способ лечения урогенитальной хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции

Формула изобретения

Способ лечения урогенитальной хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции, включающий использование антибиотиков, протеолитических ферментов, иммуномодуляторов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию, отличающийся тем, что в 7-дневном перерыве между двумя последовательными десятидневными курсами различных антибиотиков в организм вводят препарат человеческого лейкоцитарного интерферона в дозе 10 000 МЕ/сутки, а после завершения второго курса антибиотиков проводят тридцатидневный курс иммуномодулирующей терапии, включающей полипептидные препараты тимуса, такие как тималин, тактивин, интерферон, и цитокины крови человека, такие как лейкинферон, виферон.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, андрологии, урологии, венерологии, и может быть использовано при лечении воспалительных процессов и бесплодия, вызванных этими возбудителями.

Хламидийная и микоплазменная инфекции являются в настоящее время наиболее распространенной причиной воспалительных процессов в мочеполовой системе мужчин и женщин и фактором, вызывающим бесплодие даже при бессимптомном носительстве (ВОЗ, 1994). В то же время отсутствуют оптимальные схемы лечения этих инфекций. При использовании общепринятых методов терапии улучшение наблюдается в 40% при хламидийной и 85% при микоплазменной инфекции, а полное излечение наблюдается лишь в 23-30% случаев [1, с. 231, с. 258]. Это объясняется, во-первых, биологией указанных возбудителей, которые являются факультативными внутриклеточными паразитами, что затрудняет проникновение лекарственных препаратов, во-вторых, особенностями действия антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды не действуют на эти микроорганизмы из-за отсутствия у них клеточной стенки, тетрациклины, макролиды и азалиды являются бактериостатиками и только препятствуют их размножению, рифампицины и сульфаниламиды недостаточно специфичны, фторхинолоны не проникают в уреаплазму из-за липофильности ее оболочки. Увеличивается число штаммов, устойчивых к каждой из групп антибиотиков, что требует их сочетанного применения в виде нескольких курсов в комплексе с сосудистыми, ферментными и антигистаминными препаратами, местными и физиотерапевтическими процедурами [2].

Наиболее близким к предлагаемому способу по существу является способ лечения данных инфекций сочетанием антибиотиков с тактивином (6-10 инъекций на курс), человеческим лейкоцитарным интерфероном и интерфероногеном ИВС в виде вагинальных шариков (1-2 раза в день в течение 2-4 нед.) и/или интерферона по 500 тыс. ME в виде инъекций (ежедневно 2 нед) [1]. Положительные результаты лечения были получены в этом случае у 83.4-93.8% пациентов в зависимости от различных сочетаний возбудителей. Недостатком способа является сравнительно невысокая эффективность, поскольку авторы не учитывали индивидуальные особенности иммунитета пациентов и назначение иммуномодуляторов проводили вслепую, ориентируясь только на клиническую картину заболевания "в тяжелых и запущенных (осложненных) случаях" [1, с.288], а контроль излеченности выполнялся в течение только одного месяца после завершения лечения, в то время как у многих больных рецидив можно обнаружить только через 1-1,5 мес. после завершения курса терапии [2, с. 31].

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения и уменьшение курсовых доз антибиотиков и иммуномодуляторов на основе учета индивидуальных особенностей состояния иммунитета пациентов.

Эта задача решается путем проведения двух десятидневных курсов антибиотиков в комплексе с протеолитическими ферментами, иммуномодуляторами, препаратами, улучшающими микроциркуляцию, в 7-дневном перерыве между которыми в организм вводят препарат человеческого лейкоцитарного интерферона в дозе 10000 МЕ/сутки, а после завершения второго курса антибиотиков проводят тридцатидневный курс иммуномодулирующей терапии, включающей полипептидные препараты тимуса, такие как тактивин или тималин, интерфероны и цитокины крови человека, такие как лейкинферон и виферон.

Лечебный эффект подобного комплекса основан, с одной стороны, на синергическом действии ферментных препаратов и вазодиляторов с антибиотиками, с другой стороны, обеспечивается активацией иммунитета между курсами антибиотикотерапии и после них, что позволяет уничтожить сохранившиеся внутриклеточно возбудители вместе с клетками-хозяевами или дождаться их естественной элиминации со слизистых, блокируя при этом размножение и экспансию микроорганизмов.

Эффективность способа показана при лечении 72 мужчин в возрасте от 19 до 53 лет и 80 женщин в возрасте от 19 до 42 лет, обратившихся по поводу воспалительных процессов и/или бесплодного брака в НЦ А,Г и П РАМН, у которых в мазках из уретры, цервикального канала или соке простаты были обнаружены хламидии, микоплазмы и/или уреаплазмы. Названные возбудители выявляли методами ДНК-зондов и полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющими обнаруживать специфические для каждого возбудителя ДНК. Для обнаружения хламидии, кроме того, проводились выявление специфического антигена методом непрямой флоуресценции с MAT "Хламизет" и выявление антихламидийиых антител в крови набором-микрометодом ELISA. Одновременно методом проточной цитометрии проводили оценку количества и соотношения различных субпопуляций Т- и В-клеток, нефелометрическим методом - определение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в крови, методом люминолзависимой хемолюминисценции - определение спонтанной и индуцированной перикись-продуцирующей активности фагоцитов, по методу Кембела - определение естественной и индуцированной продукции интерферонов альфа, бета и гамма. У мужчин исследовали морфологию спермы, концентрацию в ней фруктозы и наличие антиспермальных аутоантител (MAR), в случае необходимости выполняли бакпосев; у женщин - цитологическое и микробиологическое исследование вагинального мазка.

Пациенты, у которых были обнаружена гонорея, трихомониаз или гарднерелез, были исключены из группы.

Среди мужчин у 15% (11 чел.) были жалобы на более или менее выраженные субъективные ощущения: зуд, боль в уретре, покраснение и слипание ее губок, учащенные позывы на мочеиспускание, незначительные выделения из уретры, боль в области промежности, заднего прохода, в поясничной области. В нескольких случаях были нарушения полового акта: ухудшение эрекции, укорочение времени интромиссий. У 85% мужчин (61 чел.) жалобы на мочеполовую систему отсутствовали. Несмотря на это у большинства мужчин (81%) наблюдалось снижение качества эякулята: олиго-, астено-, тератозооспермия в различных сочетаниях с преобладанием астенозооспермии, у 11% - пиоспермия.

Из 80 обследованных женщин, жалобы на зуд и жжение в области наружных половых органов были у 27 женщин (33%); на зуд в области ануса - у 5 женщин (6%); 12 женщин (15%) предъявляли жалобы на боли в коленных суставах, усиливающиеся к вечеру, слезоточивость и жжение глаз. У 36 женщин жалобы на мочеполовую систему отсутствовали. Несмотря на это у 11 женщин (13%) при осмотре выявлен цервицит.

Все мужчины и женщины получали лечение согласно предлагаемому способу. Курс иммуномодулирующей терапии зависел от исходного иммунного статуса и проводился под контролем иммунограммы.

Контрольные исследования выполняли через 2 недели, 2 и 6 мес. после завершения комплексной антибиотикотерапии.

Показано, что у всех мужчин, имеющих субъективные и лабораторные признаки воспалительного процесса, наблюдалось клиническое улучшение. Только у двух мужчин сохранились жалобы на слизистые выделения в виде утренней капли и жжение в уретре после провокации алкоголем, у одного - пиоспермия, но степень выраженности этих явлений была значительно ниже, чем до лечения. Этиологическое излечение (отсутствие возбудителей в мазке из уретры и соке простаты) было показано при уреаплазмозе в 84% случаев, при хламидиозе - 89%, при микоплазмозе - 100%. Из 44 женщин с клиническими проявлениями урогенитального хламидиоза излечение наступило у 40 женщин (91%), улучшение - у 3 женщин (7%), без эффекта - у 1 женщины (2%). Этиологическое излечение наблюдалось при уреаплазмозе - в 81%, при хламидиозе - 87%, при микоплазмозе - в 100%.

Эффективность способа проиллюстрирована примерами.

Пример 1. Пациент Ш. , бесплодный брак 4 года. В анамнезе гонорейный уретрит, хронический хламидийный простатит. Ранее дважды проходил курсы антихламидийной терапии доксициклином (21 день) и сумамедом (7 дней), неоднократные курсы массажа простаты. Жалобы не периодическое жжение в мочеиспускательном канале, выделения в виде утренней капли, боли в промежности, иррадиирующие на внутреннюю поверхность бедер, укорочение полового акта. При осмотре: гиперемия, слипание губок уретры, простата незначительно увеличена, эластичной консистенции. Междолевая бороздка несколько сглажена, границы четкие, при пальпации умеренно болезненная. УЗИ: простата размерами 3.3-4.6 см, объем 26 мл, эхогенность неоднородная. В мазке из уретры и соке простаты обнаружена Chlamydia trachomatis, специфические антитела в крови - 1/32. Эякулят: объем 2.2 мл, концентрация - 14 млн/мл, подвижность категории А - 8%, патологических форм - 53%, фруктоза - 150 мг%, MAR - 10%. Иммунный статус: лейкоциты крови - 6.40 млн/мл, лимфоциты - 3.53 млн/мл, в т.ч. Т-лимфоциты - 1.08 млн/мл, Т-хелперы - 0.95 млн/мл, Т-супрессоры - 0.39 млн/мл, нормальные киллеры - 1.60 млн/мл, В-лимфоциты - 0.11 млн/мл, IgG - 1200 мг%, IgM - 95 мг%, IgA - 320 мг%. Фагоцитарная активность лейкоцитов периферической крови: спонтанная - 4.6 у.е., индуцированная - 4.6 у.е.; индекс активности - 1.0. Интерфероновый статус: альфа/бета интерферон в сыворотке - 8 ед/мл: спонтанная активность - 4 ед/мл, альфа/бета-вирус- индуцироввнная активность меньше 4ед; гамма-митоген-индуцированная - меньше 4ед. Диагноз: хламидийный простатит; олигоастенотератозооспермия с аутоиммунным компонентом; умеренный иммунодефицит Т - звена, гиперфункция фагоцитов при отсутствии резервных возможностей, гиперпродукция сывороточного альфа-ИФН и существенно сниженный ответ на все индукторы.

Назначено лечение предлагаемым способом: вобэнзим с 9 таб/сут до 15 таб/сут в 60 дней; с 5-го дня миноциклин по 0,1 г утром и вечером 9 дней; одновременно тиберал, нистатин, копламин в обычных дозировках; с 15 по 20 дни лейкинферон по 1 ампуле (10000 ME) через день В/М (N=3); с 21-го дня ципрофлоксацин по 0.5 г утром и вечером в комплексе с нистатином, компламином.

После окончания курса антибиотиков - карсил и лактобактерин в обычных дозах. Иммуномодулирующий курс: тактивин по 1 мл 0.01% раствора (1 фл.) в первую неделю через день, затем раз в неделю (N=6); лейкинферон - вторую неделю по 1 ампуле (10000 ME) через день (N=3), виферон (свечи) с третьей недели ежедневно по 1 шт. на ночь ректально (N=20).

Результаты лечения через 2 недели после завершения курса (8 недель после приема антибиотиков): клинический эффект - исчезновение жжения, выделений, болей, улучшение эрекций и общего самочувствия; при УЗИ-простата размерами 3.0-4.0 см, объем 20 мл, при пальпации безболезненна. Хламидии в мазке из уретры и соке простаты и антитела в крови не обнаружены. Эякулят: объем 3.4 мл, концентрация - 37 млн/мл; подвижность категории А- 26 %; патологических форм - 42 %, фруктоза-270 мг%. Иммунный статус: лейкоциты крови - 4.90 млн/мл; лимфоциты -1,90 млн/мл; Т-лимфоциты - 1.50 млн/мл; Т-хелперы - 0,84 млн/мл; Т-супрессоры - 0.31 млн/мл; нормальные киллеры - 0.24 млн/мл; В-лимфоциты - 0.20 млн/мл; IgG -1200, IgM - 190, IgA - 95 мг/%; активность фагоцитов: спонтанная - 0.9, индуцированная - 3.31, индекс активации - 3.4; интерфероновый статус: ИФН в сыворотке крови меньше 4 ед/мл; вирус-индуцированный ИФН альфа/бета - 64 ед/мл: митоген-имдуцированный ИФН гамма - 16 ед/мл.

Данные результаты соответствуют нормозооспермии и нормальному состоянию клеточного, гуморального иммунитета и системы интерферонов. Таким образом, после лечения больного предлагаемым способом происходят клиническое и этиологическое излечения хламидиоза, нормализация спермограммы и иммунного статуса, наблюдается улучшение самочувствия и потенции.

Пример 2. Больная М., 29 лет, обратилась в апреле 1994 года. Бесплодный брак 5 лет. В анамнезе два мед. аборта, после последнего аборта в течение 5 лет беременности не было; коньюктивит - леченный у окулиста. Впервые диагноз: хламидиоз, был поставлен в 1993 году, больная (вместе с мужем) пролечилась доксициклином 21 день. Жалобы на отсутствие беременности, жжение и зуд в области наружных половых органов, слизисто-гнойные выделения из влагалища, усиливающиеся перед предстоящей менструацией.

При осмотре: шейка матки гиперемирована, тело матки не увеличено, плотное, безболезненное. Придатки с обеих сторон в спайках, болезненно при осмотре. Выделения слизисто-гнойные. Хламидии обнаружены в мазке из цервикального канала (дважды ПЦР, дважды ДНК зонд).

Общий анализ крови: лейкоциты - 8,80 млн/мл; эритроциты - 4,26 млн/мл; гемоглобин - 131,0; лимфоциты - 2,90 млн/мл, в том числе: Т-лимфоциты - 0,90 млн/мл; Т-хелперы - 0,50 млн/мл; Т-супрессоры - 0,44 млн/мл; нормальные киллеры - 0,20 млн/мл; В - лимфоциты -0,14 млн/мл; IgG -1120; IgM -125 (мг %). Интерфероновый статус: альфа-интерферон в сыворотке крови - меньше 4 ед/мл; спонтанная активность - 8 ед/мл; альфа-вирус-индуцированный - меньше 4; гамма-митоген-индуцированный - меньше 4. (Продукция интерферонообразования резко снижена, повышена спонтанная активность). Диагноз: Бесплодие II. Урогенитальный хламидиоз.

Назначено лечение предлагаемым способом: вобеизим с 9 таблеток в сутки до 15 таблеток в сутки 60 дней, с 5 дня вибрамицин по 100 мг через 12 часов, ультра-левюр в обычных дозах, с 15 по 20 дни лейкинферон через день по 1 амп. (10000 ME) в/м, с 21-го дня таривид по 0.2 г утром и вечером в комплексе с ультра-левюром, местно полижинакс. После окончания курса лечения антибиотиков - лактобактерин и бифидумбактерин, бактисубтил в обычных дозах.

Иммуномодулирующий курс: тактивин по 1 фл. (10 мкг) в первую неделю через день, затем раз в неделю (N=6), лейкинферон во вторую неделю по 1 амп. через день (N= 3), виферон (свечи) с III недели ежедневно по 1 шт. на ночь ректально (п=20).

Результаты лечения через 1 месяц (4 недели) после окончания полного курса лечения, 7 недель после окончания антибиотиковой терапии: клинический эффект - отсутствие жалоб на зуд и жжение. При осмотре per vaginum: без особенностей. Хламидии в мазках из цервикального канала по двум методикам (дважды ПЦР; дважды ДИК зонд) не обнаружены. Общий анализ крови: лейкоциты - 8.8 млн/мл; эритроциты - 4.54 млрд/мл; гемоглобин 140.0; лимфоциты - 26%; СОЭ - 5. Иммунный статус: Т - лимфоциты - 1.5 млн/мл; Т-хелперы -1.2 млн/мл; Т -хелперы - 1.2 млн/мл; Т - супрессоры - 0.5 млн/мл; нормальные киллеры - 0.2 млн/мл; В- лимфоциты - 0.2 млн/мл. Интерфероновый статус: альфа-интерферон в сыворотке крови - меньше 4 ед/мл; спонтанная активность - меньше 4 ед/мл; ИФН альфа-вирус-индуцированный - 256; гамма-митоген- индуцированный - 64.

Данные результаты соответствуют нормальному состоянию клеточного, гуморального иммунитета и системы интерферонов. Таким образом, после лечения больной данным способом происходит клиническое и этиологическое излечение хламидиоза, наблюдается улучшение самочувствия. Через 6 месяцев после окончания всего курса лечения у больной наступила беременность (в данный момент - 01.07.95 г. у пациентки срок беременности 28 недель).

Пример 3. Пациент В., 33 л, обратился с жалобами на слизистые выделения из уретры и зуд при мочеиспускании. В анамнезе рецидивирующие герпетические высыпания на крайней плоти раз в 2-3 мес. Последние несколько лет, хламидиоз год назад, по поводу которого проходил вместе с женой курс антибиотикотерапии. Женат 5 лет, у жены три выкидыша, последний 2 мес. назад, после выскабливания - острый эндометрит. Оба прошли курс антибактериальной терапии: доксициклин, трихопол, нистатин 10 дней. У жены в настоящее время жалоб нет. Последнее время половая жизнь с использованием презерватива.

Осмотр: пенис и органы мошонки развиты нормально, гиперемии губок уретры, лимфаденита нет.

Результаты исследований: в мазке методом ПЦР обнаружены Ureaplasma urealytinum и ВПГ, эякулят - астенозооспермия; лейкоциты крови - 6,8 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 2,1 млн/мл, из них Т-лимфоциты -0,77 млн/мл, Т-хелперы - 0,50 млн/мл, Т-супрессоры - 0,53 млн/мл, НК -0,96 млн/мл, В-лимфоциты - 0,26 млн/мл, иммуноглобулины IgG - 1362, IgA - 220, IgM - 385 мг%, активность фагоцитов - 11,7 ед, индекс активации - 0.6, интерферон альфа/бета сывороточный - 16 Е/мл, альфа/бета вирус-индуцированный - 8 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 4 Е/мл. Поставлен диагноз: уреаплазмоз, рецидивирующий герпес, нарушение соотношения иммунорегуляторных клеток по типу угнетения хелперной активности, гиперактивность фагоцитов и системы интерферонов со снижением резервных возможностей клеток.

Назначено лечение согласно предложенному способу: максаквин 0.4 г/сутки в первый, сумамед - 0.5 г/сутки во второй десятидневный курсы, одновременно с нистатином по 1500 тыс. ед/сутки и вобэнзимом по 15 таб/сутки; тактивин по 10 мкг на 11, 13, 16, 23, 30 дни лечения (N=5), лейкинферон по 10000 ME на 12, 14, 17,31, 33 дни лечения (N=5).

Через 2 недели после завершения лечения: мазок на уреаплазму - отрицательно, ВПГ - слабо положительно, эякулят - нормозооспермия, лейкоциты крови - 6.50 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 2.90 млн/мл, из них Т-лимфоциты - 2.00 млн/мл, Т-хелперы - 1.50 млн/мл, Т-супрессоры -0.64 млн/мл, НК - 0.80 млн/мл, В-лимфоциты - 0.60 млн/мл, IgG - 940, IgA - 240, IgM - 175, перокисная активность фагоцитов - 3.1, индекс активации - 1.6, интерферон альфа/бета сывороточный - 4 Е/мл, вирус-индуцированный - 32 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 16 Е/мл.

Таким образом, произошли излечение от уреаплазменной инфекции, нормализация соотношения иммунокомпетентных клеток, увеличение их абсолютного числа, восстановление функциональной активности.

Пример 4. Пациент С., 32 г, направлен гинекологом по поводу хронического сальпингоофорита у жены. Жалобы на укорочение интеркоитуса до 1 мин, притупление оргазма; эрекция в норме, зуда, выделений нет. Беременность не планируют. Осмотрен: пенис, органы мошонки без особенностей, простата незначительно уплотнена, бороздка сглажена, безболезненна. Результаты исследований: в мазке методом ПЦР обнаружены хламидия, уреа-и микоплазма, эякулят - нормозооспермия, сок простаты в пределах нормы, лейкоциты крови - 4,70 млн/мл, в т. ч. лимфоциты - 1,13 млн/мл, из них Т-лимфоциты - 0.80 млн/мл, Т-хелперы - 0,50 млн/мл, Т-упрессоры - 0,19 млн/мл, НК - 0,16 млн/мл, В-лимфоциты - 0,05 млн/мл, иммуноглобулины IgG - 2145, IgA - 685, IgM - 126 мг/%, активность фагоцитов спонтанная - 4,4, индекс активации - 1,1, интерферон альфа/бета сывороточный - 8 Е/мл, альфа/бета-вирус-индуцированный - 4 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 4 Е/мл. Диагноз: урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, иммунодефицит со снижением количества Т- и В-лимфоцитов, резкое снижение резервных функций интерферонопродукции.

Назначено лечение: вибрамицин по 200 мг/сут., таривид по 600 мг/сут., вместе с вобэнзимом, низоралом двумя последовательными курсами по 10 дней с 7-дневным перерывом, тактивин - 11, 13, 16, 27, 30, 35 дни лечения (N=6), лейкинферон -12, 14, 17, 31, 34 дни лечения (N=5).

Через 2 недели после завершения курса: мазок на перечисленные инфекции - отрицательно, лейкоциты - 5,20 млн/мл, из них лимфоциты - 1,45 млн/мл (28%), в т. ч. Т-лимфоциты - 0,90 млн/мл, Т-хелперы - 0,70 млн/мл, Т-супрессоры - 0,39 млн/мл, НК - 0,20 млн/мл, В-лимфоциты - 0,10 млн/мл, активность фагоцитов - 3,0, индекс активации - 2.0, интерферон сывороточный - 4 Е/мл, альфа/бета-вирус-индуцированный -16 Е/мл, гамма-митоген-индуцированный - 16 Е/мл.

Таким образом, произошло излечение от смешанной урогенитальной инфекции, сопровождающееся восстановлением большинства основных параметров иммунитета. Продолжительность полового акта увеличилась до 3-5 мин. Жалоб не мочеполовой аппарат нет.

Предложенный способ позволяет при воспалительных процессах хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной этиологии в 98% случаев получить клиническое улучшение и в 84-100% добиться этиологического излечения при отдаленном контроле до 6 месяцев с одновременным уменьшением количества и спектра необходимых иммуномодулирующих препаратов в 1.5-2 раза, снижением разовых доз интерферонов до 5 раз и не требует местных, в т.ч. физиотерапевтических процедур. Полученные результаты позволяют считать предложенный способ более эффективным, чем прототип.

Источники информации, принятые во внимание

1. Козлова В. И. , Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. - М.: Авицена, 1995.- c.229, 230, 236, 287-289.

2. Ильин И.И. и соавт. Размышления о лечении урогенитального хламидиоза //Вестник дерматол. и венер.- 1994.-N1.- c. 30-33.