эфиры трискарбаминовой кислоты, способ уменьшения абсорбции холестерина и фармкомпозиция для понижения абсорбции холестерина
| Классы МПК: | C07D211/16 с ацилированным атомом азота кольца A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил |
| Автор(ы): | Томас Джозеф Коммонс (US), Дональд Питер Страйк (US), Криста Мари ЛяКлер (US) |
| Патентообладатель(и): | Американ Хоум Продактс Корпорейшн (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1994-07-15 публикация патента:
27.05.1999 |
Описаны соединения формулы I, в которых заместитель Z представляет собой -Ar1, -Ar1-Ar2, -Ar1-O-Ar2, -Ar1-(CH2)1-20-Ar2, где заместители Ar1 и Ar2 независимо выбираются из группы, включающей фенил, дибензофурил, пиридинил, и заместители Ar1 и Ar2 независимо могут быть замещены нитро-, C1-20-алкильной, C3-8-циклоалкильной группами, фрагмент A представляет собой мостиковую группу, а p принимает значение 2. Соединения формулы I ингибируют поглощение холестерина из кишечного тракта и ингибируют ферменты, гидролазу эфира холестерина (ГЭХ) и ацилтрансферазу ацил-KoA-холестерина (АТАХ), следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения атеросклероза, фамильной гиперхолестеринемии, гиперлипидемии и подобных заболеваний. 3 с. и 11 з.п.ф-лы, 1 табл. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Формула изобретения
1. Эфиры трискарбаминовой кислоты формулы
где p принимает значение 2;
заместитель Z представляет собой -Ar1, -Ar1-Ar2, -Ar1-O-Ar2, -Ar1-(CH2)1-20-Ar2, где заместитель Ar1 и Ar2 независимо друг от друга выбираются из группы, включающей фенил, дибензофурил, пиридинил и заместители Ar1 и Ar2 независимо друг от друга могут быть замещены нитрогруппой, C1-C20-алкильной, C3-C8-циклоалкильной группами;
фрагмент A представляет собой мостиковую группу, выбираемую из насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-20 атомов углерода, группы формулы
где b и c принимают значения от 1 до 20, а (b + c) составляет от 1 до 20;
Y выбирается из группы, включающей
фрагмент A вместе с заместителем R3 и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы
где s принимает значение 2;
t принимает значение 0;
заместители R16 и R17 представляют собой атом водорода;
заместители R1 и R2 представляют собой атом водорода;
заместитель R3 представляет собой водород или вместе с A образует гетероциклическое кольцо, описанное выше;
заместители R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C20-алкил, C2-C20-алкенил или (CH2)1-20Ar1;
заместители R4 и R5 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы
где q принимает значение 1;
r принимает значение 1;
u принимает значение 0;
заместитель R10 представляет собой C1-C8-алкил;
заместитель X представляет собой -CR12R13-, где заместитель R12 представляет собой водород, заместитель R13 представляет собой водород или заместители R12 и R13 вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3 - 8-членное карбоциклическое кольцо. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что заместитель Z представляет собой -Ar1, -Ar1 - Ar2, -Ar1-O-Ar2, заместители Ar1 и Ar2 выбирают из группы, включающей фенил, дибензофурил, пиридинил, и заместители Ar1 и Ar2 независимо могут быть замещены нитрогруппой, C1-C8-алкильной, C3-C8-циклоалкильной группой. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A представляет собой мостиковую группу и выбирается из насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-20 атомов углерода, группы формулы
где b и c принимают значения от 1 до 20, а (b + c) составляет от 1 до 20;
Y выбирается из группы, включающей
или фрагмент A вместе с заместителем R3 и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы
где s принимает значение 2;
t принимает значение 0. 4. Соединение по п.1, где заместители R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, -(CH2)1-20Ar1; заместители R4 и R5 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы
где q принимает значение 1;
r принимает значение 1;
u принимает значение 0;
заместитель R10 представляет собой C1-C8-алкил;
заместитель X представляет собой -CR12R13-, где заместитель R12 представляет собой атом водорода;
заместитель R13 представляет собой атом водорода или заместители R12 и R13 вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3 - 8-членное карбоциклическое кольцо. 5. Соединение по п.1, имеющее формулу
где заместители Z, R3, R4 и R5 определены в п.1. 6. Соединение по п.1, имеющее формулу
где заместители Z, R3, R4 и R5 определены в п.1. 7. Соединение по п.1, где заместитель Ar1 представляет собой фенил. 8. Соединение по п.1, где заместитель Z представляет собой 4-феноксифенил. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что оно представляет собой 4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексил-карбамоилокси)гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты. 10. Соединение по п.8, отличающееся тем, что оно представляет собой 6-{ [1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил]амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]-декан-8-карбоновой кислоты. 11. Соединение по п.8, отличающееся тем, что оно выбирается из группы, включающей:
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(дигексилкарбамоилокси)гексилкарбамоилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(пиперидин-1-карбонилокси)гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[6-дибензил-карбамоилокси] -гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[12-(гексилкарбамоилокси)-додецилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-{6-[4-(2,2-диметил-пропилбензил)-гептилкарбамоилокси]-гексилкарбамоилокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир (Z)-4-[6-(октадец-9-енилкарбамоилокси)гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир (Z)-4-[12-(октадец-9-енилкарбамоилокси)додецилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)пропилкарбамоилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[9-(нонилкарбамоилокси)пропилкарбамоилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты,
6-{ [1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил] амино} пропиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
6-{[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил]амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
6-{ [1-(дибензофуран-2-илоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-оксикарбониламино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
6-{[1-(4-фенилфеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил]амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
6-{ [1-(4-пентилфеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил] амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[4-(гексилкарбамоилоксиметил)бензилкарбамоилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты,
6-{[1-(3-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил]амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
6-{[1-(4-бензилфеноксикарбонил)пиперидин-4-ил-оксикарбонил]амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
1-[1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-ил-оксикарбонил] -пиперидин-4-иловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-[4-(4-фенил-бутилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбонилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-(4-гексилкарбамоил-циклогексилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-циклогексилфениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты,
4-{ [1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-карбонил] амино} циклогексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты,
4-феноксифениловый эфир 4-(4-гексилкарбамоил-пиперидин-1-карбонилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты и
4-феноксифениловый эфир 4-{4-[(гексилкарбамоилокси)-метил]-(циклогексилметилкарбамоил)окси}пиперидин-1-карбоновой кислоты. 12. Способ уменьшения абсорбции холестерина через кишечные стенки млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества антигиперхолестеринемического агента, отличающийся тем, что в качестве последнего используют эфиры трискарбаминовой кислоты по п.1. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют эфир по п.8. 14. Фармацевтическая композиция, понижающая абсорбцию холестерина через кишечные стенки млекопитающих, включающая антигиперхолестеринемический агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве антигиперхолестеринемического агента она содержит эффективное количество эфира трискарбаминовой кислоты по п.1.
Описание изобретения к патенту
Гидролаза эфира холестерина и ацилтрансфераза ацил KoA-холестерина принимают участие в переэтерификации и абсорбции экзогенного холестерина. Было показано, что удаление ГЭХ из панкреатического сока приводит к 80%-ному уменьшению поглощения холестерина в кровеносной системе крыс [Hoisie, J. Biol. Chem. 262, 260-264 (1987)]. Кроме того, в ряде исследований установлено, что ATAX может играть ключевую роль в кишечном поглощении холестерина [Devries et al., J. Med Chem, 29, 1131 (1986)]. Связь между высоким содержанием сыворотки холестерина и сердечно-сосудистыми заболевания хорошо установлена; следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения атеросклероза, фамильной гиперхолестеринемии, гиперлипидемии и подобных заболеваний. Краткое описание изобретения. Настоящее изобретение относится к новым эфирам карбаминовой кислоты и 4-8 членных азациклоалканолов, в частности 4-пиперидинола, которые ингибируют поглощение холестерина из кишечного тракта и, как показано, ингибируют ферменты, гидролазу эфира холестерина (ГЭХ) и ацилтрансферазу ацил-KoA-холестерина (ATAX). Новые ингибиторы ГЭХ/ATAX настоящего изобретения имеют формулу:
где p принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4 заместитель Z представляет собой - Ar1, -Ar2-Ar2, -Ar2-O-Ar2, -Ar2-S-Ar2,
-Ar1-(CH2)1-20-Ar2, -Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2, -Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2, -Ar1-(CRb=CRbH2)1-3-Ar2 или -Ar1-NR7-Ar2;где заместитель R6 представляет собой атом водорода или C1 - C8-алкил, а заместитель R7 представляет собой атом водорода, C1 - C8-алкилкарбонил или C1 - C8-алкоксикарбонил;
и заместители Ar1 и Ar2 независимо друг от друга выбираются из группы, включающей фенил, нафтил, фурил, бензофурил, дибензофуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, имидазолил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, бензоизоксазолил, инденил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензотриазолил, карбазолил, бензимидазолил или флоуренил;
и заместители Ar1 и Ar2 независимо друг от друга могут быть замещены атомами фтора, хлора, брома, иода, циано-, нитрограппами, -CO2H, C1-C20-алкильной, C2-C20-алкенильной, C3-C8-циклоалкильной, C1-C20-алкокси-, C1-C20-алкил- O-(C1-C20-алкильной), C1-C20-алкил-O-(C1-C20-алкил)-O-,
трифторметильной, C1-C20-алкилкарбонильной, C3-C8-циклоалкокси-, C1-C20-алкилкарбонилокси-, C1-C20-алкоксикарбонильной, моно- или ди-C1-C20-алкиламинокарбонильной, тетразолильной группами, -OH, -(CH2)1-6-OH, -SH, или -(CH2)1-6-NR8R9,
где заместитель R8 представляет собой C1-C20-алкил, C1-C20-алкилкарбонил, а заместитель R представляет собой атом водорода или C1-C20-алкил или заместитель R8 и R9 вместе с находящимися между ними атомом азота образуют гетероциклическое кольцо формулы:
где q принимает значения 0, 1 или 2, r принимает значения 1 или 2, u принимает значения 0, 1 или 2, заместитель R10 представляет собой C1-C8-алкил и заместитель X представляет собой -O-, -S-, -NR11-, где заместитель R11 представляет собой H, C1-C20-алкил или бензил, или -CR12-R13-, где заместитель R12 представляет собой H, OH, С1-C20-алкил, C1-C20-алкокси, C1-C20-алкилкарбонилокси, Ar1 или -(CH2)1-10-Ar, заместитель R13 представляет собой H, C1-C20-алкил, или заместители R12 и R13 вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо;
фрагмент A представляет собой мостиковую группу, выбираемую из: насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеродной цепочки из 1-20 атомов углерода, которая может содержать от 1 до 6 олефиновых и/или ацетиленовых связей;
группы формулы:
-(CH2)m-W-(CH2)n-,
где m и n принимают значения от 1 до 19, m+n составляет от 2 до 20, а W представляет собой группу, выбираемую из -O-, -S- или -NR14-, где заместитель R14 представляет собой атом водорода, C1-C20-алкил, C1-C20-алкилкарбонил, C1-C20-алкоксикарбонил или бензил;
группы формулы:
где b и c принимает значения от 1 до 20, а b+c составляет от 1 до 20, y выбирается из группы, включающей:
где заместитель R15 представляет собой H, C1-C8-алкил, C1-C20-алкилкарбонил, C1-C20-алкоксикарбонил или бензил; или
фрагмент A вместе с заместителем R3 и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы:
где S принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, t принимает значения от 0 до 15, заместители R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилкарбонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C8-алкилкарбонилоксигруппу или -(CH2)0-6-NR18R19, где заместитель R18 представляет собой C1-C8-алкил, C1-C8-алкоксикарбонил или C1-C8-алкилкарбонил, а заместитель R19 представляет собой атом водорода или C1-C8-алкил;
заместители R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилкарбонил, гидроксигруппу, цианогруппу, C1-C8-алкилкарбонилокси, или -(CH2)0-6-NR18R19, где заместитель R18 представляет собой C1-C8-алкил, C1-C8-алкоксикарбонил или C1-C8-алкилкарбонил, а заместитель R19 представляет собой атом водорода или C1-C8-алкил;
заместитель R3 представляет собой H, C1-C8-алкил или C1-C15-аралкил, где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-C6-алкильной группой или вместе с A образует гетероциклическое кольцо, описанное выше:
заместители R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C20-алкил, C2-C20-алкенил, C3-C10-циклоалкил, -(CH2)1-20-(C3-10)-циклоалкил), -(CH2)1-20Ar1 или -(CH2)1-20NR20R21, где заместитель R20 представляет собой C1-C20-алкил, C2-C20-алкенил, C1-C20-алкилкарбонил, C1-C20-алкоксикарбнил или бензил, а заместитель R21 представляет собой атом водорода или C1-C20-алкил, где Ar принимает значения, определенные выше, или
заместители R4 и R5 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы
где r, q, u, R10 и X принимают значения, определенные выше, или его фармацевтически приемлемая соль. В указанной группе соединений предпочтительными значениями заместителя Z являются:
-Ar2, -Ar1-Ar2, -Ar2-O-Ar2, -Ar2-S-Ar2,
-Ar2-(CH2)1-20-Ar2, -Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2, -Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2, -Ar1-(CR6=CR6H2)1-3-Ar2,где заместитель R6 представляет собой атом водорода или C1-C8-алкил, или Ar1-NR7-Ar2, где заместитель R7 представляет собой атом водорода, C1-C8-алкил, C1-C8-алкилкарбонил или C1-C8-аклкосикарбонил; заместители Ar1 и Ar2 выбирается из группы, включающей фенил, нафтил, фурил, бензофурил, дибензофурил, пиридинил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, имидазолил, оксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, бензооксазолил, инденил, индолил, хинолинил, изохинолинил, карбазолил, бензимидазолил или флуоренил;
и заместители Ar1 и Ar2 могут быть замещены атомами фтора, хлора, брома, иода, циано-, нитрогруппами, -CO2H, C1-C8-алкильной, C2-C8-алкенильной, трифторметильной, C3-C8-циклоалкильной, C3-C8-циклоалкоксигруппой, C3-C8-алкилкарбонилом, C3-C8-алкоксикарбонилом, C3-C8-алкилкарбонилоксигруппой, -NH2, -(CH2)1-6-NR8R9, где заместитель R8 представляет собой, C1-C8-алкил, C1-C8-алкилкарбонил или C1-C8-алкоксикарбонил, а заместитель R9 представляет собой или C1-C8-алкил. Предпочтительные значения A в описании соединений настоящего изобретения являются следующими:
фрагмент A представляет собой мостиковую группу, выбираемую из: насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеродной цепочки из 1-20 атомов углерода, которая может содержать от 1 до 6 олефиновых и/или ацетиленовых связей;
группы формулы:
-(CH2)m-W-(CH2)n-
где m и n принимает значения от 1 до 19, m + n составляет от 2 до 20, а W представляет собой группу, выбираемую из -O-, -S- или NR14, где заместитель R14 представляет собой атом водорода, C1-C8-алкил, C1-C8-алкилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил или бензил;
группы формулы:
где b и c - принимает значения от 1 до 20, а b + c составляет от 1 до 20, Y выбирается из группы, включающей:
или фрагмент A вместе с заместителем R3 и находящимся между ними атомом азота образует гетероциклический остаток формулы:
где S принимает значения 0, 1, 2 или 3, а t принимает значения от 0 до 15. Кроме того, предпочтительными значениями для заместителей R4 и R5 независимо друг от друга являются атом водорода, C1-C12-алкил, C2-C8-алкенил, C3-C8-циклоаклил-, (CH2)1-10-(C3-10-циклоалкил), -(CH2)1-20Ar1 и -(CH2)1-10-NR20R21, где заместитель R20 представляет собой C1-C8-алкил, C2-C8-алкенил, C1-C8-алкинилкарбонил, C1-C8-алкоксикарбонил или бензил, а заместитель R21 представляет собой атом водорода или C1-C8-алкил, или заместители R4 и R5 вместе с находящимся между ними атомом азота образуют гетероциклический остаток формулы:
где q принимает значения 0, 1 или 2, r принимает значения 1 или 2, и принимает значения 0,1 или 2, заместитель R10 представляет собой C1-C8-алкил и заместитель X представляет собой -O-, -S-, -NR11-; где заместитель R11 представляет собой H, C1-C8-алкил или бензил или X представляет собой CR12R13-, где заместитель R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, а заместитель R13 представляет собой атом водорода или C1-C8-алкил, или заместитель R12 и R13 вместе с находящимся между ними атомом углерода образуют 3-8-членное карбоциклическое кольцо. В приведенном выше описании новых соединений настоящего изобретения понятие "алкил" включает разветвленные и линейные углеродные цепочки; понятие "алкенил" включает разветвленные и линейные алкенильные цепочки, содержащие от 1 до 3 двойных связей. Понятие "алкокси" относится к фрагменту алкил-0. Количество и положение заместителей во фрагментах Ar1 и Ar2 определяется размером заместителя, коммерческой доступностью или возможностью получения по стандартным литературным методикам, и эти ограничения могут быть легко определены квалифицированным в данной области специалистом. В целом, возможно наличие от 1 до 3 заместителей, за исключением атомов фтора или хлора, когда их число может составлять до 5 атомов, как, например, в случае такого исходного соединения для заместителя Z как пентафторфенол. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены из основных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, такой как соляная, серная, фосфорная, уксусная, малеиновая, фумаровая, янтарная, лимонная, тартаровая, метансульфоновая кислота и другие подобные кислоты; основные соли получают из кислотных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемых катионов металлов, таких как натрий, калий, магний или кальций; аммониевые или аминные соли, такие как триэтиламиновая соль или четвертичная соль, получают из основных соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого алкил- или аралкилгалогенида, такого как метилбромид или бензилбромид. Соединения настоящего изобретения могут быть выделены в форме сольвата или гидрата. Следует понимать, что само название соединения охватывает и эти простые сольваты. Детальное описание изобретения. Соединения настоящего изобретения наиболее удобно получать реакцией промежуточного гидрокси-соединения с фосгеном или аналогом фосгена с последующим добавлением подходящего амина или хлоргидрата амина в присутствии основания в подходящем растворителе. Предпочтительным эквивалентом фосгена является 4-нитрофенилхлорформиат и наиболее предпочтительными растворителями являются метиленхлорид, хлороформ и диметилформамид. Для получения желаемых карбаматов (R4 H), представленных на cхеме II, если это удобно, могут быть получены изоцианат и карбамоилхлорид, которые непосредственно вводят в реакцию со спиртом. Предпочтительный синтетический путь представлен на cхеме I (в конце описания). Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы 6, где p принимает значение 2, а заместители R1 и R2 представляют собой атом водорода. Таким образом, предпочтительными соединениями являются соединения формулы:
Для иллюстрации использования изоцианата в синтезе соединений настоящего изобретения использован предпочтительный пиперидиновый бискарбамат структуры 8.
На схеме III представлен удобный способ синтеза соединений изобретения 7 из получаемых обычными способами промежуточных соединений 14, где заместитель Z может меняться. Для иллюстративных целей на схеме III фрагмент A представляет собой -(CH2)6- и NR4R5 представляет собой 8-аза-спиро-[4.5]декан-8-ил. Заместитель Z может быть активирован различными известными в данной области способами. Один из таких способов показан на схеме III. Другой способ активации заместителя Z заключается в получении хлороформиата, как это показано в примере 26 (в конце описания). В представленных выше методах синтеза на схемах I - III, где присутствуют гидроксильная, амино- и карбонильная группы, которые используются в реакциях образования карбамата, эти группы могут быть защищены снимаемой защитной группой. Защищенная форма должна использоваться тогда, когда гидроксильная, амино- или карбоксильная группы могут вступать в нежелательные реакции. Защитные группы для гидроксильной, амино- и карбоксильной групп приведены в J.F.W.McOmil Protective Gronps in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973), T.W.Grene, Protective Gronps in Organic Chemistry (John Willy and Son, 1981). Защитная группа может быть снята на соответствующей более поздней стадии получения конечного продукта. Следующие конкретные примеры синтеза промежуточных соединений и соединений настоящего изобретения включены в описание для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться в качестве примеров, ограничивающих рассматриваемое изобретение. Любой квалифицированный в данной области специалист может предложить другие способы получения соединений настоящего изобретения. Исходные материалы или промежуточные соединения могут быть получены по следующим стандартным литературным методикам. Пример 1
O-(4-Нитрофенил)-O-(4-феноксифенил)карбонат
Раствор 4-феноксифенола (50 г, 0,27 моля) и пиридина (22 мл, 0,27 моля) в 500 мл метиленхлорида при комнатной темпратуре в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 1,5 ч к раствору 4-нитрофенилхлороформиата (54 г, 0,27 моля) в 500 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и растворитель упаривают в вакууме. Получают 94.86 г светло-желтого кристаллического продукта. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 69,13 г (73%) названного соединения в виде светловатокоричневого кристаллического твердого продукта, т. пл. 113-115oC. Элементный анализ:
Вычислено для C19H13NO6: C 64,96; H 7,73; N 3,99. Найдено: C 64,63; H 3,89; N 3.93. Пример 2
4-феноксифениловый эфир 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты
К раствору 4-гидроксипиперидина (14,3 г, 0,14 моля) и триэтиламина (19,7 мл, 0,14 моля) в 250 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней по каплям в течение 3 часов добавляют раствор карбоната (45 г, 0,13 моля), полученного в примере 1, в 250 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 г HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4), растворитель упаривают в вакууме, получают 39,27 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир метанол получают 31,78 г (79%) названного соединения в виде почти белого кристаллического вещества, т.пл. 130 - 133oC. Элементный анализ:
Вычислено для C18H19NO4: C 69,00; H 6,11; N 4.47. Найдено: C 68,90; H 6,18; N 4,45. Пример 3
4-феноксифениловый эфир 4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлороформиата (16,1 г 80 ммолей) в 200 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней в течение 1 часа добавляют по каплям раствор спирта (25 г, 80 ммолей), полученного в примере 2, и пиридина (6,4 мл, 80 ммолей) в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1н. раствором HCl, два раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 37,3 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетатгексан (1:1) получают 26,4 г (69%) названного соединения в виде почти белого твердого вещества, т. пл. 108 - 109oC. Элементный анализ:
Вычислено для C25H22N2O8: C 62,76; H 4,63; N 5,86. Найдено: C 62,99; H 4,53; N 5,85. Пример 4
4-феноксифениловый эфир 4-[[[(6-гидроксигексил)амино]-карбонил]окси]-1-пиперидинкарбоновой кислоты
К раствору карбоната (45,0 г, 0,09 моля), полученного в примере 3, в 500 мл метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям раствор триэтиламина (65,5 мл, 0,47 моля) и 6-аминогексанола (13,2 г, 0,11 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 47,0 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 35,5 г (83%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 69 - 72oC. Элементный анализ:
Вычислено для C25H32N2O6: C 65,77; H 7,07; N 6,14. Найдено: C 65,49; H 7,05; N 5,85. Пример 5
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлороформиата (17,7 г, 88 ммолей) в 300 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении ледяной баней в течение 1 часа добавляют по каплям раствор спирта (40,0 г, 88 ммолей), полученного в примере 4, и пиридина (7,1 мл, 88 ммолей), в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 2 часов на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 54,9 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси этилацетатгексан (1:1) получают 51,6 г (95%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 117 - 120oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H35N3O10; C 61,83; H 5,68; N 6,76. Найдено: C 61,01; H 5,65; N 6,66. Пример 6
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)гексилкарбамоилокси] -пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору гексиламина (8,9 мл, 67 ммолей) и триэтиламина (39,2 мл, 281 ммоля) в 400 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (35,0 г, 56 ммолей), полученного в примере 5, в 400 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции, контролируя ее ход с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). При необходимости может быть добавлено дополнительное количество гексиламина и триэтиламина для завершения реакции. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 30,9 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 27,6 г (84%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 79 - 80oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H45N3O7: C 65,84; H 7,77; N 7,20. Найдено: C 65,83; H 7,80; N 7,13. Пример 7
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(дигексилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору дигексиламина (2,7 мл, 16 ммолей) и триэтиламина (2,7 мл, 16 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,35 г желтого масла. Очисткой масла с помощью хроматографии на 230 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат - метиленхлорид) получают 1,90 г (88%) названного соединения в виде масла. Масс-спектр: m/e 668 (M+H)+. Элементный анализ:
Вычислено для C38H57N3O7: C 68,34; H 8,60; N 6,29. Найдено: C 68,63; H 8,69; N 6,30. Пример 8
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(пиперидин-1-карбонилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, пиперидина (0,38 мл, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,76 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 0,85 г (46%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 92 - 93oC. Элементный анализ:
Вычислено для C31H41N3O7: C 65,59; H 7,28; N 7,40. Найдено: C 65,49; H 7,32; N 7,11. Пример 9
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(дибензилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору дибензиламина (2,0 г, 3,2 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 50 мл хлороформа в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 50 мл хлороформа (свободного от этанола). По окончании добавления смесь кипятят, контролируя ход реакции по ТСХ. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,30 г коричневого масла. Очисткой масла с помощью хроматографии на 250 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент этилацетатметиленхлорид) получают 1,56 г масла. Кристаллизацией масла из диизопропилового эфира выделяют 1,16 г (53%) диизопропилэфирата названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 68 - 70oC. Элементный анализ:
Вычислено для C40H45N3O7
0,1 моля диизопропилового эфира: C 70,68; H 6,78; N 6,09. Найдено: C 70,85; H 6,71; N 5,87. Пример 104-феноксифениловый эфир 4-[12-(гексилкарбамоилокси)- додецилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (11,0 г, 23 ммоля), полученного в примере 3, 12-аминододекановой кислоты (5,9 г, 28 ммолей) и триэтиламина (16,0 мл, 110 ммолей) в 300 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при температуре приблизительно 70oC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl и несколько раз водой, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 16,3 г почти белого твердого растворителя. Хроматографированием на 400 г силикагеля (230-400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) отделяют нитрофенол, а элюированием 5%-ным MeOH-CH2Cl2 с последующим упариванием растворителя в вакууме выделяют 4-феноксифениловый эфир 4-((11-карбоксиундецилкарбамоилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (11,2 г, 88%) в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 88-90oC. Элементный анализ:
Вычислено для C31H42N2O7: C 67,12; H 7,67; N 5,05. Найдено: C 67,28; H 7,60; N 4,80. К 1М раствору BH3
ТГФ в ТГФ (14,4 мл, 14,4 ммоля) в атмосфере азота при температуре ледяной бани по каплям в течение 30 мин добавляют раствор кислоты (8,0 г, 14,4 моля), полученной на предыдущей стадии, в 250 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 1 ч и в течение ночи при комнатной температуре. С помощью ТСХ контролируют окончание реакции. Добавляют еще 21,6 мл (21,6 ммоля) BH3ТГФ и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции (данные ТСХ). Далее реакцию останавливают добавлением 60 мл 1 н. раствора HCl. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин упаривают ТГФ и полученный остаток распределяют между 1 н. раствором HCl и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают один раз 1 н. раствором HCl, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель. Получают 7,43 г белого твердого продукта. После очистки на силикагеле (800 г, 230-400 меш, элюент гексан-этилацетат) и после перекристаллизации из смеси диизопропилового эфира и метиленхлорида получают 4-феноксифениловый эфир 4-(12-гидроксидодецилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,88 г, 50%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 75-76oC. Элементный анализ:Вычислено для C31H44N2O6: C 68,86; H 8,20; N 5,18. Найдено: C 68,65; H 8,24; N 5,09. Раствор спирта (1,00 г, 1,86 ммоля), полученного на предыдущей стадии, и пиридина (150 мл, 1,85 ммоля) в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям в течение 1 часа в атмосфере азота при температуре ледяной бани, добавляют раствор 4-нитрохлорфенил хлороформиата (0,37 г, 1,85 ммоля) в 10 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 3,5 ч и ночь при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния. После упаривания в вакууме растворителя получают 1,26 г белого кристаллического твердого продукта. Хроматографированием на силикагеле (300 г, 230-400 меш), элюент 25%-ный этилацетат-гексан) получают 979 мг (75%) 4-феноксифениловый эфир 4-[12-(4-нитрофеноксикарбонилокси)додецилкарбамоилокси] пиперидин-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 96-98oC. Элементный анализ:
Вычислено для C38H47N3O7: C 64,67; H 6,71; N 5,95. Найдено: C 64,74; H 6,67; N 5,777
Раствор триэтиламина (882 мкл, 6,33 ммоля) и 6-гексиламина (200 мкл, 1,51 ммоля) в 20 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют в по каплям раствор (893 мг, 1,27 ммоля) карбоната, полученного на предыдущей стадии, в 20 мл метиленхлорида при температуре ледяной бани. По окончании добавления раствора карбоната реакционную массу перемешивают при температуре ледяной бани в течение 2 часов и приблизительно три дня при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 799 мг белого кристаллического твердого вещества. Очисткой перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 734 мг (87%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 98 - 100oC. Элементный анализ:
Вычислено для C38H57N3O7: C 68,34; H 8,60; N 6,29. Найдено: C 68,33; H 8,59; N 6,21. Пример 11
4-феноксифениловый эфир 4-6-[4-(2,2-диметилпропил)-бензил)- гептилкарбамоилокси]-гексилкарбамоилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, 4-(2,2-диметилпропил)-бензил-гептиламина (1,1 г, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,73 г светло-коричневого масла. Очисткой полученного масла хроматографированием на силикагеле (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) выделяют 2,11 г (87%) названного соединения в виде прозрачного масла. Масс спектр: m/e 758 (M+H)+. Элементный анализ:
Вычислено для C45H63N3O7: C 71,30; H 8,38; N 5,54. Найдено: C 71,01; H 8,34; N 5,14. Пример 12
6-{ [1-(4-феноксикарбонил)-пиперидин-4-оксикарбонил] -амино} -гексиловый эфир 8-аза спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, хлоргидрата 8-аза-спиро[4.5] декана (680 мг, 3,9 ммоля) и триэтиламина (2,7 мл, 19 ммолей) в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,85 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают 1,0 г 950%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 83 - 85oC. Элементный анализ:
Вычислено для C35H47N3O7: C 67,61; H 7,62; N 6,76. Найдено: C 67,83; H 7,70 N 6,48. Пример 13
4-феноксифениловый эфир (Z)-4-[6-(октадец-9-енилкарбамоилокси)- гексилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору олеиламина (1,6 мл, 3,9 ммоля) и триэтиламина 92,2 мл, 16 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,2 ммоля), полученного в примере 5, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO4, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,65 г светло-желтого твердого вещества. Очисткой полученного продукта с помощью хроматографии на 300 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) получают 2,02 г (84%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 74 - 76oC. Элементный анализ:
Вычислено для C44H67N3O7: C 70,46; H 9,00; N 5,60. Найдено: C 70,01; H 8,91; N 5,75. Пример 14
4-феноксифениловый эфир (z)-4-[12-(октадец-9-енилкарбамоилокси)-додецилкарбамоилокси]- пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору олеиламина 91,0 мл, 2,6 ммоля) и триэтиламина (1,5 мл, 11 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (1,5 г, 2,1 ммоля), полученного в примере 10, в 30 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,19 г желтого твердого вещества. Перекристаллизацией полученного продукта из диизопропилового эфира получают 1,47 г (83%) названного соединения в виде твердого кристаллического вещества, т.пл. 83 - 84oC. Элементный анализ:
Вычислено для C50H79N3O7: C 71,99; H 9,55; N 5,04. Найдено: C 72,25; H 9,70; N 4,98. Пример 15
4-феноксифениловый эфир 4-[[[(3-гидроксипропил)амино]-карбомоил] окси] -1-пиперидинкарбоновой кислоты. К раствору триэтиламина (14,6 мл, 100 ммолей) и 3-аминопропанола (1,9 мл, 25 ммолей) в 35 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждения на ледяной бане в течение 1 часа добавляют по каплям раствор карбоната (10,0 г, 21 ммоль), полученного в пяимере 3, в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 8,23 г белого твердого вещества. Растиранием с горячим диизопропиловым эфиром приводит к 7,85 г (97%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 81 - 83oC. Элементный анализ:
Вычислено для C22H36N2O6: C 63,76; H 6,32; N 6,76. Найдено: C 63,80; H 6,40; N 6,98. Пример 16
4-феноксифениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)-пропилкарбамоилокси] -пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор спирта (2,0 г, 4,8 ммоля), полученного в примере 15, триэтиламина (540 мкл, 3,9 ммоля) и гексилизоцианата (740 мг, 5,8 ммоля) в 20 мл хлороформа (свободного от этанола) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По данным ТСХ реакция до конца не прошла. Добавляют дополнительно 610 мг (4,8 ммоля) гексилизоцианата и кипятят раствор, контролируя ход реакции по ТСХ. По окончании реакции раствор дважды экстрагируют 1 н. раствором HCl, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 2,70 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией из диизопропилового эфира выделяют 2,10 г (80%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 90 - 92oC. Элементный анализ:
Вычислено для C29H39N3O7: C 64,31; H 7,26; N 7,76. Найдено: C 64,38; H 7,28; N 7,67. Пример 17
4-феноксифениловый эфир 4-[3-(4-нитрофеноксикарбоилокси) -пропилкарбамоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (2,4 г, 12 ммолей) в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане в течение 30 мин добавляют по каплям раствор спирта (4,96 г, 12 ммолей), полученного впПримере 15, и пиридина (970 мкл, 12 молей) в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение 1 часа на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 6,80 г белого твердого вещества. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир выделяют 2,76 г (40%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества. Перекристализацией маточного раствора из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир дополнительно выделяют 2,02 г (29%) названного соединения, т.пл. 97 - 100oC. Элементный анализ:
Вычислено для C29H29N3O10: C 60,10; H 5,04; N 7,25. Найдено: C 59,92; H 4,92; N 7,22. Пример 18
4-феноксифениловый эфир 4-[(9-нонилкарбамоилокси) пропилкарбоилокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору нониламина (760 мкл, 4,1 ммоля) и триэтиламина (2,4 мл, 17 ммолей) в 20 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,4 ммоля), полученного в примере 17, в 20 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. раствором HCl и пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,94 г почти белого твердого вещества. Перекристаллизацией полученного продукта из диизопропилового эфира получают 1,55 г (77%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 89 - 91oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H45N2O7: C 65,84; H 7,77; N 7,20. Найдено: C 65,72; H 7,84; N 7,22. Пример 19
6-{ [1-(4-феноксифеноксикарбонил)-пиперидин-4-оксикарбонил] -амино}-пропиловый эфир 8-аза-спиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору 8-аза-спиро[4,5] декана (750 мг, 4,9 ммоля) и триэтиламина (2,9 мл, 21 ммоль) в 20 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор карбоната (2,0 г, 3,5 ммоля), полученного в примере 17, в 20 мл безводного диметилформамида. По окончании добавлении смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 2 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют четыре раза водой, один раз 1 н. раствором HCl и пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 1,93 г желтого масла. Полученное масло хроматографируют на 200 г силикагеля (230 - 400 меш) (элюент 30 - 40% этилацетат-гексан), выделенный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, 667 мг (33%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 92 - 93oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H41N3O7: C 66,30; H 7,13; N 7,25. Найдено: C 66,35; H 7,23; N 7,33. Пример 20
Бензиловый эфир 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-гидроксипиперидина (25 г, 0,25 ммоля) и триэтиламина (34,5 мл, 0,25 моля) в 500 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане в течение 3 часов добавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (35,3 мл, 0,25 моля) в 500 мл метиленхлорида. По окончании добавления смесь перемешивают на ледяной бане в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют дважды 1 н. раствором HCl, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 53,1 г (90%) названного соединения в виде светло-желтого масла. Элементный анализ:
Вычислено для C13H17NO3: C 66,36; H 7,28; N 5,95. Найдено: C 65,77; H 7,18; N 5,35. Пример 21
Бензиловый эфир 4-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-пиперидин-1- карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (92,8 г, 0,48 моля) в 600 мл метиленхлорида в атмосфере азота при охлаждении на ледяной бане в течение 2 часов добавляют по каплям раствор спирта (72,3 г, 0,31 моля), полученного в примере 20, и пиридина (37,3 мл, 0,46 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение двух дней при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют дважды 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме. Перекристаллизацией сырого продукта из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир выделяют названное соединение в виде кристаллического вещества, т.пл. 118-120oC. Элементный анализ:
Вычислено для C20H20N2O7: C 60,00; H 5,03; N 7,00,
Найдено: C 59,82; H 4,93; N 7,00. Пример 22
Бензиловый эфир 4-(6-гидроксигексилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (128,826 г, 0,322 моля), полученного в примере 21, в 450 мл метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 6-амино-1-гексанол (56,6 г, 0,483 моля) и триэтиламин (224,2 мл, 1,61 моля) в 2 л метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Контроль за ходом реакции осуществляют с помощью ТСХ. Добавляют дополнительное количество 6-амино-1-гексанола (37,7 г, 0,322 моля) и триэтиламина (224, 2 мл, 1.61 моля) и перемешивают в течение ночи. Данные ТСХ показывают окончание реакции. Реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствор Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме растворитель. Получают 95,0 (78%) желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии, т. пл. 50-52oC. Элементный анализ:
Вычислено для C20H30N2O5: C 63,47; H 7,99; N 7,40. Найдено: C 63,68; H 8,07; N 7,42. Пример 23
Бензиловый эфир 4-[6-(4-нитрофеноксикарбонилокси)- гексилкарбамоилокси] пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор спирта (50 г, 0,13 моля), полученного в примере 22, и пиридина (10,7 мл, 0,13 моля) в 500 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (26,64 г, 0,13 моля) в 500 мл метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образующийся осадок отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют два раза 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. При перекристаллизации полученного сырого продукта из гексана получают 27,9 г (39%) названного соединения в виде желтого кристаллического продукта, т.пл. 78 - 80oC. Элементный анализ:
Вычислено для C29H33N3O9: C 53,66; H 6,12; N 7,73. Найдено: C 53,32; H 6,14; N 7,74. Пример 24
6-[2-(1-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)оксикарбониламино] - гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Раствор карбоната (29,2 г, 54 моля), полученного в примере 23, в 300 мл безводного диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 8-аза-спиро[4.5]декана (11,53 мл, 83 моля) и триэтиламина (37,49 мл, 268 ммоля) в 300 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления реакционную массу выдерживают при температуре 80oC в течение 5 ч. Затем реакционную массу разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель. Получают 26,11 г желтого масла. Хроматографированием на силикагеле (230 - 400 меш, этилацетат-метиленхлорид) получают светло-желтый твердый продукт. При растирании полученного продукта в гексане получают 14,75 (50%) названного соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 76 - 79oC. Элементный анализ:
Вычислено для C30H45N3O6: C 66,27; H 8,34; N 7,73. Найдено: C 66,16; H 8,41; N 7,69. Пример 25
6-(2-Пиперидин-4-ил)оксикарбониламино-гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5] декан-8-карбоновой кислоты
Смесь карбамата (10,00 г, 18,4 ммоля), полученного в примере 24, и 2,0 г 10%-ного Pd-C в 150 мл этилацетата гидрируют при комнатной температуре и при давлении 45 - 50 фунтов/кв. дюйм в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 7,75 г светло-желтого масла. Полученное масло используют в последующих реакциях без дополнительной очистки. Элементный анализ:
Вычислено для C22H39N3O4: C 64,52; H 9,60; N 10,26. Найдено: C 63,43; H 9,96; N 10,13. Пример 26
6-{[1-(4-Нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил]-амино}гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты. Раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,48 г, 7,32 ммоля) в 25 мл метиленхлорида в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляют по каплям раствор амина (3,00 г, 7,32 ммоля), полученного в примере 25, и триэтиламина (5,10 мл, 36,6 ммоля) в 50 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают 3 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют один раз 1 н. раствором соляной кислоты, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель. Получают 3,844 г желтых кристаллов. После хроматографирования на силикагеле (230 - 400 меш, элюент 30% этилацетата-метиленхлорид) получают 2,195 г (52 %) названного соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 113-114oC. Элементный анализ:
Вычислено для C29H42N4O8: C 60,61; H 7,37; N 9,75. Найдено: C 60,61, H 7,47, N 9,67. Пример 27
O-(4-Нитрофенил)-O-(2-дибензофуранил)карбонат
Раствор 2-гидроксидибензофурана (25 г, 0,136 моля) и пиридина (11 мл, 0,136 моля) в 300 мл метиленхлорида в атмосфере азота и при охлаждении ледяной баней добавляют по каплям в течение 5 ч к раствору 4-нитрофенилхлорформиата (27,4 г, 0,136 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образующийся твердый осадок отфильтровывают, получают 33,08 г светло-бежевого твердого продукта. Фильтрат экстрагируют один раз 1 н. раствором соляной кислоты, один раз насыщенным раствором Na2CO3 (образуется эмульсия), сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель. Получают дополнительно 14,30 г светло-бежевого продукта. Полученный продукт несколько раз растирают с метиленхлоридом, получают 7,3 г светло-бежевого твердого продукта, который объединяют с первоначальными 33,08 г продукта. После перекристаллизации полученного продукта из этилацетата получают 20,23 г (43%) названного соединения в виде светло-бежевого кристаллического вещества, т.пл. 183-185oC. Элементный анализ:
Вычислено для C19H11NO6: C 65,33; H 3,17; N 4,01. Найдено: C 65,11; H 3,32; N 3,94. Пример 28
6-{[1-(Дибензофуран-2-илоксикарбонил)пиперидин-4-ил]- оксикарбониламино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]дексан-8-карбоновой кислоты
К раствору амина (2,00 г, 4,88 ммоля), полученного в примере 25, и триэтиламина (3,40 мл, 24,4 ммоля) в 30 мл хлороформа в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют по каплям раствор карбоната (1,706 г, 4,88 ммоля), полученного в примере 27, в 30 мл хлороформа (свободного от этанола). По окончании добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. раствором HCl и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат (MgSO4) и упаривают растворитель в вакууме, получают 3,03 г почти белых кристаллов. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (230 - 400 меш) (элюент этилацетат-метиленхлорид) получают белое твердое вещество. Перекристаллизацией полученного продукта на смеси гексан-этилацетат выделяют 1.3979 г (46%) названного соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 100-102oC. Элементный анализ:
Вычислено для C35H45N3O7: C 67,83; H 7,32; N 6,78. Найдено: C 67,73; H 7,29; N 6,78. Пример 29
O-(4-Нитрофенил)-O-(4-фенилфенил)карбонат
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (29,65 г, 0,15 моля) в 200 мл метиленхлорида в атмосфере азота и при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям раствор 4-фенилфенола (25,0 г, 0,15 моля) и пиридина (11,89 г, 0,15 моля) в 250 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 2 часов и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют один раз 1 н. раствором соляной кислоты и несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме растворитель, получают 46,05 г светло-желтых кристаллов. Перекристаллизацией из смеси метиленхлорид-диизопропиловый эфир получают названное соединение в виде светло-желтого кристаллического вещества, т.пл. 138 - 140oC. Элементный анализ:
Вычислено для C19H13NO5: C 68,06; H 3,91; N 4,18. Найдено: C 67,99; H 3,70; N 4,03. Пример 30
6-{ [1-(4-фенилфеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбониламино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору амина (1,153 г, 2,8 ммоля), полученного в примере 25, и триэтиламина (1,95 мл, 14,0 ммоля) в 20 мл безводного ДМФА при приблизительно -40oC в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (0,941 г, 2,8 ммоля), полученного в примере 29, в 10 мл безводного ДМФА. Реакционную массу перемешивают при -40oC приблизительно 5 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют один раз 1 н, соляной кислотой, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 1,2066 г кристаллов желтого цвета. После перекристаллизации из этилацетата получают названное соединение в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 110 - 111oC. Элементный анализ:
Вычислено для C35H47N3O6: C 69,40; H 7,82; N 6,94. Найдено: C 69,36; H 7,95; N 6,94. Пример 31
O-(4-Нитрофенил)-O-(4-пентилфенил)карбонат
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (25,28 г, 0,13 ммоля) в 200 мл метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям в течение 45 мин добавляют раствор 4-петнилфенола (20,1 г, 0,13 моля) и пиридина (10 мл, 0,13 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 36,97 г кристаллов желтого цвета. После очистки на 450 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент 50 - 60% метиленхлоридгексан) получают 11,58 г (28%) названного соединения в виде желтого кристаллического продукта, т. пл. 67 - 69oC. Элементный анализ:
Вычислено для C18H19NO5: C 65,64; H 7,82; N 4,25. Найдено: C 65,90; H 5,85; N 4,18. Пример 32
6-{[1-(4-Пентилфеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбониламино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору амина (3,0 г, 6,72 ммоля, хлоригидрат), полученного в примере 25, и триэтиламина (4,68 мл, 33,6 ммоля) в 75 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,21 г, 6,72 ммоля), полученного в примере 31, в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 1 ч, а затем 2 дня при комнатной температуре. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 3,79 г кристаллов желтого цвета. Полученный твердый продукт хроматографируют на 400 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент этилацетат-гексан, 1: 1). Получают названное соединение (3,07 г, 76%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 100 - 102oC. Элементный анализ:
Вычислено для C34H53N3O6: C 68,08; H 8,91; N 7,00. Найдено: C 68,17; H 9,08; N 7,03. Пример 33
4-Феноксифениловый эфир 4-[4-(гексилкарбамоилоксиметил) бензилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь карбоната (15,0 г, 31 ммоля), полученного в примере 3, 4-(аминометил)бензойной кислоты (5,7 г, 38 ммоля) и триэтиламина (21,8 мл, 160 ммолей) в 100 мл безводного диметилформамида перемешивают в атмосфере азота при 70oC в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют 1 н. соляной кислотой, несколько раз водой, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 18,5 г светло-бежевого твердого продукта. После перекристаллизации из этилацетата получают 9,08 г (5%) желаемой кислоты в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 165-167oC. Элементный анализ:
Вычислено для C27H26N2O7: C 66,11; H 5,34; N 5,71. Найдено: C 65,94; H 5,31; N 5,76. К раствору полученной кислоты (4,4 г, 9,0 ммоля), N-гидроксисукцинимида (1,0 г, 9,0 ммоля) и диметиламинопиридина (1,1 г, 9,0 ммоля) в 50 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор диизопропилкарбодиимида (1,3 мл, 9,0 ммоля) в 10 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают 1 ч, охлаждая ледяной баней, а затем 2 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают образующийся твердый осадок. Фильтрат экстрагируют 1 н. соляной кислотой, 5%-ным раствором NaHCO3, сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 6,92 г белого твердого продукта. После хроматографирования на 400 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент этилацетат-метиленхлорид) получают желаемый сукцинимидный эфир (2,88 г, 55%) в виде белого кристаллического продукта, т. пл. 141 - 145oC. Элементный анализ:
Вычислено для C31H29N3O9: C 63,37; H 4,97; N 7,15. Найдено: C 63,36; H 5,08; N 6,79. К раствору сложного эфира (2,6 г, 4,4 ммоля), полученного на предыдущей стадии, в 50 мл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (420 мг, 11 ммолей). Реакционную массу перемешивают в течение ночи. Избыток боргидрида натрия разрушают 1 н. соляной кислотой. ТГФ упаривают в вакууме и полученный остаток распределяют между 1 н. соляной кислотой и метиленхлоридом. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют два раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния и растворитель упаривают в вакууме. Получают 2,14 г белого пенообразного продукта. После очистки на 200 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент этилацетат-метиленхлорид) получают желаемый спирт (991 мг, 47%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 7 - 101oC. Элементный анализ:
Вычислено для C27H28N3O6: C 68,05; H 5,92; N 5,88. Найдено: C 67,87; H 5,84; N 5,76. Раствор спирта (900 мг, 1,89 ммоля), полученного на предыдущей стадии, триэтиламина (210 мкл, 1,51 ммоля) и гексилизоцианата (528 мг, 4,15 ммоля) в 20 мл хлороформа (не содержащего этилового спирта) кипятят в атмосфере азота в течение ночи. В соответствии с данными ТСХ в реакционной массе остается исходное соединение. Добавляют еще 240 мг (1,89 ммоля) гексилизоцианата и кипятят в течение ночи. Полученную реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. соляной кислотой, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 1,58 г белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают названное соединение в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 116 - 118oC. Элементный анализ:
Вычислено для C34H41N3O7: C 67,64; H 6,85; N 6,96. Найдено: C 67,84; H 6,71; N 6,92. Пример 34
6-{ [1-(3-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-оксикарбонил] амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (19,75 г, 98 ммолей) в 200 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 3-феноксифенола (18,3 г, 98 ммолей) и пиридина (7,9 мл, 98 ммолей) в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают приблизительно 2 ч, охлаждая ледяной баней, а затем ночь при комнатной температуре. Далее реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 33,37 г коричневого твердого продукта. После пяти перекристаллизаций из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают 8,6 г (25%) желаемого карбоната в виде светло-бежевого кристаллического продукта, т.пл. 105 - 107oC. Элементный анализ:
Вычислено для C19H13NO6: C 64,96; H 3,73; N 3,99. Найдено: C 65,12; H 3,57; N 4,11. К раствору амина (хлоргидрат, 3,0 г, 6,72 моля), полученного в примере 25, и триэтиламина (4,68 мл, 33,6 ммоля) в 75 мл метиленхлорида при приблизительно - 70oC в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,36 г, 6,72 моля), полученного на предыдущей стадии, в 50 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при -70oC в течение 5 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Далее реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, несколько раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 3,90 г продукта в виде масла. После очистки на 400 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент гексан-этилацетат) и последующей перекристаллизации выделенного продукта из гексана получают названное соединение (2,53 г, 61%) в виде белого кристаллического продукта, т. пл. 72 - 120oC (Примечание: согласно данным ТСХ получено индивидуальное соединение). Элементный анализ:
Вычислено для C35H47N3O7: C 67,61; H 7,62; N 6,76. Найдено: C 67,59; H 7,47; N 6,79. Пример 35
6{ (1-(4-Бензилфеноксикарбонил)пиперидин-4-илоксикарбонил] амино} гексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (21,88 г, 1 молей) в 200 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 4-гидроксидифенилметана (20,0 г, 11 молей) и пиридина (8,8 мл, 1 молей) в 300 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают приблизительно 2 ч, охлаждая ледяной баней, а затем ночь при комнатной температуре. Далее реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 33,37 г коричневого твердого продукта. После одной перекристаллизации из смеси этилацетат-диизипропиловый эфир и повторной перекристаллизации из этилацетата получают 17,64 г (47%) желаемого соединения в виде желтого кристаллического продукта, т.пл. 100 - 102oC. Элементный анализ:
Вычислено для C20H15NO5: C 68,77; H 4,33; N 4.01. Найдено: C 68,65; H 4,13; N 3,91. К раствору амина (хлоргидрат, 3,0 г, 6,72 ммоля) полученного в примере 25, и триэтиламина (4,68 мл, 33,6 ммоля) в 75 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,35 г, 6, 72 ммоля), полученного на предыдущей стадии, в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении деляной баней в течение 4 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Далее реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 3,34 г продукта в виде желтого кристаллического вещества. После хроматографирования на 100 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент гексан-этилацета, 1:1) получают названное соединение (0,537 г, 13%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 78 - 130oC. (Примечание: согласно данным ТСХ получено индивидуальное соединение). Элементный анализ:
Вычислено для C30H49N3O6: C 69,76; H 7,97; N 6,78. Найдено: C 69, 73; H 7,83; N 6,78. Пример 36
1-[1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-илоксикарбонил] пиперидин-4-иловый эфир 8-аза-спирто[4.5]декан-8-карбоновой кислоты. К раствору 4-гидроксипиперидина (3,0 г, 30 ммолей) и триэтиламина (3,8 мл, 30 ммолей) в 100 мл метиленхлорида при температуре приблизительно -5oC в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (13,0 г, 27 ммолей), полученного в примере 3, в 100 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 2 ч при температуре - 5oC, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 11,4 г белого твердого продукта. После перекристаллизации полученного продукта из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают желаемый спирт (9,73 г, 81%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 122 - 123oC. Элементный анализ:
Вычислено для C24H28N2O6: C 65,44; H 6,41; N 6,36. Найдено: C 65,46; H 6,42; N 6,60. К раствору 4-нитрофенилхорформиата (2,3 г, 11 ммолей) в 30 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям в течение 30 мин добавляют раствор спирта (6,5 г, 14 ммолей), полученного на предыдущей стадии, и пиридина (0,93 мл, 11 ммолей) в 50 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при охлаждении деляной баней в течение 4 ч, а затем в течение ночи для комнатной температуре. Далее массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3 , сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 8,10 г продукта в виде белой пены. После хроматографирования пены на 400 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент гексан-этилацетат, 1:1) получают желаемый карбонат (5,56 г, 62%) в виде белого кристаллического продукта, т. пл. 140 - 142oC. Элементный анализ:
Вычислено для C31H31N3O10: C 61,48; H 5,16; N 6.94. Найдено: C 61,64; H 5,18; N 6.74. К раствору 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (хлоргидрат, 670 мг, 3,8 ммоля) и триэтиламина (0,91 мл, 6,6 ммоля) в 20 мл безводного диметилформамида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,0 г, 3,3 ммоля), полученного на предыдущей стадии, в 30 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 2 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 1,93 г белой пены. После хроматографирования пены на 100 г силикагеля (230 - 400 меш, элюент гексан-этилацетат, 1: 1) получают названное соединение (1,18 г, 91%) в виде белого кристаллического продукта, т. пл. 48-63oC. (Согласно данным ТСХ полученный продукта представляет собой индивидуальное соединение). Элементный анализ:
Вычислено для C34H43N3O7: C 67,42; H 7,16; N 6,94. Найдено: C 67,05; H 7,08; N 6,83. Пример 37
4-феноксифениловый эфир 4-[4-(4-фенилбутилкарбамоилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-фенилбутиламина (0,63 мл, 4,0 ммоля) и триэтиламина (0,56 мл, 4,0 ммоля) в 20 мл безводного диметилформамида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,0 г, 3,3 ммоля), полученного на стадии 2 примера 36, в 30 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 2,03 г прозрачного масла. После хроматографирования масла на 100 г силикагеля (230-400 меш, элюент 10% этилацетат-метиленхлорид) получают 1,72 г (85%) названного соединения в виде белой твердой пены, т.пл. 50-60oC (Примечание: по данным ТСХ полученный продукт представляет собой индивидуальное соединение). Элементный анализ:
Вычислено для C35H41N3O7: C 68,27; H 6,71; N 6,82. Найдено: C 67,87; H 6,69; N 6,76. Пример 38
4-феноксифениловый эфир 4(4-гексилкарбамоилциклогексилкарбамоилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору хлоргидрата транс-4-аминоциклогексанола (3,5 г, 23 ммоля) и триэтиламина (6,4 мл, 46 ммоля) в 50 мл безводного диметилформамида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (10,0 г, 21 ммоля), полученного в примере 3, в 100 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. соляной кислотой, пять паз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 8,3 г белого твердого продукта. После перекристаллизации полученного продукта из смеси этилацетат-гексан получают 6,45 г (68%) желаемого спирта в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 155-156oC. Элементный анализ:
Вычислено для C25H30N2O6: C 66,06; H 6,65; N 6.16. Найдено: C 66,08; H 6,67; N 6,01. Раствор спирта (2,0 г, 4,4 ммоля), полученного на предыдущей стадии, триэтиламин (0,49 мл, 3,5 ммоль) и гексил изоцианат (1,2 г, 9,7 ммоль) в 20 мл хлороформа (свободного от EtOH) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота до завершения реакции по ТСХ. Реакционную смесь дважды экстрагируют IN HCl, сушат (MgSO4) и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 2,80 г белого твердого вещества. Перекристаллизация твердого продукта из этилацетата дает 2,06 г (81%) целевого соединения в виде белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 190-191oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H43N3O7: C 66,07; H 7,45; N 7,22. Найдено: C 66,10; H 7,50; N 7,27. Пример 39
4-Циклогексилфениловый эфир 4-[6-(гексилкарбамоилокси)-гексилкарбамоилокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлороформиата (22,88 г, 11 молей) в 200 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 4-циклогексилфенола (20,0 г, 0,11 моля) и пиридина (9,2 мл, 0,11 моля) в 300 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение приблизительно 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 27,23 г твердого продукта желтого цвета. После хроматографирования на 500 г силикагеля (230-400 меш) (элюент 40% метиленхлорид-гексан) и последующей перекристаллизации выделенного продукта из диизопропилового эфира получают 18,9 г (49%) желаемого карбоната в виде белого твердого продукта, т.пл. 93-94oC. Элементный анализ:
Вычислено для C19H19NO5: C 66,85; H 5,61: N 4,10. Найдено: C 66,85; H 5,56; N 4.16. К раствору пиперидин-4-илового эфира (6-гексилкарбамоилоксигексил)карбаминовой кислоты (3,0 г, 8,08 ммоля) и триэтиламина (3,38 мл, 24.2 ммоля) в 75 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2,76 г, 8,08 ммоля), полученного на предыдущей стадии, в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу экстрагирую один раз 1 н. соляной кислотой, четыре раза насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 4,27 г твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают 2,69 г (58%) названного соединения, т.пл. 94-96oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H51N3O6; C 66,99; H 8,96; N 7,32. Найдено: C 66,70; H 8,96; N 7,36. Пример 40
4-{ [1-(4-феноксифеноксикарбонил)пиперидин-4-карбонил] амино} циклогексиловый эфир 8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (1,5 г, 7,3 ммоля) в 30 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор спирта (3,30 г, 7,3 ммоля), полученного на стадии 1 примера 38, и пиридина (0,59 мл, 7,3 ммоля) в 50 мл метиленхлорида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу экстрагируют один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 4,42 г почти белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают 2.36 г (52%) желаемого карбоната в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 152-155oC. Элементный анализ:
Вычислено для C32H33N3O10: C 62,03; H 5,37; N 6,78. Найдено: C 62,42; H 5,45; N 6,78. К раствору 8-аза-спиро[4,5]декан-8-карбоновой кислоты (хлоргидрат, 680 мг, 3,9 ммоля) и триэтиламина (1,0 мл, 7,1 ммоля) в 20 мл безводного диметилформамида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (2.0 г, 3,2 ммоля), полученного на предыдущей стадии, в 30 мл безводного диметилформамида. По окончании добавления реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение 2 ч. а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 2,12 г почти белого твердого продукта. После перекристаллизации полученного твердого продукта из этилацетата выделяют названное соединение (1,42 г, 71%) в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 230-231oC. Элементный анализ:
Вычислено для C35H45N3O7: C 67,83; H 7,32, N 6,78. Найдено: C 67,74; H 7,36; N 6,74. Пример 41
4-Феноксифениловый эфир 4-(4-гексилкарбамоил-пиперидин-1-карбонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор спирта (2,0 г, 4,54 ммоля), полученного на стадии 1 примера 36, триэтиламина (0,51 мл, 3,36 ммоля) и гексилизоцианата (690 мг, 4,45 ммоля) в 20 мл хлороформа (не содержащего этилового спирта) кипятят в атмосфере азота приблизительно 24 ч. Добавляют еще 580 мг (4,56 ммоля) гексилизоцианата, кипятят в течение 6 ч, а затем выдерживают при комнатной температуре 48 ч. Добавляют еще один эквивалент гексилизоцианата и полученную смесь кипятят приблизительно 24 ч. Полученную реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. соляной кислотой, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 2,92 г прозрачного масла. После хроматографирования масла на силикагеле (230 - 400 меш, элюент этилацетат-гексан, 1:1) получают названное соединение (1,98 г, 77%) в виде прозрачного масла, NS m/e 567 (M+). Элементный анализ:
Вычислено для C31H41N3O7: C 65,59; H 7,28; N 7,40. Найдено: C 65,05; H 7,40; N 7,44. Пример 42
4-феноксифениловый эфир 4-{4-[гексилкарбамоил)окси]-метил-циклогексилметилкарбамоил)окси} пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 4-(аминометил)циклогексанметанола (700 мг, 4,9 ммоля) и триэтиламина (0,68 мл, 4,9 ммоля) в 10 мл безводного диметилформамида при охлаждении ледяной баней в атмосфере азота по каплям добавляют раствор карбоната (1,95 г, 4,1 ммоля), полученного в примере 3, в 20 мл безводного диметилформамида. Реакционную массу перемешивают при охлаждении ледяной баней в течение приблизительно 2 ч, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют этилацетатом, экстрагируют пять раз водой, один раз 1 н. соляной кислотой, пять раз насыщенным раствором Na2CO3, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 1,89 г желтого масла. После хроматографирования на 200 г силикагеля (230-400 меш, элюент 20% этилацетатметиленхлорид) получают 775 мг (39%) желаемого спирта в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 97 - 119oC. (Примечание: согласно данным ТСХ полученный продукт представляет собой индивидуальное соединение). Элементный анализ:
Вычислено для C27H34N2O6: C 67,20; H 7,10; N 5,81. Найдено: C 66,92; H 7,09; N 5,76. Раствор спирта (700 мг, 1,45 ммоля), полученного в предыдущей стадии), триэтиламина (0,16 мл, 1,16 ммоля) и гексилизоцианата (406 мг, 3,19 ммоля) в 10 мл хлороформа (не содержащего этиловый спирт) кипятят в атмосфере азота 55 ч. Реакционную массу экстрагируют два раза 1 н. соляной кислотой, сушат сульфатом магния и в вакууме упаривают растворитель. Получают 987 мг почти белого твердого вещества. После перекристаллизации из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир получают 642 мг (73%) названного соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 99 - 102oC. Элементный анализ:
Вычислено для C34H47N3O7: C 66,70; H 7,77; N 6,89. Найдено: C 66,91; H 7,74; N 7,05. Фармакологические методики in-vitro и in-vivo
1. Способность соединений настоящего изобретения ингибировать ацил-софермент A: ацилтрансферазу холестерина первоначально показана на примере ингибирования ими межклеточной этерификации холестерина в условиях стандартной экспериментальной методики, описанной в J. Biol. Chem, - 1984, 259, 814. - Ross Stal. Результаты исследований представлены в приведенной ниже таблице в виде процента ингибирования при 25 мкМ и IC50 (мкМ). 2. Способность соединений настоящего изобретения ингибировать образование эфиров холестерина и посредством этого вмешиваться в процесс накопления и предупреждать накопление в лимфатической системе и, в конечном итоге, в кровеносной системе, показана в условиях выдерживания соединений при 37oC со смесью холестерина и олеиновой кислоты в присутствии буферной холестерин-эстеразы [(EC 3.1.1.13) Sigma Company, St. Louis, Mo., USA, N C 1892, из бычьего панкреатина) при измерении количества образующегося эфира в соответствии с методикой описанной в Field J. Lipid Resеaсch 25, 389 (1984). В приведенной ниже таблице приведена концентрация исследуемого соединения, при которой образование эфира понижается наполовину (IC50 мкМ). Исследование поглощения холестерина in-vivo проводят на обычных крысах путем орального введения исследуемого соединения в пропиленгликоле и оливковом масле с последующим введением [4-C14]-холестерина в пропиленгликоле и в оливковом масле, в соответствии с методикой J. Lipid Res., 20, 162 (1979), Cayen et. al. Радиоактивность измеряют через 6 часов после дозировки. Результаты этого исследования представлены в таблице в виде процента снижения по сравнению с контролем. Таким образом, представленные соединения настоящего изобретения уменьшают поглощение холестерина в крови и, следовательно, могут быть использованы при лечении атеросклероза, фамильной гиперхолестеринемии, гиперлипедемии и подобных заболеваний, при которых необходимо уменьшение абсорбции холестерина. Доза, необходимая для терапевтического использования антигиперхолестеринамических агентов настоящего изобретения, может изменяться в зависимости от конкретного соединения, от возраста пациента, а также природы и серьезности заболевания, которое должно быть вылечено. Лечение должно начинаться с более низких доз, причем доза может быть при необходимости повышена, для того, чтобы достичь желаемого эффекта. В общем случае, соединения настоящего изобретения желательно использовать при концентрации, которая будет обеспечивать достижение эффективного результата без вредных побочных эффектов. На основании активности in vitro представленных антихолестеринемических агентов настоящего изобретения, представленных в таблице, начальная доза будет составлять приблизительно от 0,5 до 6 мг/кг с перспективной максимальной дозой приблизительно 100 мг/кг. Предпочтительные дозы лежат в интервале от приблизительно 1 до 50 мг/кг. Соединения формулы (I) могут быть приготовлены в виде оральных дозирующих форм, таких как таблетки, капсулы и др. Соединения могут быть введены отдельно или в сочетании с обычными носителями, такими как карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектни, декстрин, крахмал, низкоплавкий воск, кокосовое масло и др. Также могут быть использованы разбавители, отдушки, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, диспергирующие агенты. Соединения могут быть капсулированы без носителя или с носителем. Во всех случаях соотношение активных ингредиентов в указанных выше композициях как твердых, так и жидких, должно быть достаточно для обеспечения желаемой активности при оральном введении. Соединения могут быть также введены парентерально в том случае, когда они используются в форме стерильного раствора, содержащего другие растворимые вещества, например, солевой раствор или раствор глюкозы, что обеспечивает изотоничность раствора.
Класс C07D211/16 с ацилированным атомом азота кольца
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
