способ получения кормовой добавки и кормовая добавка

Формула изобретения

1. Способ получения кормовой добавки, содержащий носитель и антибиотик тилозин, предусматривающий введение тилозина в носитель, отличающийся тем, что в качестве носителя используют гранулы из стержней кукурузных початков, введение антибиотика в носитель осуществляют путем контактирования носителя и раствора тилозина, и кроме того, осуществляют контактирование носителя с раствором фармацевтически приемлемого буфера так, чтобы ввести указанный буфер в состав носителя, причем буфер вводят в количестве, достаточном для повышения устойчивости антибиотика к гидролизу, а полученный носитель с введенными в него антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером высушивают.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение антибиотика тилозина и фармацевтического буфера в носитель осуществляют с использованием их раздельных растворов.

3. Кормовая добавка, содержащая носитель и антибиотик тилозин, отличающаяся тем, что носителем являются гранулы из стержней кукурузных початков с введенным в них антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером, причем указанный буфер обладает нейтрализующим действием на кислотность указанных гранул для повышения устойчивости тилозина к гидролизу.

4. Кормовая добавка по п.3, отличающаяся тем, что антибиотиком является тилозин или его фармацевтически-приемлемая соль.

5. Кормовая добавка по п.3 или 4, отличающаяся тем, что фармацевтически-приемлемым буфером является фасфатный буфер.

6. Кормовая добавка по каждому из пп.3-5, отличающаяся тем, что добавка содержит антибиотик активностью от около 10 до около 300 мг/г сухого веса добавки.

7. Кормовая добавка по каждому из пп.3-6, отличающаяся тем, что содержит от около 3 до около 20 вес.% фосфатного буфера.

8. Кормовая добавка по каждому из пп.3-7, отличающаяся тем, что гранулированные стержни початков кукурузы имеют средний размер гранул от около 20 меш (1,27 мм) до 100 меш (около 0,25 мм).

9. Кормовая добавка по п.8, отличающаяся тем, что гранулированные стержни початков кукурузы имеют средний размер гранул от около 40 меш (около 0,63 мм) до 60 меш (около 0,42 мм).

10. Кормовая добавка по каждому из пп.3-9, отличающаяся тем, что фосфатным буфером является К₂HPO₄.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение предназначено для использования в кормопроизводство для приготовления кормовой добавки, включающей антибиотик. Обычно антибиотики не добавляют непосредственно в корм для животных, но сначала приготавливают концентрированную добавку, содержащую антибиотик. Эту концентрированную добавку затем вводят в корм для животных, получая корм, содержащий требуемую дозу антибиотика.

Приготовленные концентрированные добавки обычно долго приходиться хранить перед тем, как они будут использованы. Поэтому долгосрочная стабильность антибиотика, входящего в такую добавку, очень важна. Более того, в процессе приготовления корма для животных добавка подвергается воздействию факторов, которые могут оказывать неблагоприятное действие на антибиотик. Например, в процессе приготовления гранулированного корма добавку, содержащую антибиотик, сначала смешивают с основным материалом корма. Полученную смесь пропускают через гранулятор, который обычно включает кормозапарник. В такие кормозапарники обычно нагнетают острый пар в кормовые смеси с тем, чтобы вызвать гидратацию содержащегося в них крахмала. После этого смесь проходит через мундштук гранулятора, что позволяет придать этой смеси форму гранул. Температура в кормозапарнике и в мундштуке может доходить до 100^oC. Таким образом, добавка подвергается воздействию экстремальных условий, которые могут оказать разрушающее действие на содержащийся в ней антибиотик. Более того, приготовленный лечебный корм для животных часто хранят в малозащищенных от внешних воздействий помещениях, таких как сараи и коровники, перед использованием такого корма. Таким образом, процесс хранения готового корма тоже предполагает такие условия, которые могут привести к снижению антибиотического действия препарата.

Тилозин и его производные не обладают длительной устойчивостью к гидролизу в присутствии влаги и/или других компонентов корма для животных. В частности, тилозин (который иногда называют фактором A) содержит микарозильную группу, которая подвергается гидролизу, что ведет к снижению активности фактора B, т.е. десмикарозилтилозина. Таким образом, очень важно стабилизировать тилозин и его производные в кормовой добавке, если эти добавки предстоит включать в состав корма для животных.

Настоящее изобретение решает эту проблему при использовании в качестве носителя стержней кукурузных початков. Использование стержней кукурузных початков в качестве компонента кормов для животных известно (US 4536494, 20.08.85).

Известно также использование тилозина в составе кормовых добавок (GB 2192133, 06.01.88). Тилозин смешивают с носителем, которым может быть пшеничная, соевая мука, дробленое кукурузное зерно, ячмень, а также носители как кукурузное масло и различные добавки. Однако такой кормовой состав очень мало содержит антибиотика и очень нестабилен.

В заявленном изобретении было обнаружено, что высокая устойчивость к гидролизу тилозина и основанных на тилозине антибиотиков, а также их фармацевтически приемлемых солей (здесь и далее называемых "тилозиновые антибиотики") достигается в том случае, когда тилозиновый антибиотик вводят в гранулированный корм из сердцевин кукурузных початков (в качестве носителя), вместе с подходящим фармацевтически приемлемым буфером.

Способ получения композиции, используемой в качестве добавки в корм для животных, включает контактирование носителя из гранулированных кочерыжек кукурузных початков с раствором тилозинового антибиотика с тем, чтобы ввести тилозиновый антибиотик в носитель из гранулированных стержней кукурузных початков; контактирование носителей из гранулированных кочерыжек кукурузных початков с раствором фармацевтически приемлемого буфера с тем, чтобы включить буфер в носитель из гранулированных стержней кукурузных початков; высушивание носителя из гранулированных стержней кукурузных початков, содержащего тилозиновый антибиотик и фармацевтически приемлемый буфер. Фармацевтически приемлемый буфер вводят в носитель из гранулированных стержней кукурузных початков в эффективном количестве так, чтобы повысить устойчивость тилозинового антибиотика к гидролизу.

Кормовая добавка для животных включает носитель из гранулированных стержней кукурузных початков и введенные в носитель антибиотик тилозин и эффективное количество фармацевтически приемлемого буфера, что позволяет повысить устойчивость тилозинового антибиотика к гидролизу.

Добавки, полученные в соответствии с изобретением, хорошо транспортируются и экономичны, не образуют пыли, хорошо хранятся, их легко вводить в состав кормов для животных.

На чертеже изображен график, показывающий устойчивость кормов для животных, содержащих добавки по изобретению. График показывает процентное содержание фактора В тилозина в образцах корма для животных в виде временной функции, когда образцы подвергали воздействию влаги и тепла (37^oC, относительная влажность 75%).

В настоящем документе все значения процентов и частей даны в массовых процентах и частях. Значения температур приведены в градусах Цельсия (^oC). Следует отметить, что носители из гранулированных стержней початков кукурузы известны в качестве съедобных кормовых добавок и в настоящем изобретении могут быть использованы гранулированные стержни початков кукурузы различных видов. Подходящие носители из гранулированных стержней початков кукурузы могут быть получены одним из известных способов или закуплены в готовом виде. Гранулированный материал по настоящему изобретению может иметь любой размер гранул, однако в рамках настоящего изобретения предпочтительно использовать материал со средним размером гранул от около 20 (1,27 мм) до 100 меш (0,25 мм) (стандарт США), а более предпочитаемым является материал со средним размером гранул от 40 (около 0,63 мм) до 60 меш. (около 0,42 мм).

В настоящем изобретении могут быть использованы различные буферы из числа фармацевтически приемлемых буферов, оказывающих нейтрализующее действие на кислотность (т.е. повышающих pH) носителя из гранулированных стержней початков кукурузы, благодаря чему повышается устойчивость тилозинового антибиотика к гидролизу. Предпочитаемым фармацевтически приемлемыми носителями для использования по настоящему изобретению являются буферы на основе фосфатов, включая, например, K₂HPO₄ (двухосновной фосфат калия) метафосфат калия, тринатрийфосфат и динатрийфосфат.

Фармацевтически приемлемый буфер включают в композицию добавки в количестве, достаточном для эффективного повышения устойчивости тилозинового антибиотика к гидролизу. Это количество можно определить, например, путем наблюдения за количеством фактора В тилозина, присутствующим в композиции через некоторый промежуток времени, поскольку фактор В тилозина является продуктом гидролиза фактора A тилозина.

Предпочитаемые композиции добавок по изобретению включают от около 1% до 20% фармацевтически приемлемого буфера, еще лучше - от 3% до 15% (вес.%) буфера. Кроме того, желательно, чтобы после введения фармацевтически приемлемого буфера pH гранулированных стержней початков кукурузы составляла от около 6 до около 9,5, значение pH можно определить, разведя 5 г гранулированных стержней початков кукурузы в 100 мл воды и измерив pH полученного шлама. Такие количества буфера и такие значения pH позволяют добиться оптимальной устойчивости тилозинового антибиотика при введении его в добавки по изобретению и при введении этих добавок в корма для животных.

В числе фармацевтически приемлемых солей тилозина - соли, полученные при использовании нетоксичных неорганических кислот, таких, как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и др., а также соли, полученные при использовании нетоксичных органических кислот, таких, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовая кислота, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, каприлат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, тартрат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бутин-1, 4-диоат, гексин-1, 6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, бетагидроксибутират, гликоллат, малеат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, мезилат и т.п.

Растворитель или растворители, используемые для приготовления добавок по изобретению, должны обладать способностью растворять тилозиновый антибиотик и/или фармацевтически приемлемый буфер таким образом, чтобы их можно было включить в гранулы из стержней початков кукурузы, когда эти гранулы контактируют с раствором и поглощают его. Предпочитаемыми растворителями для использования по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым буфером и тилозиновым антибиотиком включают воду и/или летучие органические растворители, такие, как спирты, особенно низшие спирты, такие, как метанол, этанол, пропанол и т.п.

Тилозиновый антибиотик и фармацевтически приемлемый буфер можно вводить в носитель из гранулированных стержней початков кукурузы в одном и том же растворе или в разных растворах. Когда используют различные растворы, неважно, который из компонентов - тилозиновый антибиотик или буфер, вводят в гранулированные стержни початков кукурузы первым. Таким образом, сначала можно ввести их одновременно или же сначала ввести антибиотик, а затем буферный раствор. Предпочтительно вводить буферный раствор до введения антибиотика. После введения обоих компонентов в носитель из гранулированных стержней початков кукурузы носитель высушивают предпочтительно до такой степени, чтобы он содержал менее 10% влаги, что ингибирует плесень и грибки. Полученная композиция, являющаяся добавкой в корм животных, содержит как фармацевтически приемлемый буфер, так и тилозиновый антибиотик, и обеспечивает хорошую устойчивость тилозинового антибиотика к гидролизу, как показано в примерах ниже.

Концентрации тилозинового антибиотика в добавке по изобретению могут быть различными. Активность антибиотика в готовом корме для животных можно регулировать путем изменения количества добавки и/или путем изменения концентрации антибиотика в добавке. Добавки, содержащие тилозиновый антибиотик при уровне активности в от 10 до 300 мг/г сухого веса, являются экономичными и удобными, и поэтому предпочтительны. Более предпочитаемыми являются добавки, содержащие тилозиновый антибиотик при уровне активности от около 100 до 300 мг/г (сухого веса).

На практике добавку по изобретению вводят в корм для животных, например для крупного рогатого скота или свиней так, чтобы получить лечебный корм для животных, обладающий нужной антибиотической активностью. Для этого добавку сначала смешивают с кормом для животных. Компоненты корма для животных и соотношение этих компонентов могут быть самыми различными. Однако обычно корма включают измельченные материалы, содержащие белки животного и/или растительного происхождения, а также жиры животного и/или растительного происхождения или масла.

Например, корм для животных может включать животную, например рыбную муку, животный жир, дробленые крупы, например пшеницу, овес, рис или ячмень, соевую муку, дробленую кукурузу и/или дробленые семена масличных, таких, как подсолнечник. Корма для животных могут включать также небольшие количества витаминов и минералов, например, в виде извести или дикальций-фосфат, витамина A, D и/или E и др.

После введения добавки по изобретению в корм для животных смесь подвергают обычной переработке, получая различные по форме корма. Например, гранулированный корм для животных по настоящему изобретению можно получить с помощь обычного гранулятора.

Обычно добавки вводят в корм для животных так, чтобы получить корм, содержащий от 1 до около 50 г тилозинового антибиотика на тонну корма. Например, предпочитаемый корм для крупного рогатого скота будет содержать от 5 до 10 г тилозинового антибиотика на тонну, а предпочитаемый корм для свиней будет содержать от 20 до 40 г тилозинового антибиотика на тонну.

Далее настоящее изобретение разъясняется и иллюстрируется примерами. Содержанием примера не ограничиваются рамки изобретения, примеры носят чисто иллюстративный характер.

Примеры

Получение композиции добавки

Добавку для корма для животных, имеющую активность тилозина около 275 мг/г, получали в соответствии с настоящим изобретением. 42,6 частей гранулированных стержней початков кукурузы, 49,4 частей водного раствора тилозина (37,3 мг/г) (фосфатная соль) и 8,0 частей 50% водного раствора K₂HPO₄ тщательно перемешивали, полученную смесь высушивали до получения лечебной композиции добавки, содержащей около 275 мг/г тилозина и 6% K₂HPO₄ Конкретно, 3175 г гранулированных стержней початков кукурузы с размером частиц в 40-60 меш (фирма "Андерсона Коб Дивижн Процессинг Групп, Момии, Огайо, США) сначала загружали в ленточный смеситель. Затем к гранулированым стержням початков кукурузы добавили 3686 г водного раствора тилозина (37,3 мг/г), фосфатную соль (что представляет собой около 1375 г тилозина). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем в смеситель добавили 600 г 50% раствора K₂HPO₄ и полученную смесь, содержащую гранулированные стержни кукурузных початков, тилозин и буфер, перемешивали еще в течение 10 мин, чтобы обеспечить равномерное распределение материала. Затем смесь высушивали либо на лотковой сушилке, либо в сушильной печи в псевдосжиженном слое. Затем высушенную смесь просеивали для удаления спекшихся частиц, спекшиеся частицы разбивали, например,пропуская через мельницу Фица, и возвращали в общую массу.

Другие добавки получали аналогичным способом, изменяя соотношение гранулированных стержней початков кукурузы, раствор тилозинфосфата (37,3 мг/г) и 50% буферного раствора K₂HPO₄. Таким образом, добавки, содержащие каждая по 275 мг/г тилозина, но соответствующее количество буфера: 3, 5, 8, 10 и 12 вес. % были получены путем компаундирования соответственно: 46,6 частей гранулированных стержней початков кукурузы (49,4 частей раствора фосфата тилозина) 4,0 частей раствора K₂HPO₄; 44,6 частей гранулированных стержней початков кукурузы (48,8 частей раствора тилозинфосфата) 6,6 частей раствора K₂HPO₄; 41,8 частей гранулированных стержней початков кукурузы (47,8 частей тилозинфосфата (раствора) /10,4 частей раствора K₂HPO₄; 41,9 частей гранулированных стержней початков кукурузы (45,7 частей раствора тилозинфосфата) 12,4 частей раствора K₂HPO₄; 38,2 частей гранулированных стержней початков кукурузы (46,6 частей раствора тилозинфосфата) 15,2 частей раствора K₂HPO₄. Полученные материалы высушивали, подвергали вышеописанной переработке и использовали в тестах на устойчивость, описанных ниже.

Тесты на проверку устойчивости композиций добавок и кормовых композиций.

Добавки для кормов для животных по изобретению, полученные вышеописанным способом, использовали в тестах на устойчивость в условиях сухого или влажного нагрева, в чистом виде или в смеси с кормом для свиней с высоким содержанием жиров, "SW 90". Устойчивость тилозина в лечебных добавках измеряли путем измерения процентного содержания фактора В тилозина в испытуемых образцах в течение определенного периода времени, или путем замера показателей сохранения биоактивности испытуемых образцов посредством аутонефелометрического анализа. На рис.1 и в таблицах 1-5 представлены результаты этих тестов и показано, что настоящее изобретение позволяет достичь высокой устойчивости тилозина в композициях добавок и в кормовых композициях по изобретению.

На чертеже представлены результаты 9-недельного исследования устойчивости (при 37^oC, относительной влажности 75%) добавок, содержащих 3%, 5%, 6% и 10% буфера и смешанных с кормом "SW 90". Как видно из рис.1, в условиях влажной тепловой обработки отмечалось повышение устойчивости тилозина при повышении содержания буфера (т.е. более высокое содержание буфера в добавках приводило к снижению образования фактора В тилозина в течение периода времени тестирования).

Табл. 1 и 2 ниже приводят данные по устойчивости тилозина в добавках, содержащих 3%, 6% и 12% буфера (полученных вышеописанным способом). Данные были получены в результате наблюдения за изменением содержания фактора В тилозина в добавках с течением времени при 80^oC и 120^oC соответственно. Как видно из таблиц, удалось достичь высокой устойчивости, и устойчивость тилозина в условиях сухой тепловой обработки повышается при увеличении содержания буфера.

В табл. 3, 4 и 5 приведены данные по устойчивости в условиях сухой тепловой обработки (при 80^oC в течение 6 часов) добавок по изобретению, взятых отдельно и в составе кормовых композиций для животных, полученных путем смешивания добавок с кормом "SW 90". В частности, в таблице 3 приведены результаты тестирования биоактивности образцов до и после 6-часовой сухой теплообработки. Конкретно в таблице 3 процентное значение начальной биоактивности, которое сохранила добавка с 3% буфера (полученная вышеописанным способом) после 6-часовой сухой теплообработки. Аналогичные процентные значения приведены для корма для животных, полученного путем компаундирования добавки с 3% буфера с кормом "IW 90", до конечного значения активности тилозина в 13,8% мг/г.

Табл. 4 и 5 приводят результаты аналогичных тестов на устойчивость добавки с 5% буфера (полученной вышеописанным способом) и корма для животных, полученного путем компаундирования этой добавки с 5% буфера с кормом "SW 90" до конечного значения активности тилозина в 13,8 мг/г. В таблице 4 приведены данные о процентном содержании фактора В тилозина в добавке и в корме для животных до и после 6- часовой сухой теплообработки, а в таблице 5 приведены процентные значения биоактивности, сохранившейся в таких образцах после обработки. Результаты свидетельствуют о высокой устойчивости тилозина в добавках и в кормовых композициях по изобретению. Устойчивость тилозина повышается при увеличении содержания буфера.