляет собой гидрокси либо амино,

а) подвергают обменной реакции с изоцианатом формулы R¹⁰NCO либо карбамоилхлоридом формулы (R¹⁰R¹¹)NCOCl, где R¹⁰ и R¹¹ имеют значение, указанное в пункте 1, или

б) подвергают обменной реакции сначала с фосгеном, а затем со спиртом формулы R¹⁰OH; или с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы R¹⁰OC(O)Cl, и при необходимости модифицируют имеющиеся в полученном таким путем соединении формулы I заместители.

Обменная реакция согласно варианту а) способа может осуществляться по известной методике, применяемой при получении карбаматов и карбамидов из спиртов или аминов. Так, соединение формулы II, в которой А представляет собой гидрокси, с помощью изоцианата формулы R¹⁰NCO в соответствующем безводном органическом растворителе, например, углеводороде, как толуол, предпочтительно при нагревании может быть преобразован в соединение формулы I, в которой Y представляет собой -OC(O)NHR¹⁰. При этом изоцианат можно получать in situ, например, из азида формулы R¹⁰CON₃ путем термического разложения. Можно соответственно с помощью соединений формулы I, в которых А представляет собой амино, получать соединения формулы I, где Y обозначает -NHC(O)NR¹⁰. В качестве альтернативы соединения формулы II, в которой A представляет собой гидрокси, с помощью соединений формулы R¹⁰R¹¹NC(O)Cl при аналогичных условиях реакции можно преобразовать в соединения формулы I, в которых Y представляет собой радикал -OC(O)NR¹⁰R¹¹, а соединения формулы II, в которой A представляет собой амино, преобразовывать в соединения формулы I, в которой Y представляет собой радикал -NHC(O)NR¹⁰R¹¹.

Согласно варианту б) способа соединение формулы II, в которой A представляет собой гидрокси, с помощью фосгена, а затем с помощью спирта формулы R¹⁰OH можно преобразовывать в соединение формулы I, в которой Y представляет собой радикал -OC(O)OR¹⁰. Вместо самого фосгена может использоваться соль фосгена, как дифосген (Cl-COOCCl₃) либо трифосген (COCOCCl₃)₂). Аналогичным образом, исходя из соединений формулы II, где A представляет собой амино, получают соединения формулы I, где Y представляет собой NHC(O)OR¹⁰. При этом фосген целесообразно применять в виде раствора в инертном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, как толуол. Обменную реакцию с фосгеном можно осуществлять при комнатной температуре. Полученный в качестве промежуточного продукта хлорид кислоты подвергают непосредственно взаимодействию со спиртом формулы R¹⁰ОН, предпочтительно при нагреве.

В полученных таким путем соединениях формулы I имеющиеся в них заместители могут быть модифицированы. Так, например, сложноэфирные группы можно омылять либо восстанавливать до спиртовой группы; N- гетероциклические радикалы, как пиридиловые радикалы, могут окисляться до N-оксидов или их можно N-алкилировать; карбоновокислотные группы могут быть переведены в сложные эфиры либо амиды. И, наконец, соединения формулы I могут быть переведены в соли, например, в соли щелочных металлов, как соли натрия и калия, либо в соли щелочноземельных металлов, как соли кальция или магния. Все описанные реакции могут осуществляться по известной методике.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения в принципе известны, например, из европейских патентных публикаций (см., например, европейские заявки EP-A-0526708 и EP-A-510526) либо, если они известны только в общем или их получение описано ниже, их можно получать аналогично известным или описанным ниже методам.

Ингибирующее действие соединений формулы I на рецепторы эндотелия можно проиллюстрировать приводимыми ниже экспериментальными данными, полученными в следующих опытах:

I:Подавление эндотелиальной связи в рекомбинантном ET_A-рецепторе

кДНК, кодирующую человеческий ET_A-рецептор плаценты человека, клонировали (M.Adachi, Y.-Y.Yang, Y.Furuichi и C-Miyamoto, BBRC 180. 1265- 1272) и экспримировали в системе бакуловирусных клеток насекомых. Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л в течение 60 ч после инфицирования отделяют центрофугированием (3000xg, 15 мин, 4^oC), ресуспендируют в трис-буферном растворе (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и повторно центрифугируют. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буферного раствора и замораживают при температуре -120^oC. Вскрытие клеток происходит при оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси. После повторного цикла "замораживание/размораживание" суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000xg, 15 мин, 4^oC). После суспендирования в трис-буферном растворе (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахарозы) оставляют на хранение 1 мл аликвоты (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл при -85^oC).

Для взятия пробы на испытание связи замороженные мембранные препараты размораживают и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 g при 20^oC ресуспендируют в испытуемом буферном растворе (50 мМ трис-буферного раствора pH 7,4, содержащего 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТУ и 0,5% альбумина из сыворотки крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 70 мкг протеина, инкубируют с помощью 50 мкл ¹²⁵I-эндотелия (удельная активность 2200 Кюри/ммоль) в испытуемом буферном растворе (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл испытуемого буферного раствора, содержащего испытуемое соединение в различной концентрации. Инкубирование осуществляют в течение 2 ч при 20^oC или же в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободного и мембраносвязанных радиолигандов осуществляют фильтрованием через стекловолокнистый фильтр.

В табл. 1 представлено выявленное в описанном опыте подавляющее действие соединений формулы I в качестве IC₅₀, т.е. указывается концентрация [мкМ], необходимая для подавления 50% удельной связи ¹²⁵I-эндотелия.

II. Подавление индуцированных эндотелием контракций на изолированных кольцах аорты крысы

Из аорты грудной клетки взрослых крыс Вистар-Киото вырезали кольца длиной 5 мм. Эндотелий удаляли легким растиранием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при температуре 37^oC и одновременной обработке газом - 95% O₂ и 5% CO₂ - в изолированную ванну с 10 мл раствора Кребса- Гензеляйта. Изометрическое натяжение колец измеряли. Кольца предварительно растягивали с силой в 3g. Через 10 мин инкубирования с помощью испытуемого соединения или связующего добавляли кумулятивные дозы эндотелия-1. Активность испытуемого соединения определяли с помощью наблюдаемого сдвига вправо кривой действия различных доз эндотелия-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Этот сдвиг вправо/или же "dose ratio", DR = соотношение) соответствует при этом отношению значений EC₅₀ эндотелия-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, причем показатель EC₅₀ обозначает концентрацию эндотелия, необходимую для полумаксимальной контракции.

Из "dose ratio" DR с помощью компьютерной программы для каждой отдельной кривой действия различных доз согласно нижеприведенному уравнению было рассчитано соответствующее значение pA₂, представляющее собой меру активности испытуемого соединения.

pA₂=log(DR-1)-log (концентрация антагониста)

EC₅₀ эндотелия при отсутствии испытуемых соединений составляет 0,3 нМ.

Полученные таким путем с помощью соединений формулы I значения pA₂ представлены в табл. 2.

III. Активность соединений формулы I in vivo может быть проиллюстрирована на патофизиологической релевантной модели на крысе следующим образом:

Находящимся в ударно-шоковом состоянии ("stroke-prone"), спонтанно гипертензивным крысам имплантировали при анестезии телеметрическую систему (имплантанты PA-C40) для постоянного измерения артериального кровяного давления и частоты сердечных сокращений. После операции подопытным животным дали 2 недели времени для поправки. Результаты телеметрических измерений показали, что среднее артериальное кровяное давление у животных повысилось и составляло приблизительно 190 мм рт. ст. Затем с помощью зонда животным вводили соответствующее испытуемое соединение (30 мг/кг в гуммиарабике) и постоянно измеряли кровяное давление. При этом установили, что соединения формулы I вызывали понижение кровяного давления, тогда как введение одного только гуммиарабика (плацебо-контроль) не оказывало заметного влияния на давление крови. Полученное с помощью соединения формулы I значение представлено в табл. 3.

Соединения формулы I благодаря своей способности подавлять эндотелиальную связь могут применяться в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов. К таким заболеваниям относятся, например, высокое кровяное давление, коронарная болезнь, сердечная недостаточность, ренальная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт головного мозга, мигрень, суборахноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и пульмонарное высокое давление. Они могут находить применение также при атеросклерозе, для предотвращения рестеноза после расширения сосудов, вызванного острым вздутием легких, при воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозных язвах, грамотрицательном сепсисе, шоке, гломерулонефрите, почечных коликах, глаукоме, астме, при терапии и профилактике осложнений, вызываемых диабетом, и осложнениях при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, связанных с активностью эндотелия.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парэнтерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутри ликворного пространства либо трансдермально; или подъязычно или в виде офтальмологической композиции, или же в виде аэрозоли. Формами применения могут быть, например, капсулы, таблетки, вводимые оральным путем суспензии либо растворы, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или аэрозольные растворы.

Предпочтительным является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозировка, в которой соединения формулы I вводятся в действенных количествах, зависит от типа биологически активного вещества, возраста и потребностей пациента и метода применения. В основном суточная дозировка составляется из расчета 0,1-100 мг/кг веса тела. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать в себя инертные добавки или же добавки, активные в фармакодинамическом отношении. Таблетки или грануляты могут содержать, например, целый ряд связывающих веществ, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут изготавливаться, например, в виде стерильных, смешиваемых с водой растворов. Капсулы наряду с биологически активным веществом могут содержать дополнительно наполнитель или вещество, повышающее вязкость. Кроме названных, в препараты могут добавляться вещества, корригирующие неприятный вкус, а также другие вещества, используемые обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, средств для сохранения влажности или эмульгаторов, возможны также добавки солей для изменения осмотического давления, добавки буферов и других веществ.

Упомянутые выше носители и разбавители могут представлять собой органические либо неорганические вещества, такие, например, как вода, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т. п. Главное условие их применения - все используемые при изготовлении препаратов вспомогательные вещества должны быть нетоксичными.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах. Принятые в примерах сокращения и аббревиатуры обозначают: ТГФ - тетрагидрофуран; ДМСО - диметилсульфоксид; МеОН - метанол; T_кип - температура кипения; и T_пл - температура плавления.

Пример 1.

а) К 121,5 мг N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-сульфонамида, растворенных в 1 мл сухого толуола, добавляли 57 мг 3-пиридил-изоцианата. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100^oC. Затем раствор сливали на силикагельную колонку и промывали с помощью EtOAc. В результате получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-илсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты в виде белого порошка, МС: m/e = 630,4 10 (M+H)⁺.

Получение исходного соединения

б) 3-метоксифенол согласно рекомендации M.Julia и I. de Rosnay, Chemie Therapeutique 5 (1969), 334 преобразовывали с помощью сульфурилхлорида в 2- хлор-5-метоксифенол.

в) 18,2 г 2-хлор-5-метоксифенола растворяли в 150 мл сухого метанола. Затем добавляли 9,3 г MeONa, после чего добавляли 25 г диметилового эфира хлормалеиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50^oC. После отгонки растворителя остаток распределяли с помощью делительной воронки между толуолом и H₂O и промывали до нейтральной реакции. После кристаллизации в этаноле получали (2-хлор-5-метокси)фенокси- диметилмалонат в виде белых кристаллов, T_пл 68-69^oC.

г) 1,43 г Na растворяли в 70 мл MeOH. Затем добавляли 5,8 г (2- хлор-5-меокси)фенокси-диметилмалоната и 2,29 г формамидин-ацетата; реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при нагревании с обратным холодильником. После этого растворитель отгоняли, остаток растворяли в H₂O, водную фазу экстрагировали уксусным эфиром, органическую фазу отделяли, а водную фазу подкисляли уксусной кислотой до pH 4, причем 5-(2-хлор-5-метокси)фенокси- 4,6(1H, 5H)-пиримидиндион выпадал в осадок в виде белого порошка. МС: m/e= 268(М).

д) Смесь из 3,75 г 5-(2-хлор-5-метокси)фенокси-4,6(1H,5H)- пиримидиндиона, 5,4 г N-этилдиизопропиламина, 12,5 мл POCl₃ в 20 мл диоксана перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После отгонки летучих компонентов остаток распределяли между уксусным эфиром и H₂O и промывали до нейтральной реакции. После отгонки растворителя соединение очищали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂ в качестве элюента. После кристаллизации из EtOH получали 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин в виде белых кристаллов с T_пл 88-89^oC.

е) 29 г сульфурилхлорида при охлаждении льдом добавляли по каплям к 15,7 г ДМФ, в результате чего получали реагент Висмейра. Затем по каплям добавляли 27,3 г 1,2-этилендиокси-бензола. После окончания добавки реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 100^oC. Затем смесь сливали на лед и образовавшийся сульфохлорид экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. После отгонки дихлорметана остаток растворяли в ТГФ. Затем производили добавку 10 мл 25%-ного раствора NH₄OH и перемешивали в течение 0,5 ч. Образовавшийся 1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид кристаллизовали из уксусного эфира. В результате получали кристаллы желтоватого цвета. Сульфонамид добавками стехиметрического количества KOH переводили в соль калия.

ж) 917 мг 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидина и 1,29 г 1,4-бензодиоксан-6-сульфонамидной соли из 1e) растворяли в 4 мл ДМСО. Через 1 ч при 100^oC реакция заканчивалась. После отгонки растворителя остаток распределяли между 1Н HCl и уксусным эфиром. После выделения продукта реакции N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид кристаллизовали из пропанола. T_пл 185-186^oC.

з) 485 мг N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]- 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамида добавляли в раствор Na-гликолята (115 мг Na в 2 г этиленгликоля). Реакцию осуществляли в течение 1 ч при 100^oC. После выделения продукта реакции хроматографировали на силикагеле с помощью дихлорметана/простого диэтилового эфира (1:1 в объеме) в качестве элюента. Затем кристаллизовали из простого диизопропилового эфира и получали N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-6-сульфонамид в виде белых кристаллов. T_пл 180-181^oC.

Пример 2

а) Раствор из 100 мг азида 4-пиридилкарбоновой кислоты в 2 мл абсолютного толуола выдерживали в течение 1 ч при 100^oC, после чего получали соответствующий изоцианат. Затем добавляли 100 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и осуществляли реакцию в течение 2 ч при вышеуказанной температуре. Затем реакционный раствор сливали на силикагельную колонку и вымывали уксусным эфиром. Полученный 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты кристаллизовали из CHCl₃. T_пл 230^oC (распад).

Получение исходного соединения

б) По способу, описанному в примере 1, раздел е), из 1,3-бензодиоксола получали (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид)-К.

в) 458 мг 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)пиримидина и 574 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К преобразовывали в N-[6-хлор-5-(2- хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол- 5-сульфонамид. Белые кристаллы (из MeOH). T_пл 230^oC.

г) 470,3 мг соединения из 2в) переводили с помощью Na-гликолята в этиленгликоле в N-[5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-1,3- бензодиоксол-5-сульфонамид. Белые кристаллы, T_пл 164^oC.

д) 6,15 г изоникотиновой кислоты и 5,55 г триэтиламина растворяли в 50 мл ацетона. В этот охлажденный до -10^oC раствор добавляли по каплям 6 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 2 ч при 0^oC добавляли по каплям раствор из 5 г NaN₃, растворенных в 20 мл H₂O. Через 1 ч при комнатной температуре отфильтровывали и выделяли твердое вещество. Раствор отгоняли при комнатной температуре и остаток экстрагировали с помощью дихлорметана. После сушки над MgSO₄ раствор отгоняли, а оставшуюся 30 жидкость фильтровали через силикагель с помощью дихлорметана в качестве элюента. В результате получали азид 4-пиридилкарбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, которую кристаллизовали в низкотемпературном холодильнике (-18^oC). ИК: 2141, 2190 см^-1 (N₃).

Пример 3

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 100 мг азида 3-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир пиримидин-3-карбаминовой кислоты. T_пл 114-115^oC (распад).

Получение исходного соединения

б) По способу, описанному в примере 2, раздел в), из никотиновой кислоты получали азид 3-пиридилкарбоновой кислоты. ИК: 2137, 2179 см^-1 (N₃).

Пример 4

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 250 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 225 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-2-карбаминовой кислоты. T_пл 206^oC (распад).

Получение исходного соединения

б) По способу, описанному в примере 2, раздел д), из пиколиновой кислоты получали азид 2-пиридилкарбоновой кислоты.

Пример 5

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-2-метоксиметил] -бензолсульфонамида и 100 мг азида 3-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3- карбаминовой кислоты. МС: m/e = 672,6 (М+Н)⁺.

Получение исходного соединения

б) 16 г метоксиацетонитрила и 11,45 г этанола растворяли в 50 мл простого диэтилового эфира. Раствор насыщали при 0^oC сухой HCl. Раствор выдерживали в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем отгоняли растворитель и во время отгонки начиналась кристаллизация. T_пл 122^oC (распад).

в) 15,3 г гидрохлорида имидоэфира из б) растворяли в 25 мл метанола. 15,4 мл 6,5 Н раствора NH₃ в метаноле добавляли в один прием, причем во время добавки образовывался осадок, который быстро растворялся. Раствор выдерживали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли и во время отгонки постепенно начиналась кристаллизация.

г) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел г), из 5,1 г метоксиметил-амидин-гидрохлорида и 11,2 г (2-хлор-5-метокси- фенокси)-диметилмалоната получали 2-метоксиметил-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-4,6(1H, 5H)-пиримидиндиона в виде белого порошка. МС: 312 (М).

д) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел д), получали 4,6-дихлор-2-метоксиметил-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -пиримидин, T_пл 105^oC (из EtOH).

е) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел ж), из дихлорида из д) и (4-трет-бутил-бензолсульфонамида)-К получали 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид. МС: 526 (М+Н)⁺.

ж) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел з), из 0,3 г соединения из примера 5, раздел е), получали 4-трет-бутил-N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- метоксиметил-примидин-4-ил] -бензолсульфонамид. МС: 551 (М).

Пример 6

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и 100 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-карбаминовой кислоты. T_пл 174-175^oC (из EtOH).

Пример 7

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 200 мг N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- 2-метоксиметил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 165 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиметил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- карбаминовой кислоты. T_пл 160-162^oC.

Получение исходного соединения

б) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел ж), из 700 мг 4,6-дихлор-2-метоксиметил-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -пиримидина и 766 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 114-116^oC (из EtOH).

в) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел з), указанное соединение переводили в N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6- (2-гидрокси-этокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол- 5-сульфонамид.

Пример 8

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 125 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 90 мг азида 1-метил-пиррол-2- карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир 1-метил-пиррол-2- карбаминовой кислоты. МС: 618,3 (М+Н)⁺. Азид 1-метил-пиррол-2- карбоновой кислоты получали из 1-метил-пиррол-2-карбоновой кислоты с помощью способа, описанного в примере 2д), в виде бесцветной жидкости. ИК: 2132 см^-1 (N₃).

Пример 9

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 95 мг 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил]-бензол-сульфонамида и 90 мг азида 1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты получали 2-[6-(4- трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир 1,3-бензодиоксол-5-илкарбаминовой кислоты. МС: 671,4 (М+Н)⁺.

Азид 1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты получали, исходя из соответствующей карбоновой кислоты по способу, описанному в примере 2д). ИК:2144 см^-1 (N₃).

Пример 10 а)

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N- [5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- (2-метоксиэтил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 80 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6- (1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -2-(2-метоксиэтил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 156^oC (из EtOH).

Получение исходного соединения

а) Аналогично тому, как это описано в примере 5, раздел б), из метоксипропионитрила, HCl и этанола получали гидрохлорид сложного метоксиэтил-имидоэтилового эфира. МС: 116 (M-CH₃).

в) Аналогично примеру 5, раздел в), получали метоксиэтиламидин- гидрохлорид.

г) Аналогично примеру 1, раздел г), из 4,16 г амидин- гидрохлорида из 10в) и 8,66 г (2-хлор-5-метокси-фенокси)- диметилмалоната получали (2-хлор-5- метокси-фенокси)-2- метоксиэтил-4,6(1H, 5H)-пиримидиндион. МС: 326 (М).

д) С помощью способа, описанного в примере 1, раздел д), примидиндион переводили в 4,6-дихлор-5- (2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- метоксиэтил-пиримидин. T_пл 66,5-67,5^oC (из EtOH).

е) Из 727 мг дихлорида из 10д) и 718 мг (1,3-бензодиоксол-5- сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2- метокси-этил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 154-155^oC (из MeOH).

ж) Аналогично примеру 1, раздел з), соединение из 10е) переводили в N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2-(2-метокси-этил)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 135-136^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 11

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг из 4-трет-бутил-N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и 122 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси]-этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 633,2 (М+Н⁺).

Азид тиофен-3-карбоновой кислоты получали из тиофен-3- карбоновой кислоты согласно рекомендации в примере 2, раздел д), в виде бесцветной жидкости, которую кристаллизовали в низкотемпературном холодильнике (-18^oC). ИК: 2139, 2273 см^-1 (N₃).

Пример 12

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 122 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 621,2 (М+Н⁺).

Пример 13

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 100 мг N-[5- (2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- метилсульфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 82 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- 2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. Белые кристаллы. T_пл 173-174^oC (из EtOH).

б) Раствор из 230 мг Na-метилата в 15 мл метанола, 1,45 г (2-хлор-5-метокси-фенокси)-диметилмалоната и 381 мг тиомочевины выдерживали в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняли и остаток растворяли в 10 мл H₂O. В этот раствор добавляли 630 мг диметилсульфата и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем производили добавку 300 мг уксусной кислоты, причем образовавшийся 5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-4,6-дигидрокси-2-метилсульфанил-пиримидин выпадал в осадок. МС: 314 (М).

в) Этот 4,6-дигидроксипиримидин аналогично примеру 1д) преобразовывали в 4,6-дихлор-соединение. T_пл 113-114^oC.

г) Аналогично примеру 1, раздел ж), из 500 мг дихлор-соединения и 547 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5- сульфонамид. T_пл 110-112^oC (из EtOH).

д) Аналогично примеру 1, раздел з), из 350 мг соединения из 13 г) и Na-гликолята в этиленгликоле получали N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-15 гидрокси-этокси)- 2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. МС: 542 (М).

Пример 14

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 90 мг N-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси) -2-метоксиметил-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5- сульфонамида и 89 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2- [6-(1,3-бензодиоксол-5-ил-сульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси- фенокси)-2-метоксиметил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 665,1 (М+Н⁺).

Пример 15

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 150 мг N-[(2- хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин- 4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 139 мг азида тиофен-2- карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир тиофен-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 621,3 (М+H⁺), T_пл 175^oC (распад).

б) Азид тиофен-2-карбоновой кислоты получали по способу, описанному в примере 2, раздел д), из тиофен-2-карбоновой кислоты.

Пример 16

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 125 мг К-[(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2- (метоксиэтил)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 103 мг азида тиофен-3-карбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2- (2-метокси-этил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3- илкарбаминовой кислоты. МС: 679,3 (М+Н⁺).

Пример 17

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 200 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фенил)- пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 195 мг азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фенил)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 217-218^oC (из EtOH).

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 5, раздел б), из 4-метокси-фенилцианида, метанола и HCl получали гидрохлорид сложного 4-метоксифенил- метилимидоэфира. МС: 165 (М).

в) Это соединение взаимодействием с NH₃ преобразовывали в 4-метокси-фениламидин-гидрохлорид. МС:150 (М).

г) Аналогично примеру 1, раздел г), из 7,63 г (2-метокси- фенокси)-диметилмалоната и 5,6 г (4-метокси-фенил)-амидин- гидрохлорида получали 2-(4-метоксифенил)-5-(2-метокси-фенокси)- 4,6 (1H,5H)-пиримидиндион. МС: 340 (М).

д) Аналогично примеру 1, раздел в), получали 4,6-дихлор-2-(4- метокси-фенил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин. T_пл 113-114^oC (из EtOH).

е) Аналогично примеру 1, раздел ж), из 755 мг соединения из 17д) и 765 мг (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5- (2-метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фенил)-пиримидин-4-ил] -1,3- бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 187-188^oC (из EtOH).

ж) Аналогично примеру 1, раздел з), из 542 мг соединения из 17е) и Na-гликолята получали N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенокси)-2-(4- метокси-фенил)-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. МС: 567 (М).

Пример 18

Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 200 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 165 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-фенил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 187^oC (из EtOH).

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 1, раздел ж), из 1,4 г 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидина и 1,9 г (1,3- бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(2-метокси- фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 185-186^oC.

в) Аналогично примеру 1, раздел з), из 1,5 г соединения из 18б) и Na-гликолята получали N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- фенил-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 159,5-160^oC.

Пример 19

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, из 125 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -1,3- бензодиоксол-5-сульфонамида и 75 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5- (3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 612,3 (М+Н⁺), T_пл 212^oC (распад).

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 1, раздел ж), из 1,2 г 4,6-дихлор-5-(3,5- диметокси-фенокси)-пиримидина и 1,45 г (1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида)-К получали N-[6-хлор-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -1,3- бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 167-168^oC.

в) Аналогично примеру 1, раздел з), из 0,31 г соединения из 19б) получали N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин-4- ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид. T_пл 182^oC (из уксусного эфира).

Пример 20

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,044 мл 3-фторфенилизоцианата и 100 мг p-трет- бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 3-фторофенилкарбаминовой кислоты. МС: 644 (М).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 1ж) из 4 г 4,6-дихлоро-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-пиримидина из примера 1д) и 7,1 г (4-трет- бутил-бензолсульфонамида)-К получали p-трет-бутил-N-[6-хлоро-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид. T_пл 152-153^oC.

в) Аналогично примеру 1з) из 2,55 г хлорида из примера 20б) и 0,85 г натрия в 30 мл этиленгликоля получали p- трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -бензолсульфонамид. T_пл 140^oC.

Пример 21

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,044 мл 2-фторофенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2- хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[(6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир 2-фторофенилкарба-миновой кислоты. МС: 644 (М).

Пример 22

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,042 мл фенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N- [5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты. МС:627,4(М+Н).

Пример 23

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 60 мг 4-хлорфенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2- хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] этиловый эфир 4-хлоро-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 661,3 (М+Н).

Пример 24

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 50 мг 3-метоксифенилизоцианата и 100 мг p- трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси) -4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] этиловый эфир 3-метокси-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 657,3 (М+Н).

Пример 25

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,056 мл 4-трифторометилфенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6- (4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 4-трифторометил- фенилкарбаминовой кислоты. МС: 695,3 (М+Н).

Пример 26

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 69 мг 2-карбометоксифенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2- хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали метиловый эфир 2-[2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси)-пиримидин-4-илокси] - этоксикарбониламино] -бензойной кислоты. МС: 685,3 (М+Н).

Пример 27

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,05 мл 3-метилфенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-М-[5-(2- хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-(6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси] этиловый эфир 3-толилкарбаминовой кислоты. МС: 640 (М).

Пример 28

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 58 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 100 мг p- трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2- [6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 628,4 (М+Н).

Пример 29

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 59 мг азида 2-пиразинкарбоновой кислоты и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро- 5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 408 (M-C₅H₄N₃O₃SCl).

Пример 30

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 58 мг азида 3-пиридилкарбоновой кислоты и 100 мг p-трет-бутил- N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4- трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси] этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 628,4 (М+Н).

Пример 31

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 58 мг азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и 100 мг p- трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2- [6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир пиридин-4- илкарбаминовой кислоты.

Пример 32

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,052 мл 2-метоксифенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро- 5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 2-метокси-феноксикарбаминовой кислоты. МС: 656 (М).

Пример 33

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-ацетоксифенилкарбоновой кислоты и 100 мг p-трет-бутил-N-[5- (2-хлоро-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[2-[(6-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -фениловый эфир уксусной кислоты. МС: 642 (М-C₂H₂O).

Пример 34

90 мг соединения из примера 33 растворяли в 5 мл этанола, после чего обрабатывали 1 мл 6Н HCl и нагревали в течение 6 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняли и сырой продукт распределяли между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушили, растворитель удаляли с помощью ротационного испарителя и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/уксусного эфира (6:1) в качестве растворителя. Таким путем получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)- 5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 2-гидрокси-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 428 (M- C₇H₅NO₄SCl).

Пример 35

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,048 мл бензилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N- [5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси] этиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты. МС: 641 (М+Н).

Пример 36

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,038 мл изопропилизоцианата и 100 мг p-трет- бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] этиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты. МС: 592 (М).

Пример 37

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,025 мл этилизоцианата и 75 мг p-трет-бутил-N-[5-(2- хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-примидин- 4-илокси]-этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты. МС: 579 (М).

Пример 38

100 мг соединения из примера 28 растворяли в 15 мл CH₂Cl₂, обрабатывали 60 мг 3-хлорпербензойной кислоты, после чего нагревали в течение 12 ч с обратным холодильником. Затем сливали на воду и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂. Органическую фазу сушили и затем удаляли с помощью ротационного испарителя. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/MeOH (20: 1) в качестве растворителя. Таким путем получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 1-окси-пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 644,4 (М+Н).

Пример 39

Аналогично тому, как это описано в примере 38, из 60 мг полученного в примере 31 соединения и 33 мг 3- хлорпербензойной кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 1-оксипиридин-4-илкарбаминовой кислоты. МС: 644,5 (М+Н).

Пример 40

Алкилированием соединения из примера 1, раздел а), с помощью метилйодида получали 3-[2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-6-илсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] - этоксикарбониламино]-1-метил-пиридиниййодид.

Пример 41

Депротонированием соединения из примера 40 с помощью метилата натрия в качестве основания получали N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- 6-[2-(1-метил-пиридин-3-илиокарбамоилокси)-этокси] -пиримидин-4-ил- 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид.

Пример 42

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,05 мл фенилизоцианата и 100 мг p-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(m- метокси-фенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида (ср. европейскую заявку EP-A-526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты. МС: 593,4 (М+Н).

Пример 43

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 62 мг азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 100 мг p-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(m-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфониламида получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси)- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 594,5 (М+Н).

Пример 44

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 62 мг азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и 100 мг p- трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(m-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. МС: 594,5 (М+Н).

Пример 45

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 84 мг азида хинальдиновой кислоты и 100 мг p-трет-бутил-N- [6-(2-гидроксиэтокси)-5-(m-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир хинолин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 644,3 (М+Н).

Пример 46

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,062 мл (R)-1-фенил-этилизоцианата и 100 мг p-трет- бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(т-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир (R)-1-фенил-этилкарбаминовой кислоты. МС: 621 (М+Н).

Пример 47

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,05 мл циклогексилизоцианата и 100 мг p-трет- бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(m-25 метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты. МС: 599,4 (М+Н).

Пример 48

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,24 мл этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты и 500 мг p-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(m- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получали этиловый эфир 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -уксусной кислоты. МС: 603,5 (М+Н).

Пример 49

400 мг этилового эфира [2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)- 5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-уксусной кислоты в 20 мл этанола обрабатывали 1,36 мл 1H NaOH и нагревали реакционную смесь в течение 2 ч при 60^oC. Затем обрабатывали 1,36 мл 1H HCl и концентрировали с помощью ротационного испарителя. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/MeOH (10:1) в качестве растворителя. Таким путем получали 300 мг 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино-уксусной кислоты. МС: 573,3 (М-Н).

Пример 50

100 мг этилового эфира [2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5- (3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -уксусной кислоты растворяли в 3 мл этанола, обрабатывали 3 мл ТГФ, после чего при комнатной температуре добавляли 36 мг CaCl₂ и 25 мг NaBH₄. Затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрировали с помощью ротационного испарителя и остаток распределяли между разбавленной лимонной кислотой и уксусным эфиром. Органическую фазу сушили, растворитель удаляли и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/MeOH (20:1) в качестве растворителя. Таким путем получали 78 мг 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этилового эфира 2- гидрокси-этилкарбаминовой кислоты. МС: 561 (М+Н).

Пример 51

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 0,15 мл морфолин-4-карбонилхлорида и 200 мг p-трет-бутил-N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(m-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, при добавках 154 мг диметиламинопиридина во время реакции в течение 12 ч, получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир морфолин-4- карбоновой кислоты. МС: 587,4 (М+Н).

Пример 52

100 мг 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино-уксусной кислоты в 15 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 0,015 мл морфолина, 22 мг диметиламинопиридина, 33 мг N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)- карбодиимид-гидрохлорида и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем концентрировали с помощью ротационного испарителя и остаток распределяли между уксусным эфиром и H₂O. После сушки органической фазы растворитель удаляли с помощью ротационного испарителя и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/MeOH (40: 1) в качестве растворителя. Таким путем получали 80 мг 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир 2-морфолин-4-ил-2-оксо-этилкарбаминовой кислоты. МС: 644,5 (М+Н).

Пример 53

Аналогично тому, как это описано в примере 52, из 100 мг 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси] -этоксикарбониламино-уксусной кислоты и 0,014 мл пирролидина получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси] этиловый эфир 2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этилкарбаминовой кислоты. МС: 628,5 (М+Н).

Пример 54

Аналогично тому, как это описано в примере 52, из 100 мг 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси] -этоксикарбониламино-уксусной кислоты и 0,016 мл анилина получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] этиловый эфир фенилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты. МС: 650,5 (М+Н).

Пример 55

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 100 мг p-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- (m-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида и 78 мг этил-2-изоционато-4-метил-валерата получали этиловый эфир 2-[2- [6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(3-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси]-этоксикарбониламино]-4-метил-пентановой кислоты. МС: 659 (М+Н).

Пример 56

Алкилированием 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлоро- 5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] этилового эфира пиридин-4- илкарбаминовой кислоты с помощью метилйодида получали 4-[2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси-пиримидин-4- илокси] этоксикарбониламино]-1-метил-пиридиниййодид.

Пример 57

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 3- фурилизоцианата и N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси этокси)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлоро- 5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фуран-3- илкарбаминовой кислоты.

Пример 58

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- ил]-бензолсульфонамида (ср.европейскую заявку EP-A-526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-изопропил- 5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 119-120^oC.

Пример 59

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 58 получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2- изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

Пример 60

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и p-трет-бутил- N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метокси-фенокси)-2-пропил-4- пиримидинил] бензолсульфонамида 5 (ср.европейскую заявку EP-A- 526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- метокси-фенокси)-2-пропил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 147-149^oC.

Пример 61

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 60 получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- метокси-фенокси)-2-пропил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

Пример 62

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и p-трет-бутил-N-[2-трет-бутил-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида (ср.европейскую заявку EP-A-526708) получали 2- [2-трет-бутил-6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты.

Пример 63

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 62 получали 2-[2-трет-бутил-6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

Пример 64

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[2- циклопропил-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида (ср.европейскую заявку EP- A-526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2- циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

Пример 65

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 64 получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-2-циклопропил-5-(2-метокси-фенокси)- примидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

Пример 66

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N- [6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)- пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида (ср. европейскую заявку EP-A- 526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5- (2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 175-180^oC.

Пример 67

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 66 получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5- (2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиримидин-4-илкарбаминовой кислоты. T_пл188-192^oC.

Пример 68

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и p-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(о-метокси-фенокси)-2-метил-4-пиримидинил] бензолсульфонамида (ср.европейскую заявку EP-A-526708) получали 2- [6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-метил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 169-170^oC.

Пример 69

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 68 получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. T_пл 155-158^oC.

Пример 70

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил- N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида (ср.европейскую заявку EP- A-526708) получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5- (2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 203-204^oC.

Получение соли натрия

б) 414 мг описанного выше соединения растворяли в диоксане. Затем обрабатывали стехиометрическим количеством метилата натрия в 2 мл метанола, при этом соответствующая соль натрия выпадала в осадок. После этого соль фильтровали на нутче и тщательно сушили ее при 60^oC.

рассч. C 57,14 H 4,65 N 14,13 S 4,62

факт. C 56,85 H 4,85, N 13,94, S 4,60

Получение гидрохлорида

в) 414 мг полученного в примере 70а) соединения растворяли в абсолютном диоксане, после чего обрабатывали избыточным количеством хлористого водорода в абсолютном диоксане. При этом образовывался аморфный осадок, который фильтровали на нутче и сушили при 30^oC в водоструйном вакууме до постоянного веса.

Пример 71

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и исходного соединения из примера 70, раздел а), получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-5 фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. T_пл 138-141^oC.

Пример 72

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридинкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси- этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил]- бензолсульфонамида получали 2-[6-(2-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 679,3 (М+Н); ИК:1735 (KBr, карбамат).

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 1, раздел г), из диметилового эфира (2-метокси-фенокси)-малоновой кислоты (см.европейскую заявку EP-A-526708) и морфолин-формамидина получали 5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил)-4,6(1H,5H)-пиримидиндион. Из этого вещества с помощью POCl₃ получали 4,6- дихлоро-5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил) пиримидин, из этого последнего с помощью (4-трет-бутил-бензолсульфонамида)-K получали [4-трет-бутил-N-[6-хлоро-5-(2-метоксифенокси)-2- (морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид и, наконец, с помощью Na-этиленгликолята получали 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил]- бензолсульфонамид.

Пример 73

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и 4- трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида получали 2-[6- (2-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-4- илкарбаминовой кислоты. МС: 679,5 (М+Н); ИК: 1739 (KBr, карбамат).

Пример 74

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 3-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил- N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида получали 2- [6-(2-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-морфолин-4-ил-примидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-3- илкарбаминовой кислоты. МС: 679,7 (М+Н); ИК: 1735 (KBr, карбамат).

Пример 75

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-фуранкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил- пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фуран-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 668,2 (М+Н); ИК: 1718 (KBr, карбамат).

Пример 76

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 3-метил-изоксазол-5-илкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6- (2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(морфолин-4-ил- пиримидинил-4-ил]-бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- морфоллин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 3-метил- изоксазол-5-ил карбаминовой кислоты. T_пл 103-107^oC.

Применяемый азид карбоновой кислоты получали из 3-метил-изоксазол-5-ил-карбоновой кислоты (Tetrahedron Letters, 327, 1967) и NaN₃ аналогично примеру 2, раздел д).

Пример 77

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-циклопропил-N-[6-(2-гидрокси- этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-циклопропил- фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 656 (М+Н); ИК: 1732 (карбамат).

Получение исходного соединения

б) 4-циклопропиланилин (Bull. Soc. Chim. Belg. 1975. 84, 1197) диазотировали и с помощью SO₂/Cu₂Cl₂ (в течение 3 ч при комнатной температуре) преобразовывали в соответствующий 4-циклопропилбензолсульфонилхлорид. Посредством последующего аминолиза с помощью гидроокиси аммония получали соответствующий 4- циклопропилбензолсульфонамид. T_пл 158-168^oC, который затем с помощью KOH в EtOH переводили в соль калия.

Из (4-циклопропилбензолсульфонамида)-K и 4,6-дихлоро-5-(2-метокси- фенокси)-2,2"-бипиримидина (ср. европейскую заявку EP-A-526708) получали 4-циклопропил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2- (пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид, который затем подвергали обменной реакции с этиленгликолятом натрия.

Пример 78

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 2-пиридилкарбонилазида и 4-метилсульфанил-N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4- метилсульфанил-фенилсульфониламино)-2,2"-бипиримидин-4-илокси]- этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 175-178^oC.

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 1, раздел ж), из (p-метилтиобензолсульфонамида)-K и 4,6-дихлоро-5-(2- метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидина получали 4- метилсульфанил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиримидин-2-ил)- пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, из которого с помощью этиленгликолята натрия получали 4-метилсульфонил-N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-ил]- бензолсульфонамид. T_пл 194-195^oC.

Пример 79

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 4-метилсульфанил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и азида 3-метил- изоксазол-5-илкарбаминовой кислоты получали 2-[5-(2-метокси- фенокси)-6-(4-метилсульфанил-фенилсульфониламино)-2,2"- бипиримидин-4-илокси] - этиловый эфир 3-метил-изоксазол-5-илкарбаминовой кислоты. T_пл 187-189^oC.

Пример 80

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4- винил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси- фенокси)-6-(4-винил-фенилсульфониламино)-2,2"-бипиридин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 166- 173^oC.

Исходное соединение получали путем обменной реакции между (p-винилбензолсульфонамидом)-K и 4,6-дихлоро-5-(2-метокси- фенокси)-2,2"-бипиримидином до получения 4-винил-N-[6-хлор-5- (2-метокси-фенокси-2-пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида и взаимодействием этого соединения с этиленгликолятом натрия. T_пл 182-284^oC.

Пример 81

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 4- трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлоро-5- метоксибензил)-2-(морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида и азида 3-метил-изоксазол-5-ил-карбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5- (2-хлоро-5-метокси-бензил)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир 3-метил-изоксазол-5-илкарбаминовой кислоты. МС: 715,5 (М).

Исходное соединение синтезировали следующим образом:

б) 4-хлоро-m-крезол метилировали диметилсульфатом до 1-хлоро-4- метокси-2-метилбензола. Затем этот последний взаимодействием с N- бромосукцинимидом преобразовывали в 2-бромометил-1-хлоро-4-метоксибензол. Путем последующего алкилирования с помощью диэтилмалоната получали диэтиловый эфир (2-хлоро-5-метокси-бензил)-малоновой кислоты. Из этого эфира аналогично примеру 1, раздел г), посредством конденсации с морфолинформамидином получали 5-(2- хлоро-5-метокси-бензил)-2-(морфолин-4-ил)-4,6(1H, 5H)- пиримидиндион. Последующим хлорированием с помощью POCl₃ аналогично примеру 1д), получали 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-5- метокси-бензил)-2-(морфолин-4-ил)-пиримидин, который затем взаимодействием с (4-трет-бутилбензолсульфонамидом)-К, аналогично примеру 1ж), преобразовывали в 4-трет-бутил-N-[6- хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-бензил)-2-(морфолин-4-ил)- пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид. Путем последующей обменной реакции, аналогично примеру 1з), с этиленгликолятом натрия получали в результате 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5- (2-хлоро-5-метоксибензил)-2-(морфолин-4-ил)-пиримидин-4-ил]- бензолсульфонамид. T_пл 159-162^oC.

Пример 82

0,1 г 4-трет-бутил-N- [6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метоксифенилсуль-фанил)-пиримидин- 4-ил] -бензолсульфонамида и 0,1 г азида 2-пиридилкарбоновой кислоты перемешивали в 20 мл толуола в течение 3 ч при 110^oC, после чего концентрировали. Остаток распределяли между водой и хлороформом, органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем хлороформом и перекристаллизовывали из хлороформа-простого эфира. В результате получали 0,09 г 2-[6- (4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-пиримидин-4-илокси)-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 193^oC, МС: М=609.

Исходный материал получали следующим образом:

а) В раствор метилата натрия из 40 мл MeOH и 0,54 г натрия добавляли 0,86 г формамидинацетата и 2 г диметилового эфира (2-метокси-фенилсульфанил)-малоновой кислоты (Journ. Org. Chem. 55, 33-38 [1990]). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80^oC, после чего концентрировали. Остаток распределяли между толуолом и водой и водную фазу устанавливали на pH 3. Осадок фильтровали на нутче, промывали простым эфиром и сушили. В результате получали 0,4 г 6-гидрокси- 5-(2-метокси-фенилсульфанил)-3,4-дигидро-пиримидин-4-он. T_пл 291^oC.

б) 0,35 г 6-гидрокси-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-3,4- дигидропиримидин-4-она обрабатывали в 10 мл диоксана 0,7 мл основания Хюнига и 0,65 мл POCl₃. Реакционную смесь оранжевого цвета перемешивали в течение 20 ч при 80^oC, после чего отгоняли избыточный реагент и диоксан. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой, насыщенной NaHCO₃ и водой. Органическую фазу сушили, концентрировали и остаток очищали над силикагелем дихлорметаном. В результате получали 0,27 г 4,6- дихлоро-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-пиримидина. T_пл 103^oC.

в) 0,24 г 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-пиримидина и 0,415 г (p-трет-бутил-сульфонамид)-калия в 5 мл сухого диметилсульфоксида нагревали в среде аргона в течение 1 ч до 120^oC. После этого реакционную смесь обрабатывали 50 мл воды и устанавливали на pH 1. Осадок фильтровали на нутче, промывали водой и распределяли между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток очищали над силикагелем с помощью дихлорметана и хлороформа. В результате получали 0,26 г 4-трет-бутил-N-[6-хлоро-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида. T_пл 186^oC.

г) В раствор гликолята натрия, содержащий 0,015 г натрия и 0,326 г этиленгликоля, добавляли 0,1 г 4-трет-бутил-N-[6-хлоро-5-(2- метокси-фенилсульфанил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч при 60^oC и распределяли между 1Н соляной кислотой и уксусным эфиром. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали над силикагелем с помощью хлороформа. В результате получали 0,077 г 4- трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида в виде пены. МС: 489 (М).

Пример 83

Аналогично тому, как это описано в примере 82, из 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида получали 2-[6-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2- метокси-фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты. T_пл 115^oC.

Исходный материал получали следующим образом:

а) Аналогично примеру 82, раздел а), из диметилового эфира (2-метокси-фенилсульфанил)-малоновой кислоты и 2-амидинпиримидина получали 6-гидрокси-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-3,4-дигидро-2,2"- бипиримидин-4-он в виде масла, которое затем аналогично примеру 82, раздел б), подвергали обменной реакции с POCl. В результате получали 4,6- дихлоро-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2,2"-дипиримидин, который аналогично примеру 82, раздел в), подвергали обменной реакции с (p-t-бутил-бензолсульфонамидом)калия. В результате получали 4- трет-бутил-N-[6-хлоро-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2,2"- бипиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид, который аналогично примеру 82, раздел г), преобразовывали с помощью гликолята натрия в 4- трет-бутил N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид.

Пример 84

Аналогично тому, как это описано в примере 82, из 4- трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-2-метил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2-метил- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. T_пл 157^oC.

б) Применявшийся выше сульфонамид синтезировали в соответствии с последовательностью проведения синтеза, как это описано в примере 82а)-г), причем формамидинацетат из раздела а) заменяли на ацетамидингидрохлорид.

Пример 85

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из p-трет-бутил-N-[5-(2-бромо-5-метоксифенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-4-пиримидинил]-бензолсульфонамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-бромо-5-метокси- фенокси)-6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридил-2-илкарбаминовой кислоты.

Получение исходного соединения:

б) Бромированием 4,6-дихлоро-5-(3-метоксифенокси)-пиримидина N-бромсукцинимидом в уксусной кислоте/ацетангидриде при 100^oC получали 4,6- дихлоро-5-(2-бромо-5-метоксифенокси)-пиримидин; из него с помощью p-трет-бензолсульфонамида-К получали N-[5-(2-бромо-5- метоксифенокси)-6-хлоропиримидин-4-ил] -4-трет-бутил- бензолсульфонамид и из этого последнего с помощью Na- этиленгликолята получали p-трет-бутил-N-[5-(2- бромо-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]- бензолсульфонамид.

Пример 86

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из p-трет-бутил-N-[5-(3,4-диметокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил]-бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты.

Получение исходного соединения:

б) Путем конденсации 2-(3,4-диметокси-фенокси)пропан-1,3-дионовой кислоты формамидинацетатом получали 5-(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин- 4,6-диол, из которого с помощью POCl₃ получали 4,6-дихлоро-5- (3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин, из этого последнего с помощью p-трет-бутил-бензолсульфонамида-К получали 4-трет-бутил-N-[6-хлоро-5-(3,4- диметокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид и из этого последнего с помощью Na-этиленгликолята получали p-трет- бутил-N-[5-(3,4-диметокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4- пиримидинил]-бензолсульфонамид.

Пример 87

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[5-(3,4- диметоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] - бензолсульфонамида получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(3,4-диметокси-фенокси)-пиримидин- 4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 624,2 (М+Н).

Пример 88

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 3,4-димeтoкcи-N-[5-(2-xлopo-5- мeтoкcифeнoкси)-6-(2-гидрокси-этокси)-4-пиримидинил] - бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-(3,4-диметокси-фенилсульфониламино)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 632,5 (М+Н).

б) Исходное соединение получали, исходя из соединения из примера 1д), аналогично методу из примера 1ж) и 1з) с помощью (3,4-диметоксибензолсульфонамида)-К в качестве компонента. МС: 412 (M-SO₂Cl).

Пример 89

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из фенилизоцианата и 2-[4-[6-(2-гидрокси- этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламиносульфонил] - фенокси]-этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-[5-(2- метокси-фенокси)-6-(2-фенилкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4- илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 639,4 (М+Н).

Получение исходного соединения:

б) 9 г 2-фенокси-этилового эфира уксусной кислоты растворяли в 75 мл хлористого метилена, после чего раствор по каплям добавляли к 11 мл ледяной хлорсульфоновой кислоты. Реакцию продолжали еще в течение 1 ч при комнатной температуре, распределяли между ледяной водой и CH₂Cl₂, сушили органическую фазу и затем с помощью ротационного испарителя удаляли растворитель. Остаток кристаллизовали из уксусного эфира/гексана. Таким путем получали 4,3 г 2-(4-хлорсульфонилфенокси)этилового эфира уксусной кислоты.

в) Раствор из 0,783 г 6-[2-(1-бутил-диметилсилилокси)этокси]-5-(2- метокси-фенокси)пиримидин-4-иламина (описание см. европейскую заявку. EP 526708) в 30 мл тетрагидрофурана обрабатывали 0,436 г 60%-ной NaH и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 0,7 г 2-(4-хлоро-сульфонил-фенокси)- этилового эфира уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре, сливали на лед, экстрагировали с помощью этилацетата и сушили органическую фазу. После удаления растворителя и хроматографии на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/уксусного эфира (10:1) получали 460 мг еще силилозащищенного продукта в виде белой пены. Эту пену медленно обрабатывали в 20 мл ацетонитрила при 0^oC 3 мл 40%-ной HF. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0^oC ив течение 90 мин при комнатной температуре, после чего сливали на лед/2Н раствор KHCO₃, экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ и сушили органическую фазу. После удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле с помощью CH₂Cl₂/MeOH (30:1) в качестве растворителя. Таким путем получали 319 мг требуемого продукта. МС: 520 (М+Н).

Пример 90

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2- пиридилкарбоновой кислоты и 2-[4-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-пиримидин-4-иламиносульфонил] фенокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2- пиридин-2-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил] - фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 640,5 (М+Н).

Пример 91

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и 2-[4-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- (2-метокси-фенокси)пиримидин-4-иламиносульфонил] фенокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-5(2-метокси- фенокси)-6-(2-пиридин-4-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4- илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 640,5 (М+Н).

Пример 92

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 3-пиридилкарбоновой кислоты и 2-[4-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламиносульфонил] фенокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-[5-(2- метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-4-илкарбамоилокси-этокси)- пиримидин-4-илсульфамоил]-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 640,4 (М+Н).

Пример 93

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 2-фторфенилизоцианата и 2-[4-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- пиримидин-4-иламиносульфонил] фенокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-[6-[2-(2-фторо-фенилкарбамоилокси)-этокси] -5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илсульфамоил] -фенокси] -этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 657,4 (М+Н).

Пример 94

Посредством омыления основанием соединения из примера 89 получали 2-[6-[4-(2-гидрокси- этокси)фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты. МС: 597,3 (М+Н).

Пример 95

Посредством омыления основанием полученного в примере 90 соединения получали 2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)- фенилсульфониламино]-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 598,6 (М+Н).

Пример 96

Посредством омыления основанием полученного в примере 91 соединения получали 2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)- фенилсульфониламино]-5-(метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. МС: 596.6 (М- Н).

Пример 97

Посредством омыления основанием полученного в примере 92 соединения получали 2-[6-[4-(2-гидрокси-этокси)- фенилсульфониламино]-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-3-илкарбаминовой кислоты. МС: 598,4 (М+Н).

Пример 98

Посредством омыления основанием полученного в примере 93 соединения получали 2-[6-[4-(2-гидрокси- этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 615,4 (М+Н).

Пример 99

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4- метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- бензолсульфонамида и 2-фторизоцианата- получали 2-[6- [4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2- фторо-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 728,5 (М+Н).

Для получения исходного соединения 2-(2-метокси-фенокси)-1- (морфолин-4-ил)-этан с помощью хлорсульфоновой кислоты преобразовывали в 4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- бензолсульфонилхлорид, который затем с помощью амина из примера 89в) преобразовывали аналогичным образом. МС: 591 (М+Н).

Пример 100

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5- (2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил- 2-оксо-этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3- (2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 709,2 (М-Н).

Пример 101

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3-(2- морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-4- илкарбаминовой кислоты. МС: 711,4 (М+Н).

Пример 102

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида пиразинкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси- этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4- метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- фенилсульфониламино]-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 712,5 (М+Н).

Пример 103

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 2-фторизоцианата и 2-[4-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-иламиносульфонил] -фенокси] -этилового эфира уксусной кислоты получали 2-[4-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[2-(2-фторо-фенилкарбамоилокси)-этокси] -пиримидин-4- илсульфамоил] -фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 691,6 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из 6-[2-(трет-бутил-диметил- силанилокси)-этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламина и сульфонилхлорида из примера 89, раздел б), получали применявшееся выше соединение. МС: 554,3 (М+Н).

в) В раствор из 9,9 г 4,6-дихлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- пиримидина из примера 1д) в 400 мл этанола добавляли при -78^oC приблизительно 500 мл NH₃. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при -78^oC и в течение 50 ч при комнатной температуре, после чего концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу отделяли. Таким путем получали 8,53 г 6- хлоро-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламина в виде желтых кристаллов. МС: 285 (М).

г) 8,53 г полученного выше соединения добавляли при 50^oC в раствор из 0,82 г натрия в 100 мл этиленгликоля. Раствор нагревали в течение 20 ч до 100^oC, после чего распределяли между полунасыщенным раствором NH₄Cl и CH₂Cl₂ и смесь разделяли. Таким путем получали 8,3 г 2-[6-амино-5-(2-. хлоро-5-метокси-фенокси)-4-пиримидин-4-илокси] -1-этанола в виде твердого вещества белого цвета, которое без последующей очистки силилировали. С этой целью названное выше вещество (8,3 г) растворяли в 300 мл хлористого метилена, обрабатывали сначала 8,15 г диметиламинопиридина, а затем при: комнатной температуре 10,05 г t-бутилдиметилхлорсилана. Реакционный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем фильтровали, раствор концентрировали, остаток от выпаривания распределяли между полунасыщенным раствором NH₄Cl и этилацетатом и органическую фазу отделяли. В результате последующей кристаллизации из хлористого метилена/гексана получали 7 г 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)- этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- иламина. МС: 410 (M-CH₃).

Пример 104

Посредством омыления основанием полученного в примере 103а) соединения получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино]- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты.

Пример 105

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а) из 2-[4-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-пиримидин-4-иламиносульфонил] -фенокси]- этилового эфира уксусной кислоты и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[4-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- пиридин-2-илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил] - фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты. МС: 674,5 (М+Н).

Пример 106

Посредством омыления основанием полученного в примере 105 соединения получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4- (2-гидрокси-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]- этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 632,4 (М+Н).

Пример 107

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из N-[5-(3-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-ил]-4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- бензолсульфонамида и 2-фторизоцианата получали 2-[5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир 2-фторо-фенилкарбаминовой кислоты. МС: 762,5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из сульфонилхлорида из примера 99 и 6-[2-(трет-бутил-диметил- силанилокси)-этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- иламина получали применявшееся выше исходное соединение. МС: 525 (M-SO₂Cl).

Пример 108

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-ил]-4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2- морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино]-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 745,5 (М+Н).

Пример 109

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида и азида 4-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2- морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. МС: 745,6 (М+Н).

Пример 110

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-пиримидин-4-ил]-4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида и азида пиразинкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(2- морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 746,4 (М+Н).

Пример 111

а) Аналогично примеру 1, раздел а), из фенилизоцианата и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2- оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(3-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты. МС: 710,5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из сульфонилхлорида из примера 99 и 6-[2-(трет- бутил-диметил-силанилокси)-этокси] -5-(3-метокси-фенокси)- пиримидин-4-иламина получали применявшееся выше соединение.

в) Применявшийся в б) амин получали из 4,6-дихлоро-5-(3-метокси- фенокси)-пиримидина (описание см. европейскую заявку EP-A-526708) согласно примеру 103, разделы в) и г).

Пример 112

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 2-фторизоцианата и этилового эфира 5-[N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]аминосульфонил]- 2-метокси-фенокси уксусной кислоты получали этиловый эфир [5-[5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[2-(2-фторофенилкарбамоилокси)- этокси]-пиримидин-4-илсульфамоил]-2-метокси-фенокси]-уксусной кислоты. МС: 621 (M-SO₂Cl).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из 6-[2-(трет-бутил-диметил- силанилокси)-этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-иламина и этилового эфира (2-метокси-5-хлоросульфонил)фенокси уксусной кислоты (получение описано в европейской заявке EP 526708) получали применявшееся выше исходное соединение. МС: 484 (M-SO₂Cl).

Пример 113

Посредством омыления основанием полученного в примере 112а) соединения получали 5-[5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-6-[2-(2-фторо-фенил-карбамоилокси)-этокси]- пиримидин-4-илсульфамоил]-2-метокси-фенокси]-уксусную кислоту. МС: 693,4 (М+Н).

Пример 114

а) Аналогично примеру 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин- 4-ил]-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2- оксо-этокси] -фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 715,3 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламина и 4-(2- морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-бензолсульфонилхлорида получали применявшееся выше соединение. МС: 495 (M-SO₂Cl).

в) Применявшийся выше сульфонилхлорид получали аналогично примеру 89, раздел б), из 4-(феноксиацетил)-морфолина и хлорсульфоновой кислоты.

Пример 115

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида и азида пиразинкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-(2-морфолин-4- ил-2-оксо-этокси] -фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси]- этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 716,4 (М+Н).

Пример 116

а) Аналогично примеру 2, раздел а), из азида 2- пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо- этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси-фенокси)- 6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] - пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 681,3 (М+Н).

Получение исходных соединений;

б) Описанное выше исходное соединение получали аналогично примеру 89, раздел в), причем в качестве сульфонилхлорида использовали соединение из примера 114.

Пример 117

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этокси)- бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-(2- морфолин- 4-ил-2-оксо-этокси)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4- илокси]-этиловый эфир пиридин-4-илкарбаминовой кислоты. МС: 681,5 (М+Н).

Пример 118

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-(3- морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[5- (2-метокси-фенокси)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)- фенилсульфониламино]-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин- 2-илкарбаминовой кислоты. МС: 679,4 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Описанное выше исходное соединение получали аналогично примеру 89, раздел в), причем в качестве сульфонилхлорида использовали 4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)- бензолсульфонилхлорид. МС: 558 (М).

в) Вышеназванный сульфохлорид получали согласно примеру 89, раздел б), из 4-(1-оксо-3-фенилпропил)-морфолина и хлорсульфоновой кислоты. МС: 317 (М+Н).

Пример 119

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[5-(2-хлоро- 5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -4-(3- морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил) -фенилсульфониламино]-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин- 2-илкарбаминовой кислоты. МС: 713,6 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из 6-[2-(трет- бутил-диметил-силанилокси)-этокси] -5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-иламина и сульфохлорида из примера 118 получали вышеназванное исходное соединение. МС: 557 (M-Cl).

Пример 120

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси- этокси)-5-(2-метокси- фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3- оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3-(3- морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 709,5 5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), с помощью 4- метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонилхлорида в качестве исходного вещества получали указанное выше соединение. МС: 524 (M-SO₂).

в) Вышеназванный сульфохлорид получали аналогично примеру 89б) из 3-(2-метокси-фенил)-1-морфолин-4- илпропанона и хлорсульфоновой кислоты.

Пример 121

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- 6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил- 3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)- фенилсульфониламино]-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин- 2-илкарбаминовой кислоты. МС: 743,4 (М+Н).

б) Вышеназванное соединение получали аналогично примеру 89, раздел в), из 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси] -5-(2- хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-иламина и сульфохлорида из примера 1206). МС:623,6 (М+Н).

Пример 122

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин- 4-ил] -4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида и азида пиразинкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[4-метокси-3-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)- фенилсульфониламино]-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиримидин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 744,5 (М+Н).

Пример 123

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4- метокси-3-(3-оксо-3-пиперидин-1-ил-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-[4-метокси-3-(3- пиперидин-1-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино]- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 707,5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), при помощи 4-метокси-3- (3-оксо-3-пиперидин-1-ил-пропил)-бензолсульфонилхлорида в качестве компонента реакции получали вышеназванное исходное соединение.

в) Вышеназванный сульфохлорид синтезировали согласно примеру 89б) из 3-(2-метокси-фенил)-1-пиперидин-1-ил-пропанона и хлорсульфоновой кислоты. МС: 345 (М).

Пример 124

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-[2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(3-пиперидин-1- ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[5-(2-метокси-фенокси)- 6-[4-метокси-3-(3-пиперидин-1-ил-3-оксо-пропил)- фенилсульфониламино]-2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 785,5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из сульфохлорида из примера 123б) и 6-[2-(трет-бутил-диметил- силанилокси)-этокси]-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин- 4-иламина получали применявшееся выше соединение. МС: 665,5 (М+Н).

в) Вышеназванное исходное соединение получали из 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидина согласно примеру 103, разделы в) и г). МС: 454 (M-CH₃).

Пример 125

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 2-фторизоцианата и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-3-(2-оксо-2-пиперидин- 1-ил-этокси)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-3- (2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2- метокси-фенокси)-пиридин-4-илокси] -этиловый эфир 2- фторофенилкарбаминовой кислоты. МС: 726,6 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), с помощью 4-метокси-3-(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этокси)- бензолсульфонилхлорида в качестве компонента реакции получали указанное выше соединение. МС: 524 (M-SO₂).

в) Вышеназванный сульфохлорид синтезировали согласно примеру 89б) из 2-(2-метокси-фенокси)-1-пиперидин-1-ил-этанона.

Пример 126

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-метокси-2-(3-морфолин-4-ил- 3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида получали 2-[6-[4-метокси-2- (3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-фенилсульфониламино] -5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 709,4 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), с помощью 4- метокси-2-(3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-бензолсульфонамида в качестве компонента реакции получали указанное выше исходное вещество. МС: 524 (M-SO₂).

в) Вышеназванный сульфохлорид синтезировали аналогично примеру 89б) из 3-(3-метокси-фенил)-1-морфолин-4-ил-пропанона и хлорсульфоновой кислоты.

Пример 127

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-(2-бромо-этокси)-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метокси-фенокси)-4-пиримидинил] - бензолсульфонамида получали 2-[6- [4-(2-бромо-этокси)-фенилсульфониламино] -5-(2-метокси- фенокси)-примидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 660,3 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Вышеназванное исходное соединение получали согласно примеру 89, раздел в), с помощью 4-(2-бромо-этокси)- бензолсульфонилхлорида в качестве компонента реакции. МС: 475 (M- SO₂).

Пример 128

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 3-[4-[6-(2- гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илсульфамоил]-фенокси]-пропилового эфира уксусной кислоты получали 3-[4-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(2-пиридин-2- илкарбамоилокси-этокси)-пиримидин-4-илсульфамоил] -фенокси]- пропиловый эфир уксусной кислоты. МС: 654,5 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Применявшееся выше соединение получали согласно примеру 89, раздел в), с помощью 3-(4-хлорсульфонилфенокси)-пропиловый эфир уксусной кислоты в качестве сульфонилхлорида. МС: 534,3 (М+Н).

в) Вышеназванный сульфохлорид получали аналогично примеру 89б) из 3-фенокси-1-пропанолацетата и хлорсульфоновой кислоты.

Пример 129

Посредством омыления щелочью полученного в примере 128а) соединения получали 2-[6-[4-(3-гидрокси-пропокси)-фенилсульфониламино]- 5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 612,4 (М+Н).

Пример 130

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2- оксо-этил)-бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)- фенилсульфониламино]-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. МС: 695,6 (М+Н).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 89, раздел в), из 4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-бензолсульфонилхлорида получали вышеназванное соединение. МС: 510 (M-SO₂).

в) Применявшийся выше сульфохлорид получали аналогично примеру 89б) из 2-(2-метокси-фенил)-1-(морфолин-4-ил)-этанона и хлорсульфоновой кислоты.

Пример 131

а) Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 4-трет-бутил-N-[6-(2-амино-этокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и фенилизоцианата получали 4-трет- бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-фенил-уреидо)-этокси] - пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид. МС: 526 (M-SO₂Cl).

Получение исходного соединения

б) Аналогично примеру 1з), причем этиленгликоль заменяли на этаноламин, и с помощью соединения из примера 20б) получали исходное соединение, указанное выше. МС: 407 (M-SO₂Cl).

Пример 132

Аналогично тому, как это описано в примере 1, раздел а), из 4-трет-бутил-N-[6-(2-амино-этокси)-5-(2- хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и 2- фторизоцианата получали 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[2-[3-(2-фторо-фенил)-уреидо]-этокси]-пиримидин-4- ил] -бензолсульфонамид.МС:544 (M-SO₂Cl).

Пример 133

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2-амино- этокси)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида получали 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-6-[2-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-этокси] - пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид. МС: 627,4 (М+Н).

Пример 134

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 4-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2-амино- этокси)-5-(2- хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида получали 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[2-(3-пиридин-4-ил-уреидо)-этокси] -пиримидин-4-ил]- бензолсульфонамид. МС: 627,5 (М+Н).

Пример 135

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 3-пиридилкарбоновой кислоты и 4-трет-бутил-N-[6-(2-амино-этокси) -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида получали 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-6-[2-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-этокси] -пиримидин-4-ил]- бензолсульфонамид. МС: 407 (M-SO₂-C₆N₄N₂O).

Пример 136

Аналогично тому, как это описано в примере 38, окислением полученного в примере 135 соединения получали 4-трет-бутил-N-[5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-[2-(3-1-окси-пиридин-4-ил-уреидо)- этокси] -пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид.

Пример 137

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из 4- трет-бутил-N-[6-(2-амино-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- метил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и азида 2- пиридилкарбоновой кислоты получали 4-трет-бутил-N-[5-(2- метокси-фенокси)-2-метил-6-[2-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-этокси]- пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид. МС: 607,4 (M+H).

Получение исходных соединений

б) Аналогично примеру 1, раздел з), с помощью этаноламина вместо этиленгликоля из 4-трет-бутил-N-[6-хлоро-5- (2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида (получение описано в европейской заявке EP 510526) получали вышеназванное соединение. МС: 487,5 (М+Н).

Пример 138

110 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3,5-диметокси-фенокси)-пиримидин- 4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида растворяли в 3 мл сухого ТГФ, затем добавляли 3 мл 2М раствора COCl₂ в толуоле. Реакцию продолжали в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем растворитель и избыток реагента отгоняли. Остаток растворяли в 2 мл абсолютного диоксана и добавляли 250 мг 2-гидроксиметил-пиридина. Этот раствор выдерживали в течение 2 ч при 70^oC, после чего отгоняли летучие компоненты. Образовавшийся остаток хроматографировали на силикагеле с помощью уксусного эфира в качестве элюента. Таким путем получали 70 мг 2- [6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(3,5-диметокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3- илметилового эфира карбоновой кислоты. МС: 627,3 (М+Н⁺).

Пример 139

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 250 мг N- [6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин- 4-ил]-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-сульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-феноки)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты. T_пл 148-150^oC (из EtOH).

Пример 140

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 250 мг N-[6- (2-гидрокси-этокси)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] - 1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол- 5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты. МС: 629,2 (М-Н^-).

Пример 141

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 175 мг 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил)-бензолсульфонамида и 2-гидрометил-пиридина получали 2-[6-(4-трет-бутил-бензолсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси) -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты. ИК: 1751 см^-1 (сложный эфир C=O).

Пример 142

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 125 мг N-[6- (2-гидрокси-этокси)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -1,3-бензодиоксол-5-сульфонамида и 3-(гидроксиметилфурана) получали 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-фуран-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты. МС: 620 (М+Н⁺).

Пример 143

В раствор из 0,1 г 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)- 6-(2-гидрокси-этокси)-2-метил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида (см. европейскую заявку EP-A-0526708) в 1 мл дихлорметана добавляли 0,3 мл раствора фосгена 20% в толуоле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 20^oC и концентрировали. Остаток обрабатывали в 5 мл толуола 0,183 мл 3-гидроксиметилпиридина и концентрировали. Остаток распределяли между хлороформом и водой, органическую фазу сушили и концентрировали. После хроматографии на силикагеле с помощью дихлорметана/уксусного эфира (соотношение 8: 2) и кристаллизации из этанола получали 43 мг 2-[6-(4-трет- бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2- метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир-пиридин-3-илметилового эфира карбоновой кислоты. T_пл 118-119^oC. МС: М=657.

Пример 144

Аналогично тому, как это описано в примере 143, из 4-трет-бутил- N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2-метил- пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и 2-гидроксиметилпиридина получали 2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-2-метил-. пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир- пиридин-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты, T_пл 122^oC, МС: М=657.

Пример 145

Аналогично тому, как это описано в примере 143, из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2- гидрокси-этокси)-2-метил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и 4- гидроксиметилпиридина получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-2-метил- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиримидин-4-илметиловый эфир карбоновой кислоты в виде пены, МС: М=657.

Пример 146

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси- фенилсульфанил)-2,2"-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и 3- гидроксиметилпиридина получали 2-[6-(4-трет-бутил- фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2,2"- бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты.

Пример 147

Аналогично тому, как это описано в примере 138, из 4-трет-бутил-N- [6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)-2-метил-пиримидин-4- ил]-бензолсульфонамида и 3-гидроксиметилпиридина получали 2-[6-(4- трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенилсульфанил)- 2-метил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир-пиридин-3- илметиловый эфир карбоновой кислоты.

Пример 148

а) Аналогично примеру 2, раздел а), из N-[2-(2-бензилокси-этил)-5- (2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -1,3- бензолдиоксол-5-сульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-2-(2- бензилокси-этил] -5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-пиримидин-4- илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл143^oC.

б) Применявшееся выше исходное соединение получали по способу из примера 1, разделы г) и д) и примера 2, разделы б), в) и г), причем в примере 1г) формамидинацетат заменяли на 2-бензилоксиэтиламидин-гидрохлорид.

Пример 149

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а) из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -3- изопропил-4-метокси-бензолсульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(3-изопропил- 4-метокси-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 191-193^oC.

б) Применявшееся выше исходное соединение получали из соединения из примера 1д) с помощью обменной реакции с (4-метокси- 3-изопропил-фенилсульфонамидом)-K аналогично примеру 1ж) и посредством последующего гликолиза согласно примеру 1з). T_пл 167-168^oC.

Пример 150

а) Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из N-[5-(2-хлоро-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси- этокси)-2-(3-метокси-пропил)-пиримидин-4-ил]-1,3-бензодиоксол- 5-сульфонамида и азида 2-пиридилкарбоновой кислоты получали 2- [6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлоро-5-метокси- фенокси)-2-(3-метокси-пропил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты.

б) Вышеназванное исходное соединение получали аналогично примеру 10, разделы б)-ж), причем в 10б) вместо метоксипропионитрила использовали метоксибутиронитрил. T_пл 137^oC.

Пример 151

Аналогично тому, как это описано в примере 2, раздел а), из азида 2-пиридинкарбоновой кислоты и 4-диметиламино-N-[6-(2-гидрокси-этокси)- 5-(2-метокси-фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида получали 2-[6-(4- диметиламинофенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. МС: 664,4 (М-Н).

Применявшееся выше исходное соединение получали согласно примеру 72, раздел б), с помощью (4-диметиламинобензолсульфонамида)-К в качестве компонента реакции.

Пример 152

Аналогично примеру 1 получали: 2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир фуран-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 604,9 (М+Н⁺).

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты. T_пл 171-172^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-(4-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл: распад при 135^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-(4-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фуран-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 711,2 (М+Н⁺),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- метилсульфонил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 155^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (3-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 199-200^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 199-200^oC (из этанола),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (4-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 168^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-(2-метокси-этокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 188^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)- 2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 219-220^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(3- метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 178-179^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (3,4,5-триметокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 748,4 (М+Н⁺),

2-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-[4-метилсульфанил-3- (морфолин-4-илкарбонил)-фенилсульфониламино] -пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл: распад при 203^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 168-169^oC (из этанола),

(RS)-2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2- хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2,3-диметокси-пропокси)-пиримидин- 4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты. T_пл 173-174^oC (из EtOH),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-(2-метилсульфанил-этокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 158-159^oC (из этанола),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-2-фуран-2-илметокси-5-(2- метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 690,2 (M+H⁺),

2-[5-(2-метокси-фенокси)-2-(3-метокси-фенил)-6-(4-метилсульфанил- 3-морфолин-4-илкарбонил-фенилсульфониламино)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 801,4 [(М- Н)⁺],

(RS)-2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2- хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2-метилсульфинил-этокси)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 183^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-(2-метокси-этокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 695,2 (М+Н⁺),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-метилсульфанил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 211-212^oC (из этанола),

(RS)-2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлоро-5- метокси-фенокси)-2-(2-метилсульфинил-этокси)-пиримидин-4-илокси] - этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 727,3 (М+Н⁺),

2-[6-(4-метокси-5-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси- фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 188-189^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 677,3 (М+Н⁺),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 675,3 [(М-Н)^-],

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5- (3,5-диметокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- (2-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл: распад при 157^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-сульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (2-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 693,1 [(М+Н)⁺],

2-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)- 5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 185-186^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир примидин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 615,2 [(М-Н)⁺].

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-фенилсульфониламино-2,2"-бипиримидин- 4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 190^oC (из этанола),

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метил-фенилсульфониламино)-2,2"- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 194^oC (из этанола),

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метокси- фенилсульфониламино)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиофен-3-илкарбаминовой кислоты, МС: 649,4 [(М-Н)^-],

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиримидин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 671,4 [(М-Н)^-],

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метокси-фенилсульфониламино)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фуран-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 635,4 [М+Н⁺],

2-[6-(4-изобутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси- фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 176-177^oC,

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метокси-фенилсульфониламино)-2,2"- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиразин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 182-183^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси) -2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир фуран-2- илкарбаминовой кислоты, МС: 659,5 [(М-Н)^-],

(S)-2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метокси-фенокси)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)-пиримидин- 4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 178^oC (из этанола),

2-[6-(4-метокси-3-морфолин-4-илкарбонил-фенилсульфониламино)-5- (2-метокси-фенокси)-2-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл: распад при 147^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-пиперидин-1-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 214-215^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-тиоморфолин-4-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 210^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2- метокси-фенокси)-2-проп-2-инилокси-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 177-178^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-пирролидин-1-ил-пиримидин-4-илокси]-этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл: распад при 236^oC,

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-азепан-1-ил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2- илкарбаминовой кислоты, T_пл 201-202^oC.

Пример 153

К 125 мг N-[6-(2-гидрокси-этокси)-2-(2-метокси-фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-ил]-4-изобутил-бензосульфонамида, растворенных в 2 мл дихлорметана, по каплям добавляли 3 мл 1,9-молярного раствора COCl₂ в толуоле. Через 1 ч реакции при комнатной температуре образовывался хлорформиат. Избыток реагента отгоняли и остаток растворяли в 5 мл ТГФ. Затем при энергичном перемешивании добавляли 2 мл 25%-ного раствора гидроокиси аммония. Через 15 мин при комнатной температуре образовавшийся карбамат выделяли. В результате получали 100 мг 2-[6-(4-изобутил-фенилсульфониламино)- 5-(2-метокси-фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этилового эфира карбаминовой кислоты. T_пл 138-140^oC (из простого диэтилового эфира).

Пример 154

Аналогично примеру 153 получали

2-[6-(4-изобутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси- фенокси)-2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир морфолин-4- карбоновой кислоты, T_пл 178-179^oC (из простого диэтилового эфира),

2-[6-(4-изобутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты, T_пл: распад при 153^oC,

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфонил)-5-(2-метокси-фенокси)-2- метилсульфонил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир имидазол-2-карбоновой кислоты, МС: 646,4 (М+Н⁺),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси- фенокси)-2-метилсульфонил-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 672,2 (М+Н⁺),

трет-бутиловый эфир (S)-2-[2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4-илокси] - этоксикарбониламино] -3-фенил-пропионовой кислоты, MC: 785,4 (M+H⁺),

этиловый эфир (S)-2-[2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2-фенил-пиримидин-4- илокси] -этоксикарбониламино] -3-фенил-пропионовой кислоты, МС: 757 (М+Н⁺),

2-[5-(2-метокси-фенокси)-6-(4-метокси-фенилсульфониламино)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир тиазол-2-илкарбаминовой кислоты, МС: 650,3[(М-Н)^-].

Пример 155

Аналогично примеру 138 получали

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-1,3-бензодиоксол-5-илметиловый эфир карбоновой кислоты, T_пл 154-155^oC (из этанола),

2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2-(2-метокси-фенил)-пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир карбоновой кислоты, МС: 692,4 (М+Н⁺),

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-пиридин-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты, МС: 685,4 [(М-Н)^-],

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2,2"-бипиримидин-4-илокси]-этиловый эфир-фуран-2-илметиловый эфир карбоновой кислоты, МС: 674,4 [(М-Н)^-],

2-[6-(4-трет-бутил-фенилсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2,2"- бипиримидин-4-илокси] -этиловый эфир-фуран-3-илметиловый эфир карбоновой кислоты, МС: 674,4 [(М-Н)^-].

Пример 156

Посредством омыления этилоэфирной группы этилового эфира [S]-2-[2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)- 2- фенил-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино]-3-фенил- пропионовой кислоты с помощью KOH получали (S)-2-[2-[6-(1,3- бензодиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метокси-фенокси)-2- фенил-пиримидин-4-илокси] -этоксикарбониламино] -3-фенил- пропионовую кислоту (твердое вещество белого цвета). МС: 729,3 (М+Н⁺).

Пример 157

Путем обработки с помощью 1Н HCl в диоксане при 80^oC в течение 1 ч из (S)-2-[6-(1,3-бензодиоксол-5- илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-2-(2,2- диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси)-пиримидин-4-илокси]- этилового эфира пиридин-2-илкарбаминовой кислоты получали (R)- 2-[6-(1,3-бензодиоксол-5-сульфониламино)-5-(2-хлор-5-метокси- фенокси)-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-6-(2-гидрокси-этокси)- пиримидин-4-илокси] -этиловый эфир пиридин-2-илкарбаминовой кислоты, T_пл 142-143^oC (из этанола).

Пример А

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:

Ингредиенты - На одну таблетку

Соединение формулы I - 10,0-100,0 мг

Лактоза - 125,0 мг

Кукурузный крахмал - 75,0 мг

Тальк - 4,0 мг

Стеарат магния - 1,0 мг

Пример Б

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:

Ингредиенты - На одну капсулу

Соединение формулы I - 25,0 мг

Лактоза - 150,0 мг

Кукурузный крахмал - 20,0 мг

Тальк - 5,0 мг

Пример В

Растворы для инъекций могут иметь следующий состав:

Соединение формулы I - 3,0 мг

Желатин - 150,0 мг

Фенол - 4,7 мг

Вода для инъекционных растворов - До 1,0 мл

Пример Г

В 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы I. Эту суспензию помещают в баллончик с дозирующим клапаном. Через клапан в баллончик подают под давлением 5,0 г Freon 12. Благодаря встряхиваниям фреон растворяется в смеси Myglyol-бензиловый спирт. Этот аэрозольный баллончик содержит примерно 100 разовых доз, которые могут вводиться по отдельности.