способ получения хинолиниллактамов или их солей

Классы МПК:C07D499/88 соединения с двойной связью между положениями 2 и 3 и атомом углерода с тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2
C07D477/20 атомы серы
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-09-28
публикация патента:

Изобретение относится к новому способу получения новых хинолиниллактамов формулы I

где В представляет собой структуру общей формулы II

Q представляет собой структуру общей формулы III,

где R1 - низший алкил или насыщенный или ненасыщенный С3 - С6 карбоцикл, необязательно замещенный галогеном;

R2 - водород или аминогруппа;

А - азот или группа CR4, где R4 представляет собой галоген, водород;

Р - пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или группа формулы IV

Наl - фтор, хлор, бром или йод,

или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия лактамного соединения В-ОН, где В имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищены гидрокси- и карбоксильная функциональные группы, с фосгеном, при температуре от -80oC до примерно 0oC с образованием промежуточного продукта формулы V

где В имеет вышеуказанные значения,

и полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HQ, где Q имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищена карбоксильная функциональная группа, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта с в свободном виде или в виде соли. Способ позволяет получить новые соединения с ценными свойствами. 7 з.п.ф-лы.

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

Формула изобретения

1. Способ получения хинолиниллактамов формулы I

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где B представляет собой структуру общей формулы:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

или

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

Q представляет собой структуру общей формулы:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где R1 - низший алкил или насыщенный или ненасыщенный C3 - C6-карбоцикл, необязательно замещенный галогеном;

R2 - водород или аминогруппа;

A - азот или группа CR4, где R4 представляет собой галоген, водород;

P - пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, или группа

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

Hal представляет собой фтор, хлор, бром или йод,

или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия лактамного соединения B-OH, где B имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищены гидрокси и карбоксильная функциональные группы, с фосгеном при температуре от -80oC до примерно 0oC, с образованием промежуточного продукта формулы

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где B имеет вышеуказанные значения, и полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HQ, где Q имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищена карбоксильная функциональная группа, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное соединение, полученное на первой стадии, и соединение HQ используются на стадии взаимодействия в виде растворов, причем раствор, содержащий указанное соединение HQ добавляют к раствору, содержащему указанное промежуточное соединение.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные растворы являются растворами в галогенуглеродном растворителе.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанный галогенуглеродный растворитель выбирают из группы, состоящей из метиленхлорида, хлороформа, дихлорэтана и их смесей.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения BOH, где B имеет вышеуказанные значения, с фосгеном осуществляют при температуре от -80oC до около -40oC.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что хинолоновые соединения выбирают из

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты;

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира;

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира;

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты т-бутилового эфира;

1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира;

7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты;

7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира;

5-амино-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира;

5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(2,6-диметил-4-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты;

7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что лактамные соединения выбирают из

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил/-3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты аллилового эфира;

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-/(аллилоксикарбонил)окси/этил/-3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты аллилового эфира;

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-/(2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил)окси/-этил/-3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты 2,2,2-трихлорэтилового эфира;

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)-этил/-3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира;

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил/-3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты т-бутилового эфира;

/5R-/4b, 5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил/-3-гидроксиметил-4-метил-7-оксо-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты аллилового эфира;

/5R-/5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил/-3-(2-гидроксиметил)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты аллилового эфира; или

/5R-/4b, 5a, 6a//-6-/(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил-3-(2-гидроксиэтилтио)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло /3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты аллилового эфира.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают следующие соединения:

/5R-/5a, 6a//-3-///4-(3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолил)-1-пиперазинил/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/4b, 5a,6a//-3-///4-(3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-1-пиперазинил/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-4-метил-7-оксо-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/5a, 6a//-3-////4-(3-карбокси-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-S-3-n-пирролидинил/амино/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/4b, 5a, 6a//-3-////4-(3-карбокси-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-(S)-3-пирролидинил/амино/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-4-метил-7-оксо-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/5a, 6a//-3-////4-(3-карбокси-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-1-ил/-(S)-3-пирролидинил/амино/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил-/7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/4b, 5a, 6a//-3-////4-(3-карбокси-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-1-ил/-(S)-3-пирролидинил/амино/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-4-метил-7-оксо-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/5a, 6a//-3-///4-(5-амино-3-карбокси-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-2,6-диметил-4-пиперазинил/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль;

/5R-/4b, 5a, 6a//-3-///4-(5-амино-3-карбокси-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-2,6-диметил-4-пиперазинил/карбонилокси/метил/-6-/(R)-1-гидроксиэтил/-4-метил-7-оксо-1-азабицикло/3,2,0/гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевую соль.

Описание изобретения к патенту

Это изобретение относится к способам получения антимикробных соединений. Соединения, полученные по этому изобретению, содержат в качестве существенных заместителей хинолоновую часть и лактамсодержащую часть.

Химическая и медицинская литература описывает бесчисленное множество соединений, о которых говорится, что они являются антимикробными, т.е. способными к уничтожению или угнетению роста или воспроизведения микроорганизмов, таких как бактерии. В частности, антибактериальные вещества включают большое разнообразие встречающихся в природе (антибиотики), синтетических или полусинтетических соединений. Они могут быть классифицированы, например, как аминоглюкозиды, ансамакролиды, бета-лактамы (включая пенициллин и цефалоспорины), линкозаминиды, макролиды, нитрофураны, нуклеозиды, олигосахариды, пептиды и полипептиды, феназины, полиены, полиэфиры, хинолоны, тетрациклины и сульфонамиды. Подобные антибактериальные вещества и другие антимикробные соединения описываются в Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), E.Gate et al. , The Molecular Basis of Antibiotic Action and edition (1981), обе включены здесь в виде ссылки.

Недавно был открыт новый класс высокоактивных с широким спектром действия антимикробных веществ, объединяющих бета-лактамные составляющие с хинолоновыми составляющими. Эти соединения были названы "хинолил-лактамные антимикробные вещества" (здесь называемые "ХЛА"). Подобные соединения описываются в Европейской патентной публикации 366189, White and Demuth, опубликованной 2 мая 1990 г, Европейской патентной публикации 366193, Demuth and White, опубликованной 2 мая 1990 г; Европейской патентной публикации 366640, Demuth abd White, опубликованной 2 мая 1990 г; и Европейской патентной публикации 366641, White and Demuth, опубликованной 2 мая 1990 г. Другие подобные соединения описываются в Австралийской патентной публикации 88/75009, Albrecht et al., опубликованной 7 января 1988; Австралийской патентной публикации 88/27554, опубликованной 6 июня 1989; Европейской патентной публикации 335, 297, Albrecht et al., опубликованной 4 октября 1989; и Albrecht et al., "Dual-Action Cephalosporins: Cephalosporin 3"-Auinolone Carbamates", 34, J. Medical chemistry, 2857, 1991.

Производство ХЛА в основном включает синтез соответствующе защищенных заместителей бета-лактамной и хинолоновой частей, процесс связывания и соответствующие стадии по удалению защиты. Конкретный процесс связывания, конечно, зависит от конкретных лактамной и хинолоновой замещающих частей, которые используются, так же, как и от типа желаемой связи. В литературе описано несколько таких процессов связывания. Однако выходы в этих процессах часто очень низки, особенно при получении ХЛА, имеющих пенемную замещенную часть. Было открыто, что определенные процессы связывания с использованием фосгена применимы для получения ХЛА, особенно тех, которые имеют пенемную замещенную часть. Такие процессы дают возможность эффективного синтеза ХЛА с высоким выходом.

Настоящее изобретение представляет способы получения соединений от структурой

[Q-L1]-L-[L2-B].

где (1) Q является структурой, соответствующей формуле (I)

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

в которой

(A) (1) A1 является N или C(R7); где

(I) R7 является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галоген, алкил или N(R8)(R9), и

(II) R8 и R9 являются независимо R8a, где R8a является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или R8 и R9 вместе включаются в кольцо, содержащее в себе азот, с которым они связаны;

(2) A2 является N или C(R2); где R2 является водородом или галогеном;

(3) A3 является N или C(R5); где R5 является водородом;

(4) R1 является водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, алкокси, гидрокси, алкенилом, арилалкилом или (N(R8(R9);

(5) R3 является водородом, галогеном, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом;

(6) R4 является гидрокси; и

(7) R6 является водородом, галогеном, нитро или N(R8)(R9);

(B) за исключением того, что

(1) когда A1 является C(R7), R1 и R7 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее N и A1;

(2) когда A2 является C(R2), R2 и R3 могут вместе включать -O-(CH2)n-O-, где n является целым числом от 1 до 4;

(3) когда A3 является C(R5), R4 и R5 могут вместе включать гетероциклическое кольцо, включающее атомы углерода, с которыми связаны R4 и R5 и атом углерода из формулы (I), с которым связаны указанные атомы углерода; и

(4) когда A3 является C(R5), R1 и R5 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N" и примыкающий углерод, с которым связан R5;

(C) и за исключением того, что один из R1, R6 или R7 должен быть нулем;

(II) B является структурой, соответствующей формуле (II):

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где

(A) R10 является водородом, галогеном, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R8a -O-, R8aCH=NH, (R8) (R9)N-R17-C(-CHR20)-C(= O)NH-, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH- или R18-(CH2)m -C(=O)NH-; где

(1) m является целым числом от 0 до 9;

(2) R17 является водородом, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом;

(3) R18 является R17, -Y1, или -CH(Y2)(R17):

(4) R19 является R17, арилалкилом, гетероарилалкилом, -C(R22)(R23)COOH, -C(= O)O-R17, или -C(= O)NH-R17, где R22 и R23 независимо является R17 или вместе включаются в карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которым связаны R22 и R23;

(5) R20 является R19, галогеном, -Y1 или -CH(Y2)(R17);

(6) Y1 является -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29 или -OR29; и Y2 является Y1 или -OH, -SH, или -SO3H;

(a) p является целым числом от 0 до 2;

(b) R24 является водородом; алкилом; алкенилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; карбоциклическим кольцом;

-SO3H; -C(=O)R25; или когда R18 является -CH(N(R24)R21) (R17), R24 может включать часть, соединенную с R21 с образованием гетероциклического кольца; и

(c) R25 является R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26), или S(R26); где R26 является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или, когда R25 является N(R17)(R26), R26 может быть частью, связанной с R17 с образованием гетероциклического кольца; и

(7) R21 является R29 или водородом; где R29 является алкилом; алкенилом; арилалкилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; гетероарилалкилом; карбоциклическим кольцом; гетероцилкическим кольцом; или когда Y является N(R24)R21 и R21 является R29, R21 и R24 могут вместе включать в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связан R24;

(B) R11 является водородом, галогеном, алкокси или R27C(=O)NH-, где R27 является водородом или алкилом;

(C) связь "a" является одинарной связью или отсутствует; и связь "b" является одинарной связью, двойной связью или отсутствует; за исключением тех случаев, когда связь "a" и связь "b" присутствуют обе;

(D) R12 является -C(R8a)-, -CH2-R28-; где R28 является -C(R8a), -O-, или -N- и R28 прямо связан с N"" в формуле

(II) с образованием 5-членного кольца; за исключением, если связь "a" отсутствует, тогда R12 является

(1) -C(R8a)(X1)-, где

(1) X1 является R21; -OR30; -S(O)rR30, где r является целым числом от 0 до 2; -OC(=O)R30; или N(R30)R31; и

(II) R30 и R31 являются независимо алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом-заместителем; или R30 и R31 вместе включаются в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связаны R30 и R31; или

(2) -CH2-R32-; где R32 является -C(R8a)(R21), -O-, или -NR8a, и R32 прямо связан с N"" в формуле (II) с образованием пятичленного кольца;

(E) (1) если "b" является одинарной связью, R13 является -CH(R33)-; или -C(O)NHSO2-, если связь "a" отсутствует; или -C*(R33)-, если R14 содержит R36 составляющую; где R33 является водородом или COOH, и C* связан с R36 с образованием 3-членного кольца;

(2) если связь "b" является двойной связью, R13 является -C(R33)=; или

(3) если связь "b" отсутствует, R13 является водородом, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)- -COOH, или -OCH(R34)COOH; где R34 является водородом, алкилом, аленилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R35 является водородом, алкилом, алкенилом или NHR8a; или, если R13 является -C(O)NHSO2N(R34)(R35), R34 и R35 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым связаны с R34 и R35, и

(F) (1) если связь "a" или связь "b" отсутствуют, тогда R14 также отсутствует;

(2) если связь "a" и связь "b" являются одинарными связями, R14 является - W -C"""=C(R8a)-R37-, или -W-C"""(R36)-R37-; или (3), если связь "a" является одинарной связью, а связь "b" является двойной связью, R14 является -C(R8a)(R38)-C""" -R37-; -W"-C(R8a)(R38)-C"""-R37-; или - -C"""-R37-; где

(a) W является O; S(O)s, где s является целым числом от 0 до 2; или C(R38), где R38 является водородом, алкилом или алкокси;

(b) W" является 0; или C(R38);

(c) R36 является водородом; алкилом; алкенилом; -COOH;

или если R13 является -C*(R33), R36 может быть связан с C* с образованием 3-членного карбоциклического кольца;

(d) R37 или не присутствует, или является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и

(e) C""" прямо связан с R13 с образованием 5- и 6-членного кольца; и

(III) (A) L является -C(=O)- и связана с L3 и L4,

(B) L1 является L3 R15L3; где

(1) L3 является азотом;

(2) R15 является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероциклическим кольцом, карбоциклическим кольцом, или R15 вместе с L3 является гетероалкилом или гетероциклическим кольцом; и

(3) L1 связан с Q в точке присоединения R1, R6 или R7, причем любой является нулем;

(C) L2 является L4, -X2t -R39 - L4, или -X3t -R39 - L4;

где (1) L4 является кислородом;

(2) X2 является кислородом, или S(O)v, где v является 0, 1 или 2;

(3) X3 является азотом; N(R40); N+ (R41)(R42); или R43-N(R41) и связан с R14 одинарной или двойной связью;

или, если R14 является ничем, X3 связана с B одинарной или двойной связью; где

(a) R40 является R8a; -OR8a; или -C(=O)R8a;

(b) R41 и R42 являются независимо водородом; алкилом; алкенилом; карбоциклическими кольцами; гетероциклическими кольцами; или, если R6 является R16X, тогда R41 и R42 вместе с Q"" могут включаться в гетероциклическое кольцо, как и R16;

(c) R43 является N(R41), кислородом или серой;

(4) t является 0 или 1;

(5) R39 является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или

(6) (a) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда L2 прямо связана с R12 или R13; или

(b) если связь "a" и связь "b" не отсутствуют, тогда L2 связана с R14;

их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и их гидраты;

включающие стадии:

(1) Реакция лактамного соединения с формулой B-L4-H с фосгеном образует промежуточное соединение с формулой B-L4-C(=O)-Cl; и (2) Соединение указанного промежуточного соединения с хинолоновым соединением с формулой O-L3-R44; в которой R44 является водородом, Si(R45)3, или Sn(R45)3; и R45 является низшим алкилом.

Предпочтительно, процесс дополнительно включает стадии, предшествующие стадиям реагирования, и соединения, где получаются эфиры лактами и хинолина. Также предпочтительно, чтобы стадия соединения включала добавление раствора, содержащего хинолоновое соединение к раствору, содержащему промежуточное соединение. Стадии процесса также предпочтительно проводящиеся при температуре от примерно -80oC до примерно 0oC. Предпочтительными антимикробными соединениями, получаемыми с помощью этих процессов, являются те, в которых R14 является -W-C"""-R37-, более предпочтительными те, в которых W является S(O)s.

Настоящее изобретение заключает в себе методы получения некоторых ХЛА. Эти соединения применимы для лечения инфекционных заболеваний у людей или животных. Таким образом, соединения, полученные по этому изобретению, могут быть фармацевтически приемлемы. Как использовано здесь, таким "фармацевтически приемлемым" компонентом является тот, который пригоден для применения у людей и/или животных без ненужных неблагоприятных побочных эффектов (таких, как токсичность, раздражение и аллергическая реакция) и соответствует приемлемому соотношению преимущества/риск.

ХЛА

Соединения ("ХЛА"), полученные по методам этого изобретения, заключают в себе любую из множества лактамных составляющих, связанную с помощью связывающего компонента с хинолоновой составляющей в 1-, 5- или 7-ом положении хинолонового ядра. Эти соединения включают такие, которые имеют общую формулу

[Q - L1 ] - L - [L2 - B]

в которой

(I) Q является структурой соответствующей формуле (I)

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где

(A) (1) A1 является N или C(R7); где

(I) R7 является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галогеном, алкилом или N(R8)(R9) (предпочтительно водородом или галогеном), и

(II) R8 и R9 являются независимо R8a, где R8a является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; или R8 и R9 вместе включаются в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым они связаны;

(2) A2 является N или (предпочтительно) C(R2); где R2 является водородом или галогеном;

(3) A3 является N или (предпочтительно) C(R5); где R5 является водородом;

(4) R1 является водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, алкокси, гидрокси, алкенилом, арилалкилом или N(R8)(R9) (предпочтительно алкилом или карбоциклическим кольцом);

(5) R3 является водородом, галогеном, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (предпочтительно, гетероциклическим кольцом);

(6) R4 является гидрокси; и

(7) R6 является водородом, галогеном, нитро или N(R8)(R9);

(B) за исключением того, что

(1) когда A1 является C(R7), R1 и R7 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N" и A1;

(2) когда A2 является C(R2), R2 и R3 могут вместе включать -O-(CH2)n-O-, где n является целым числом от 1 до 4;

(3) когда A3 является C(R5), R4 и R5 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которыми связаны R4 и R5, и атом углерода из формулы (I), с которым связаны указанные атомы углерода, и

(4) когда A3 является C(R5), R1 и R5 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе N и примыкающий атом углерода, с которыми R4 связан;

(C) и исключая то, что один из R1, R6 или R7 должен быть нулем;

(II) B является структурой, соответствующей формуле (II):

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где

(A) R10 является водородом, галогеном, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(= CNR20)-C(= O)NH-, или (предпочтительно) алкилом, алкенилом, R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-, или R18-(CH2)m-C(=O)NH; где

(1) m является целым числом от 0 до 9 (предпочтительно от 0 до 3);

(2) R17 является водородом, алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (предпочтительно, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом);

(3) R18 является R17, Y1 или -CH(Y2)(R17);

(4) R19 является R17, арилалкилом, гетероарилалкилом, -C(R22)(R23)COOH; -C(=O)O-R17 или -C(=O)NH-R17, где R22 и R23 являются независимо R17 или вместе включаются в карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом углерода, с которым связаны R и R23 (предпочтительно R17 или -C(R22)(R23)COOH);

(5) R20 является R19, галогеном, -Y1 или -CH(Y2)(R17) (предпочтительно R19 или галогеном);

(6) Y1 является -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29, или OR29; и Y2 является Y1 или -OH, -SH, или -SO3H;

(a) p является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0);

(b) R24 является водородом; алкилом, алкенилом; гетероалкилом; гетероалкенилом; карбоциклическим кольцом; гетероциклическим кольцом; -SO3H; -C(= O)R25; или когда R18 является -CH(N(R24)R21)(R17), R24 может включать составляющую, связанную с R21 с образованием гетероциклического кольца; и

(C) R25 является R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) или S(R26) (предпочтительно, R17, NH(R17), N(R17)(R26)); где R26 является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или (предпочтительно), когда R25 является N(R17)(R26), R26 может быть частью, связанной с R17 с образованием гетероциклического кольца; и

(7) R21 является R29 или водородом; где R29 является алкилом, алкенилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, гетероарилалкилом; карбоциклическим кольцом; гетероциклическим кольцом; или когда Y является N(R24)R21 и R21 является R29, R21 и R24 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, с которым связан R24 (предпочтительно, водородом, алкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическом кольцом);

(8) R11 является водородом, галогеном, алкокси или R27C(=O)NH- (предпочтительно, водородом или алкокси), где R27 является водородом или алкилом (предпочтительно, водородом);

(C) связь "a" является одинарной связью или отсутствует; и связь "b" является одинарной связью, двойной связью или отсутствует; исключая то, что связь "a" и связь "b" обе отсутствуют

(D) R12 является -C(R8a)-, или -CH2-R28 (предпочтительно, -C(R8a)-); где R28 является -C(R8a), -O- или -N-, и R28 прямо связан с N"" в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; за исключением, если связь "a" отсутствует, тогда R12 является

(I) (предпочтительно) -C(R8a)(X1)-, где

X1 является -R21, -OR30, -S(O)rR30, где r является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0); -OC(=O)R30; или -N(R30)R31; и

(II) R30 и R31 являются независимо алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом-заместителем; или R30 и R31 вместе включаются в гетероциклическое кольцо, содержащее в себе атом азота, с которым соединены R30 и R31 или

(2) -CH2-R32-; где R32 является -C(R8a)(R21), -O- или -NR8a или R32 прямо связан с N"" в формуле (II) с образованием 5-членного кольца;

(E) (1) если связь "b" является одинаковой, R13 (предпочтительно) -CH(R33)-; или -C(O)NHSO2-, если связь "a" отсутствует; или -C*(R33)-, если R14 содержит R36 составляющую; где R33 является водородом или (предпочтительно) COOH, и C* связан с R36 с образованием 3-членного кольца;

(2) если связь "b" является двойной связью, R13 является -C(R33)=; или

(3) если связь "b" отсутствует, R13 является водородом, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -RO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH, или -OCH(R34)COOH (предпочтительно -SO3H или -C(O)NHSO2N(R34)(R35)); где R34 является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R35 является водородом, алкилом, алкенилом или -NHR8a; или (предпочтительно), если R13 является -C(O)NHSO2N(R34)(R35), R34 и R35 могут вместе включаться в гетероциклическое кольцо, включающее азот, с которым связаны R34 и R35; и

(F) (I) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда R14 также отсутствуют

(2) если связи "a" и "b" являются одинаковыми связями, R14 является - W-C"""=C(R8a)-R37-, или - W-C""")R36)-R37-; или

(3) (предпочтительно) если связь "a" является одинарной связью и связь "b" является двойной связью, R14 является -C(R8a)(R38)-W-C"""-R37-; или (предпочтительно) -W"-C(R8a)-(R38)-C"""-R37-; или - W-C"""-R37-; где

(a) W является O; S(O)s, где s является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно O); или C(R38), где R38 является водородом, алкилом или алкокси;

(b) W" является O; или C(R38);

(c) R36 является водородом; алкилом, алкенилом, -COOH; или, если R13 является -C*(R33), R36 может быть связан с C* с образованием 3-членного карбоциклического кольца;

(d) R37 является ничем, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и

(e) C""" непосредственно связан с R13 с образованием 5- или 6-членного кольца; и

(III) (A) L является -C(=O)- и связан с L3 и L4

(B) L1 является L3 или R15L3; где

(1) L3 является азотом;

(2) R15 является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероциклическим кольцом, карбоциклическим кольцом или R15 вместе с L3 является гетероалкилом или гетероциклическим кольцом;

(3) L1 связан с Q в точке присоединения R1, R6 иди R7, причем любой является нулем;

(C) L2 является L4, -X2t -R39 - L4, или -X3t -R39-L4; где

(1) L4 является кислородом;

(2) X2 является кислородом, или S(O)v, где v является 0, 1 или 2;

(3) X3 является азотом; N(RO40); N+(R41)(R42); или R43-N(R41); и связан с R41 одинарной или двойной связью; или, если R14 является ничем, X3 связан с B одинарной или двойной связью, N(R40), или N+(R41)(R42)); где

(a) R40 является R8a; -OR8a; или -C(=O)R8a (предпочтительно R8a);

(b) R41 и R42 являются независимо водородом; алкилом, алкенилом, карбоциклическими кольцами; гетероциклическими кольцами; или, если R6 является R16X, тогда R41 и R42 вместе с Q"" могут включать гетероциклическое кольцо в качестве R16;

(c) R43 является N(R41), кислородом, или серой;

(4) t является 0 или 1;

(5) R39 является алкилом, алкенилом, гетероалкилом, гетероалкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом;

(6) (a) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда L2 непосредственно связан с R12 или R13; или

(b) если связь "a" и связь "b" отсутствуют, тогда L2 связана с R14;

и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры, и их гидраты. Предпочтительные антимикробные соединения, получаемые с помощью процессов этого изобретения, включают те, в которых отсутствует R3 и содержат связь с L1, и те, где отсутствует R6 и содержат связь с L1.

Определения и употребление терминов:

Следующее является списком определений терминов, использованных здесь.

"Гетероатом" является атомом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы.

"Алкил" является радикалом незамещенной или замещенной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. Предпочтительные алкильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Гетероалкил" является радикалом незамещенной или замещенной насыщенной цепи, имеющей от 3 до 8 членов, включающей углеродные атомы и один или два гетероатома.

"Алкенил" является радикалом незамещенной или замещенной углеводородной цепи, имеющей от 2 до 8 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и имеющей по крайней мере одну олефиновую двойную связь.

"Карбоциклическое кольцо" обозначает радикал незамещенного или замещенного, ненасыщенного или ароматического углеводородного кольца. Карбоциклические кольца являются моноциклическими или слитыми, с внутренним мостиком или спиро-полициклическими кольцами системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно, от 7 до 13 атомов.

"Циклоалкил" является радикалом насыщенного карбоциклического кольца. Предпочтительные циклоалкильные группы включают (например) циклопропил, циклобутил и циклогексил.

"Гетероциклическое кольцо" является радикалом незамещенного или замещенного, ненасыщенного или ароматического кольца, включающего углеродные атомы и один или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца являются моноциклическими или слитыми, с внутренним мостиком или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов.

"Арил" является радикалом ароматического карбоциклического кольца. Предпочтительные арильные группы включают (например) фенил, толил, ксилил, куменил и нафтил.

"Гетероалкил" является радикалом ароматического гетероциклического кольца. Предпочтительные гетероарильные группы включают (например) тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" является кислородным радикалом, имеющим углеводородную цепь в качестве заместителя, где углеводородной цепью является алкил, акленил (т.е. -O-алкил, или -O-алкенил). Предпочтительные алкокси-группы включают (например) метокси-, этокси-, пропокси и аллилокси.

"Алкиламино" является амино-радикалом, имеющим один или два алкильных заместителя (т.е. -N-алкил).

"Арилалкил" является алкильным радикалом, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" является аминным радикалом, замещенным арильной группой (т. е. -NH-арил).

"Арилокси" является кислородным радикалом, имеющим арильный заместитель (т.е., -O-арил).

"Ацил" или "карбонил" является радикалом, образованным путем удаления гидрокси из карбоновой кислоты (т.е., R-C(=O)-). Предпочтительные алкилацильные группы включают (например) ацетил, формил, и пропионил.

"Ацилокси" является кислородным радикалом, имеющим ацильный заместитель (т.е., -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил.

"Ациламино" является аминным радикалом, имеющим ацильный заместитель (т. е., -N-ацил); например, -NH-C(=O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галид" обозначает радикал атома хлора, брома, фтора или иода. Хлор и бром являются предпочтительными галидами.

Так же, как приводится здесь, "низший" углеводородный заместитель (например, "низший" алкил) является углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов.

"Фармацевтически-приемлемая соль" обозначает катионную соль, образованную любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную любой основной группой (например, амино-). Многие такие соли известны этой области, которые описаны в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (включены здесь в виде ссылки). Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (такие, как натриевые и калиевые), и соли щелочноземельных металлов (таких, как магний и кальций). Предпочтительные анионные соли включают галиды (такие, как хлориды).

"Биогидролизуемый эфир" является эфиром ХЛА, который по существу не вмешивается в антимикробную активность соединений или который легко метаболизируется человеческим или животным организмом с получением антимикробноактивного хинолониллактама. Такие эфиры включают те, которые не мешают биологической активности хинолоновых антимикробных соединений или бета-лактамных антимикробных соединений (цефемов, например). Многие такие эфиры, известны в этой области как описанные в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al. , опубликованной 11 сентября 1987 г. (включенной здесь в виде ссылки). Такие эфиры включают эфиры низших алкилов, эфиры низших ацилоксиалкилов (такие, как ацетоксиметиловый, ацетоксиэтиловый, аминокарбонилоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры), лактониловый эфиры (такие, как фталидиловый и тиофталидиловый эфиры), эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие, как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловый и изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, холиновые эфиры и алкилациламиноалкиловые эфиры (такие, как ацетамидометиловые эфиры).

Как определено выше и использовано здесь, замещающие группы сами могут быть замещенными. Такое замещение может происходить с помощью одного или более заместителей. Такие заместители включают (например) те, которые перечислены у C. Hansch and A. Leo, Substifuent Constants for Correlation Analysis in Chemisty and Biology (1979), включенных здесь в виде ссылки. Предпочтительные заместители включают, (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминоэтил, и т.д.) циано, гало, карбокси, алкоксиацил (например, карбоэтокси, и т.д.), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, мофролинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетания.

Кроме того, как использовано в определяющей структуре соединений этого изобретения, конкретный радикал может быть определен для использования в качестве заместителя во многих положениях. Например, заместитель R8 определен как потенциальный заместитель R7, но также включен в определение других заместителей (таких, как R1, R6 и R10. Как употреблено здесь, такой радикал выбирается независимо каждый раз, когда используется (например, R8 не должен быть алкилом во всех случаях в определении данного соединения этого изобретения).

Лактам-содержащая часть:

Группы R12, R13 и R14 вместе со связями "a" и "b" из формулы (I) образуют любое из множества лактам-содержащий частей, которые, как известно в этой области науки, обладают антимикробной активностью. Такие составляющие, в которых или "a", или связь "b" отсутствует, представляют собой моноциклические соединения; если обе связи существуют, то структуры являются бициклическими. Предпочтительно связь "a" является одинарной связью, и связь "b" является двойной связью.

Предпочтительные лактамные составляющие включают оксацефемы и карбацефемы с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R13 является -CH(R33), где R33 является COOH; и R14 является -W"-C(R8a)(R38)-C"""-R37, где R8a и R38 являются водородом, R37 является метиленом и W" является O (для оксацефемов) или C(R38) (для карбацефемов).

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают изоцефемы и изооксацефемы с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле II, связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R13 является -C(R33)= , где R33 является COOH; и R14 является -C(R8a)(R38)-W-C"""-R37, где R8a и R38 являются, каждый, водородом, R37 является метиленом, и W является S (для изоцефемов) или O (для изооксацефемов).

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают пенемы, карбапенемы и клавемы с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является двойной связью; R12 является -C(R8a), где R8a является водородом; R13 является -CH(R33)=, где R33 является COOH; и R14 является -W-C"""-R37, где R37 является метиленом и W является S (для пенемов), C(R38) (для карбапенемов), или O (для клавемов). Такие лактамные составляющие описаны в следующих стадиях, все включены здесь в виде справки: R.Wise, "In vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems", 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); и S.McCombie et al., "Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antifbiontcs:, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988).

Другие предпочтительные лактамносодержащие составляющие из этого изобретения включают пенициллин с показательной формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле II, связь "a" является одинарной связью; связь "b" является одинарной связью; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R13 является -CH(R33)-, где R33 является COOH; и R14 является -W-C"""-R36-R37-, где R36 является метилом, R37 является метиленом, и W является S.

Другие предпочтительные лактам-содержащие составляющие включают моноциклические бета-лактамы, представленные формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, ссылаясь на формулу (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является ничем; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R14 является ничем; R13 является -SO3H (для монобактама), -PO(OR34)OH (для монофосфама); -C(O)NHSO2N(R34(R35) (для монокарбама), -OSO3H (для моносульфактама), -CH(R35)COOH (для нокардицинов), или -OCH(R34)COOH. Такие лактамные составляющие описаны у C.Cimarusti et al. "Monocyclic 8-Lactam Antibiotics", 4 Medicinal Research Reviews, I (1984), включены здесь в виде ссылки.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают моноциклические бета-лактамы, представляемые формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, ссылаясь на формулу II, связь "a" является ничем, связь "b" является одинарной связью; R12 является -C(R8a)(R29), где оба R8a и R29 является водородом; и R14 является ничем.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают клавамы с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связь; связь "b" является одинарной связью; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R13 является -CH(R33)-, где R33 является COOH; и R14 является W-C"""= C-(R8a)-R37, где R8a является водородом и R37 является метиленом, и W является O.

Другие предпочтительные лактамные составляющие включают 2,3-метиленопенамы и -карбапенамы с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связь; связь "b" является одинарной связью; R12 является -C(R8a)-, где R8a является водородом; R13 является -C*(R33), где R33 является COOH; и R14 является W-C"""(R36)-R37 является ничем, R36 связан с C* с образованием 3-членного карбоциклического кольца и W является C(R38) или серой.

Лактамные составляющие из этого изобретения также включают аналоги лактавицина, представляемые формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является ничем; связь "b" является одинарной связью; R12 является -CH2-R32, где R32 является O; R13 является -CH(R33)-, где R33 является COOH; R14 является ничем.

Другие лактамные составляющие включают пиразолидиноны с представляющей формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (I), связь "a" является одинарной связь; связь "b" является двойной связью; R12 является -CH2-R28-, где R28 является -N-; R13 является -C(R33), где R33 является COOH; и R14 является W-C"""-R37-, где R37 является метиленом, и W является C(R38).

Другие лактамные составляющие включают гамма-лактамы, представленные формулой:

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

где, обращаясь к формуле (II), связь "a" является одинарной связью; связь "b" является ничем, R12 является -CH2R28-, где R28 является -C(R8a) и R8a является водородом; R13 является -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH или -OCH(R34)COOH; и R14 является ничем.

Предпочтительные лактам-содержащие составляющие включают изоцефемы, изо-оксацефемы, оксацефемы, карбацефемы, пенициллины, пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы. Более предпочтительными являются пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы. Особенно предпочтительными лактам-содержащими составляющими для соединений, получаемых с помощью этого изобретения, являются пенемы.

R10 в формуле (II) является любым радикалом, который может быть замещенным в активном стереоизомерическом положении атома углерода, соседнего по отношению к лактамному карбонилу антимикробноактивного лактама. (Как использовано здесь, термин "антимикробноактивный лактам" относится к лактам-содержащему соединению без хинолонильной замещающей составляющей, которая обладает антимикробной активностью). Этим "активным" положением является положение бета (т. е. , 7-бета) для оксацефемов и карбацефемов (например). Активным положением является альфа-положение для пенемов, карбапенемов, клавемов и клавамов.

Соответствующие группы R10 будут очевидны для специалиста. Много таких групп R10 известно в этой области, как описано в следующих документах (все включены здесь в виде ссылки): Cephalosporins and Penicillins; Chemistry and Biology (E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics (R. Morin et al., editors, 1987); "The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print", 34 Drugs (Supp.2) 1 (I. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: a Review from Clinistry of Chemical Efficacy of the New Cephalosporins (H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among th Semi-synthetic Antibiotics (D. Perlam, editor, 1977) - W. Durckheimer et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, "Beta-Lactam Antibiotics", 17 I. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); European Patent Publication 187, 456, Jung, published July 16, 1986; and World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987.

Для пенемов, карбапенемов, клавемов и клавамов R10 является предпочтительно низшим алкилом или гидрокси-замещенным низшим алкилом. Особенно предпочтительные R10 группы включают водород, гидроксиметил, этил (I(R)-гидроксиэтил), (I(R)-(( гидроксисульфонил)Оксиэтил)) и (I-метил-I-гидроксиэтил).

За исключением пенемов, карбопенемов, клавемов и клавамов предпочтительными R10 группами являются амиды, такие, как: ацетиламино, предпочтительно замещенные арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилтио и низшие алкилтио-заместители; арилглициламино-, предпочтительно N-замещенные гетероарилкарбонильным и циклогетероалкилкарбонильным заместителями; арилкарбониламино; гетероарилкарбониламино; и низшие алкоксииминоацетиламино, предпочтительно замещенные арильным и гетероарильным заместителями. Особенно предпочтительные R10 группы включают амиды с общей формулой R10-(CH2)m -C(= O)NH- и R18 является R17. Примеры таких предпочтительных R10 групп включают:

((2-амино-5-гало-4-тиазолил)ацетил)амино;

((4-аминопиридин-2-ил)ацетил)амино;

(((3,5-дихлор-4-оксо-1(4H)-пиридинил)ацетил)амино);

(((2-(аминометил)фенил)ацетил)амино);

((1H-тетраазол-1-илацетил)амино);

((цианоацетил)амино);

((2-тиенилацетил)амино);

(((2-амино-4-тиазолил)ацетил)амино); и

сиднон, 3-(-2-амино)-2-оксоэтил.

Когда R10 является R18-(CH2)m-C(C=O)NH- и R18 является Y1, предпочтительные R10 группы включают следующие:

(сульфамоилфенилацетио)амино;

(((4-пиридинилтил)ацетил)амино);

(((цианометил)тио)ацетил)амино);

(S)-((((2-амино-2-карбоксиэтил)тио)ацетил)амино);

((((трифторметил)тио)ацетил)амино); и

(E)-((((2-аминокарбонил-2-фторэтенил-тио)ацетил)амино).

Когда R10 является R18-(CH2)m-C(O)NH- и R18 является -CH(Y2)(R17), предпочтительные R10 группы включают следующие:

(карбоксифенилацетил)амино;

((феноксикарбонил)фенилацетил)амино;

(4-метил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонил-D-фенилглицил)-амино;

(((3-(2-фурилметиленамино)-2-оксо-1-имидазолидинил)карбонил)-амино) фенил)ацетил)амино);

(R)-((аминофенилацетил)амино);

(R)-((амино(4-гидроксифенил)ацетил)амино);

(R)-((амино-1,4-циклогексадиен-1-илацетил)амино);

((гидроксифенилацетил)амино);

(R)-(((((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил)амино)- (4-гидроксифенил)ацетил)амино);

(R)-(((((5-карбокси-1H-имидазол-4-ил)карбонил)амино)фенил)- ацетил)амино);

(R)-(((((4-гидрокси-6-метил-3-пиридинил)карбонил)амино)(4- гидроксифенил)ацетил)амино)4

(R)-((фенилсульфоацетил)амино);

(2R, 3S)-((2-(((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил)- амино)-3-гидрокси-1-оксибутил)амино);

((карбокси(4-гидроксифенил)ацетил)амино);

(R)-((амино(3-((этилсульфонил)амино)фенил)ацетил)амино);

(R)-((амино(бензол(b)тиен-3-ил)ацетил)амино);

(R)-((амино(2-нафтил)ацетил)амино);

(R)-((-амино(2-амино-4-тиазолид)ацетил)амино);

(((((6,7-дигидрокси-4-оксо-4H-1-бензопиран-3-ил)карбонил)- амино)(4-гидроксифенил)ацетил)амино);

(R,R)-((2-(4-(2-амино-2-карбоксиэтилоксикарбонил)аминофенил)- 2-гидроксиацетил)амино); и

(S)-(((5-гидрокси-4-оксо-1-(4H)-пиридин-2-ил)карбониламино(2- амино-4-тиазолил)ацетил)амино).

Другой предпочтительный R10 группой является R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-. Еще один класс предпочтительных R10 групп (для лактамсодержащих составляющих, кроме пенемов, карбапенемов, клавемов и клавамов) включают группы с формулой:

R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-.

Примеры этого предпочтительного класса групп R10 включают:

2-фенил-2-гидроксииминоацетил;

2-тиенил-2-метоксииминоацетил; и

2-(4-(гамма-D-глютамилокси)фенил)-2-гидроксииминоацетил.

(Z)(((2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино);

(((2-фуранил(метоксиимино)ацетил)амино);

(Z)-(((2-амино-4-тиазолил)((1-карбокси-1-метил)этоксиимино)- ацетил)амино);

(Z)-(((2-амино-4-тиазолил)(1-карбоксиметоксиимино)ацетил) амино);

(((2-амино-4-тиазолил)((1H-имидазолил-4-илметокси)имино) ацетил)-амино);

(Z)-(((2-амино-4-тиазолил-3-оксид)(метоксиимино)ацетил) амино); и (S, Z)-(((2-амино-4-тиазолил)(карбокси(3,4- дигидроксифенил)-метоксиимино)ацетил)амино).

Подходящие группы R11 находятся среди хорошо известных в этой области, включая группы, охарактеризованные в следующих документах (все включены здесь в виде ссылки). W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); Rolinson G. "Beta Lactam Antibiotics", 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); Европейская патентная публикация 187456, Jung, опубликованная 16 июля 1986. Предпочтительные R11 группы включают водород, метокси, этокси, пропокси, тиометил-, галоген, циано-, формил- и формиламино-. Особенно предпочтительные группы R11 включают водород, метокси-, галоген и формиламино-.

Хинолоновые составляющие:

Группы A1, A2, A3, R1, R3 и R4 из формулы I образуют часть (здесь "хинолиновую составляющую"), присутствующую в любом из множества хинолоновых, нафтиридиновых или родственных гетероциклических соединений, которые, как известно в данной области науки, обладают антимикробной активностью.

Такие гетероциклические составляющие хорошо известны в этой области по описанию в следующих статьях, все включены здесь в виде ссылки: J. Wolfson et al. , "The Fluoroguinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831-1840; J.P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J.M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D.M. Bailey, editor, 1986); J.B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D.M. Bailey, editor, 1986); P.B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D.M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); and P.B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R.C. Allen, editor, 1987).

Предпочтительные хинолоновые составляющие включают такие, где A1 являются C(R7), A2 является C(R2) и A3 является C(R5) (т.е. хинолоны); A1 представляет собой азот, A2 является C(R2) и A3 является C(R5) (т.е. нафтиридины); A1 является C(R7), A2 является C(R2) и A3 является азотом (т.е. производные циннолиновой кислоты); и где A1 является азотом, A2 является азотом и A3 является C(R5) (т.е. придопиримидиновые производные). Более предпочтительными хинолоновыми составляющими являются те, где A1 является C(R7), A2 является C(R2) и A3 является C(R5) (т.е. хинолоны); и где A1 это азот, A2 - это C(R2) и A3 - это C(R5) (т.е. нафтиридины). Особенно предпочтительными хинолоновыми составляющими являются те, где A1 представляет собой C(R7), A2 - C(R2) и A3 - это C(R5) (т.е. хинолоны).

R1 является предпочтительно алкилом, арилом, циклоалкилом и алкиламино-группой. Более предпочтительно R1 - это этил, 2-фторэтил, 2-гидроксиэтил, т-бутил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, метиламино- и циклопропил. Циклопропил является особенно предпочтительной R1 группой. Предпочтительные хинолоновые составляющие также включают те, где A1 является C(R7) и R1 и R7 вместе включаются в 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода или серы.

R2 является предпочтительно водородом, или галогеном. Более предпочтительно R2 является хлором или фтором. Фтор является особенно предпочтительной R2 группой.

Предпочтительные R3 группы включают азотсодержащие гетероциклические кольца. Особенно предпочтительными являются азот-содержащие гетероциклические кольца, имеющие от 5 до 8 членов. Гетероциклическое кольцо может содержать дополнительные гетероатомы, такие, как кислород, сера или азот, предпочтительно, азот. Такие гетероциклические группы описаны в патенте США 4599334, Petersen et al., выданного 8 июля 1986; и патенте США 4670444, Grohe et al., выданного 2 июня 1987 г. (оба приведены здесь в виде ссылки). Предпочтительные R3 группы включают незамещенные или замещенные пиридин, пиперидин, морфолин, диазабицикло(3.1.1)гептан, диазобицикло(2.1.1)гептан, диазобицикло(3.2.1)октан, диазобицикло(2.2.2)октан, тиазолидин, имидазолидин, пиррол и тиаморфолин, также как и следующие особенно предпочтительные R3 группы включают пиперазин, 3-метилпиперазин, 3-аминопирролидин, 3-аминометилпирролидин, N,N-диметиламинометилпирролидин, N-метиламинометилпирролидин, N-этиламинометилпирролидин, пиридин, N-метилпиперазин и 3,5-диметилпиперазин.

Специфические физические, химические и фармакологические свойства хинолонилактамов этого изобретения могут зависеть от конкретной комбинации лактамсодержащей части, хинолоновой части и связывающей части, составляющих соединение. Например, выбор конкретных интегральных частей может быть на относительную чувствительность хинолониллактама к механизмам устойчивости бактерий (например, бета-лактамазной активности).

Предпочтительные лактамные составляющие, хинолоновые составляющие и ХЛА описаны в следующих документах, все из которых включены здесь в виде ссылки: Европейская патентная публикация 366189, White and Demuth, опубликованная 2 мая 1990; Европейская патентная публикация 335297, Albrecht et al., опубликованная 4 октября 1989; и патентная заявка США, серийный N 07/511483, Demuth and White, зарегистрированная 18 апреля 1990 г.

Способы производства

Процессы этого изобретения включают стадии:

(1) Реагирования лактамного соединения формулы B-L4-H с фосгеном или образования промежуточного соединения формулы B-L4-C(=O)-Cl; и

(2) Соединения указанного промежуточного соединения с хинолоновым соединением формулы Q-L-3-R44; в котором R44 является водородом, Si(R45)3, или Sn(R45)3; и R45 является низшим алкилом.

Предпочтительно эти процессы дополнительно включают стадии по защите лактамных и хинолоновых соединений перед стадиями реагирования и соединения. В частности, карбоксилатные группы в R4 и R13 защищаются с использованием эфирной группы. Соединение, образованное после стадии связывания, затем освобождается от защиты путем удаления эфирных групп, с получением свободного кислотного соединения.

Соответственно предпочтительный процесс этого изобретения дополнительно включает:

(a) стадию, предшествующую вышеназванной стадии реагирования, при которой образуется эфир указанного лактамного соединения;

(b) стадию, предшествующую вышеназванной стадии соединения, при которой образуется эфир указанного хинолонового соединения; и

(c) стадии удаления защиты после вышеназванной стадии соединения, в которой указанные группы удаляются. Подходящие гидролизуемые эфиры, применимые для таких стадий защиты, хорошо известны в этой области. Они включают, например, аллиловый, бензиловый, n-метоксибензиловый, n-нитробензиловый, дифенилметиловый, метиловый, этиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-метилтиоэтиловый, триметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трет-бутиловый и трибутилстанниловый эфиры. Такие эфиры и подходящая химия защиты и удаления защиты для карбоксилатов и других функциональных групп, описаны у T.W. Grecne, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, (1981), включенной здесь в виде ссылки.

Кроме того, в зависимости от специфики использованных лактамных и хинолоновых соединений может потребоваться защитить другие функциональные группы (например, заместитель R10 или лактамное соединение), чтобы предупредить возникновение нежелательных конкурентных побочных реакций в течение стадии соединения. Защищающие группы для гидроксильных заместителей включают простые эфиры, сложные эфиры и карбонаты; и защищающие группы для амино-заместителей включают карбаматы и амиды. Если используются различные защищающие группы, тогда может быть нужна соответствующая стадия по удалению защиты, при которой не будет разрушаться связанное соединение, чтобы получить антибактериально активные продукты. Химические реакции, применяемые на стадиях по защите и удалению защиты, хорошо известны из химической литературы.

В предпочтительном процессе на стадии связывания используется силилированное хинолоновое соединение, а котором R44 хинолинового соединения является Si(R45)3, а R45 является низшим алкилом. Предпочтительно, R45 является метилом или этилом. Кроме того, группы R45 могут выбираться независимо, так что заместитель Si(R45)3 не обязан содержать три одинаковые заместителя R45.

Для образования силилированного хинолонового соединения может использоваться любое число силилирующих реагентов, известных в этой области, путем реагирования силилирующего средства, с хинолоновым соединением, в котором R44 является водородом. Такие силилирующие реагенты включают, например, хлоротриметилсилан; N-метил-N-триметилсилил-трифторацетамид; N,N-бис(триметилсилил)мочевина; 1-триметилсилилимидазол; бис(триметилсилил)трифторацетамид; и N,O-бис(триметилсилил)ацетамид. Кроме того, использование силилирующего средства для образования силилированного хинолонового соединения может также давать силиловый эфир R4-карбоксилата хинолона в качестве защищающей группы. Этот эфир затем может быть устранен с применением хорошо известной химической реакции по удалению защиты.

Стадия реагирования и стадия связывания проводятся в растворе с использованием любого из множества подходящих растворителей. Такие растворители включают, например: галогенуглеродные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран (ТГФ); ароматические растворители, такие как бензол и толуол; и их смеси. Предпочтительны галогенуглеродные растворители. Предпочтительно стадия связывания включает добавление раствора, содержащего хинолоновое соединение, к раствору, содержащему промежуточное соединение.

Стадия реагирования и стадия связывания предпочтительно проводятся при низких температурах, от -92oC до примерно 22oC. Предпочтительно температуры находятся в интервале от примерно -80oC до примерно 0oC, более предпочтительно - от примерно -80oC до примерно -40oC. Предпочтительно реагенты, смешиваются на стадии реакции и стадии связывания так, чтобы дать возможность регулировать температуру в этих пределах.

Методы получения широкого разнообразия лактамных и хинолоновых исходных материалов хорошо известны в этой области. Например, методы получения лактам-содержащих составляющих описаны в следующих источниках, все включены здесь в виде ссылок (включая статьи, процитированные в этих источниках):

Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E.H. Flenn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938 Lactam Antibiotics (A.G. Brown and S.M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry. Vol. 3, (Part B) and Vol. 4, )P. Sommes, ed. , 1980); Recent Advances in the Chemistry of способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938 lactam Antibiotics (J. Elks, ed. , 1976); Structure-Activity Relationchips Among the Semisynthetic Antibiotics (D. Perlman, ed, 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, ed, 1982); Chemistry and Biology of способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938/ Lactam Antibiotics, Vols 1-3 (K.B. Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Review 393-440 (1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202 (1985); 40 J. Antibiotics 182-189 (1987); l European Patent Publication 266,060; 42 J. Antibiotics 993 (1989); U.S. Patent 4,742,053; 35 Chem. Pharm. Bull. 1903-1909 (1987); 32 J. Med. Chem, 601-604 (1989); U.S. Patent 4,791,106; Japanese Patent Publication 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1987 - 1993 (1988); 30 J. Med. Chem., 514 - 522 (1987); 28 Tet. Let. 285 - 288 (1987); 28 Tet. Let. 289 - 292 (1987); 52 J. Org. Chem., 4007 - 4013 (1987); 40 J. Antibiotics, 370 - 384 (1987); 40 J. Antibiotics, 1636 - 1639 (1987); 37 J. Antibiotics, 685 - 688 (1984); 23 Heterocycles, 2255 - 2270; 27 Heterocycles, 49 - 55; 33 Chem., Pharm. Bull. 4371 - 4381 (1985); 28 Tet. Let. 5103 - 5106 (1987); 53 J. Org. Chem., 4154 - 4156 (1988); 37 J. Antibiotics, 1351 - 1355 (1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467 - 474 (1987); 1987 J.C.S. Chem. Comm.; 44 Tetrahedron, 3231 - 3240 (1988); 28 Tet. Let., 2883 - 2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563 - 1571 (1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382 - 4394 (1985); 37 J. Antibiotics, 57 - 62 (1984); U.S. Patent 4,631,150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999 - 1014 (1986); 52 J. Org. Chem., 4401 - 4403 (1987); 39 Tetrahedron, 2505 - 2513 (1983); 38 J. Antibiotics, 1382 - 1400 (1985); European Patent Application 053,815; 40 J. Antibiotics, 1563 - 1571 (1987); 40 J. Antibiotics, 1716 - 1732 (1987); 47 J. Org. Chem., 5160 - 5167 (1981); U. S. Patent 4,777,252; U.S. Patent 4,762,922; European Patent Publication 287,734; U.S. Patent 4,762,827; European Patent Publication 282,895; European Patent Publication 282,365; and U.S. Patent 4,777,673.

Основные методы получения хинолоновых соединений применимы в способах этого изобретения, описаны в следующих источниках, все включены здесь в виде ссылок (включая статьи, перечисленные в этих источниках); 21 Progress in Drug Research, 9 - 104 (1977); 31 J. Med. Chem., 503 - 506 (1988); 31 J. Med. Chem. , 1313 - 1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871 - 879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983 - 991 (1988); 32 J. Med. Chem. , 5 - 542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585 - 588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181 - 185 (1987); U.S. Patent 4,599,334, 35 Chem. Pharm. Bull., 2281 - 2285 (1987); 29 J. Med. Chem. , 2363 - 2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991 - 1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); European Patent Publication 266,576; European Patent Publication 251,308, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223 - 1228 (1988); European Patent Publication 227,008; European Patent Publication 227,039; European Patent Publication 228,661; 31 J. Med. Chem., 1586 - 1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598 - 1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358 - 1363 (1980).

Получение хинолоновых соединений, применимых здесь, также описывается в Европейской патентной публикации 366 189, White amd Demult, опубликованной 2 мая 1990 г; Европейской патентной публикации 335 297, Albrecht et al., опубликовано 4 октября 1989 г; и Патентной заявке США, серийный номер 07/511 483, Demult and White зарегистрированной 18 апреля 1990 г; включенных здесь в виде ссылок.

Следующие не ограничивающие примеры иллюстрируют процессы настоящего изобретения.

Пример 1

Получение (5R-(5a,6a)-3-(((4-(3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолил)-1-пиперазинил)карбонилокси)метил)- 6-((R)-1-гидроксиэтил)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбоновой кислоты динатриевой соли

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

Трехгорлая 1 л колба снабжается низкотемпературным термометром, верхней мешалкой и 500-мл капельной воронкой. Аппарат высушивается и затем охлаждается до примерно -78oC в атмосфере азота с помощью бани с сухим льдом и ацетоном. Фосген (60 мл, 20% в толуоле) добавляется с помощью шприца через капельную колонку. Капельная воронка затем промывается дихлорметаном, который спускается в колбу. Раствор аллилового эфира (5R-(5a,6a))-6-((R)-1-(t-бутилдиметилсилил- окси)этил)3-гидроксиметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2- ен-2-карбоновой кислоты (40 грамм) и N,N-диизопропилэтиламина (20 мл) в 150 мл дихлорметана переносили через канюлю в капельную воронку на 1 л колбе. Этот раствор затем добавляется к раствору фосгена с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру раствора между -75oC и -70oC (примерно 2,5 часа). Отдельно добавляется N-метил-N-триметилсил-трифторацетамид (56 мл) к суспензии 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3- хинолинкарбоновой кислоты (33,2 грамма) в 250 мл дихлорметана при комнатной температуре. Полученный в результате раствор переносится к реакционной смеси с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции между -75oC и -70oC свыше примерно 1.5 часов. Реакционная смесь перемешивается в течение примерно 15 минут, охлаждающая баня удаляется, и добавляется 50 мл воды, позволяя раствору нагреться до примерно -10oC. Вторая аликвотная часть воды (50 мл) добавляется, и смесь далее нагревается до 10oC.

Раствор фильтруется, экстрагируется водой, промывается солевым раствором, высушивается сульфатом натрия и концентрируется до примерно 200 мл объема под вакуумом. При верхнем перемешивании, к полученному в результате раствору добавляется метанол (примерно 400 мл), вызывая немедленное осаждение не совсем белого твердого вещества. После перемешивания в течение 15 минут твердое вещество отфильтровывается, промывается метанолом, затем эфиром и высушивается под вакуумом с высоким разрежением с получением примерно 57 грамм продукта 1.

К смеси продукта 1 (26 грамм) в 360 мл ТГФ, содержащей 19 мл уксусной кислоты при комнатной температуре быстро добавляется раствор гидрата тетрабутиламмония фторида (32 грамма) в 640 мл ТГФ. Реакционная смесь перемешивается в течение 24 часов и концентрируется досуха под вакуумом. Остаток растворяется в дихлорметане (400 мл), экстрагируется дважды водой, промывается солевым раствором, высушивается сульфатом натрия, фильтруется и концентрируется до примерно 250 мл. Раствор разбавляется равным объемом диэтилового эфира для осаждения продукта, который собирается фильтрацией и высушивается на воздухе с получением примерно 18 грамм продукта II.

К раствору II (5,2 грамм) в 500 мл дихлорметана при 0oC добавляется 0,76 мл воды бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (0,13 грамм) с последующим быстрым добавлением гидрида трибутилолова (2,8 мл). Раствор перемешивается в течение 35 минут при 0oC, затем охлаждается до от -7oC до -10oC. Затем по каплям добавляется 2-этилгексаноат натрия (2,6 г) в 250 мл ТГФ в течение 30 минут. Смесь перемешивается дополнительно 15 минут, и осажденный продукт собирается фильтрацией. Неочищенное твердое вещество перемешивается в 60 мл ацетона в течение одного часа, собирается центрифугированием и высушивается под вакуумом с получением 5 грамм вещества из заголовка.

Следующие ХЛА (см. номера 1-15 в конце описания) также получаются по методу вышеизложенного примера с по существу аналогичными результатами.

Пример 2.

Получение (5R, (5a-6a-))-3-(((1-(3-карбокси-1-(3,4-дифторфенил)- 6-фтор-1,4-дигидро-54-оксо-1,8-нафтиридин-7-ил)-пирролидин-3-ил)- амино)карбонилокси)метил)-6-((R)-1-гидроксэтил)-7-оксо-4-тиа-1- азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевая соль

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

К раствору 20% фосгена в толуоле (1,3 мл) в 11 мл дихлорметана с диизопропилэтиламином (0,48 мл) при -35oC до -45oC в атмосфере азота капельно добавляется раствор аллилового эфира (5R-(4b,5a,6a))-6-(R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил)-3- гидроксиметил-4-метил-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты в 11 мл дихлорметана. Реакционная смесь перемешивается 1 час при от -35oC до 45oC, затем охлаждается до -78oC. Охлажденный раствор (-40oC) 7-(3-аминопиролидин-1-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты аллилового эфира (1,1 г) с диизопропилэтиламином (0,48 мл) в 23 мл дихлорметана добавляется с помощью канюли, в то время как температура раствора поддерживается ниже -70oC. Через 30 минут реакционная смесь экстрагируется холодной 0,1 NHCl и водой. Слой дихлорметана высушивается сульфатом натрия, и растворитель выпаривается под вакуумом. Остаток растирался в порошок с гексаном с получением примерно 1,8 г продукта 1.

К раствору комнатной температуры продукта I (2,2 грамма) в 40 мл ТГФ с 1,4 мл уксусной кислоты капельно добавляется тетрабутиламмоний-фторида гидрат (2,3 грамма) в 17 мл ТГФ. Смесь перемешивается в течение 24 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель выпаривается под вакуумом, и осадок собирается в 50 мл дихлорметана и промывается водой и соляным раствором. Дихлорметановый слой высушивается сульфатом натрия и выпаривается под вакуумом. Остаток растирается в порошок с гексаном, и твердое вещество отфильтровывается, измельчается с помощью ступки и пестика в эфире и затем снова растирается с эфиром. Твердое вещество отфильтровывается с получением 0.80 грамм продукта II.

К раствору продукта II (0,5 грамма) в 40 мл дихлорметана с хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (0,019 грамм) и 0,060 мл воды при 0oC в атмосфере азота добавляется гидрид трибутилолова (0,46 мл), и смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин. К вышеназванной смеси добавляется 2-этилгексаноат натрия (0,22 г) в 9,5 мл ТГФ при 0oC очень медленно в течение 20 минут и дополнительно перемешивается в течение 15 мин, после того как добавление завершено. Осадок отфильтровывается и промывается эфиром и ацетоном. Твердое вещество измельчается с помощью ступки и пестика с ацетоном и еще раз растирается с ацетоном. Твердое вещество отфильтровывается и растирается со смесью водного изопропанола 1:12. Твердое вещество отфильтровывается с получением 0,22 грамма вещества из заголовка.

Следующие ХЛА (см. номера 16-27 в конце описания) также получаются по методу вышеизложенного примера с по существу аналогичными результатами.

Пример 3

Получение (5R-(4b, 5a, 6a))-3-(((4-(3-карбокси-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)-6-((R)-1-гидроксиоксиэтил)- 1-пиперазинил)карбонилокси)метил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло- (3.2.0)гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты динатриевая соль

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

способ получения хинолиниллактамов или их солей, патент № 2130938

30 л реактор снабжается низкотемпературным термометром, верхней мешалкой и загружается дихлорметаном (6 л) и толуолом (1,8 л) и охлаждается до -78oC (внутренняя температура). Фосген вводится в виде газа при сохранении температуры ниже примерно -60oC. После повторного охлаждения смеси до -78oC к реакционной смеси добавляют аллиловый эфир (5R-(4b,5a,6a))-6-((R)-1-(т-бутилдиметилсилилокси)этил)-3- гидроксиметил-4-метил-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоновой кислоты (1,2 кг) и N,N-диизопропилэтиламин (580 мл) в 4,5 л дихлорметана через отмеряющий насос с такой скоростью, которая сохраняет температуру раствора между -75oC и -70oC. Затем к реакционной смеси добавляется предварительно смешанный раствор N-метил-N-триметилсилил-трифторацетамида (1,7 л) и 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил))-3- хинолинкарбоновой кислоты (1 кг) в 7,5 л дихлорметана с такой скоростью, которая сохраняет температуру реакции между -75oC и -70oC. Реакционная смесь перемешивается в течение приблизительно 15 минут и добавляется 1,5 л воды, позволяя раствору нагреться до приблизительно -10oC. Вторая аликвотная часть воды (1,5 л) добавляется, и смесь далее нагревается до примерно 10oC. Раствор фильтруется, экстрагируется водой, промывается соляным раствором, высушивается сульфатом натрия и концентрируется до примерно 6 л объема. При работе верхней мешалки добавляется метанол (3,2 л) к полученному в результате раствору, вызывая немедленное осаждение не совсем белого вещества. После перемешивания в течение 15 минут твердое вещество отфильтровывается, промывается метанолом, затем эфиром и высушивается с получением примерно 2,1 кг продукта I. В 30 л реактор загружается ТГФ (5,3 л), тетрабутиламмония фторид (3,22 л, 1 М в ТГФ) и уксусную кислоту (790 мл). Твердый продукт I (870 грамм) добавляется при комнатной температуре и работе верхней мешалки, и полученная в результате суспензия перемешивалась в атмосфере азота в течение 20 - 24 часов. Реакционная смесь становится гомогенной в течение ночи. В раствор добавляется вода (20 л) и полученная в результате суспензия перемешивается в течение одного часа, а затем продукт отфильтровывается. Сырой продукт помещается в 30 л реактор, добавляется большее количество воды (20 л) суспензия перемешивается в течение 1 часа, и затем продукт снова отфильтровывается, промывается ТГФ (5 л) и затем высушивается с получением примерно 550 грамм продукта II.

В 30 л реактор, оборудованный верхней мешалкой загружается продукт II (200 грамм) и дихлорметан (12 л). Колба продувается азотом, и добавляется тетракси(трифенил-фосфин)палладий(O) (18 г). Реакционная смесь охлаждается до -5oC, и в реакционный сосуд через отмеряющий насос медленно добавляется раствор натрия 2-этил-гексаноат (103 г) в ТГФ (6 л) с такой скоростью, что внутренняя температура поддерживалась между -5oC и 0oC. После окончания добавления перемешивание реакционной смеси продолжается при -5oC в течение еще 1,5 часов. Затем реакционная смесь центрифугировалась, супернатант декантировался и отбрасывался, и продукт промывался дополнительно дихлорметаном (6 л). После центрифугирования и декантирования продукт затем промывается дополнительно дихлорметаном (6 л). Этот процесс промывания, центрифугирования и декатации повторяется еще дважды. После последней стадии декантации окончательное высушивание продукта дает 180 грамм вещества, названного в заголовке.

Класс C07D499/88 соединения с двойной связью между положениями 2 и 3 и атомом углерода с тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2

бициклические 6-алкилиденпенемы в качестве ингибиторов -лактамаз -  патент 2339640 (27.11.2008)
способ получения производных 6-алкилиденпенема -  патент 2317297 (20.02.2008)
кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6- [(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция -  патент 2074858 (10.03.1997)

Класс C07D477/20 атомы серы

улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка -  патент 2490270 (20.08.2013)
новый способ получения имипенема -  патент 2314308 (10.01.2008)
соединение карбапенема -  патент 2289582 (20.12.2006)
производные 1-метилкарбапенема -  патент 2247725 (10.03.2005)
производные карбапенема, их применение и промежуточные соединения для их получения -  патент 2222540 (27.01.2004)
кристаллические производные 1-метилкарбапенема -  патент 2214411 (20.10.2003)
производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение -  патент 2178792 (27.01.2002)
1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций -  патент 2162088 (20.01.2001)
2-тиозамещенные карбапенемы, промежуточные соединения для получения, способы получения (варианты), фармацевтическая композиция -  патент 2130457 (20.05.1999)
производные карбапенема и их фармацевтически приемлемые соли -  патент 2091381 (27.09.1997)
Наверх