производные бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция

Классы МПК:	C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан C07J41/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов азота вне гетероциклического кольца A61K31/56 соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды
Автор(ы):	Герд Шуберт (DE), Гюнтер Кауфманн (DE), Лотар Зобек (DE), Михаель Оеттель (DE), Вальтер Эльгер (DE), Анатоли Куришко (DE)
Патентообладатель(и):	Йенафарм ГмбХ. (DE)
Приоритеты:	подача заявки: 1994-08-11 публикация патента: 27.05.1999

Изобретение относится к производным 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где Z обозначает -CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил,

а также способу их получения путем этерификации соответствующего 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-бензальдоксим-эстра-4,9-диен-3-она до сложного или простого эфира. Фармацевтическая композиция, содержащая соединения I, обладает сильной антигестагенной активностью при незначительной глюкокортикоидной активности. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 4 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

Формула изобретения

1. Производные 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-18t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где Z обозначает -CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CO-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил.

2. Соединения по п. 1, а именно 11 производные <img src=

3. Способ получения производных 11- производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-19t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

этерифицируют до сложного или простого эфира.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антигестагенной активностью, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1 и 2.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- (4-формилфенил) - эстра-4,9-диен-3-онов с гидроксиламинами уже описано в патенте ФРГ 3504421. В указанном способе оксимируется как 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- формилфенильная группа, так и также 3-кетогруппа. Кроме того, в положении C-3 образуются син- и антиизомеры. В действии описанных соединений до сих пор ничего неизвестно.

Прогестерон в больших количествах выделяется яичником и плацентой во время цикла и при беременности. Его регулирующее значение предположительно выяснено не во всех аспектах.

Гарантировано, что прогестерон при взаимодействии с эстрогенами вызывает циклические изменения слизистой оболочки матки в менструальном цикле и при беременности. Под влиянием повышенного уровня прогестерона после овуляции слизистая оболочка матки переводится в состояние, которое допускает имплантацию эмбриона (бластоцисты). Сохранение тканей, в которых "расширяется" растущий эмбрион, также зависит от прогестерона.

При беременности происходит "драматическое" изменение мышечной функции матки. Мышца матки при беременности реагирует очень ослаблено или вовсе не реагирует на гормональные и механические раздражения, которые вне беременности вызывают боли. Нет никакого сомнения в том, что при этом прогестерон играет ключевую роль, хотя в некоторых фазах беременности, например непосредственно перед родами, существует высокая реакционная готовность при крайне высоком уровне в крови прогестерона.

Другие типичные процессы беременности также связаны с очень высоким уровнем прогестерона. Примерами этого являются строение молочных желез и прочная обтурация маточного зева вплоть до момента вблизи срока родов.

Прогестерон субтильным образом принимает участие в управлении процессами овуляции. Известно, что прогестерон в высоких дозах обладает антиовулирующими свойствами. Они вытекают из подавления гипофизной секреции гонадотропина, предпосылки для созревания фолликула и его овуляции. С другой стороны, известно, что сравнительно незначительное выделение прогестерона созревающим фолликулом играет активную роль для подготовки и вызова овуляции. При этом гипофизные механизмы /по времени ограниченная, так называемая "позитивная обратная связь" прогестерона с секрецией гонадотропина/ играют, как известно, важную роль /Lautradie D.; Human Reproduction 6, 1991, 1238-1240/.

Менее хорошо проанализированы функции прогестерона в созревающем фолликуле и в самом желтом теле, в существовании которых нет никакого сомнения. В конечном счете здесь также нужно предполагать стимулирующие и подавляющие воздействия на эндокринную функцию фолликула и желтого тела.

Также нужно предполагать значительную роль прогестерона и рецепторов прогестерона в патофизиологических процессах. Рецепторы прогестерона обнаружены в очагах эндометриоза, однако, также в опухолях матки, молочной железы и Ц.Н.С. /менингеома/. Роль этих рецепторов в отношении роста этих патологически "уместных" тканей по необходимости не связана с наличием уровня прогестерона в крови. Оказалось, что вещества, которые характеризуются как антагонисты прогестерона, RU 486 = Мифепристон /европейский патент 0057115/ и ZK 98299 = Онапристон /выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке на патент 3504421/, в этих тканях вызывают глубокие функциональные изменения также тогда, когда в крови имеется незначительный, которым можно пренебречь, уровень прогестерона.

Возможно, что при этом изменения транскрипционных действий занятого не прогестероном рецептора прогестерона благодаря антагонистам играют важную роль /Chwalisz К. и др., Endocrinology, 129, 317-322, 1991/.

Действия прогестерона в тканях генитальных органов и других тканях осуществляются за счет взаимодействия с рецептором прогестерона. В клетке прогестерон с высоким сродством связываются со своим рецептором. Таким образом вызываются изменения рецепторного протеина: конформационные изменения; димеризация 2-х рецепторных единиц в комплекс; обнажение участков ДНК-связывания рецептора за счет удаления вследствие диссоциации протеина /HSP 90/; связывание гормонально-отвественных элементов ДНК. Наконец, регулируется транскрипция определенных генов /Gronemeyer H. и др., J.Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 3-8, 1992/.

Действие прогестерона или антагонистов прогестерона зависит не только от их концентрации в крови. Концентрация рецепторов в клетке также сильно регулирована. Эстрогены стимулируют синтез рецепторов прогестерона в большинстве тканей. Прогестерон подавляет синтез рецепторов эстрогена и синтез своего собственного рецептора. Вероятно, имеются эти и другие интерактивные [interaktive] отношения между эстрогенами и гестагенами, которые могут объяснить, почему гестагены и антигестагены могут влиять на зависящие от эстрогена процессы без их связывания с рецептором эстрогена. Эти отношения, естественно, имеют большое значение для терапевтического применения антигестагенов. Эти вещества являются пригодными для целевого участия в процессах воспроизводства у женщины, например, после овуляции, чтобы препятствовать нидации, при более поздней беременности, чтобы повысить реакционную готовность матки для простагландинов и окситоцина или чтобы достигать раскрытия и размягчения /"созревания"/ шейки.

Антигестагены у различных высших видов приматов подавляют овуляцию. Механизм этого действия четко невыяснен. Наряду с подавлением секреции гонадотропина дискутируются также овариальные механизмы за счет нарушения пара- и аутокринных функций прогестерона в яичнике.

Антигестагены обладают способностью модулировать или ослаблять действия эстрогенов, хотя они сами преобладающе не имеют никакого сродства к рецептору эстрогена в цитоплазматической области и хотя они могут вызывать увеличение концентрации рецептора эстрогена. От соответствующих эффектов в эндометриозных очагах, соответственно в опухолевых тканях, которые снабжены рецепторами эстрогена и прогестерона, можно ожидать благоприятного влияния на болезненные состояния. Особые преимущества для благоприятного влияния на болезненные состояния, как эндометриоз, могут быть тогда, когда к подавляющим эффектам антигестагена благодаря действию в ткани добавлялось бы подавление овуляции. С подавлением овуляции также отпала бы часть овариального продуцирования гормонов и таким образом отпадающей с этой частью стимулирующий эффект в отношении патологически измененной ткани. Было бы желательно при наличии тяжелого эндометриоза подавлять овуляцию и находящуюся обычно постоянно в перестройке ткань генитального тракта обратимо проводить в спокойное состояние.

Также для контрацепции дискутируется способ, при котором обработка антигестагеном подавляет овуляцию, и благодаря последующей обработке гестагеном индуцируется секреторная трансформация эндометрия, так что из дней обработки с помощью антигестагенов и гестагенов и дней, в которые обработка не производится, вытекает примерно 28-дневный цикл с регулярными кровотечениями [Baulieu E.E. Advances in Contraception, 345-51, 1991].

Антигестагены могут обладать различными гормональными и антигормональными свойствами. Особенно терапевтически уместны при этом антиглюкокортикоидные свойства. Для терапевтических применений, при которых задачей терапии является подавление рецепторов прогестерона, они отрицательны, так как при терапевтических необходимых дозировках они вызывают нежелательные побочные действия, препятствуют введению терапевтически рациональной дозы или могут приводить к вреду лечения. Частичное или полное уменьшение антиглюкокортикоидных свойств представляет собой важную предпосылку для терапии с помощью антигестагенов, в особенности для тех показаний, которые требуют длящегося в течение недель или месяцев лечения /обработки/.

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

и их фармацевтически приемлемых солей, а также разработка способа их получения. Другой задачей является получение лекарственных средств, которые содержат соединение общей формулы /1/ или его фармацевтически приемлемую соль.

В общей формуле /1/:

производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Z обозначает - CO-CH₃; -CO-O-C₂H₅; -CO-NH-фенил; -CO-NH-C₂H₅; -CO-C₂H₅; -CH₃ или -CO-фенил.

Предпочтительными, предлагаемыми согласно изобретению соединенениями являются:

11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-он.

Изобретение, далее, относится к способу получения соединений общей формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение общей формулы /II/:

производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

этерифицируют до простого или сложного эфира и в случае необходимости полученное соединение переводят в соль.

Получение соединений общей формулы /1/ путем этерификации до сложного эфира, этерификации до простого эфира или образования уретана можно осуществлять само по себе известным образом с помощью ацилирующих средств, как ангидриды кислот или хлорангидриды кислот, в присутствии оснований, предпочтительно пиридина; этерификацию до получения простого эфира можно осуществлять с помощью метилиодида в присутствии оснований, предпочтительно трет. -бутилата калия или с помощью диазометана в метаноле; образование уретана можно осуществлять путем реакции с алкил- или арилизоцианатами в инертных растворителях, предпочтительно в толуоле, или путем реакции с карбамоилхлоридами в присутствии оснований, предпочтительно триэтиламина.

Получение исходного соединения общей формулы /II/ осуществляют исходя из 5 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 10 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

[см., например, Nedelec, Bull.Soc.Chim.France /1970/, 2548].

Введения фенильного остатка в 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130034/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">9/10/,5 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- гидрокси-структуры формулы /IV/ достигают за счет катализируемой солью меди-/1/ реакции Гриньяра [Tetrahedron Letters, 1979, 2051] с п-бромбензальдегидкеталем, предпочтительно п-бромбензальдегиддиметилкеталем, при температуре 0 - 30^oC.

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Введение группировки -CH₂-O-CH₃ в 17-положение осуществляют само по себе известным путем через спиро-эпоксид формулы /V/ благодаря взаимодействию с триметилсульфонийиодидом и трет. -бутилатом калия в диметилсульфоксиде [Hubner и др. J.prakt.Chem. 314, 667 /1972/; Arzneim. Forsch. 30, 401/1973]

производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

и последующему раскрытию цикла с помощью алкоголятов - [Ponsold и др., Z. Chem. 11, 106/1971] . Образующиеся при этом производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> CH₂-O-CH₃ - соединения формулы /VI/:

производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

можно либо путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне [Teutsch и др., патент ФРГ 2801416], расщеплять до соответствующих альдегидов, либо путем этерификации до простых эфиров свободных гидроксильных групп с помощью алкилгалогенидов в присутствии трет. -бутилата калия сначала переводить в простые 5 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- диэфиры /Kasch и др., патент ГДР 290 893], которые затем путем кислотного гидролиза, предпочтительно с помощью п-толуолсульфокислоты в ацетоне, превращать в соответствующие альдегиды, после чего затем таким образом полученные альдегиды путем взаимодействия с гидроксиламином переводят в соединения общей формулы /II/.

В случае необходимости, полученное согласно изобретению соединение общей формулы /1/ переводят в соль присоединения кислоты, предпочтительно в соль физиологически приемлемой кислоты. Обычными, физиологически приемлемыми, неорганическими и органическими кислотами являются, например, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие применимые кислоты описаны, например, в Fortschritte der Arzneimittel forschung т. 10, с. 224-225, Birkhauser Verlag, Basel u Stuttgart 1966, и в Journal of Phafmaceutical Sciences т. 66, с. 1-5 /1977/.

Соли присоединения кислот, как правило, получают само по себе известным образом путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол; или в низшем кетоне, как ацетон, метилэтилкетон или метил-изобутилкетон; или в простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего отделения кристаллов можно применить также смеси указанных растворителей. Сверх того, можно приготовлять физиологически приемлемые водные растворы солей присоединения кислот соединения формулы /1/ в водном кислом растворе.

Соли присоединения кислот соединений общей формулы /1/ само по себе известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, можно переводить в свободные основания. Из свободных оснований путем введения по взаимодействие с неорганическими или органическими кислотами, в особенности с такими, которые пригодны для получения терапевтически применимых солей, можно получать другие соли. Эти или также другие соли нового соединения, как, например, пикрат, могут служить для очистки свободных оснований тем, что свободное основание переводят в соль, ее отделяют и из соли снова высвобождают основание.

Предметом настоящего изобретения также являются лекарственные средства для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного введения, которые наряду с обычными носителями и разбавителями содержат соединение общей формулы /1/ или его соль присоединения кислоты в качестве биологически активного вещества.

Лекарственные средства изобретения готовят известным образом с помощью обычных, твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых в фармацевтической технологии вспомогательных веществ, соответственно желательному роду введения, с пригодной дозировкой. Предпочтительные композиции находятся в форме введения, которая пригодна для орального применения. Такими формами введения являются, например, таблетки, таблетки в оболочке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии или пролонгированные формы.

Само собой разумеется, принимают во внимание также парентаральные композиции, как растворы для инъекций. Далее, в качестве композиций следует также назвать, например, свечи.

Соответствующие таблетки можно получать, например, путем смешения биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон; наполнителями, как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими, как крахмал или желатина; смазками, как стеарат магния или тальк; и/или со средствами для достижения пролонгированного эффекта, как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев.

Соответственно, можно приготовлять драже путем покрытия полученных аналогично таблетками ядер /сердцевин/ с помощью обычно применяемых для покрытия драже средств, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом также оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем можно применять вышеупомянутые в случае таблеток вспомогательные вещества.

Растворы или суспензии с предлагаемым согласно изобретению биологически активным веществом дополнительно могут содержать улучшающие вкус средства, как сахарин, цикламат или сахар, а также например, ароматизирующие вещества как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, они могут содержать вспомогательные для суспендирования вещества, как натрий-карбоксиметилаеллюлоза, или консерванты, как п-гидрокси-бензоат. Содержащие биологически активные вещества капсулы можно приготовлять, например, тем, что биологически активное вещество смешивают вместе с инертным носителем, как молочный сахар или сорбит, и инкапсулируют в желатиновые капсулы.

Пригодные свечи можно приготовлять, например, путем смешения с предусмотренными для этой цели носителями, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно их производные.

Предлагаемые согласно изобретению 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- замещенные бензальдоксим-эстра-4,9-диены являются антигестагенно действующими веществами, которые при превосходящем действии ин виво (см. таблицу 2) обладают отчетливо пониженной, по сравнению с RU 486, антиглюкокортикоидной активностью, обнаруживаемой по уменьшенному связыванию глюкокортикоид-рецептор (см. таблицу 1).

Эта комбинация свойств позволяет ожидать от предлагаемых согласно изобретению антигестагенов превосходного ингибирования прогестерона при одновременно пониженной антиглюкокортикоидной активности. Это преимущество особенно уместно в отношении показаний, которые из-за длительности применения требуют особенно хорошей приемлемости. В цикле вес матки решающе определяется циркулирующими эстрогенами. Уменьшенные веса матки показывают подавление этой функции эстрогенов. Установленное, превосходящее RU 486 подавление веса матки в цикле морской свинки является указанием [косвенным] на антиэстрогенные свойства предлагаемых согласно изобретению соединений. От соответствующих эффектов нужно ожидать особенно благоприятного влияния на патологически измененные ткани, в которых эстрогены способствуют импульсам роста [очаги эндометриоза, миомы, генитальные карциномы и карциномы молочной железы, доброкачественная гипертрофия простаты].

Таблица 2.

Ранее абортивное действие RU 486 и J 914 [пример 1] и J 900 [пример 2] в случае крысы после подкожного введения на 5-й - 7-й день беременности [введение 0,2 мл на животное в день в смеси бензилбензоата с касторовым маслом /1 + 4 по объему/] (см. таблицу 2).

Следующие примеры поясняют изобретение:

Примеры.

Пример 1.

180 мг 11

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она ацетилируют в 5 мл смеси ацетангидрида с пиридином /1:1/. После добавки воды трижды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Получают 172 мг сырого продукта, который очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон в отношении 4:1.

Получают 115 мг 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/_D= + 218^o /CHCl₃/;

ИК-спектр в KBr /см^-1: 1754 /OAc/; 1654 /C=C-C=C-C=O/; 1602 /фенил/.

УФ-спектр в метаноле; производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130072/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">_max= 271 нм, производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130030/949.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">= 28157; производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./ : 0,511 /с., 3H, H-18/; 2,227 /с., 3H, OCOCH₃/; 3,247 /c. , 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3,386, 3,431, 3,544, 3,580 /м., 2H, CH₂ OCH₃/; 4,399 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,785 /с. , 1H, H-4/; 7,242, 7,266, 7,618, 7,647 /м., 4H, AA" BB"-система ароматических протонов /;/ 8,315 /с., 1H, CH - NOAc/.

Масс-спектр: m/e = 446; C₂₈H₃₂NO₄M⁺ - CH₂OCH₃⁺

Пример 2.

К 210 г 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 5 мл пиридина прикапывают 0,3 мл этилхлороформиата при охлаждении водой. Образуется белый осадок. Спустя 30 минут смешивают с водой, образуется раствор, затем выпадает белого цвета осадок, который отсасывают и промывают водой. Выход после высушивания составляет 133 мг. Водную фазу экстрагируют хлороформом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Выход = 66 мг. Оба твердых вещества объединяют и очищают путем препаративной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон = 4:1.

Получают 150 мг 11 производные <img src=

УФ-спектр в метаноле; производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,507 /с., 3H, H-18/; 1,383 /т., 3H, J = 7,0 Гц, OCH₂CH₃/; 3,246 /c., 3H, производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-12t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3,410 /с., 3H, производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-13t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3,39-3,56 /м. , 2H, CH₂ OCH₃/; 4,35 /д., 1H, J = 7,0 Гц, H-11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,784 /с., 1H, H-4/; 7,23, 7,26, 7,61, 7,64 /м., 4H, AA" BB"-система ароматических протонов /; 8,303 /с., 1H, CH - NP/.

Масс-спектр: m/e = 431,24701; C₂₈H₃₃NO₃M⁺ - C₂H₅OCOOH

Пример 3.

190 мг 11

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она суспендируют в 10 мл толуола. Последовательно добавляют 0,5 мл фенилизоцианата и 1 мл триэтиламина. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов, отсасывают белого цвета осадок и растворитель концентрирую при пониженном давлении. Получают 310 мг светло-коричневого твердого вещества, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле PF_245+366, элюируя смесью растворителей толуол-ацетон = 9:1.

Выделяют 65 мг 17 производные <img src=

Т.пл. = 241-246^oC [ацетон] производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-14t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> + 178^oC /CHCl₃/.

УФ-спектр в метаноле: производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,474 /с., 3H, H-18/; 3,245 /с., 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,797 /с., 1H, H-4/; 7,264 /м., 5H, ароматические/; 7,272, 7,293, 7,548, 7,575 /м., 4H, AA" BB"-система ароматических протонов/; 8,0 /с., 1H, CH-N-/.

Масс-спектр: m/e = 431,24249; C₂₃H₃₃NO₃M⁺ - C₆H₅CNO+H₂O

Пример 4.

708 мг 11

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она растворяют в 15 мл толуола. Последовательно добавляют 1,5 мл этилизоцианата и 3 мл триэтиламина. Перемешивают 6 часов при комнатной температуре, оставляют стоять в течение ночи, добавляют 20 мл водного раствора аммиака, фазы разделяют, дополнительно экстрагируют толуолом, промывают водой, водным раствором хлорида аммония и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют по пониженном давлении. Получают 800 мг светло-жетлого твердого вещества, которое очищают путем препаративной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон = 9: 1. Выделяют 610 мг 11 производные <img src=

Т.пл. = 142-147^oC; разложение на свету; [эфир/ацетон/гексан].

¹H-ЯМР-спектр в CDCl₃ / производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,522 /с., 3H, H-18/; 1,241 /т., 3H, J = 7,5 Гц, NHCH₂CH₃/; 3,253 /c., 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,790 /с. , 1H, H-4/; 6,238 /м., 1H, NHCO/; 7,258, 7,286, 7,561, 7,589 /м. , 4H, AA" BB"-система ароматических протонов/; 8,294 /м., 1H, CH= N-/.

Пример 5.

500 мг 11

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 4 мл смеси пропионового ангидрида с приридином в соотношении 1:1 /по объему/ перемешивают в течение 2,5 часов в атмосфере защитного газа. Выливают в воду со льдом, клейкую массу экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Светло-желтую пену очищают путем хроматографии и перекристаллизуют из этилацетата. Выход = 306 мг 11 производные <img src=

¹H-ЯМР с CDCl₃ / производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,515 /с., 3H, H-18/; 1,241 /т., 3H, J = 7,6 Гц, OCOCH₂CH₃/; 3,253 /c. , 3H, производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-15t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 3,415 /с., 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-16t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4,128 /д., 1H, J = 7,2 Гц, H-11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,790 /с., 1H, 4-/; 7,244, 7,271, 7,627, 7,655 /м., 4H, AA" BB"-система ароматических протонов/; 8,322 /с., 1H, CH=N-1/.

Пример 6.

К 170 мг 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она в 5 мл метанола при охлаждении льдом добавляют эфирный раствор диазометана вплоть до слабого желтого окрашивания. Перемешивают 2 часа при 5^oC, добавляют разбавленный раствор гидроксида натрия, экстрагируют эфиром, промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Желтого цвета смолу очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя смесью растворителей толуол/ацетон /4:1/.

Получают 110 мг 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/_D= +197^o /CHCl₃/;

ИК-спектр в CHCl₃ /см^-1/: 1700 /C= NOCH₃/; 1649 /C=C-C=C-C=O/; 1590 /ароматические/.

УФ-спектр в метаноле: производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,529 /с., 3H, H-18/; 3,247 /с., 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,773 с., 1H, H-4/; 7,173, 7,201, 7,463, 7,491 /м., 4H, AA" BB"-система ароматических протонов/; 8,023 /с., 1H, CH-фенил/.

Пример 7.

К 500 мг 11 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- метоксиметил-эстра-4,9-диен-3-она добавляют отфильтрованную смесь из 2 мл бензоилхлорида и 3 мл пиридина. Спустя 2 часа примешивают в 150 мл воды со льдом. Стероид осаждается в виде клейкой массы. Добавляют 5 мл разбавленной соляной кислоты, обрабатывают этилацетатом, фазы разделяют, органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Желтое масло [-1,57 г] путем хроматографии на 40 г силикагеля 60 с помощью градиента толуол/этил-ацетат освобождают от неполярных продуктов, основную фракцию /0,7 г/ очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле 60 PF_254+366, элюируя

смесью хлороформ-ацетон. Получают 410 мг вещества в виде бесцветной пены, которую перекристаллизуют из метанола. Получают 263 мг производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130944/2130944-17t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> [4-/бензоилоксиминометил/-фенил] -17 производные <img src=

УФ-спектр в метаноле: производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130014/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д./: 0,527 /с., 3H, H-18/; 3,253 /с., 3H, 17 производные <img src=

бензальдоксим-эстра-4,9-диена, способ их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2130944" SRC="/images/patents/341/2130008/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">/; 5,792 /с., 1H, H-4/; 7,299-7,615 /м., 5H, ароматические протоны, CO-фенил/; 7,701, 7,729, 8,111, 8,140 /м., 4H, AA" BB"-система, ароматические протоны/; 8,520 /с., 1H, CH-фенил/.

Пример 8.

Измерение сродства связывания с рецептором.

Сродство связывания с рецептором определяют путем конкурентного связывания специфически связывающегося ³H-маркированного гормона [меченое вещество] и испытуемого соединения с рецепторами в цитозоле из животных органов-мишеней. При этом стремятся к насыщению рецептора и реакционному равновесию. Выбирают следующие условия инкубации:

Глюкокортикоид-рецептор: тимус-цитозоль крысы с удаленным надпочечником; тимус хранится при -30^oC; буфер: TED. Меченое вещество: ³H-Дексаметазон, 20 нМ; стандартное вещество: Дексаметазон.

После продолжительности инкубации 18 часов при 0-4^oC осуществляют разделение связанного и свободного стероида путем примешивания активного угля с декстраном [1% /0,1%], центрифугирование и измерение связанной ³H - активности в надосадочной жидкости.

Из измерений в ряду концентраций определят 1C₅₀ для испытуемого соединения и для стандартного вещества и в виде частного обоих значений /x 100%/ получают относительное молярное сродство к связыванию.

Пример 9.

Подавление ранней беременности у крысы.

Самки крыс совокупляются в Prooestruus. При обнаружении спермы в вагинальном мазке на ближайший день этот день считают как день 1 /= д.1/ беременности. Обработку испытуемым веществом или индиффурентной основой лекарственного средства осуществляют в дни 5 - 7, аутопсию осуществляют в день 9. Вещества инъекцируют в 0,2 мл эксципиента [бензилбензоат/касторовое масло = 1 + 4] подкожно. Количество полностью подавленных беременностей в различных группах видно из таблицы 1. Для J 917 и J 900 установлено превосходящее RU 486 подавление нидации (см. таблицы 3,4).

Пример 10.

50,0 мг -11 производные <img src=

130,0 мг - лактоза

32,0 мг - кукурузный крахмал

20,0 мг - тальк

2,5 мг - поливидон

2,0 мг - аэросил

0,5 мг - стеарат магния

3,0 мг - диоксид титана (E171)

240,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 11.

50,0 мг -11 производные <img src=

130,0 мг - лактоза

25,0 мг - кукурузный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

5,0 мг - желатина

0,5 мг - стеарат магния

2,0 мг - диоксид титана

230,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 12.

100,0 мг -17 производные <img src=

100,0 мг - лактоза

25,0 мг - кукурузный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

5,0 мг - альгиновая кислота

2,0 мг - диоксид титана

250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 13.

40,0 мг -11 производные <img src=

130,0 мг - лактоза

25,0 мг - кукурузный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

5,0 мг - аэросил

0,5 мг - стеарат магния

2,0 мг - диоксид титана

220,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 14.

50,0 мг -11 производные <img src=

130,0 мг - лактоза

25,0 мг - кукурузный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

5,0 мг - желатина

0,5 мг - стеарат магния

2,0 мг - диоксид титана

230,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 15.

100,0 мг -11 производные <img src=

100,0 мг - декстроза

25,0 мг - картофельный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

5,0 мг - желатина

0,5 мг - стеарат магния

2,0 мг - диоксид титана

250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным способом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Пример 16.

100,0 мг -11 производные <img src=

100,0 мг - лактоза

25,0 мг - кукурузный крахмал

15,0 мг - тальк

2,5 мг - поли-N-винилпирролидон

3,0 мг - полиэтиленгликоль 3500

0,5 мг - стеарат магния

2,0 мг - диоксид титана

2,0 мг - оксид железа (E 172)

250,0 мг - общий вес таблетки, получаемой обычным образом на таблеточном прессе. При этом также возможно совместное прессование в одной таблетке, разделенной риской, активнодействующего вещества согласно изобретению и каждой половины вышеуказанных добавок.

Класс C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

способ получения андроста-4,9(11)-диен-3,17-диона из фитостерина - патент 2512076 (10.04.2014)
стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов - патент 2487134 (10.07.2013)

способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов - патент 2466137 (10.11.2012)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления - патент 2458065 (10.08.2012)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью - патент 2454424 (27.06.2012)
микробиологический способ получения 1,2-дегидрированных производных 4-3-кетостероидов ряда андростана в водно-органических средах - патент 2447154 (10.04.2012)
способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона - патент 2425052 (27.07.2011)
3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью - патент 2418000 (10.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды - патент 2417792 (10.05.2011)
средство, стимулирующее клеточный иммунитет млекопитающих - патент 2415863 (10.04.2011)

Класс C07J41/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов азота вне гетероциклического кольца

желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале - патент 2525290 (10.08.2014)
глюкокортикоиды, присоединенные посредством ароматического линкера в положении 21 к нитроэфирам, и их применение в офтальмологии - патент 2501804 (20.12.2013)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления - патент 2458065 (10.08.2012)
замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd - патент 2453554 (20.06.2012)
способ получения метилового эфира 3-оксо-3'-(нитрометил)-4'-(хлорметил)-спиро[лупан-2,1'-циклопентан]-28-овой кислоты - патент 2448975 (27.04.2012)
стероиды, высвобождающие оксид азота - патент 2442790 (20.02.2012)
нитрооксипроизводные стероидов - патент 2415864 (10.04.2011)
ингибиторы 17 -гсд1 и стс - патент 2412196 (20.02.2011)
17 бета-оксиэстратриены - патент 2339643 (27.11.2008)
производные разветвленного полиаминостероида - патент 2334758 (27.09.2008)

Класс A61K31/56 соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды

способ выбора лечения акне у женщин - патент 2529789 (27.09.2014)
способ персонифицированной профилактики эстрогензависимых заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45-60 лет - патент 2527357 (27.08.2014)
стабилизированная композиция для лечения псориаза - патент 2526162 (20.08.2014)
способ получения фракции липофильных веществ из чаги - патент 2522952 (20.07.2014)
способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты - патент 2522455 (10.07.2014)
комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания - патент 2521975 (10.07.2014)
способы лечения и/или подавления прироста массы - патент 2519642 (20.06.2014)
дисперсии фитостеролов - патент 2501328 (20.12.2013)
средство, ингибирующее множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток - патент 2494742 (10.10.2013)
ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения - патент 2494730 (10.10.2013)