производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли

Формула изобретения

1. Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама общей формулы I

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где один из R¹ и R² обозначает -СOR⁴, -CN, -CH₂R⁵, галоген, -CH=CHR⁶ либо Q, а другой - водород либо низший алкил или оба вместе обозначают -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139037/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамовое кольцо;

R³ - водород, низший алкил, арилалкил, аллил, либо отщепляемый in vivo радикал;

R⁴ - водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино либо низш.алкилнизш. алкоксиамино;

R⁵ гидроксильная группа, -OCONHR⁷, -OCONH₂ или пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое связанное атомом азота кольцо;

R⁶ - CN либо -CHO;

R⁷ - COCH₂Cl;

Q - пяти- либо шестизвенное содержащее N, S и/или O гетероароматическое кольцо;

n = 0, 1 либо 2,

а также фармацевтически совместимые соли этих соединений.

2. Соединения по п.1, где один из R¹ и R² обозначает -COR⁴, -CN либо -CH₂R⁵, а другой - водород либо низший алкил; R³ - водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал; R⁴ - водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино либо низший алкиламино, R⁵ - гидроксильная группа либо -ОСONH₂ и n = 0, 1 либо 2.

3. Соединения по п.1 или 2, где R¹ - -СN, галоген либо -COR⁴; R² - водород и R⁴ - метил, низший алкокси, бензилокси либо амино.

4. Соединения по одному из пп.1-3, где n = 0 либо 2.

5. Соединения по одному из пп.1-4, где R³ - водород либо бензгидрил.

6. Соединение по п.5, представляющее собой бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

7. Соединение по п.5, представляющее собой бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

8. Соединение по п.5, представляющее собой бензгидриловый эфир (Z)-(2S, 3S,5R)-3-(2-цианоэтенид)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

9. Соединение по п.5, представляющее собой натриевую соль (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо- -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0.]гептан-2-карбоновой кислоты.

10. Соединение по п.5, представляющее собой натриевую соль (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

11. Соединение по п.5, представляющее собой натриевую соль (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-хлорвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

12. Соединение по п.5, представляющее собой натриевую соль (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-(3-оксобут-1-енил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

13. Соединение по п.5, представляющее собой

бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азацицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Z )-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

натриевую соль (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

натриевую соль (Z )-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0.]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)--3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

натриевую соль (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты;

натриевую соль (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

14. Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама по одному из пп.1-13, для профилактики и борьбы с образующими -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамазу возбудителями болезней в сочетании с -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамовыми антибиотиками.

15. Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама по одному из пп.1-13, обладающие подавляющим -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамазу действием.

Приоритет по пунктам и признакам:

24.08.93 по п.1: Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама формулы I, где один из R¹ и R² обозначает -COR⁴, -CH₂R⁵, а другой - водород либо низший алкил; R³ - водород, низший алкил, арилалкил, аллил, либо отщепляемый in vivo радикал; R⁴ - водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино; R⁵ обозначает гидрокси или -OCONH₂; n = 0, 1 или 2; пп.2-10, 12-15. - по п.1:

31.05.94 Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама формулы I, где один из R¹ и R² обозначает галоген, -CH=CHR⁶ либо Q или оба вместе обозначают -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139037/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовое кольцо; R⁴ - низш. алкилнизш. алкоксиамино; R⁵ - -OCONHR⁷ или пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или O гетероароматическое связанное атомом азота кольцо; R⁶ - -CN либо -CHO; R⁷ - -COCH₂Cl; Q - пяти- либо шестизвенное содержащее N, S и/или O гетероароматическое кольцо; п.11.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным пенама, в частности оно относится к производным -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> алкенилпенама общей формулы

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139037/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-

где один из R¹ и R² обозначает -COR⁴ -CN, -CH₂R⁵, галоген, -CH=CHR⁶ либо Q, а другой обозначает водород либо низший алкил или оба вместе обозначают -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовое кольцо,

R³ обозначает водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал,

R⁴ обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино либо (низший алкил) (низший алкокси) амино.

R⁵ обозначает гидроксильную группу, -OCONHR⁷, -OCONH₂ или пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое, связанное через атом азота кольцо,

R⁶ обозначает -CN либо -CHO,

R⁷ обозначает -COCH₂Cl,

Q обозначает пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо и

n = 0, 1 либо 2,

а также к фармацевтически совместимым солям этих соединений.

Указанные соединения являются новыми и отличаются ценными в терапевтическом отношении свойствами. Прежде всего они обладают ярко выраженным подавляющим -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу действием и являются тем самым полезным средством для профилактики и борьбы против образующих -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу возбудителей болезней, применяемым в сочетании с -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> лактамовыми антибиотиками, как пенициллины и цефалоспорины.

Кроме того, названные соединения обладают собственной антибактериальной активностью по отношению к отдельным штаммам бактерий, как, например, Acinetobacter spp.

Выражение "низший алкил", употребленное само по себе или в каком-либо другом сочетании, как "низший алкокси" или "низший алкиламино", обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно 1-4, как метил, этил, изопропил или трет-бутил.

Понятие "арилалкил" включает в себя бензил, бензгидрил, п-метоксибензил или п-нитробензил.

Понятие "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром или иод.

Понятие "пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо" обозначает предпочтительно 2-пиридил, 1- метилпиридин-2-илио, 1,3- тиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил и т.п.

Отщепляемый in vivo радикал представляет собой предназначенный для орального введения радикал, содержащий предпочтительно сложноэфирную группу, как, например, -CH₂OOCC(CH₃)₃,

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

или CH(CH₃)OCO-CH₃.

Объектом настоящего изобретения являются производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама приведенной выше общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, получение этих соединений, далее, лекарственные средства, содержащие одно из соединений общей формулы I или его фармацевтически совместимую соль и при определенных условиях дополнительно -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-лактамовый антибиотик, получение указанных лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически совместимых солей для борьбы и предупреждения болезней, прежде всего бактериальных инфекций, и для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения общей формулы

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R³ имеет указанное выше значение, представляют собой важные промежуточные продукты, используемые для получения соединений общей формулы I.

Предпочтительными являются соединения формулы I, где один из R¹ и R² обозначает -COR⁴, -CN либо -CH₂R⁵, а другой обозначает водород либо низший алкил, R³ обозначает водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал, R⁴ обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино либо низший алкиламино, R⁵ обозначает гидроксильную группу либо -OCONH₂ и n = 0, 1 либо 2.

Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, где R¹ обозначает -CN, галоген либо -COR⁴, R⁵ обозначает водород и R⁴ обозначает метил, низший алкокси, бензилокси либо амино.

Предпочтительны соединения, где n обозначает 0 либо 2.

Предпочтительны также соединения формулы I, в которой R³ обозначает водород либо бензгидрил.

К предпочтительным соединениям относятся, например, следующие:

бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S, 3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-7- оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (E)-(2S, 3S, 5R)-3-(2- цианоэтенил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Е)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-хлорвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (E)-(2S, 3S,5R)-3-метил-3-(3-оксобут-1-енил)-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

К особенно предпочтительным соединениям относятся далее:

бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S, 3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)- 3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2- этоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (E)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (Е)-(2S, 3S,5R)-3-(2- бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

бензгидриловый эфир (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,

натриевая соль (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

Производные 3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли могут быть получены согласно изобретению следующим путем:

а) соединение общей формулы

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R³ имеет указанное выше значение, подвергают обменной реакции с соединением общей формулы

P-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/8853.gif" ALIGN="BASELINE">

где R¹ и R² имеют указанные выше значения, а R⁸ обозначает -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (арил)₃, PO(Oалкил)₂, Si(алкил)₃ либо галоген, в присутствии активирующего агента или

б) соединение общей формулы I, где n обозначает 0, окисляют или

в) соединение общей формулы I, где R³ имеет значения, отличные от водорода, переводят в соответствующую свободную кислоту и

г) при необходимости кислое соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую соль.

Два известных метода, с помощью которых осуществляют вариант а) способа, представлены на схеме 1 (реакция Виттига, соответственно реакция Хорнера).

Схема 1

P-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/8853.gif" ALIGN="BASELINE">

Заместители R¹, R² и R³ соответствуют указанным выше значениям.

Альдегид формулы II путем прямой обменной реакции с алкилиден- трифенилфосфораном (III; Y обозначает -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (арил)₃, реакция Виттига), соответственно с алкилфосфонатом (III; Y обозначает (алкилО)₂PO, реакция Хорнера) в присутствии активирующего агента, например основания, такого, как триэтиламин, метилат натрия, литийдиизопропиламин или DBU (1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен), превращают в алкенилзамещенные пенамы формулы Ia. В качестве растворителей пригодны, например, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, ацетонитрил либо бензол. Температуру реакции в зависимости от применяемого растворителя можно варьировать в пределах от -30^oC до 80^oC.

В некоторых случаях соединения формулы I могут быть получены путем реакции между соответственно замещенными галогенидами трифенилфосфония в присутствии окиси 1,2-бутилена в качестве основания и растворителя. Предпочтительная температура реакции лежит при этом в диапазоне от 50 до 70^oC. Таким путем получают соединения формулы I, где n = 0.

Другими возможностями для осуществления варианта а) способа являются олефинирование по методу Петерсона, а также синтез с помощью реакции Реформатского. При олефинировании по методу Петерсона литиевые соли тетраалкилсиланов взаимодействуют с соединениями формулы II. На схеме 2 представлено взаимодействие с соответственно замещенным производным литийтриметилсилилметила формулы IV, причем R¹ и R³ имеют указанные выше значения.

Схема 2

3-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-

Производные -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-алкенилпенама формулы Ib образуются из соединений формулы V в результате спонтанной дегидратации. Таким путем получают соединения формулы I, где n = 0 и R² представляет собой водород. При осуществлении синтеза с помощью реакции Реформатского соединения формулы II конденсируют, как это представлено на схеме 3, с цинкорганическими производными сложных -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-галогенэфиров с получением соответствующих сложных -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">гидроксиэфиров формулы VI. Путем отщепления воды образуются соединения формулы I, где n = 0, R¹ обозначает COR⁴, где R⁴ обозначает низший алкил и R² представляет собой водород.

Схема 3

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139290/2139290-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

R³ имеет указанное выше значение.

Окисление сульфидной группы до сульфоксидной либо сульфоновой группы осуществляют с помощью известных методов. Особенно пригодной для такой цели является проводимая в двухфазной системе реакция между соединениями общей формулы I, где n = 0, и четырехокисью рутения либо водным раствором перманганата калия, а также раствором перекиси водорода.

Для получения сульфонов пенама могут использоваться также другие окислительные реагенты, как Na₂WO₄, или надкислота. В качестве растворителя особенно пригоден дихлорметан.

Соединение общей формулы I, где n = 0, целесообразно растворять в дихлорметане и добавлять в водную суспензию из метапериодата натрия, карбоната натрия и четырехокиси рутения. После окончания реакции органическую фазу отделяют, очищают и сушат.

Образование при окислении сульфоксида или же сульфона зависит от характера и/или количества окислителя.

Перевод соединения формулы I, где R³ имеет значения, отличные от водорода, в свободную кислоту и перевод свободной кислоты в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться с помощью известных методов, при определенных условиях в течение одного единственного цикла.

Сложноэфирные группы, например, бензил, п-нитробензил, бензгидрил, п- метоксибензил или аллил, могут отщепляться следующим образом:

Бензил и п-нитробензил путем гидрирования с помощью палладия на угле при температуре в диапазоне от 0^oC до 80^oC в органическом растворителе, таком, как этилацетат, метанол либо вода, или путем гидролиза в присутствии сульфида натрия в диапазоне от 0^oC до комнатной температуры в растворителе, таком, как, например, диметилформамид (ДМФ). Аллил - путем катализированного палладием (О) трансаллилирования в присутствии натриевой либо калиевой соли 2- этилкапроновой кислоты; бензгидрил - с помощью м-крезола при температуре порядка 50^oC в течение 4-5 часов.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения общей формулы II можно получать аналогично одному из описанных в Tetrahedron 43, N 5, стр. 1003-1012 (1987) способов из соответствующих спиртов.

Схема 4

-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-

При этом R³ имеет указанное выше значение.

Большое преимущество дает проведение обменной реакции с оксалил-хлоридом в дихлорметане, причем целесообразно реакцию проводить следующим образом: дихлорметан и окислитель охлаждают до приблизительно - 60^oC, обрабатывают диметилсульфоксидом (ДМСО) и соединением формулы VIII и после примерно 3-часовой реакции и добавки триэтиламина охлаждающую баню удаляют. Полученный таким путем альдегид формулы II может очищаться по обычной методике.

Аналогичным образом получают соединения общей формулы II окислением пиридинхлорхроматом (ПХХ), реагентом Десса-Мартина, MnO₂ и др.

Как уже упоминалось выше, предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли с основаниями обладают ярко выраженной подавляющей -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу активностью по отношению к -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазам из различных штаммов бактерий. Эти ценные с терапевтической точки зрения свойства могут, как поясняется ниже, определяться in vitro на выделенных -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазах.

А. Выделение -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз

Различные -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы могут быть выделены из пенициллино-, соответственно цефалоспориноустойчивых штаммов бактерий, таких как Klebsiella pneumoniae NCTC 418, Proteus vulgaris 1028, Bacillus licheniformis 749/C, Escherichia coli SN01 и Citrobacter freundii 1203. Для этого соответствующие штаммы культивируют в Tryptic Soy Broth (Difco) (питательный отвар на основе продуктов распада сои) и затем собирают путем центрифугирования в последующей экспоненциальной фазе роста (в случае необходимости в питательную среду к концу экспоненциальной фазы добавляют 50-100 мг/л ампициллина для индуцирования -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы). Полученную таким путем бактериальную массу обрабатывают 20 мМ трис-HCl-буфером (pH 7,0); в условиях охлаждения клетки вскрывают с помощью French Press. Затем центрифугируют (20000 об./мин) в течение 20-30 мин и получают прозрачный сырой экстракт. Очистку протеинов проводят по методу Cartwright, S. J. & Walley, S.G. [Biochem. J. 221, 505-512 (1980)] и, для В. licheniformis, по методу Ellerby, L.M. et al. [Biochemistry 29, 5797-5806 (1990)].

Б. Определение активности -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы

Определение активности выделенных -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз может проводиться по методу O"- Callaghan, C.H. et al. [Antimicr. Ag. Chemother 1, 283-288 (1972)] с помощью хромогенного цефалоспорина Nitrocefin (87/312 Glaxo). Требуемый опытный состав содержит на 1 мл воды: 50 мМ фосфатного буфера (pH 7,0), 0,1 мМ Nitrocefin и достаточное количество фермента -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139157/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> лактамазы) для получения -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- А/мин порядка 0,1. Расщепление субстрата, сопровождаемое с изменением цвета, осуществляют при 37^oC и его количество определяют при 482 нм с помощью спектрофотометра.

В. Определение подавляющего -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу действия соединений общей формулы I

Описанное выше расщепление хромогенного субстрата с помощью -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамаз (опыт Б) может подавляться добавками соединений общей формулы I (ингибиторы). Так как было выявлено, что ингибиторы необратимо инактивируют -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу в ходе реакции, зависящей от времени, по мере надобности эту реакцию (расщепление субстрата) начинают после прединкубационного периода -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы, осуществляемого с помощью ингибитора в течение 15 мин, путем добавления субстрата. Величиной измерения сродства испытуемого ингибитора с -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазой, представляющей собой величину измерения эффективности ингибитора, служит такая концентрация, при которой расщепление субстрата (Nitrocefin), происходящее в описанных выше условиях проведения эксперимента (опыт Б) при отсутствии ингибитора, подавляется на 50% (IC₅₀ в нМ). Для определения IC₅₀ были проведены 4-6 опытов, в которых применяли различные концентрации ингибитора. Определение IC₅₀ осуществляли графическим путем.

Полученные в описанном выше эксперименте (опыт В) результаты представлены в нижеследующих таблицах 1-3.

Испытания соединения из примера 5в (натриевой соли (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты) на крысах (2 раза в день, 300 мг/кг, в/в) показало, что оно хорошо переносится и не затрагивает такие важные органы, как печень и почки.

Соединения по изобретению могут находить применение в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов, содержащих эти продукты либо их соли в смеси с пригодным для парэнтерального или энтерального введения фармацевтическим, органическим либо неорганическим инертным наполнителем, таким как, например, вода, желатин, гумми-арабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелины и т.д. Фармацевтические препараты могут изготавливаться в твердом виде, например, в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, либо в жидком виде, например, в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости их стерилизуют и/или они содержат вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, анестезирующие средства или буферы. Соединения формулы I и их соли предназначены предпочтительно для парэнтерального введения и изготавливаются для этой цели преимущественно в виде лиофилизатов либо сухих порошков, пригодных для растворения с помощью обычных агентов, как вода или изотонический раствор хлорида натрия.

Как уже упоминалось выше, соединения общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли могут применяться согласно изобретению для борьбы, соответственно предупреждения болезней, прежде всего для борьбы с образующими -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу возбудителями болезней, в сочетании с -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовыми антибиотиками, т.е. с такими антибиотиками, которые содержат -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовое кольцо, например, пенициллины, такие как пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, апалциллин, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, метициллин, пропициллин, тикарциллин, ампициллин, амоксициллин либо мециллинам, и цефалоспорины, такие как цефтриаксон, цефтазидим, цефетамет, цефетамет-пивоксил, цефотаксим, цефменоксим, цефтизоксим, цефуроксим, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефокситин, цефацетрил, цефамандол, цефапирин, цефрадин, цефалоглицин, цефпиром либо цефепим, а также пенемы и карбапенемы, такие как имипенем или меропенем. При этом соединения общей формулы I или их фармацевтически совместимые соли с основаниями могут назначаться до, одновременно или же после приема -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовых антибиотиков. Если соединения по изобретению назначают одновременно с каким- либо -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовым антибиотиком, то это может осуществляться в виде используемой в тех же целях комбинации обоих ингредиентов или же в виде комбинированного фармацевтического препарата, содержащего соединение общей формулы I либо его фармацевтически совместимую соль с основанием и -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовый антибиотик. Комбинированные фармацевтические препараты такого типа также являются предметом настоящего изобретения.

Дозировку соединений общей формулы I и их фармацевтически совместимых солей с основаниями можно варьировать в широких пределах, естественно, с учетом в каждом отдельном случае индивидуальных особенностей пациента, равно как и особенностей образующих -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу возбудителей болезни, с которыми ведется борьба. В принципе суточную дозу можно выбирать в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 г. Соотношение ингибитора -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазы (соединение формулы I либо его фармацевтически совместимая соль с основанием) и -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамового антибиотика также может варьироваться в широких пределах, но в каждом отдельном случае должны учитываться индивидуальные особенности пациента. Как правило, это соотношение выбирают в пределах от приблизительно 1:20 до приблизительно 1:1.

Способ получения лекарственных средств на основе соединений формулы I или их фармацевтически совместимых солей состоит в том, что из одного или нескольких соединений общей формулы I либо их фармацевтически совместимых солей и при определенных условиях одного или нескольких ценных в терапевтическом отношении веществ изготавливают препараты в галеновой форме. Необходимо еще раз назвать упоминавшиеся выше комбинированные фармацевтические препараты, на основе соединений изобретения. Это относится прежде всего к комбинированным фармацевтическим препаратам, содержащим соединение общей формулы I либо его фармацевтически совместимую соль и -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамовый антибиотик, например, пенициллин, такой как пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин, апалциллин, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, карбенициллин, метициллин, пропициллин, тикарциллин, ампициллин, амоксициллин либо мециллинам, или же цефалоспорин, такой как цефтриаксон, цефтазидим, цефетамет, цефетамет-пивоксил, цефотаксим, цефметоксим, цефтизоксим, цефуроксим, цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефокситин, цефацетрил, цефамандол, цефапирин, цефрадин, цефалоглицин, цефпиром, цефепим, а также пенемы и карбапенемы, такие как имипенем либо меропенем. Комбинированные препараты такого типа предназначены для борьбы с вырабатывающими -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- лактамазу возбудителями болезней.

Ниже изобретение подробнее поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.

Пример 1

Бензгидриловый эфир (2S,3R,5R)-3-фopмил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

100 мл дихлорметана обрабатывают в атмосфере аргона 0,84 мл (9,60 ммолей) оксалилхлорида и охлаждают до -60^oC. Затем по каплям добавляют сначала 0,73 мл (10,25 ммолей) ДМСО, а потом 2,50 г (6,52 ммолей) бензгидрилового эфира (2S, 3S,5R)-3-гидроксиметил-3-метил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты, растворенных в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч, после чего добавляют 3,2 мл (23,0 ммоля) триэтиламина. Затем охлаждающую баню удаляют и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Оранжевый раствор сливают в 1000 мл 0,2H соляной кислоты и водную фазу еще дважды экстрагируют с помощью дихлорметана. Органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в ротационном испарителе. Полученный таким путем продукт (2,50 г, 100%) можно без последующей очистки перерабатывать дальше или кристаллизовать из простого диэтилового эфира.

Выход: 2,00 г (80%) белого кристаллического порошка; Т.пл. 111,8-112,8^oC

ИК (KBr): 2720, 1788, 1743, 1718 см^-1

МС: (M-CH₂CO) 339

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] =1,26 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J= 16,2 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,54 (dd, 1H, J=16,2 Гц, 4 Гц, 6-H), 5,34 (s, 1H, 2-H), 5,42 (dd, 1H, J=2 Гц, 4 Гц, 5-H), 6,95 (s, 1H, CHPh₂), 7,30-7,38 (m, 10H, Ph), 9,20 (s, 1H).

Пример 2

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

500 мг (1,30 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в среде аргона в 20 мл ТГФ и обрабатывают 500 мг (1,40 ммоля) этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана. Желтый раствор перемешивают в течение 75 мин при 50^oC, после чего концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 520 мг (88%) смолы желто-оранжевого цвета

ИК (пленка): 1783, 1747, 1717, 1650 см^-1

MC: (M-CONH) 406, (M-CHPh₂) 284

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] =1,31 (t, 3H, J=7 Гц), 1,34 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=2 Гц, 16 Гц, 6-H), 3,57 (dd, 1H, J=4 Гц, 16 Гц, 6-H), 4,22 (q, 2H, J=7 Гц), 4,78 (s, 1H, 2-H), 5,30 (dd, 1H, J=4,2 Гц, 5-H), 5,97 (d, 1H, J= 15 Гц, =CH), 6,94 (s, 1H, CHPh₂), 7,07 (d, 1H, J=15 Гц, =CH), 7,30-7,38 (m, 10 H, Ph).

б) бензгидриловый эфир (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

250 мг (0,55 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S,3S,5R)- 3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл дихлорметана и обрабатывают 6,5 мл этилацетата. В желтый раствор по каплям добавляют 260 мг (1,66 ммоля) перманганата калия в 25 мл воды. После добавления перманганата калия перемешивают еще в течение 30 мин, после чего реакционную смесь коричневого цвета обрабатывают 30%-ным раствором перекиси водорода до тех пор, пока не образуется бесцветная двухфазная смесь. Фазы разделяют в делительной воронке и водную фазу экстрагируют еще дважды с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а также насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Оставшееся масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) этилацетатом/гексаном 9:16 в качестве элюента.

Выход: 170 мг (60%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 1802, 1757, 1721, 1653, 1331, 960 см^-1

MC: (M-H) 482,4

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₂: -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,26 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J=7 Гц), 3,44-3,59 (псевдо-m, 2H, 6-H), 4,29 (q, 2H, J=7 Гц), 4,60 (dd, 1H, J=4 Гц, 2 Гц, 5-H), 4,61 (s, 1H, 2-H), 5,99 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,94 (s, 1H, CHPh₂), 7,07 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 7,23-7,40 (m, 10H, Ph).

в) Натриевая соль (E)- (2S,3S,5R)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

170 мг (0,35 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3-(2- этоксикарбонилвинил)- 3-метил-4,4,7-тиоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 3 мл м-крезола и перемешивают в течение 4,5 ч при 50^oC. Затем обрабатывают 12,5 мл изобутилметилкетона и желто-оранжевый раствор трижды экстрагируют соответственно 3 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу дважды промывают соответственно 5 мл изобутилметилкетона, фильтруют через складчатый фильтр и затем с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают pH 1. После этого экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в ротационном испарителе. Оставшуюся желтую смолу растворяют в 0,5 мл этилацетата и обрабатывают 108 мкл натриевой соли 2- этилкарбоновой кислоты (2H раствор в этилацетате). Затем концентрируют, остаток обрабатывают 1,5 мл воды и экстрагируют один раз с помощью н-гексана. После этого водную фазу хроматографируют через полимерный гидрофобный гель водой в качестве элюента. Содержащие продукт фракции соединяют и лиофилизуют.

Выход: 60 мг (50%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 1782, 1715, 1627, 1396, 1192 см^-1

MC: (M-Na)^- 316,1

¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,31 (t, 3H, 7 Гц), 1,66 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J=16 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,71 (dd, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,28 (q, 2H, J=7 Гц), 4,62 (s, 1H, 2-H), 5,15 (dd, 1H, J=2 Гц, 4 Гц, 5-H), 6,35 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 7,10 (d, 1H, J=16 Гц, =CH).

Пример 3

а) Бензгидриловый эфир (Е)-(2S,3S,5R)-3-(2-метоксикарбонилвинил)- 3- метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2 200 мг (0,52 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R, 5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты путем обменной реакции с 193 мг (0,58 ммоля) метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана переводят в бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-метоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

Выход: 209 мг (91%) бесцветного пенистого вещества

ИК (пленка): 1782, 1745, 1724, 1651 см^-1

MC: (M+NH₄⁺) 455,3

Пример 4

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

763 мг (2,0 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо- 4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 15 мл ТГФ, после чего обрабатывают 821 мг (2,0 ммоля) бензилоксикарбонилметилентрифенилфосфорана и оранжевый раствор перемешивают в течение 2 ч при 50^oC. Затем дают раствору остыть до комнатной температуры, удаляют растворитель с помощью ротационного испарителя и полученное красно-коричневое масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) этилацетат/гексаном 9:16 в качестве элюента.

Выход: 800 мг (78%) пенистого вещества оранжевого цвета

ИК (пленка): 1782, 1746, 1721, 1649, 985 см^-1

МС: (М+H)⁺ 514,3

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,33 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J= 16 Гц, 1,6 Гц, 6-H), 3,56 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,2 Гц, 6-H), 4,78 (s, 1H, 2-H), 5,20 (s, 2H), 5,36 (dd, 1H, J=1,6 Гц, 4,2 Гц, 5-H), 6,01 (d, 1H, 15 Гц, = CH), 6,93 (s, 1H, CHPh₂), 7,12 (d, 1H, J=15 Гц, =CH), 7,30-7,43 (m, 15 H, Ph).

6) Бензгидриловый эфир (E)-(2S, 3S,5R)-3-(2-бензилоксикарбонилвинил)- 3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2 окисляют 800 мг (1,56 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3-(2- бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Выход: 255 мг (30%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 1802, 1757, 1723, 1650, 1332 см^-1

MC: (M-H)^- 544,2

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,25 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J= 16 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,55 (dd, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,66 (dd, 1H, J=2 Гц, 4 Гц, 5-H), 4,81 (s, 1H, 2-H), 5,26 (s, 2H), 6,02 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,93 (s, 1H, CHPh₂), 7,22 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 7,13-7,14 (m, 15 H, Ph).

в) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3- (2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2в) 250 мг (0,46 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S, 3S, 5R)-3- (2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 54 мг (30%) лиофилизата бежевого цвета

ИК (KBr): 1781, 1719, 1626, 1322, 1189, 979 см^-1

МС: (M-H)^- 378,2

¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,65 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H, J=17 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,71 (dd, 1H, J=17 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,63 (s, 1H, 2-H), 5,14 (dd, 1H, J=4 Гц, 2 Гц, 5-H), 5,29 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 7,13 (d, 1H, 16 Гц, =CH), 7,42-7,55 (m, 5H, Ph).

Пример 5

а) Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)- 3-метил- 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Метод А:

К 946 мг (3,14 ммоля) цианометилентрифенилфосфорана добавляют в атмосфере аргона 1,0 г (2,62 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3- формил-3-метил-7- оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты и 30 мл толуола. Коричневую суспензию перемешивают в течение 1 ч, концентрируют и очищают посредством хроматографии на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 3:1 в качестве элюента.

Выход: 1 г (94%) смеси изомеров, E/Z 3:1

Спектроскопические характеристики смеси:

ИК (пленка): 2224, 1781, 1744 см^-1

МС: (M+Na⁺) 427,2

H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃) (изомер E): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,32 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J= 16 Гц, 1,6 Гц, 6-H), 3,63 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,4 Гц, 6-H), 4,74 (s, 1H, 2-H), 5,41 (dd, 1H, J=4,4 Гц, 1,6 Гц, 5-H), 5,54 (d, 1H, J=15 Гц, = CH), 6,82 (d, 1H, J=15 Гц, =CH), 6,95 (s, 1H, CHPh₂), 7,30-7,44 (m, 10 H, Ph).

¹H-ЯМР (250 МГц, CdCl₃) (изомер Z): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,61 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J= 16 Гц, 1,5 Гц, 6-H), 3,64 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,6 Гц, 6-H), 4,86 (s, 1H, 2-H), 5,41 (d, 1H, J=12 Гц, =CH), 5,44 (dd, 1H, J=l,5 Гц, 4,6 Гц, 5-H).

Метод Б:

Суспензию 2,88 г (9,56 ммолей) цианометилентрифенилфосфорана в 24 мл раствора перхлората лития (0,4 М в ацетонитриле) охлаждают в атмосфере аргона до -20^oC. Затем по каплям добавляют раствор 3,32 г (8,70 ммолей) бензгидрилового эфира (2S, 3R, 5R)-3- формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты в 30 мл ацетонитрила, продолжают перемешивать в течение 4 ч при той же температуре, после чего удаляют растворитель с помощью ротационного испарителя. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, экстрагируют путем встряхивания трижды с помощью воды и один раз с помощью насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Оставшееся масло очищают на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) метиленхлоридом в качестве элюента.

Выход: 3,34 г (94%) смеси изомеров, E/Z 1:4

б) Бензгидриловый эфир (E, Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты получают аналогично тому, как это описано в примере 2, а именно, путем окисления 1,02 г (2,51 ммоля) бензгидрилового эфира (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. Оба изомера при этом могут разделяться посредством хроматографии на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

В качестве первого компонента элюируют изомер Z.

Выход: Z: 76 мг (7%) бесцветного масла

Е: 253 мг (23%) бесцветного пенистого вещества

Спектроскопические характеристики изомера Е:

МС: (M+NH₄)⁺ 454,2

ИК (KBr): 2228, 1802, 1758, 1334, 1192, 990 см<sup>-1

1</sup>H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,24 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J= 16 Гц, 2,2 Гц, 6-H), 3,60 (dd, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,65 (dd, 1H, J=2 Гц, 4 Гц, 5-H), 4,75 (s, 1H, 2-H), 5,37 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,85 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,98 (s, 1H, CHPh₂), 7,25-7,45 (m, 10H, Ph).

Спектроскопические характеристики изомера Z:

МС: (M-H)^- 435,3

ИК (KBr): 2220, 1801, 1757, 1333, 1190 см<sup>-1

1</sup>H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,67 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H, J= 16 Гц, 2,4 Гц, 6-H), 3,64 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,6 Гц, 6-H), 4,72 (dd, 1H, J= 2,4 Гц, 4,6 Гц, 5-H), 4,85 (s, 1H, 3-H), 5,90 (d, 1H, J=12 Гц, =CH), 6,41 (d, 1H, J=12 Гц, =CH), 6,97 (s, 1H, CHPh₂), 7,26-7,44 (m, 10 H, Ph).

в) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-(2- цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2в) 215 мг (0,5 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 110 мг (82%) белого лиофилизата

ИК (KBr): 2240, 1782, 1629, 1397, 1141 см^-1

MC: (M-Na)^- 269,0

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,64 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J= 16 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,72 (dd, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,62 (s, 1H, 2-H), 5,15 10 (dd, 1H, J=2 Гц, 4 Гц, 5-H), 6,07 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 7,08 (d, 1H, J=16 Гц, =CH).

Натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

95 мг (0,2 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл м-крезола и перемешивают в течение 45 мин при 50^oC. Реакционную смесь обрабатывают 10 мл изобутилметилкетона и 120 мкл натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты (2H в этилацетате, 1,1 экв.). Затем экстрагируют дважды соответственно 3 мл воды, соединенные органические фазы промывают 10 мл изобутилметилкетона и лиофилизуют. Полученный желтый лиофилизат растворяют в 1,3 мл воды и хроматографируют через полимерный гидрофобный гель.

Выход: 50 мг (80%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 2222, 1782, 1626, 1395, 1323, 1141 см<sup>-1

1</sup>H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,94 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J=16 Гц, 1,6 Гц, 6-H), 3,73 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,4 Гц, 6-H), 4,80 (s, 1H, 2-H), 5,19 (dd, 1H, J=l,6 Гц, 4,4 Гц, 5-H), 6,15 (d, 1H, J=12 Гц, =CH), 6,68 (d, 1H, J=12 Гц, =CH).

Пример 6

а) Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3- метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

2,60 г (6,86 ммолей) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3- формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты и 2,15 г (6,86 ммолей) карбамоилметилентрифенилфосфорана суспендируют в атмосфере аргона в 60 мл ТГФ и перемешивают в течение 45 мин при 50^oC. Для отделения от нерастворимых компонентов фильтруют на нутче и фильтрат концентрируют с помощью ротационного испарителя. Коричневое масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 1:1 в качестве элюента и разделяют оба изомера. При этом изомер Z элюируют перед изомером E, оба вместе можно получать из CH₂Cl₂/н-гексана в виде кристаллических твердых веществ.

Изомер Z:

Выход: 217 мг (7,5%) бесцветного твердого вещества

ИК (KBr): 3441, 1777, 1743, 1678, 986 см^-1

MC: (M-CHPh₂) 255

Т_пл: 188-189^oC

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,58 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J= 16 Гц, 1,60 Гц, 6-H), 3,57 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,40 Гц, 6-H), 5,23 (s, 1H, 2-H), 5,36 (dd, 1H, J=4,40 Гц, 1,60 Гц, 5-H), 5,58 (псевдо-d, 2H, NH₂), 5,75 (d, 1H, J= 12 Гц, = CH), 6,24 (d, 1H, J=12 Гц, =CH), 6,92 (s, 1H, CHPh₂, 7,29-7,43 (m, 10H, Ph).

Изомер Е:

Выход: 347 мг (12%) кристаллического твердого вещества

ИК (KBr): 3444, 1775, 1728, 1671 см^-1

MC: (M+H)⁺ 423,4

Т.пл.: 142^oC (разложение)

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> = 1,36 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=16 Гц, 2,0 Гц, 6-H), 3,56 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,2 Гц, 6-H), 4,83 (s, 1H, 2-H), 5,37 (dd, 1H, J=2,0 Гц, 4,2 Гц, 5-H), 5,55 (s, шир., 2H, NH₂), 5,97 (d, 1H, J=15 Гц, = CH), 6,94 (s, 1H, CHPh₂), 6,95 (d, 1H, J=15 Гц, =CH), 7,28-7,40 (m, 10H, Ph).

б) Бензгидриловый эфир (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2 окисляют 370 мг (0,875 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил- 7-оксо-4-тиа-l-aзaбицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. В качестве растворителя используют смесь из этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1.

Выход: 225 мг (57%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 1799, 1750, 1678, 1326, 1188, 1140 см^-1

MC: (M+H)⁺ 455,2

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,5 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H, J=16 Гц, 2 Гц, 6-H), 3,56 (dd, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,67 (dd, 1H, J=4 Гц, 2 Гц, 5-H), 5,28 (s, 1H, 2-H), 5,63 (s, шир., 1H, NH₂, 5,84 (d, 1H, J=13 Гц, = CH), 6,69 (s, шир. , 1H, NH₂), 6,39 (d, 1H, J=13 Гц, =CH), 6,93 (s, 1H, CHPh₂), 7,29-7,41 (m, 10H, Ph).

Бензгидриловый эфир (E)-(2S, 3S, 5R)-3-(2- карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

0,64 г (1,51 ммолей) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3R,5R)-3-(2-карбамоилвинил) -3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл метиленхлорида и охлаждают до 0^oC. Затем по каплям добавляют 1,86 г (7,55 ммолей) мета-хлорпербензойной кислоты (содержание: 70-75%, 5 экв.) в 30 мл метиленхлорида, после введения добавки охлаждающую баню удаляют и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь с помощью раствора сульфита натрия (3%-ный в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия) экстрагируют путем встряхивания и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом магния, фильтруют, удаляют растворитель с помощью ротационного испарителя и остаток перекристаллизовывают с помощью метиленхлорида/н-гексана.

Выход: 210 мг (30%) бесцветного твердого вещества

ИК (KBr): 1799, 1756, 1686, 1329, 1143, 1191 см^-1

MC: (M+H)⁺ 455,3

Т_пл: 186-188^oC

¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,30 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H, J= 16 Гц, 3,0 Гц, 6-H), 3,61 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,4 Гц, 6-H), 4,67 (dd, 1H, J= 3,0 Гц, 4,4 Гц, 5-H), 4,82 (s, 1H, 2-H), 5,53 (s, шир., 2H, NH₂), 6,03 (d, 1H, J= 16 Гц, =CH), 6,98 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,94 (s, 1H, CHPh₂), 7,26-7,40 (m, 10H, Ph).

в) Натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2 135 мг (0,30 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2- карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 67 мг (70%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 3434, 1781, 1668, 1626, 1397, 1317, 1139 см^-1

MC: (M-Na)^- 287,2

¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн]= 17,6 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J=16 Гц, 1,2 Гц, 6-H), 3,69 (s, 1H, J=16 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,68 (s, 1H, 2-H), 5,10 (dd, 1H, J=4 Гц, 1,2 Гц, 5-H), 5,94 (d, 1H, J=13 Гц, =CH), 6,53 (d, 1H, J=13 Гц, =CH).

Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-(2- карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 2в) 350 мг (0,78 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3- (2-карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 190 мг (80%)

ИК (KBr): 1782, 1684, 1622, 1398, 1318, 1140 см^-1

MC: (M-Na)^- 287,1

¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] =1,66 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H, J=17 Гц, 1,4 Гц, 6-H), 3,71 (dd, 1H, J=17 Гц, 4,0 Гц, 6-H), 4,62 (s, 1H, 2-H), 5,14 (dd, J=1,4 Гц, 4,0 Гц, 5-H), 6,46 (d, 1H, J=16 Гц, =CH), 6,88 (d, 1H, J=16 Гц, =CH).

Пример 7

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2- этоксикарбонилпропенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

286 мг (0,75 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 12 мл ТГФ и обрабатывают 271 мг (0,75 ммоля) (1-этоксикарбонилэтилиден)трифенилфосфорана. Желтый раствор перемешивают в течение 6 ч при 70^oC, после чего концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/гексана 9:16 в качестве растворителя.

Выход: 157 мг (45%) твердого вещества бледно-желтого цвета

ИК (пленка): 1788, 1754, 1704, 1542 см^-1

MC: (M+NH₄⁺) 483,4

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] =1,32 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,38 (s, 3H), 2,03 (d, 3H, J=1,5 Гц), 3,05 (dd, 1H, J=1,8 Гц, 16 Гц, 6-H), 3,57 (dd, 1H, J= 4,3 Гц, 16 Гц, 6-H), 4,23 (q, 2H, J=7,l Гц), 4,89 (s, 1H, 2-H), 5,29 (dd, 1H, J=4,3, 1,8 Гц, 5-H), 6,94 (s, 1H, CHPh₂), 7,20 (d, 1H, J=l,5 Гц, = CH), 7,30-7,36 (m, 10 H, Ph).

Пример 8

а) Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(2- хлорвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Суспензию 1,37 г (4,40 ммоля) хлорметилентрифенилфосфорана в 25 мл простого диэтилового эфира охлаждают до 0^oC и обрабатывают 1,60 г (4,20 ммоля) бензгидрилового эфира (2S, 3R, 5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. Охлаждающую баню удаляют и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Оранжевую суспензию фильтруют и затем концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/гексана 1:2 в качестве элюента.

Выход: 1,20 г (69%) желтой смеси изомеров, E/Z 7:9

Спектроскопические характеристики смеси:

ИК (пленка): 1782, 1747, 1590, 1496, 1251 см^-1

MC: (M+NH₄⁺) 413

б) Бензгидриловый эфир (E/Z)- (2S, 3S, 5R)-3-(2-хлорвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона растворяют 2,98 г (14,05 ммолей) метапериодата натрия в 30 мл воды и охлаждают до 0^oC. Затем обрабатывают сначала 0,93 г (11,17 ммолей) бикарбоната натрия и после этого 45 мл ацетонитрила и 60 мл метиленхлорида. В двухфазную смесь добавляют сначала 9 мг (0,070 ммоля) двуокиси рутения, а затем раствор 1,20 г (2,90 ммоля) бензгидрилового эфира (Е/Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-хлорвинил)-3- метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают до полного окончания обменной реакции (контроль посредством тонкослойной хроматографии). Затем обрабатывают 2 г активированного угля и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, продолжают перемешивать в течение 5 мин и реакционную смесь фильтруют на нутче через дикалит. Фазы разделяют в делительной воронке, водную фазу дважды экстрагируют с помощью метиленхлорида и соединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем сушат над смесью сульфата магния и отбеливающей земли, фильтруют и концентрируют методом ротирования. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 1:2, при этом оба изомера разделяют. В качестве первого компонента элюируют изомер Z.

Выход: Z: 495 мг (38%) бесцветного пенистого вещества

Е: 385 мг (30%) бесцветного пенистого вещества

Спектроскопические характеристики изомера Е:

MC: (M+NH₄)⁺ 463,4

ИК (KBr): 1800, 1756, 1612, 1331, 1143, 700 см^-1

Спектроскопические характеристики изомера Z:

MC: (M+NH₄)⁺ 463,4

ИК (KBr): 1800, 1755, 1630, 1330, 1143, 700 см^-1

в) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-хлорвинил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

385 мг (0,86 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3- (2-хлорвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 2,3 мл м-крезола и перемешивают в течение 4 ч при 50^oC. Затем разбавляют 15 мл изобутилметилкетона, обрабатывают 0,50 мл натриевой соли 2-этилкапроновой кислоты (2H раствор в этилацетате) и трижды экстрагируют 8 мл воды. Соединенные водные фазы повторно промывают 10 мл изобутилметилкетона, лиофилизуют и полученный лиофилизат хроматографируют через полимерный гидрофобный гель с помощью воды в качестве элюента.

Выход: 57 мг (32%)

МС: (M-Na)^- 278,2

ИК (KBr): 1780, 1626, 1564, 1417, 1329, 1145 см^-1

Натриевая соль (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-хлорвинил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8в) 400 мг (0,90 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S, 3S,5R)-3-(2- хлорвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 176 мг (65%) бесцветного лиофилизата

МС: (M-Na)^- 278,2

ИК (KBr): 1779, 1626, 1398, 1321, 1142 см^-1

Элементный анализ: C₉H₉ClNO₅SNa (301,676)

вычислено: C 35,83; H 3,01; N 4,64;

найдено#): C, 35,72; H 3,04; N 4,65;

#) безводный рассч. с 5,53% воды

Пример 9

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S, 3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-(3-оксобут-1- енил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

381 мг (1,00 ммоль) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3- метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 12 мл ТГФ и обрабатывают 350 мг (1,10 ммоля) ацетилметилентрифенилфосфорана. Смесь перемешивают в течение 6 дней при 50^oC, после чего концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/метиленхлорида 95:5 в качестве элюента.

Выход: 221 мг (52%) белой смолы

ИК (пленка): 1782, 1681, 1627, 1319, 1141, 980 см^-1

MC: (M-Na)^- 286,1

б) Бензгидриловый эфир (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-оксобут-l-енил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 221 мг (0,49 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)- 3-метил-7-оксо-3-(3-оксобут-1-енил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. Затем хроматографируют один раз на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9: 16 в качестве элюента и кристаллизуют из метиленхлорида/н-гексана.

Выход: 95 мг (40%) бесцветных кристаллов

MC: (M+NH₄)⁺ 471,2

ИК (KBr): 1798, 1760, 1682, 1627, 1330, 1193, 1142, 976 см^-1

Т_пл: 183-184^oC

в) Натриевая соль (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-оксобут-1-енил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8в) 250 мг (0,55 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S, 3S, 5R)-3- метил-3-(3-оксобут-1-енил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и переводят в натриевую соль.

Выход: 47 мг (27%) бесцветного лиофилизата

MC: (M-Na)^- 286,1

ИК (KBr): 1782, 1681, 1627, 1394, 1319, 1141, 980 см^-1

Пример 10

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-формилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

3,81 г (10,0 ммолей) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 40 мл метиленхлорида и обрабатывают 3,34 г (11,0 ммолей) формилметилентрифенилфосфорана. Желтый раствор перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре, после чего концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью трет.- бутилметилового эфира/н-гексана 2:3 в качестве элюента.

Выход: 528 мг (13%) бесцветной смолы

ИК (пленка): 2738, 1781, 1744, 1717, 1690, 1496, 1178, 986 см^-1

MC: (M+MH₄)⁺ 425,6

Пример 11

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-винил]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

1,14 г (3,0 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3- формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 15 мл окиси 1,2-бутилена, обрабатывают 1,38 г (3,6 ммоля) хлорида (1,2,4-оксадиазол-3-ил)метилтрифенилфосфония и нагревают в течение 10 ч с обратным холодильником. Затем фильтруют, концентрируют методом ротации и остаток в виде коричневого масла хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида в качестве элюента.

Выход: 280 мг (21%) бесцветных кристаллов

MC: (M+NH₄)⁺ 465,3

ИК (KBr): 1792, 1753, 1658, 1492, 1200, 991 см^-1

б) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол- 3-ил)-винил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 280 мг (0,63 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4- оксадиазол-3-ил)-винил]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты. Затем хроматографируют один раз на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента и кристаллизуют из метиленхлорида/н-гексана.

Выход: 95 мг (40%) бесцветных кристаллов

MC:(M-H)^- 478,3

ИК (KBr): 1805, 1758, 1650, 1334, 1196 см^-1

Т_пл: 157^oC

Элементный анализ: C₂₄H₂₁N₃O₆S (479,507)

вычислено: C 60,12; H 4,41; N 8,76;

найдено; C 59,94; H 4,26; N 8,55.

в) (E)-(2S, 3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)- винил]-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновая кислота

355 мг (0,74 ммоля) бензгидрилового эфира (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-винил] -4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл м-крезола и перемешивают в течение 4 ч при 50^oC. В светло-коричневый раствор добавляют 20 мл н-гексана, выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают н-гексаном. Сырой кристаллизат перекристаллизовывают из этилацетата/н-гексана.

Выход: 170 г (73%) бесцветных кристаллов

МС: (М-H)^- 312,2

ИК (KBr): 2900 (шир.), 1811, 1714, 1660, 1331, 1194, 980 см^-1

Т_пл.: 161^oC (разложение)

Элементный анализ: C₁₁H₁₁N₃O₆S (313,284)

вычислено: C 42,17; H 3,54; N 13,41;

найдено: C 42,41; H 3,64; N 13,18,

г) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-винил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

В прозрачный раствор 23 мг (0,27 ммоля) гидрокарбоната натрия в 10 мл воды добавляют за один прием 85 мг (0,27 ммоля) (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-винил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты, перемешивают в течение примерно 10 мин, фильтруют и лиофилизуют.

Выход: 90 мг (91%) бесцветного лиофилизата

МС: (M-Na)^- 312,2

ИК (KBr): 1787, 1627, 1395, 1321, 1192, 970 см^-1

Элементный анализ: C₁₁H₁₀N₃O₆SNa (335,266)

вычислено: C 39,41; H 3,01; N 12,53;

найдено #): C 39,86; H 3,04; N 12,51;

#) безводный рассч. с 5,82% воды.

Пример 12

а) Бензгидриловый эфир (Е) и (Z)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-(2-тиазол-2-ил-винил)-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

1,14 г (3,0 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл окиси 1,2-бутилена, обрабатывают 1,53 г (3,86 ммоля) хлорида (тиазол-2-ил)метилтрифенилфосфония и нагревают в течение 40 ч с обратным холодильником. Затем фильтруют, концентрируют методом ротации и полученный коричневый фильтрат хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 95:5 в качестве элюента. При этом оба изомера разделяют, в качестве первого компонента элюируют изомер Z.

Изомер Z:

Выход: 240 мг (17%) желтого масла

ИК (пленка): 1778, 1743, 1493, 1197, 986 см^-1

МС: (М+H)⁺ 463,5

Изомер Е:

Выход: 855 мг (62%) желтой смолы

ИК (KBr): 1779, 1746, 1492, 1292, 988 см^-1

МС: (М+H)⁺ 463,5

б) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-метил- 4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 200 мг (0,43 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-(2- тиазол-2-илвинил)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты. Затем хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 95:5 в качестве элюента.

Выход: 72 мг (33%) бесцветного пенистого вещества

МС: (М+H)⁺ 495,4

ИК (KBr): 1799, 1756, 1329, 1192, 1142, 963 см^-1

в) Бензгидриловый эфир (Z)-(2S,3S,5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(2- тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 210 мг (0,45 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3- (2-тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. Затем хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 95:5 в качестве элюента.

Выход: 72 мг (33%) бесцветного пенистого вещества

МС: (М+H)⁺ 495,4

ИК (KBr): 1793, 1754, 1490, 1328, 1184, 1142, 963 см^-1

(E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2- илвинил)-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота

Аналогично примеру 11в) 200 мг (0,40 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-(2-тиазол-2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы.

Выход: 53 мг (40%) бесцветных кристаллов

МС: (М+H)⁺ 329,4

ИК (KBr): 2800 (шир.), 1791, 1740, 1634, 1321, 1142, 965 см^-1

Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3- метил-4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 11 53 мг (0,16 ммоля) (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты переводят в соответствующую натриевую соль.

Выход: 55 мг (98%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 1778, 1627, 1392, 1318, 1192, 1141, 955 см^-1

Элементный анализ: C₁₂H₁₁N₂O₅S₂Na (350,339)

вычислено: C 41,14; H 3,16; N 8,00;

найдено #): C 40,73; H 3,51; N 7,92.

#) безводный рассч. с 5,9% воды

Натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2-илвинил)-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 160 мг (0,32 ммоля) бензгидрилового эфира (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(2-тиазол-2- илвинил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты переводят в соответствующую натриевую соль.

Выход: 60 мг (57%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 1781, 1623, 1398, 1320, 1193, 1140, 950 см<sup>-1

1</sup>H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,52 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J= 16 Гц, 1,2 Гц, 6-H), 3,58 (dd, 1H, J=16 Гц, 4,1 Гц, 6-H), 5,04 (dd, 1H, J= 1,2 Гц, 4,1 Гц, 5-H), 5,19 (s, 1H, 2-H), 6,06 (d, 1H, J=12,5 Гц, =CH), 7,14 (d, 1H, J=12,5 Гц, =CH), 7,75 (ABSystem, 2H, J=3,5 Гц, тиазол-H).

Пример 13

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S, 3S,5R)-3-метил-3-(2-пиридин-2- ил-винил)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Суспензию 353 мг (1,0 ммоль) (2- пиколил)метилентрифенилфосфорана и 381 мг (1,00 ммоль) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7- оксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты в 10 мл простого диэтилового эфира перемешивают в атмосфере аргона в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем обрабатывают 10 мл метиленхлорида, отфильтровывают от нерастворимых компонентов и концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 95:5 в качестве элюента.

Выход: 128 мг (28%) бесцветного пенистого вещества

МС: (M-алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139016/183.gif" ALIGN="BASELINE">) 456

ИК (KBr): 1779, 1747, 1634, 1291, 988 см^-1

б) Бензгидриловый эфир (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-(2-пиридин-2-ил-винил)-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 196 мг (0,43 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)- (2S,3S,5R)-3-метил 3-(2-пиридин-2-илвинил)-7-оксо-4-тиа-1 - азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. Затем хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 95:5 в качестве элюента.

Выход: 130 мг (62%) бесцветного пенистого вещества

МС: (М+H)⁺ 489,4

ИК (KBr): 1799, 1756, 1580, 1490, 1327, 1184, 1141, 969 см^-1

в) (E)- (2S, 3S, 5R)-3-метил-3-(2-пиридин-2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновая кислота

Аналогично примеру 10 из 200 мг (0,41 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3- метил-3-(2-пиридин-2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты получают кислоту.

Выход: 85 мг (65%) кристаллического порошка светло-бежевого цвета

МС: (М+H)⁺ 323,3

ИК (KBr): 2700 (шир.), 1790, 1720, 1621, 1318, 1140, 978 см^-1

Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-(2-пиридин- 2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 10 83 мг (0,17 ммоля) (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-3-(2-пиридин-2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты переводят в соответствующую натриевую соль.

Выход: 89 мг (100%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 1784, 1629, 1587, 1478, 1396, 1320, 1187, 1141, 980 см^-1

Элементный анализ: C₁₄H₁₃N₂O₅SNa (344,317)

вычислено: C 48,84; H 3,81; N 8,14;

найдено#): C 49,18; H 4,23; N 8,17.

#) безводный рассч. с 6,86% воды

Пример 14

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(N-метокси N-метил- карбамоил)-винил] -3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан- 2-карбоновой кислоты

Оранжевый раствор 1,14 г (3,0 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты и 1,14 г (3,15 ммоля) (N-метокси-N-метиламинокарбонилметилен)- трифенилфосфорана перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем с помощью ротационного испарителя удаляют растворитель и хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 1:1 в качестве элюента.

Выход: 1,12 г (80%) бесцветного пенистого вещества

МС: (М+H)⁺ 467,4

ИК (KBr): 1781, 1744, 1662, 1629, 995 см^-1

б) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(N-метокси-N-метил- карбамоил)-винил] -3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

0,69 г (1,48 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3-[2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-винил] -3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты окисляют аналогично тому, как это описано в примере 8. Затем хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н- гексана 3:2 в качестве элюента.

Выход: 405 мг (55%) бесцветного пенистого вещества

МС: (М+H)⁺ 499,4

ИК (KBr): 1807, 1753, 1662, 1624, 1318, 1140, 1000 см^-1

в) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-[2- (N-метокси-N-метилкарбамоил)-винил] -3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8, из 200 мг (0,40 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3- [2-(N-метокси-N-метилкарбамоил)-винил] -3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты получают указанную натриевую соль.

Выход: 95 мг (67%) бесцветного лиофилизата

МС: (М+H)⁺ 355,3

ИК (KBr): 1785, 1650, 1626, 1390, 1322, 1191, 1141, 980 см^-1

Элементный анализ: C₁₂H₁₅N₂O₇SNa (354,309)

вычислено; C 40,68; H 4,27; N 7,91;

найдено#): C 40,37; H 4,35; N 7,84;

#) безводный рассч. с 2,74% воды

Пример 15

(E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-[2-(1-метилпиридин-2-илио)-винил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота

150 мг (0,31 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)- 3-метил-3-(2-пиридин-2-илвинил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-аза- бицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл метиленхлорида, охлаждают до 0^oC и обрабатывают 56 мкл (0,51 ммоля) метилового эфира трифторметилсульфокислоты. Затем удаляют охлаждающую баню и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель удаляют с помощью ротационного испарителя и остаток сушат в высоком вакууме. Полученный таким путем продукт (200 мг, 100%) без последующей очистки перерабатывают дальше. Коричневую смолу растворяют в 2 мл м-крезола и перемешивают в течение 2 ч при 50^oC. Затем обрабатывают 10 мл изобутилметилкетона и 5 мл воды, после чего экстрагируют путем встряхивания, фазы разделяют и органическую фазу еще дважды экстрагируют 5 мл воды. Водные фазы дважды промывают соответственно 10 мл изобутилметилкетона, фильтруют и лиофилизуют. Желтоватый лиофилизат хроматографируют над полимерным гидрофобным гелем с помощью воды в качестве элюента.

Выход: 105 мг (72%) лиофилизата оранжевого цвета

ИК (KBr): 1778, 1627, 1377, 1185, 970 см^-1

МС: (М⁺) 337,4

Пример 16

а) Бензгидриловый эфир (1E, 3E)- (2S,3S,5R)-3-(4-формилбута-1,3-диенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Бензгидриловый эфир (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-формилбута-1,3-диенил)-3-метил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты получают аналогично тому, как это описано в примере 10, из 3,81 г (10,0 ммолей) бензгидрилового эфира (2S,3R,5R)-3-формил-3-метил-7-оксо- 4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты и 4,55 г (15,0 ммолей) формилметилентрифенилфосфорана. Хроматографию осуществляют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью метиленхлорида/этилацетата 98:2 в качестве элюента.

Выход: 347 мг (8%) смолы желтоватого цвета

МС: (M+NH₄)⁺ 451,4

ИК (KBr): 1779, 1745, 1680, 1637, 1201, 988 см^-1

Пример 17

а) Бензгидриловый эфир (1E, 3E) и (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-цианобута- 1,3-диенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты

Бензгидриловый эфир (1E,3E) и (1E,3Z)-(2S,3S,5R)- 3-(4-цианобута-1,3-диенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 4, метод Б, из 815 мг (2,14 ммоля) бензгидрилового эфира (1E, 3E)-(2S, 3S, 5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты и 678 мг (2,25 ммол) цианометилентрифенилфосфорана. Образовавшееся масло очищают на силикагале (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н- гексана 1:2 в качестве элюента.

Выход: 820 мг (89%) смеси изомеров, E/Z 2:3

Спектроскопические характеристики смеси:

ИК (пленка): 2215, 1780, 1745, 1202, 989 см^-1

МС: (M+NH₄⁺) 448,5

б) Бензгидриловый эфир (1E, 3E) и (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-цианобута-1,3-диенил)-3-метил-4,4,7-триоксо- 4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 770 мг (1,79 ммоля) бензгидрилового эфира (1E, 3E) и (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-цианобута- 1,3-диенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты. Оба изомера можно разделить посредством хроматографии на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента. В качестве первого компонента элюируют изомер Z.

Выход: Z: 430 мг (52%) бесцветного масла

Е: 280 мг (34%) бесцветного пенистого вещества

Спектроскопические характеристики изомера Е:

МС: (M+NH₄)⁺ 480,5

ИК (KBr): 2219, 1800, 1756, 1329, 1191, 994 см^-1

Спектроскопические характеристики изомера Z:

МС: (M+NH₄)⁺ 480,5

ИК (KBr): 2210, 1800, 1756, 1330, 1192, 993 см^-1

в) Натриевая соль (1E,3E)-(2S,3S,5R)-3-(4-цианобута-1,3-диенил)-3- метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабиацикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 250 мг (0,54 ммоля) бензгидрилового эфира (1E, 3E)-(2S, 3S, 5R)-3-(4-цианобута-1,3-диенил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и превращению в натриевую соль.

Выход: 55 мг (41%) лиофилизата желтоватого цвета

ИК (KBr): 2221, 1781, 1631, 1397, 1319, 1139, 992 см^-1

MC: (M+Na)⁺ 341,2

Натриевая соль (1E,3Z)-(2S,3S,5R)-3-(4-цианобута-1,3- диенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 230 мг (0,49 ммоля) бензгидрилового эфира (1Е, 3Е)-(2S, 3S, 5R)-3-(4-цианобута-1,3-диенил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и превращению в натриевую соль.

Выход: 84 мг (58%) лиофилизата желтоватого цвета

ИК (KBr): 2219, 1780, 1625, 1396, 1316, 1138, 951 см^-1

МС: (M+H)⁺ 319,3

Элементный анализ: C₁₂H₁₁N₂O₅SNa (318,279)

вычислено: C 45,28; H 3,48; N 8,80;

найдено#): C 45,29; H 3,63; N 8,82;

#) безводный рассч. с 6,93% воды.

Пример 18

а) Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-[2- оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-3-илиденметил] -4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Согласно примеру 12 762 мг (2,0 ммоля) бензгидрилового эфира (2S,3R, 5R)-3-формил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты подвергают обменной реакции с 1,02 г (2,0 ммоля) бромида рацемического [2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-3- пирролидинил]-трифенилфосфония. После этого хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 763 мг (71%) смеси изомеров, E/Z 5:1

Спектроскопические характеристики смеси:

ИК (пленка): 1782, 1748, 1702, 1664, 1158 см^-1

MC: (M-CPh₂) 363

б) Бензгидриловый эфир (Е) и (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)- пирролидин-3-илиденметил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 763 мг (1,42 ммоля) бензгидрилового эфира (E/Z)- (2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)- пирролидин-3-илиденметил] -4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты. При этом оба изомера можно разделить посредством хроматографии на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 1:2 в качестве элюента.

Выход: Е: 192 мг (24%) бесцветного пенистого вещества

Z: 32 мг (4%) бесцветного пенистого вещества

Спектроскопические характеристики изомера Е:

MC: (M+NH₄)⁺ 580,4

ИК (KBr): 1801, 1759, 1706, 1667, 1329, 1144 см^-1

Спектроскопические характеристики изомера Z:

MC: (M+NH₄)⁺ 580,4

ИК (KBr): 1798, 1755, 1694, 1327, 1142 см^-1

в) (Е)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-оксо-1-(2,2,2- трифторэтил)-пирролидин-3-илиденметил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 11 192 мг (0,34 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S, 3S, 5R)-3- метил-3-[2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-3- илиденметил] -4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы.

Выход: 78 мг (59%) бесцветного кристаллического порошка

MC: (M+NH₄)⁺ 414,4

ИК (KBr): 2800 (шир.), 1790, 1729, 1674, 1646, 1321, 1166 см^-1

Натриевая соль (E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-3-[2-оксо-1- (2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-3-илиденметил] -4,4,7-триоксо- 4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 11 50 мг (0,13 ммоля) (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-3-[2-оксо-1- (2,2,2-трифторзтил)-пирролидин-3-илиденметил] -4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты превращают в соответствующую натриевую соль.

Выход: 52 мг (98%) бесцветного лиофилизата

ИК (KBr): 1780, 1699, 1628, 1478, 1396, 1323, 1140 см^-1

Элементный анализ: C₁₄H₁₄N₂O₆F₃SNa (418,318)

вычислено: C 40,20; H 3,37; N 6,70;

найдено#): C 39,80; H 3,28; N 6,62;

#) безводный рассч. с 7,24% воды

Пример 19

а) Бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3-(1-циклопропил-2-оксо- пирролидин-3-илиденметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 18 381 мг (1,0 ммоль) бензгидрилового эфира (2S,3R, 5R)-3-формил-3-метил-7- оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают обменной реакции с 495 мг (1,1 ммоля) бромида рацемического [1-циклопропил-2-оксо-3-пирролидинил] - трифенилфосфония. После этого хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 362 мг (74%) смеси изомеров, E/Z 5:1.

Спектроскопические характеристики смеси:

ИК (пленка): 1780, 1750, 1692, 1661, 1195, 1118 см^-1

МС: (М+H)⁺ 489,4

Пример 20

а) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(3- гидроксипропен-1-ил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

5,80 г (14,2 ммолей) бензгидрилового эфира (Е)-(2S,3S,5R)-3- (2-формилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0]гептан-2- карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 240 мл толуола и охлаждают до 0^oC. Затем добавляют по каплям 14,2 мл (21,3 ммолей) 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия (в толуоле), после чего охлаждающую баню удаляют. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем реакционную смесь выливают в 150 мл насыщенного раствора хлорида аммония и трижды экстрагируют соответственно порциями по 200 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты промывают один раз 300 мл воды и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и с помощью ротационного испарителя отделяют от растворителя. Полученное желтое масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9: 16 в качестве элюента.

Выход: 1,90 г (32%) бесцветной смолы

ИК (пленка): 3480 (шир.), 1778, 1750, 1202, 1080, 988 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 427,6

в) Натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)- 3-(3-гидроксипропен-1-ил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 500 мг (0,95 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил- 4,4,7-триоксо-3-[3-[(R)- и (S)-тетрагидро-пиран-2-илокси]- пропенил] -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты подвергают удалению защитной группы и превращению в натриевую соль.

Выход: 165 мг (62%) бесцветного лиофилизата

MC: (M-Na)^- 274,3

ИК (KBr): 3428, 1780, 1622, 1398, 1311, 1192, 1139, 1082 см^-1

Элементный анализ: C₁₀H₁₂NO₆SNa (297,257)

вычислено: C 40,41; H 4,07; N 4,71;

найдено#): C 40,44; H 4,48; N 4,79;

#) безводный рассч. с 8,73% воды

Бензгидриловый эфир (E)- (2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-[3-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2- илокси] -пропенил] -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

620 мг (1,50 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S,3S,5R)- 3-(3-гидроксипропенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл метиленхлорида и обрабатывают 4,5 мг (0,024 ммоля) моногидрата п- толуолсульфокислоты. Затем добавляют 0,25 мл (2,70 ммоля) 3,4- дигидро-2H-пирана и продолжают перемешивать в течение 1 ч. После этого с помощью ротационного испарителя удаляют растворитель и хроматографируют на силикагале (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 700 мг (93%) бесцветного масла, смесь диастереомеров (1:1)

ИК (пленка): 3031, 1782, 1749, 1257, 1134, 967 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 511,6

Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-[3- [(R)- и (S)-тетрагидропиран-2-илокси] -пропенил] -4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 585 мг (1,18 ммолей) бензгидрилового эфира (E)- (2S, 3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-[3-[(R)- и (S)-тетрагидропиран-2- илокси] -пропенил] -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. Затем проводят хроматографию на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 525 мг (84%) бесцветного пенистого вещества, смесь диастереомеров (1:1).

ИК (KBr): 1800, 1756, 1327, 1189, 1141, 969 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 543,5

Пример 21

а) Бензгидриловый эфир (E)- (2S,3S,5R)-3-[3-(2-хлорацетиламинокарбонилокси)-пропенил] -3- метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

300 мг (0,73 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3- (3-гидроксипропенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 10 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 90 мкл (1,05 ммоля) хлорацетилизоцианата. Затем продолжают перемешивать в течение 3 ч, концентрируют методом ротации и хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/ н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 300 мг (77%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 3300 (шир.), 1779, 1753, 1730, 1495, 1203 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 546,4

б) Бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)- 3-[3-(2-хлорацетиламинокарбонилокси)-пропенил] -3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 8 окисляют 295 мг (0,57 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2-хлорацетиламинокарбонилокси)- пропенил]-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты. Затем хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 9:16 в качестве элюента.

Выход: 216 мг (68%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 3413 (шир.), 1798, 1758, 1730, 1705, 1326, 1198, 991 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 578,4

в) Натриевая соль (E)- (2S,3S,5R)-3-[3-(2-хлорацетиламинокарбонилокси)-пропенил] -3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

195 мг (0,35 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)- 3-[3-(2-хлорацетиламинокарбонилокси)-пропенил] -3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты обрабатывают аналогично примеру 8 и переводят в соответствующую натриевую соль.

Выход: 60 мг (49%) бесцветного лиофилизата

MC: (M-COCH₂Cl-Na)^- 317,3

ИК (KBr): 3435, 1781, 1721, 1622, 1533, 1396, 1314, 1192, 1139 см<sup>-1

1</sup>H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,61 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J=16 Гц, 1,6 Гц, 6-H), 3,69 (dd, 1H, J=16 Гц, 6-H), 4,43 (s, 2H, CH₂Cl), 4,49 (s, 1H, 2-H), 4,84 (d, 2H, J=4,4 Гц, CH₂O), 5,08 (dd, J=l,6 Гц, 4,0 Гц, 5-H), 6,08 (d(шир.), 1H, J=16 Гц, =CH), 6,22 (dt, 1H, J=16 Гц, 4,4 Гц, =CH).

Пример 22

Бензгидриловый эфир (Е)-(2S,3S,5R)-3-(карбамоилоксипропенил)-3- метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты

450 мг (0,80 ммоля) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3-[3-(2- хлорацетиламинокарбонилокси)-пропенил] -3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в атмосфере аргона в 5 мл тетрагидрофурана и обрабатывают 1,7 мл метанола. В этот раствор добавляют 135 мг (1,61 ммоля) гидрокарбоната натрия в 2,8 мл воды. После завершения реакции (контроль посредством тонкослойной хроматографии) смесь растворителей удаляют с помощью ротационного испарителя, оставшееся желтое масло растворяют в 15 мл этилацетата и 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, экстрагируют путем встряхивания и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют еще дважды соответственно 15 мл этилацетата и соединенные органические экстракты один раз промывают 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем сушат над сульфатом магния, концентрируют с помощью ротационного испарителя и оставшееся масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,040-0,063 мм) с помощью этилацетата/н-гексана 2:1 в качестве элюента.

Выход: 200 мг (78%) бесцветного пенистого вещества

ИК (KBr): 3481, 1799, 1749, 1731, 1601, 1329, 1191, 996 см^-1

MC: (M+NH₄)⁺ 484

в) Натриевая соль (E)-(2S, 3S,5R)-3- (карбамоилоксипропенил)-3-метил- 4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты

190 мг (0,60 ммоля) бензгидрилового эфира (Е)-(2S,3S,5R)-3-(карбамоилоксипропенил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2- карбоновой кислоты получают аналогично примеру 8.

Выход: 82 мг (62%) бесцветного лиофилизата

¹H-ЯМР (250 МГц, D₂O): -алкенилпенама и их фармацевтически совместимые соли, патент № 2139290" SRC="/images/patents/332/2139046/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [част./млн] = 1,61 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H, J=16 Гц, 1,6 Гц, 6-H), 3,69 (dd, 1H, J=17 Гц, 4 Гц, 6-H), 4,48 (s, 1H, 2-H), 4,70 (d, 2H, J=4,6 Гц, CH₂), 5,08 (dd, 1H, J=4 Гц, 1,6 Гц, 5-H), 5,97 (d, 1H, J= 16 Гц, =CH), 6,19 (dt, 1H, J=16 Гц, 4,6 Гц, =CH).

Пример 23

а) Трифторметансульфонат (2S,3S,5R)-1- [3-(2- бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-3-ил)-аллил]-пиридиния

410 мг (1,0 ммоль) бензгидрилового эфира (E)-(2S,3S,5R)-3-(3-гидрокси-пропенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл метиленхлорида, охлаждают до -40^oC и обрабатывают 250 мкл (1,5 ммоля) ангидрида трифторметансульфокислоты. Через 5 мин добавляют 200 мкл (2,50 ммоля) пиридина, перемешивают еще в течение 1 ч при той же температуре и затем удаляют охлаждающую баню. При комнатной температуре с помощью ротационного испарителя удаляют растворитель, реакционную смесь растворяют в 20 мл метиленхлорида и дважды промывают соответственно порциями по 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После этого сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Оставшуюся смолу красного цвета без последующей очистки окисляют.

Выход: 600 мг (97%) красной смолы

МС: (М⁺) 471,6

ИК (KBr): 1777, 1743, 1630, 1160, 987 см^-1

б) Трифторметансульфонат (2S,3S,5R)-1- [3-(2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло [3.2.0] гептан-3-ил)-аллил] -пиридиния

Аналогично примеру 8 окисляют 600 мг (0,97 ммоля) трифторметансульфоната (2S, 3S, 5R)-1-[3-(2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-7-оксо-4-тиа-l- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-аллил]-пиридиния.

Выход: 440 мг (70%) зеленой смолы

МС: (М⁺) 503,3

ИК (KBr): 1797, 1753, 1632, 1167 см^-1

(E)-(2S, 3S, 5R)-3-метил-4,4,7-триоксо-3-(3-пиридин-1- илиопропенил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат

Раствор 440 мг (0,67 ммоля) трифторметансульфоната (2S,3S,5R)-1- [3-(2-бензгидрилоксикарбонил-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-аллил]-пиридиния перемешивают в 3 мл м- крезола в течение 1,5 ч при 50^oC. Затем разбавляют при комнатной температуре 10 мл изобутилметилкетона и трижды экстрагируют соответственно 8 мл воды. Соединенные водные экстракты еще дважды промывают соответственно 10 мл изобутилметилкетона, фильтруют через бумажный фильтр и лиофилизуют. Затем коричневый лиофилизат хроматографируют через полимерный гидрофобный гель с помощью воды в качестве элюента.

Выход: 125 мг (55%) лиофилизата бежевого цвета

ИК (KBr): 1780, 1625, 1485, 1372, 1312, 980 см^-1

MC: M+H⁺ 337,4

Пример 24

5-Метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир(Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты.

(Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2- цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту (1,0 г, 3,70 ммол) растворяют в 10 мл N,N-диметилформамида и по каплям прибавляют 0,47 мл (3,70 ммол) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Через 30 мин раствор охлаждают до 2^oC с помощью бани со льдом и к этому раствору прибавляют 1,07 г (5,55 ммол) 4-бромметил-5-метил-[1,3]- диоксол-2-она. Раствор перемешивают до завершения реакции (ТСХ). Реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/вода (1:1 об/об) и экстрагируют. Водную фазу вновь экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом и сушат над MgSO₄. Полученное масло подвергают мгновенной хроматографии на силикагеле (Мерк, 0,040-0,063 мм) этилацетат/ н-гексаном (1:1 об./об.) и фракцию, содержащую целевой продукт, отбирают и упаривают. Полученное масло кристаллизуют из н-гексана и высушивают в вакууме.

Выход: 579 мг (41,1%), твердое бесцветное вещество

MC (ISP): 400,3 (M+NH₄⁺)

ИК (KBr): 1794, 1759 см^-1

Элементный анализ: C₁₅H₁₄N₂O₈S (382,35):

Вычислено^*: C 47,37; H 3,87; N 7,08; S 8,11.

Hайдено: C 47,12; H 3,81; N 6,95; S 7,96.

*) Рассчитано на 1 моль C₁₅H₁₄N₂O₈S 0,29% воды и 0,1486 мол C₄H₈O₂ (этилацетат).

По аналогии с примером 24 получены следующие производные:

Пример 25

2,2-Диметилпропионилоксиметиловый эфир (Z)-(2S, 3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

Из 1,0 г (3,70 ммол) (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты, 0,47 мл (3,70 ммол) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и 1,34 г (5,54 ммол) иодметилпивалоата в 10 мл N,N-диметилформамида.

Элюент для мгновенной хроматографии - дихлорметан

Выход: 347 мг (24,4%), твердое бесцветное вещество

MC (ISP): 402,4 (M+NH₄⁺)

ИК (KBr): 1796, 1777, 1751 см^-1

Элементный анализ: C₁₆H₂₀N₂O₇S (384,408)

Вычислено: C 49,99; H 5,24; N 7,29; S 8,34.

Hайдено: C 49,99; H 5,18; N 7,28; S 8,28.

Пример 26

Смесь (R)- и (S)-1-(2,2-диметилпропионилокси)этиловых эфиров (Z)-(2S,3S, 5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4- тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

Из 0,40 г (1,48 ммол) (Z)-(2S,3S,5R)-2-(2-цианоэтенил)-3-мeтил-4,4,7- триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты, 0,19 мл (1,48 ммол) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и 0,37 г (1,77 ммол) (RS)-1-бромэтилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты в 4 мл N,N-диметилформамида. Элюент для мгновенной хроматографии этилацетат/н-гексан (2:3 об./об.).

Выход: 322 мг (54,7%), палево-желтый порошок

МС (ISP): 416,1 (M+NH₄⁺)

ИК (KBr): 1804, 1773, 1744 см^-1

Элементный анализ: C₁₇H₂₂N₂O₇S (398,435)

Вычислено^*: C 51,70; H 5,72; N 6,93; S 7,93.

Найдено: C 51,70; H 5,72; N 6,80; S 7,98.

*) Рассчитано на 1 моль C₁₇H₂₂N₂O₇S и 0,0656 моль C₆H₁₄ (н-гексан).

Пример 27

Смесь (R)- и (S)-1-ацетоксиэтиловых эфиров (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты.

Из 0,40 г (1,48 ммол) (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-цианоэтенила)-3-метил-4,4,7-триоксо-4- тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты, 0,19 мл (1,48 ммол) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина и 0,30 г (1,78 ммол) (RS)-1-бромэтилового эфира уксусной кислоты в 4 мл N,N-диметилформамида.

Элюент для мгновенной хроматографии этилацетат/н-гексан (1:1 об./об.).

Выход: 236 мг (44,8%), желтый порошок

МС (ISP): 374,1 (M+NH₄⁺)

ИК (KBr): 1804, 1770 см^-1

Элементный анализ: C₁₄H₁₆N₂O₇S (356,349)

Вычислено^*: C 47,41; H 4,67; N 7,62; S 8,72.

Hайдено: C 47,16; H 4,62; N 7,44; S 8,64.

*) Рассчитано на 1 моль C₁₄H₁₆N₂O₇S и 0,1276 моль C₄H₈O₂ (этилацетат).