Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на основе аналогов 15- дезоксиспергуалина

Классы МПК:C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы
C07C277/08 замещенных гуанидинов
C07K5/09 боковая цепь первой аминокислоты содержит больше аминогрупп, чем карбоксильных или их производных, например Lys, Arg
C07K1/06 с использованием защитных групп или активирующих агентов
A61K38/06 трипептиды
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Фурнье Эндюстри Э Санте (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
1996-05-16
публикация патента:

Раскрыты аналоги 15-дезоксиспергуалина общей формулы I

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

или их нетоксичные соли присоединения, где А обозначает группу -CO-NH- или группу -NH-CO-; R обозначает атом водорода или группу СН3; *С обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или конфигурации (R), а также способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в терапии с целью лечения или профилактики иммунных нарушений или малярии. 2 c. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Рисунки к патенту РФ 2130015

Рисунок 1, Рисунок 2

Изобретение относится к новым соединениям, структура которых аналогична 15-дезоксиспергуалину. Оно относится также к способу их получения и их применению в терапии, особенно в качестве иммуносупрессорных агентов.

Известно, что 15-дезоксиспергуалин (ДСГ), который отвечает формуле

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

и который известен под общим международным названием Гусперимус, обладает интересной иммуноподавляющей активностью. Многочисленные публикации сообщают об этой активности, в частности она описывается в ряде статей в "Immunomodulating Drugs" - Annals of the New York Academy of Sciences, т. 685, с. 123 - 201.

Однако 15-дезоксиспергуалин не обладает удовлетворительной химической стабильностью, и поэтому предпринимались попытки получить более стабильные соединения, например

(I) заменяя аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015- гидроксиглициновую группу 15 - дезоксиспергуалина различными аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015- или аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015- аминокислотными группами;

(II) модифицируя структуру центрального звена, или

(III) модифицируя звено, содержащее гуанидиновую функцию. Примеры таких модификаций описываются в европейских патентах A-0181592 и A-0105193 и патенте Франции A-2698628.

Модификации, производимые в отношении гидроксиглицинового остатка, в основном указываются в J. Antibiot. 38: 886 - 898; и J. Antibiot. 41: 1629 - 1643. Согласно этим публикациям, ни одна из предложенных структур не позволяет достичь активности, выше активности ДСГ. Кроме того, изменения, вносимые в спермидиновый остаток, опубликованные например, в J. Antibiot 40: 1303 - 1315, в большинстве случаев приводят к потере активности, и наличие спермидиновой цепи оказывается необходимым для получения активного соединения.

Однако в настоящее время найдено, что соединения, имеющие структуру, родственную ДСГ, но не включающие гидроксиглициновой цепи и спермидиновой цепи, тем не менее, обладают иммуноподавляющей активностью, и эта активность может быть выше активности ДСГ.

В настоящем изобретении предполагаются новые соединения, общая структура которых родствена структуре 15-дезоксиспергуалина, которые химически стабильны и которые обладают активностью выше активности известных продуктов уровня техники в области иммуноподавляющих средств.

Соединения согласно изобретению отличаются от известных продуктов уровня техники по существу значительным изменением центральной части молекулы, которое приводит к группе карбаматного типа. Кроме того, в отличие от всех известных продуктов уровня техники, родственных 15-дезоксиспергуалину, соединения согласно изобретению не содержат полиаминовой цепи типа спермидина, но включают группу типа аминоспирта.

Соединения согласно изобретению отличаются тем, что их выбирают из группы соединений, включающей:

(1) соединения формулы (I)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой

A обозначает группу -CO-NH или группу -NH-CO-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

*C, когда R не является атомом водорода, представляет собой асимметрический углерод, конфигурация которого может быть неопределенной (R, S) или определенной (R);

и (II) их соли присоединения.

Согласно изобретению предложен также способ получения соединений формулы (I) и их солей присоединения, причем вышеуказанный способ включает удаление защитных групп из соединения формулы (II)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой

A обозначает группу -NH-CO- или группу -CO-NH-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

*C, когда R не является атомом водорода, обозначает асимметрический углерод конфигурации (R, S) или конфигурации (R);

причем по крайней мере один из заместителей R1 обозначает защитную группу для аминофункции, а другие обозначают атом водорода;

согласно известной обработке для достижения удаления защитных групп с аминофункций, и замены всех защитных групп R1 атомом водорода.

Изобретение относится также к использованию вещества формулы (I), их нетоксичных солей присоединения и их смесей, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в терапии с целью лечения или профилактики иммунных нарушений или малярии, или для использования в качестве фармакологического реагента.

Под выражением "соли присоединения" понимают соли присоединения кислоты, получаемые путем взаимодействия соединения формулы (I) с неорганической или органической кислотой. Предпочтительными неорганическими кислотами для получения солей являются соляная, бромводородная, фосфорная и серная кислоты. Предпочтительными органическими кислотами для получения солей являются фумаровая, малеиновая, метансульфоновая, щавельная, лимонная и трифторуксусная кислоты.

Как указано в формуле (I), соединения согласно изобретению включают углерод, обозначаемый *C, который, если R не является атомом водорода, представляет собой асимметрический углерод. Если R не является атомом водорода, настоящее изобретение включает рацемические соединения формулы I, где *C имеет конфигурацию (R, S), и энантиомер, где *C имеет конфигурацию (R), согласно правилам определения структуры, описанным Cahn, Ingold и Prelog.

Если R обозначает H, то атом углерода, отмеченный как *C, не является асимметрическим.

На практике из соединений формулы (I), включающих асимметрический углерод *C, предпочитают те, в которых вышеуказанный углерод имеет конфигурацию (R).

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно известным способам, основанным на классических реакционных механизмах, в частности с использованием реакций, позволяющих получать группировки карбаматного типа.

Способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению включает, как указано выше, удаление защитных групп из соединения формулы (II). На практике группа или группы R1, которые во время реакции должны быть заменены атомами водорода, представляют собой известные защитные группы аминофункций, в частности известные в химии пептидов, которые временно блокируют неполностью замещенные аминофункции.

Из групп, которые пригодны для этой цели, можно использовать:

а) группы оксикарбонильного типа, как, например, алкоксикарбонильные или бензилоксикарбонильные группы:

Boc: трет.-бутилоксикарбонил (или 1,1-диметил-этоксикарбонил);

Fmoc: 9-фторенилметилоксикарбонил;

Z: бензилоксикарбонил (или фенилметоксикарбонил);

Z(p-Cl): 4-хлор-бензилоксикарбонил;

Z(p-OMe): 4-метоксибензилоксикарбонил;

(б) группы бензильного типа, например, фенилметильная группа (Bn).

Из этих защитных групп предпочтительной группой согласно изобретению является группа Boc.

Способ получения соединения формулы (I) или одной из его солей присоединения заключается в том, что он включает следующие стадии:

(1) удаление защитных групп из соединения формулы (II)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой

R обозначает атом водорода или метильную группу;

A обозначает группу -CO-NH- или группу -NH-CO-;

*C, если R не является атомом водорода, обозначает асимметрический углерод неопределенной конфигурации (R, S) или определенной конфигурации (R);

причем по крайней мере один из заместителей R1 обозначает защитную группу аминофункции оксикарбонильного или бензильного типа, а другие заместители R1, если они имеются, обозначают атом водорода;

согласно обработке, зависящей от природы защитной группы, например, если эта защитная группа является группой алкоксикарбонильного типа, осуществляют обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, если эта защитная группа представляет собой группу бензильного типа, осуществляют каталитическое гидрирование в присутствии катализатора на основе палладия, для получения соединения формулы (I) в форме свободного основания или в форме одной из его солей присоединения; и, если необходимо,

(II) получают другие соли присоединения исходя из свободного основания или его соли присоединения, полученных на стадии (I). Так, на стадии (II), из одной соли присоединения получают другие соли присоединения либо с помощью соединения формулы (I) в форме свободного основания, либо за счет обмена противоиона в присутствии избытка соответствующей получаемой соли кислоты.

Для получения соединений формулы (II) можно использовать способ, выбираемый из следующих вариантов его осуществления

(а) вариант А, который включает следующие стадии:

(1) конденсация спирта формулы (III):

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, например, группу Boc;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или (R);

с хлорформиатом или симметричным карбонатом, например, с 4-нитрофенил-хлорформиатом, в присутствии основания, например, триэтиламина в инертном растворителе, и при комнатной температуре (15 - 25oC); затем

(II) взаимодействие полученного на стадии (I) соединения с амином формулы (IV)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции, например, группу Boc, в инертном растворителе, при температуре около 25 - 50oC, до получения соединения формулы (II)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группу -NH-CO-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или (R);

R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc,

б) вариант Б, который включает следующие стадии:

(1) взаимодействие кислоты формулы (V)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R2 обозначает защитную группу аминофункции, например бензилоксикарбонильную группу, с дифенилфосфорилазидом формулы VI

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, например в тетрагидрофуране, и при комнатной температуре, до получения промежуточного соединения формулы (VII)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

(II) полученное соединение формулы (VII) подвергают перегруппировке, известной под названием реакции Куртиуса, и одновременно таким образом полученный изоцианат вводят во взаимодействие со спиртом формулы (III)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, отличную от вышеуказанной группы R2, например группу Boc;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или (R), в растворителе, таком как толуол, при температуре около 80 - 140o, в течение 5 - 50 ч, до получения соединения формулы (VIII)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R, R1, R2 и *C имеют вышеуказанные значения;

(III) удаление защитных групп из вышеполученного соединения формулы (VIII), согласно специфической обработке с целью замены защитной для группы R2 атомом водорода, например, если R2 обозначает бензилоксикарбонильную группу, то осуществляют каталитическое гидрирование в присутствии катализатора на основе палладия, до получения соединения формулы (IX)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R, R1 и *C сохраняют вышеуказанные значения;

(IV) взаимодействие полученного на стадии (III) соединения формулы (IX) с аминоиминометансульфокислотой, в растворителе, например в метаноле, при комнатной температуре (15 - 25oC) и в течение 8 - 50 ч, до получения соединения формулы (II):

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R и *C имеют вышеуказанное значение;

A обозначает группу -CO-NH-;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc, за исключением двух групп R1, которые находятся на гуанидиновой функции и каждая из которых обозначаeт атом водорода;

или

(IV") в качестве варианта вышеуказанной стадии (IV), заключающегося во взаимодействии соединения формулы (IX) с соединением формулы (X)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc;

в растворителе, например в тетрагидрофуране, в присутствии основания, в частности триэтиламина, при комнатной температуре и в течение 8 - 100 ч, до получения соединения формулы (II)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группу -CO-NH-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или (R).

Соединение формулы (III)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в котором R обозначает метильную группу;

*C обозначает атом углерода конфигурации (R, S) или (R);

R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc; может быть получено: (a) путем взаимодействия 4-аминобутанола с соединением формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc;

до получения соединения формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

затем путем введения защитной группы свободной аминофункции, например, с помощью трет. -бутилдикарбоната (Boc2O), если R1 обозначает группу Boc, с получением целевого соединения формулы (III); или б) путем взаимодействия галогенида формулы:

X - (CH2)4 - O - R3,

в которой X обозначает галоген, например атом иода или атом брома;

R3 обозначает защитную группу гидроксильной функции, в частности тритильную группу,

с соединением формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Boc,

до получения соединения формулы (a)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

затем путем селективного удаления защитной группы из этого продукта для получения соединения формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

и путем введения в это соединение защитной группы аминофункции R1, например обработкой трет.-бутилдикарбонатом, если R1 обозначает группу Boc, для получения целевого соединения формулы (III).

Соединения формулы (III), в которой R обозначает метильную группу и R1 обозначает группу Boc, являются новыми и составляют один из предметов изобретения.

Соединение формулы (V)

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой 2 обозначает защитную группу аминофункции, например группу Z (бензилоксикарбонил),

может быть получено исходя из соединения формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

последовательно обрабатывая:

(а) цианидом, который позволяет получить соединение формулы

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

(б) раствором гидроксида натрия, который приводит к кислоте

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

(в) водородом в присутствии катализатора гидрирования для получения амина

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

(г) наконец, реагентом, вводящим защитную группу аминофункции, например бензилхлорформиатом, для получения целевого соединения формулы (V), в которой R2 обозначает бензилоксикарбонильную группу (Z).

Изобретение будет лучше понятно при ознакомлении с нижеследующими примерами и результатами фармакологических испытаний, полученными при использовании соединений согласно изобретению, по сравнению с результатами, полученными при применении известных продуктов уровня техники. В примерах использована номенклатура, рекомендуемая Chemical Abstracts; также сложный эфир типа "трет.-бутил...оат" описывается в форме "1,1-диметилэтиловый эфир .. . овой кислоты".

В экспериментальной части описания под названием "Приготовления" относятся к промежуточным соединениям, а "Примеры" относятся к продуктам согласно изобретению.

Если соединение содержат в своей структуре асимметрический углерод, то отсутствие особого указания или указание (R, S) обозначает, что речь идет в значительной степени об эквимолекулярной смеси двух энантиомеров (т.е. о "рацемическом" соединении). Если те же самые соединения снабжены знаком (R) или соответственно (S) сразу после идентификации положения заместителя, то это обозначает, что углерод, который содержит этот заместитель, находится в конфигурации (R) или соответственно (S) согласно правилам Cahn, Ingold и Prelog.

Спектральные характеристики сигналов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) даются для протона (1H) или для изотопа 13 углерода (13C): указан химсдвиг по отношению к сигналу тетраметилсилана, и в скобках указана форма сигнала (c. для синглета; д. для дублета; т. для триплета; к. для квадруплета; м. для мультиплета; ш. с. - уширенный сигнал) и число протонов, относящихся к сигналу. Для сведения, спектры 1H-ЯМР реализуют при 300 мГц.

Приготовление 1

Бис-(1,1-диметилэтиловый)эфир 3-{/(1,1-диметилэтокси)карбонил/ амино}-21-/(1,1-диметилэтокси)карбонил/-12,15-диоксо-16-окса-2,4,11, - 14,21,25-гексаазагексакоз-2-ен-диовой кислоты

1 г (2,89 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 1,1-Диметилэтилового эфира {3-[/(1,1-диметилэтокси)карбонил/амино] пропил} (4-гидроксибутил)- карбаминовой кислоты растворяют в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ), добавляют 0,45 г (4,5 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) триэтиламина, затем 0,58 г (2,89 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 4-нитрофенилхлорформиата в виде раствор в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, затем добавляют 1,2 г (2,89 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира 13-амино-3-//(1,1- диметилэтокси)карбонил/амино/-12-оксо-2,4,11-триазатридец-2-еновой кислоты в виде раствора в 6 мл ТГФ, доводят реакционную смесь до температуре 40oC и перемешивают 5 часов. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении, остаток очищают путем хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя смесью метилциклогексана с этилацетатом (7/3 по объему), затем чистым этилацетатом. Таким образом получают 1 г целевого продукта в форме прозрачного масла (выход = 44%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,3-1,9 (м., 50H); 3,05-3,55 (м., 10H); 3,85 (д., 2H), 4,10 (т. , 2H), 4,7-5,3 (ш.с., 1H); 5,4-5,6 (ш.с., 1H); 6,0-6,2 (ш.с., 1H); 8,3-8,5 (ш.с., 1H); 11,5 (с., 1H).

Пример 1

{ 4-(3-Аминопропил)амино/бутоксикарбониламино} -N-{6-/(аминоиминометил)- амино/гексил}ацетамид-трис(трифторацетат)

Готовят смесь из 1 г (1,277аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) полученного в приготовлении 1 соединения в 10 мл дихлорметана и 10 мл трифторуксусной кислоты и реакционную среду перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители затем удаляют при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии среднего давления (ХСД) на силикагеле типа RP18 (гранулометрия 5-20 мкм), элюируя смесью этанол/вода/трифторуксусная кислота (2:7, 5:0,5; по объему). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрируют при пониженном давлении, растворяют в воде и лиофилизируют. Таким образом получают 0,78 г целевого продукта в виде аморфного полупрозрачного белого твердого вещества (выход = 84%).

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,2-1,55 (м., 8H); 1,6-1,75 (м., 4H); 1,8-1,95 (м., 2H); 2,8-3,1 (м., 10H); 3,55 (д., 2H); 3,95 (т., 2H); 6,7-7,4 (м., 4H); 7,55 (т., 1H); 7,75-8,00 (м., 4H); 8,5-8,65 (м., 3H).

13C-ЯМР (D2O - диоксан h8): 23,05; 24,55; 26,15; 26,20; 26,30; 28,55; 28,95; 31,05; 37,35; 39,95; 41,88; 45,24; 48,18; 65,71; 158,0; 159,0; 178,5.

Пример 1-бис

{ 4-/(3-Аминопропил)амино/бутоксикарбониламино}-N-{6-/(аминоиминометил)- амино/гексил}ацетил-трис(хлоргидрат)

Готовят раствор из 3,5 г соединения согласно примеру 1 (4,8аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) в 7 мл безводного этанола и при 0oC прикапывают 10 мл 1,3 М раствора хлороводорода в этаноле. Выдерживают при перемешивании в течение 30 минут после окончания добавления, затем отфильтровывают выпавший осадок. После промывки твердого вещества безводным этанолом, его высушивают в вакууме при 35 - 40oC. Таким образом получают целевой продукт (1,72 г) в виде белого гигроскопичного порошка (выход = 72%). Т. пл. = 107,5oC.

Приготовление II

1,1-Диметилэтиловый эфир {3-[[4-[трис(фенил)метокси]бутил](фенилметил)- амино]-1-(R)-метилпропил}карбаминовой кислоты

Готовят раствор из 3,77 г (13,5аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира [3-(фенилметиламино)-1-(R)- метилпропил] карбаминовой кислоты в 270 мл бутанола, затем добавляют 12 г (27,1аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 1-иод-4-[трис(фенил)метокси] бутана и 3,74 г (27,1аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при температуре 95-100oC в течение 48 часов. После охлаждения, реакционную среду отфильтровывают, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после этого обрабатывают дихлорметаном, и полученный раствор промывают водой. После концентрирования органической фазы при пониженном давлении, продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом (80:20 по объему). Таким образом получают 6 г целевого продукта в виде масла (выход = 75%).

[аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D4= -0,22o (c = 1,8; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,02 (д., 3H); 1,40 (с., 9H); 1,59 (м., 6H); 2,38 (м., 3H); 2,55 (м., 1H); 3,0 (ш. с., 2H); 3,40 (д., 1H); 3,6 (д., 2H); 5,70 (с., 1H); 7,21-7,43 (м., 20H).

Приготовление III

1,1-Диметиэтиловый эфир {3-[[4-гидрокси-бутил]амино]-1-(R)- метилпропил} -карбаминовой кислоты (хлоргидрат)

4,94 г (8,33аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) полученного в приготовлении II соединения растворяют в 130 мл 95o-ного этанола (т.е. примерно смесь этанол/вода [95/95 по объему]), затем добавляют 4,37 мл 4,3 н раствора HCl в 95o-ном этаноле и 1 г 5%-ного палладия-на-угле. Смесь затем гидрируют при атмосферном давлении в течение 40 часов при комнатной температуре. Катализатор удаляют путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформа с метанолом (9: 1 по объему), получают 2,09 г целевого продукта. После промывки диэтиловым эфиром получают 1,6 г чистого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества (выход = 64,8%). Т. пл. = 135oC [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D2= -7,6o (C = 1; CHCl3).

Приготовление IV

1,1-Диметилэтиловый эфир {3-[4(-гидрокси-бутил)(1,1- диметилэтоксикарбонил)амино]-1-(R)-метилпропил}-карбаминовой кислоты

Готовят смесь из 1,54 г (5,18аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) полученного согласно приготовлению III соединения, 8 мл диоксана и раствора 0,77 г (7,26аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) карбоната натрия и 5,7 мл воды. Эту смесь охлаждают до 5oC, затем добавляют раствор из 1,13 г (5,18аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) ди-трет.-бутил-дикарбоната (Boc2O) в 3 мл диоксана, и реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 15 часов. После добавления 10 мл воды, экстрагируют этилацетатом, после чего органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом (50:50 по объему), получают 1,82 г целевого продукта в виде вязкого бесцветного масла (выход = 97%) [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D2= +4,25o (c = 2; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 0,87 (д., 3H); 1,44-1,46 (2с., 18H); 1,50-1,70 (м., 6H); 3,20 (м., 4H); 3,67 (т., 3H); 4,41-4,56 (2 ш.с., 1H).

Приготовление V

1,1-Диметилэтиловый эфир {3-[N-[4-[(4-нитрофенокси)карбонилокси] бутил] -N-[1,1-диметилэтоксикарбонил]амино]-1-(R)-метилпропил}карбаминовой кислоты

Готовят раствор из 2,73 г (7,57аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) полученного в приготовлении IV соединения в 55 мл толуола и 0,62 мл (7,7аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) пиридина и добавляют 1,6 г (7,7аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 4-нитрофенил-хлорформиата. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 3-х часов, затем удаляют путем отфильтровывания образовавшиеся соли. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, после чего очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с этилацетатом (90: 10 по объему). Таким образом получают 3,1 г целевого продукта (выход = 78%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,44 (с., 9H); 1,46 (с., 9H); 1,5-1,8 (м. , 6H); 3,24 (м., 4H); 3,63 (м., 1H); 4,30 (т., 2H); 7,39 (д., 2H); 8,28 (д., 2H).

Приготовление VI

Бис(1,1-диметилэтиловый эфир) 3-{ [(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}- [(1,1-диметилэтокси)карбонил]-24-(R)-метил-12,15-диоксо-16-окса- 2,4,11,14,21,25-гексааза-гексакоз-2-ен-дионовой кислоты

2,8 г (5,33аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) соединения согласно приготовлению V растворяют в 300 мл ТГФ, затем добавляют 0,85 мл (6,1аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) триэтиламина и раствор 2,54 г (6,1аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира 13-амино-3-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино} -12-оксо-2,4,11- триазатридец-2-ен-овой кислоты в 50 мл ТГФ. Выдерживают при перемешивании в течение 4-х часов при комнатной температуре, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом (30:70, затем 10:90, по объему). Таким образом получают 3,85 г целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (выход = 90,2%). [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D0= +0,4o (c = 2; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,3-1,70 (м., 50H); 3,25 (м., 6H); 3,39 (к., 2H); 3,63 (м., 1H); 3,83 (д., 2H); 4,14 (т., 2H); 4,6 (ш. с., 1H); 5,60 (ш. с., 1H); 6,13 (ш.с., 1H); 8,31 (с., 1H); 11,50 (с., 1H).

Пример 2

{4-[(3-(R)-Амино-бутил)амино]бутоксикарбониламино}-N-[6- (аминоиминометиламино)гексил]ацетамид-трис(трифторацетат)

В колбе, охлаждают до 0oC 3,7 г (4,6аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) полученного согласно приготовлению VI соединения и добавляют 37 мл трифторуксусной кислоты. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 15 часов при 5 - 10oC, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на привитом силикагеле типа RP18, элюируя смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (70:15:15 по объему). Таким образом получают 3,1 г целевого продукта в виде твердого белого гигроскопичного вещества (выход = 92%). [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D4= +0,89oC (c = 2; CH3OH).

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,18 (д., 3H); 1,26 (м., 4H); 1,41 (м., 4H); 1,61 (м., 4H); 1,75 (м., 1H); 1,91 (м., 1H); 2,85-3,20 (м., 8H); 3,28 (м., 1H); 3,54 (д. , 2H); 3,96 (ш. с., 2H); 7,25 (т., 1H); 7,64 (с., 1H); 7,86 (т., 1H); 7,98 (с., 3H); 8,62 (с., 2H).

13C-ЯМР (D2O + диоксан): 17,93; 22,98; 26,06; 26,14; 26,23; 28,49; 28,91; 31,13; 39,89; 41,79; 44,31; 44,52; 46,01; 48,08; 65,60; 157,44; 159,38; 172,64.

Пример 2-бис

{4-[(3-(R)-Амино-бутил)амино]бутоксикарбониламино}-N-[6- (аминоиминометиламино)гексил]ацетамид-трис(хлоргидрат)

Готовят раствор из 200 мг (0,27 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) полученного в примере 2 соединения в 0,5 мл этанола и добавляют 0,235 мл 10,4 н раствора HCl в этаноле. Перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, затем добавляют 2 мл диизопропилового эфира. Осадившийся продукт отделяют путем декантации, промывают его с помощью диизопропилового эфира, затем поглощают его 3 мл воды и лиофилизируют. Таким образом получают 117 мг целевого продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета (выход = 85%). [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D2,5= +1,45o (c=2; CH3OH).

1H-ЯМР (DCMO-d6): 1,21 (д., 3H); 1,26 (м., 4H); 1,42 (м., 4H); 1,64 (м., 4H); 1,88 (м., 1H); 2,04 (м., 1H); 2,89-3,10 (м., 8H); 3,35-3,70 (м., 3H); 3,97 (ш.с., 2H); 7,32 (т., 1H); 7,80 (т., 1H); 7,92 (т., 1H); 8,24 (с., 3H); 9,16 (с., 2H).

Приготовление VII

1.1-Диметиловый эфир {3-[N-[4-гидрокси-бутил]амино]-1- (R,S)-метилпропил}карбаминовой кислоты

Готовят раствор из 6,2 г (23,25 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира { 1-(R, S)-метил-3-[(метилсульфонил)окси]пропил}карбаминовой кислоты в 40 мл 1,2-диметоксиэтана и прикапывают раствор 4,14 г (46,5 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 4-аминобутанола в 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Реакционную смесь в течение 18 часов кипятят с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с этанолом и 33%-ным аммиаком (6:3:0,1 по объему). Таким образом получают 2,5 г целевого продукта в виде масла (выход = 41,5%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,14 (д., 3H); 1,44 (с., 9H); 1,5-1,8 (м., 6H); 2,64 (м. , 4H); 3,58 (т., 2H); 3,71 (м., 1H); 4,50 (д., 1H).

Приготовление VIII

1,1-Диметилэтиловый эфир { 3-[N-(4-гидрокси-бутил)-N-(1,1-диметилэтокси-карбонил)амино] -1-(R, S)-метил-пропил}карбаминовой кислоты

Поступая аналогично способу приготовления IV, исходя из соединения, полученного согласно приготовления VII, получают целевой продукт с выходом 70%.

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,44-1,46 (2с., 18H); 1,5-1,7 (м., 6H); 3,20 (м., 4H); 3,67 (т., 3H); 4,39-4,56 (2 ш.с., 1H).

Приготовление IX

Бис(1,1-диметилэтиловый эфир) 3-{[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}-21-[(1,1-диметоксиэтокси) карбонил] -24-(R, S)-метил-12,15-диоксо-16-окса-2,4,11,14,21,25-гексааза- гексакоз-2-ен-дионовой кислоты

1,8-г (5аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) Соединения, полученного согласно вышеуказанному приготовлению VII, растворяют в 36 мл ТГФ, затем добавляют 1,1 г (7,8аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) триэтиламина и 1,10 г (5,45аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 4-нитрофенилхлорформиата. Реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 15 часов, затем добавляют раствор 2,1 г (5,06аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 213001510-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира 13-амино-3-{ [(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино}-12- оксо-2,4,11-триаза-тридец-2-ен-овой кислоты в 30 мл ТГФ и выдерживают при перемешивании в течение 18 часов. Образовавшееся за счет реакции твердое вещество удаляют путем отфильтровывания, затем раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метилциклогексана с этилацетатом (50: 50), затем (20:80 по объему). Таким образом получают 0,97 г целевого продукта в виде масла (выход = 24,2%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,20-1,80 (м., 50H); 3,26 (м., 6H); (к., 2H); 3,62 (м., 1H); 3,83 (д., 2H); 4,12 (м., 2H); 4,60 (ш.с., 1H); 5,60 (ш. с., 1H); 6,13 (ш.с., 1H); 8,30 (т., 1H); 11,49 (с., 1H).

Пример 3

{ 4-[(3-(R,S)-Амино-бутил)амино]бутоксикарбониламино}- N-[6-амино-иминометиламино)гексил]ацетамид-трис(трифторацетат).

0,95 (1,18 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) Соединения, полученного согласно приготовлению IX, растворяют в 10 мл дихлорметана, затем добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают путем хроматографии на привитом силикагеле типа RP18, элюируя смесью ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (15:80:5 по объему). После лиофилизации чистых фракций получают 580 мг целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (выход = 66%).

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,18 (д., 3H); 1,26 (м., 4H); 1,41 (м., 4H); 1,61 (м., 4H); 1,74 (м., 1H); 1,91 (м., 1H); 2,85-3,10 (м., 8H); 3,28 (м., 1H); 3,54 (д. , 2H); 3,96 (т., 2H); 7,23 (т., 1H); 7,58 (т., 1H); 7,93 (с., 3H); 8,56 (м., 2H).

13C-ЯМР (D2O + диоксан h8): 18,02; 23,09; 26,17; 26,22; 26,30; 28,58; 29,00; 31,24; 40,00; 41,88; 44,40; 44,63; 46,10; 48,19; 65,72; 157,55; 159,55; 172,82.

Приготовление X

Сложный этиловый эфир N-(6-цианогексаноил)глицина

23,73 г (84,7 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) Сложного этилового эфира N-(6-бромгексаноил)глицина растворяют в 200 мл этанола и добавляют 6,5 г (0,1 моль) цианида калия в виде порошка. Реакционную смесь доводят до температуры рефлюкса и таким образом перемешивают в течение 15 часов. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток обрабатывают дихлорметаном и органическую фазу промывают водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 19 г целевого продукта (выход = 99%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,29 (т. , 3H); 1,45-1,55 (м., 2H); 1,6-1,8 (м., 4H); 1,27 (т., 2H); 2,36 (т., 2H); 4,03 (д., 2H); 4,22 (к., 2H); 5,35-6,05 (ш.с., 1H).

Приготовление XI

N-(6-Цианогексаноил)глицин

Готовят смесь из 19 г (84 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) соединения, полученного согласно приготовлению X, 120 мл 1,2-диметоксиэтана и 120 мл 1 М раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. После этого добавляют 100 мл воды и 200 мл дихлорметана, и подкисляют до pH=1, охлаждая на ледяной бане. Водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 10,2 г целевого продукта в виде масла бледно-желтого цвета (выход = 61%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,45-1,55 (м., 2H); 1,6-1,8 (м., 4H); 2,3 (т., 2H); 2,36 (т., 2H); 4,08 (д., 2H); 6,15-6,25 (ш., с., 1H).

Приготовление XII

N-(7-Амино-гептаноил)глицин (натриевая соль)

8,2 г (41,4 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) N-(6-цианогексаноил) глицина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 60 мл 1М раствора гидроксида натрия и 800 мг никеля Ренея. Смесь затем перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении 3,5 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 105 Па, в течение 8 часов. По окончании реакции добавляют 20 мл 1М соляной кислоты и концентрируют при пониженном давлении. Tаким образом получают 10,2 г твердого пастообразного вещества белого цвета, которое содержит целевую соль и хлорид натрия и которое может быть использовано без другой очистки в следующей стадии.

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,15-1,6 (м., 8H); 2,08 (т., 2H); 2,56 (т., 2H); 3,32 (д., 2H); 7,1-7,25 (ш.с., 1H).

Приготовление XIII

N-{7-[(Фенилметоксикарбонил)амино]гептаноил}глицин

2 г Соединения, полученного согласно приготовлению XII, растворяют в смеси из 50 мл воды и 50 мл этанола, добавляют 1,06 г (10-2 моль) карбоната натрия, затем 2,34 г (19,8 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) бензилхлорформиата. После перемешивания в течение 15 часов при комнатной температуре реакционную среду доводят до pH=1 с помощью 1М соляной кислоты, после чего экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/гидрат окиси аммония (6:3:0,5 по объему). Таким образом получают 1,3 г целевого продукта в виде твердого пастообразного вещества.

1H-ЯМР (DMCO-d6):1,2-1,6 (м., 8H); 2,09 (т., 2H); 2,98 (т.д., 2H); 3,64 (д., 2H); 5,01 (с., 2H); 7,25 (т., 1H); 7,3-7,4 (м., 5H); 7,94 (т., 1H).

Приготовление XIV

1-(Фенилметил)-24-(1,1-диметилэтиловый) эфир 19-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил] -9,13-диоксо-14-окса-2,10,12,19,23- пентааза-тетракозандиовой кислоты

0,5 г (1,49 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) Кислоты, полученной согласно приготовлению XIII, растворяют в 25 мл ТГФ, добавляют 0,18 г (1,8 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) триэтиламина и смесь охлаждают до 0oC. Затем прикапывают 0,46 г (1,67 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) дифенилфосфорилазида в виде раствора в 5 мл ТГФ и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 45 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают в 2 мл толуола и добавляют 0,18 г (1,8 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) триэтиламина и 1,04 г (3 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира { 3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропил}(4-гидроксибутил) карбаминовой кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, после чего концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метилциклогесана с этилацетатом при градиенте (8/2 ---> 1/9 по объему). Таким образом получают 0,4 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета (выход = 39,6%).

Т.пл. = 115oC.

1H-ЯМР (CDCl3): 1,2 - 1,7 (м., 32H); 2,15 (т., 2H); 3,05 - 3,3 (м., 8H); 4,05 (т., 2H); 4,5 (т., 2H); 4,7 - 4,9 (ш.с., 1H); 5,08 (с., 2H); 5,7 - 5,9 (ш.с., 1H); 6,4 - 6,6 (ш.с., 1H); 7,3 - 7,4 (м., 6H).

Приготовление XV

1,1-Диметилэтиловый эфир 22-амино-6-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -12,16-диоксо-11-окса-2,6,13,15- тетрааза-докозановой кислоты

Раствор из 0,33 г (0,48 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) соединения, полученного согласно приготовлению XIV в 15 мл этанола подвергают каталитическому гидрированию в присутствии 30 мг 5%-ного палладия на угле при атмосферном давлении и при комнатной температуре, в течение 5 часов. После удаления катализатора путем отфильтровывания растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 0,26 г целевого продукта в форме масла (выход 0,99%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,2 - 1,75 (м., 32H); 2,2 (т., 2H); 2,8 (т., 2H); 2,85 - 3,3 (м., 8H); 4,07 (т., 2H); 4,53 (т., 2H); 4,7 - 5,4 (ш.с., 1H); 5,7 - 6,1 (ш.с., 1H); 6,4 - 7,1 (ш.с., 1H).

Приготовление XVI

Бис-(1,1-диметилэтиловый) эфир 3-{[(1,1- диметилэтокси)карбонил]амино} -21-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -11,15-диоксо-16-окса-2,4,12,14,21,25- гексааза-гексакоз-2-ен-диовой кислоты

Готовят смесь из 0,26 г (0,477 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) соединения, полученного согласно приготовлению XV, 0,276 г (0,95 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) 1,1-диметилэтилового эфира {[[(1,1- диметилэтокси)карбонил]амино](метилтио)метилен}-карбаминовой кислоты и 200 мкл триэтиламина в 12 мл ТГФ и реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 4-х дней при комнатной температуре. После выпаривания растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метилциклогексана с этилацетатом при градиенте (7/3 ---> 2/8 по объему). Таким образом получают 0,10 г целевого продукта в виде масла (выход = 26,7%).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,0-1,8 (м., 50H); 2,16 (т., 2H); 3,05 - 3,3 (м., 6H); 3,4 (т. д. , 2H); 4,07 (т., 2H); 4,55 (т., 3H); 5,2 - 5,3 (ш.с., 1H); 5,7 - 5,8 (ш.с., 1H); 6,45 - 6,55 (ш.с., 1H); 8,3 (т., 1H); 11,5 (с., 1H).

Пример 4

7-[(Аминоиминометил)амино] -N-{ [4-[(3-аминопропил)амино]бутокси] карбониламинометил}гептанамид-трис(трифторацетат)

Поступая аналогично способу примера 3 и исходя из соединения, полученного согласно приготовлению XVI, получают целевой продукт с выходом = 54%.

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,2 - 1,35 (м., 4H); 1,4 - 1,7 (м., 8H); 1,8 - 1,95 (м. , 2H); 2,06 (т., 2H); 2,8 - 3,1 (м., 8H); 3,96 (т., 2H); 4,32 (т., 2H); 6,85 - 7,4 (ш.с., 3H); 7,55 - 7,7 (м., 2H); 7,8 - 8,0 (м., 4H); 8,33 (т., 1H); 8,55 - 8,7 (м., 2H).

Приготовление XVII

1-(Фенилметил)-24-(1,1-диметилэтиловый) эфир 19-[(1,1-диметилэтокси)-карбонил] -22-(R)-метил-9,13-диоксо-14-окса- 2,10,12,19,23-пентааза-тетракозандиовой кислоты

Поступая аналогично способу приготовления XIV, исходя из кислоты, полученной согласно приготовлению XIII, и спирта, полученного согласно приготовлению IV, получают целевой продукт в виде твердого аморфного вещества с выходом 46%. [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D4= -2,2o (c=1,06; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,2 - 1,7 (м., 32H); 2,15 (т., 2H); 3,05 - 3,35 (м. , 6H); 3,55 - 3,7 (м., 1H); 4,05 (т., 2H); 4,55 (т., 2H); 4,8 - 4,9 (ш. , ст., 1H); 5,09 (c., 2H); 5,01 - 5,2 (ш.с., 1H); 5,7 - 5,9 (ш.с., 1H); 6,45 - 6,6 (ш.с., 1H); 7,3 - 7,4 (м., 5H).

Приготовление XVIII

1,1-Диметилэтиловый эфир 22-амино-6-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -3-(R)-метил-12,16-диоксо-11- окса-2,6,13,15-тетрааза-докозановой кислоты

Поступая аналогично способу приготовления XV и исходя из соединения, полученного согласно приготовлению XVII, получают целевой продукт в виде масла с выходом 99%. [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D0= -2,1o (c=1; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,2 - 1,7 (м., 32H); 2,19 (т., 2H); 2,77 (т, 2H); 2,85 - 3,3 (м., 6H); 3,55 - 3,7 (м., 1H); 4,07 (т., 2H); 4,52 (т., 2H); 5,7 - 6,3 (ш.с., 2H); 6,8 - 7,0 (ш.с., 1H).

Приготовление XIX

1,1-Диметилэтиловый эфир 22[(аминоиминометил)амино]-6- [(1,1-диметилэтокси)карбонил] -3(R)-метил-12,16-диоксо-11-окса- 2,6,13,15-тетраазоадокозановой кислоты

0,4 г (0,716 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) Соединения, полученного согласно приготовлению XVIII, растворяют в 10 мл метанола, добавляют 0,186 г (1,5 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 10-3 моль) аминоиминометансульфокислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3-х дней. После удаления растворителя при пониженном давлении, сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/этанол/аммиак (6: 3: 0,1, затем 6:3:1; по объему). Таким образом получают 0,37 г целевого продукта в виде масла (выход = 86%). [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D2= -1o (c = 0,89; CHCl3).

1H-ЯМР (CDCl3): 1,15 (д., 3H); 1,2 - 1,7 (м., 32H); 2,2 (т., 2H); 2,9 - 3,3 (м. , 6H); 3,5 - 3,75 (м., 1H); 4,05 (т., 2H); 4,52 (т., 2H); 5,4 - 5,7 (ш. с. , 2H); 6,3 - 6,5 (ш.с., 1H); 7,05 - 7,3 (ш.с., 4H); 7,8 - 8,0 (ш.с., 1H).

Пример 5

7-[(Аминоиминометил)амино] -N-[[4-[(3-(R)-аминобутил)амино] -бутокси] - карбониламиноэтил]гептанамид-трис(трифторацетат)

Поступая аналогично способу примера 3, и исходя из соединения, полученного согласно приготовлению XIX, получают целевой продукт в виде аморфного твердого вещества с выходом 42%. [аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015]2D3= +1,2o (c = 1; CH3OH).

1H-ЯМР (DMCO-d6): 1,18 (д., 3H); 1,2-1,35 (м., 4H); 1,4-1,55 (м., 4H); 1,55-1,7 (м. , 4H); 1,7-1,85 (м., 1H); 1,85-2,0 (м., 1H); 2,05 (т., 2H); 2,85-3,1 (м., 6H); 3,2-3,85 (м., 1H); 3,96 (т., 2H); 4,32 (т., 2H); 6,8-7,5 (м. с. , 3H); 7,60 (т., 1H); 7,68 (т., 1H); 7,95 (с., 4H); 8,35 (т., 1H); 8,5-8,7 (м., 2H).

13C-ЯМР (D2O + диоксан h8): 18,0; 23,06; 25,79; 26,12; 26,25; 28,45; 28,50; 31,22; 36,27; 41,86; 44,61; 46,08; 46,55; 48,17; 65,48; 157,52; 159,06; 178,36.

Иммуноподавляющую активность продуктов согласно изобретению выявляют с помощью так называемого теста реакции имплантата против хозяина. Самцов мышей B6D2F1 (гибриды первой генерации C57B1/6 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 DBA/2) иммуноугнетают путем интраперитональной инъекции циклофосфамида. Тремя днями позже (день 0 эксперимента: J0) они получают внутривенно 4 аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015 107 спленоцитов мыши C57B1/6. Животных затем распределяют на партии минимально по 8 особей и они получают ежедневное лечение в дни J1 - J5 и J7 - J10 интраперитонально. Контрольная группа получает один эксципиент. За гибелью наблюдают в течение 60 дней (J60). Результаты, выраженные средней величиной выживания в днях при указанной дозе, представлены в таблице, где указанные величины значительно согласно тесту Логранка (вероятность менее или равно 5%). Для сравнения в таблице указаны значения, полученные с известными продуктами (или родственной структуры) уровня техники: (А) 15-дезоксипергуалин (в виде трис/хлоргидрата/) и соединение (B), которое соответствует примеру 16 европейского патента A-0600762.

Продукт B

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

Из этого сравнения следует, что продукты согласно изобретению обладают более высокой активностью, чем продукты уровня техники, или требуют более незначительной дозировки для достижения эквивалентного эффекта.

Продукты согласно изобретению пригодны в терапии в качестве лечебных или профилактических иммунодепрессирующих агентов, особенно для профилактики отторжения аллогенных или ксеногенных сосудистых или несосудистых органов; для предупреждения реакции трансплантата против хозяина в результате пересадки сосудов, при лечении аутоиммунных генетических зависимостей или приобретенных заболеваний (например, диссеминированная эритематозная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный полиартрит); хронических воспалительных заболеваний, таких как, например, суставные ревматизмы, а также в случае любых патологий, при которых иммунные нарушения являются причиной или фактором из-за которых сохраняются ухудшенное клиническое состояние.

Продукты согласно изобретению также можно вводить в качестве добавки к антираковым цитотоксическим лекарственным препаратам, чтобы ограничивать их вторичные эффекты, и в качестве добавки при приеме продуктов биологического происхождения, в частности рекомбинантных цитокининов, моно- или поликлональных антител, чтобы уменьшить появление защитных антител, продуцируемых пациентом.

Продукты согласно изобретению можно использовать при лечебной обработке паразитов, в особенности в соответствии в случае малярии.

Продукты согласно изобретению можно вводить перорально, путем инъекций (в частности внутримышечной или внутривенной), топическим путем (например, в виде крема для локального нанесения глазных капель), чрескожно, ректально с помощью свечей или путем ингаляции.

Продукты согласно изобретению также находят свое применение в качестве фармакологических агентов, в частности при исследовании аутоиммунных заболеваний.

Пример A.

Препарат для перфузии.

Готовят маточный раствор из раствора 200 мг соединения примера 1 в 5 мл чистой воды, который доводят до pH 4,0 добавлением 0,01 N раствора щелочи натрия и добавляют к нему 30 мг хлорида натрия, а затем очищенную воду для инъекций в количестве, достаточном до объема 10 мл.

Раствор, который хранят при 4oC, вводят в перфузионную жидкость из расчета дозировки 2 мл/кг/день.

Пример B.

Препарат для подкожного введения.

Готовят раствор из 12 мг соединения по примеру 2, растворенных в 0,5 мл чистой воды для инъекций, и доводят этот раствор до pH 3,0 с помощью очень разбавленного раствора соляной кислоты. Добавляют к раствору чистую воду для доведения до 1 мл. Раствор хранят при температуре +4oC.

Инъецируемый раствор получают добавлением 1 мл разбавляющего растворителя. Этот разбавитель получают из фосфатного буфера с pH 7 (фармакопейного), который разбавляют до 4%-ной концентрации чистой водой для инъекций.

Получают таким образом 2 мл инъецируемого раствора для подкожного введения, который содержит 12 мг активного начала. Рекомендуемая доза 2 - 4 инъекций в день в зависимости от веса пациента.

Пример C.

Лиофилизат для подкожных инъекций.

Получают раствор, соответствующий 12 мг соединения примера 2 и 120 мг маннита, растворенных в 2 мг чистой воды. Раствор фильтруют, затем лиофилизуют во флаконе. Лиофилизат хранят при 4oC.

Инъецируемый раствор готовят перед употреблением путем разведения лиофилизата в 4 мл чистой воды для инъекций. Рекомендуемая доза составляет 1-4 инъекций в день при подкожном введении.

Пример D.

Таблетка, содержащая 50 мг активного начала.

Активное начало - 50 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 400 мг

Преджелитинированный крахмал - 48 мг

Стеарат магния - 25 мги

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Аналоги 15-дезоксиспергуалина общей формулы I

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группу -CO-NH- или группу -NH-CO-;

R обозначает атом водорода или группу CH3;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или конфигурации (R);

или их соли присоединения.

2. Соединение по п.1 формулы I, в которой R обозначает метильную группу и асимметрический углерод *C имеет конфигурацию (R).

3. Способ получения аналогов 15-дезоксиспергуалина формулы I или одной из его солей присоединения по п.1, отличающийся тем, что удаляют защитные группы из соединения формулы II

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой

R обозначает атом водорода или метильную группу;

A обозначает группу -CO-NH- или группу -NH-CO-;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R, S) или (R), причем по крайней мере один из заместителей R1 обозначает защитную группу аминофункции оксикарбонильного или бензильного типа, а другие заместители R1, если они имеются, обозначают атом водорода, согласно обработке, соответствующей природе защитной группы аминофункции с получением соединения формулы (I) в виде свободного основания или одной из его солей присоединения; и, если необходимо, полученное свободное основание или его соль присоединения переводят в другую аддитивную соль.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что осуществляют предварительные стадии, заключающиеся в том, что

(а) либо (вариант А):

конденсируют спирт формулы III:

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или (R),

с хлорформиатом или симметричным карбонатом в присутствии основания, в инертном растворителе и при комнатной температуре (15 - 25oC);

полученное соединение подвергают взаимодействию с амином формулы IV

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции,

в инертном растворителе, при температуре около 25 - 50oC, до получения соединения формулы II

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группу -NH-CO-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или (R);

R1 обозначает защитную для аминной функции группу;

(б) либо (вариант В):

кислоту общей формулы V

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R2 обозначает защитную группу аминофункции, подвергают взаимодействию с дифенилфосфорилазидом формулы VI

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в присутствии основания в растворителе при комнатной температуре для получения промежуточного соединения формулы VII

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

полученное соединение формулы VII подвергают перегруппировке, известной под названием реакции Куртиуса, и одновременно таким образом полученный изоцианат вводят во взаимодействие со спиртом формулы III

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, отличную от вышеуказанной группы R2;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или (R); в растворителе, при температуре около 80 - 140oC, в течение 5 - 50 ч, для получения соединения формулы VIII

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R, R1, R2 и *C имеют вышеуказанные значения;

удаляют защитные группы из полученного соединения формулы VIII согласно специфической обработке замены защитной группы R2 атомом водорода, для получения соединения формулы IX

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R, R1 и *C имеют вышеуказанные значения;

и затем полученное соединение формулы IX подвергают взаимодействию с аминоиминометансульфокислотой, в растворителе, при комнатной температуре (15 - 25oC) и в течение 8 - 50 ч, до получения соединения формулы II

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R и *C имеют вышеуказанное значение;

A обозначает группы -CO-NH-;

R1 обозначает защитную группу аминофункции, за исключением двух групп R1, которые находятся на гуанидиновой функции и которые обозначают каждый атом водорода:

или, в качестве варианта, соединение формулы IX подвергают взаимодействию с соединением формулы X

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R1 обозначает защитную группу аминофункции в инертном растворителе, в частности в тетрагидрофуране, в присутствии основания, при комнатной температуре (15 - 25oC), в течение 8 - 100 ч, до получения соединения формулы II

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группы -CO-NH-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

R1 обозначает защитную для аминной функции группы;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или (R),

и далее удаляют защитные группы как указано в п.3 для получения целевого продукта формулы I.

5. Промежуточное соединение, пригодное для получения соединения формулы (1) по п.1, общей формулы II

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой A обозначает группу -CO-NH- или группу -NH-CO-;

R обозначает атом водорода или метильную группу;

*C обозначает, если R не является атомом водорода, асимметрический углерод конфигурации (R,S) или конфигурации (R),

причем по крайней мере один из заместителей R1 обозначает защитную группу аминофункции оксикарбонильного или бензильного типа, а другие заместители R1, если они имеются, обозначают атом водорода.

6. Промежуточное соединение, пригодное для получения соединения формулы (1) по п.1, общей формулы III

аналоги 15-дезоксиспергуалина или их соли присоединения,   способ их получения, промежуточные соединения и   фармацевтическая композиция на основе аналогов 15-   дезоксиспергуалина, патент № 2130015

в которой R обозначает метильную группу;

R1 обозначает защитную группу аминофункции;

*C обозначает асимметрический углерод конфигурации (R,S) или (R).

7. Соединения по пп.1 и 2, обладающие иммунодепрессивной активностью.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит соединение формулы I или его нетоксичную соль присоединения формулы I по п.1 в эффективном количестве.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C279/12 замещенного атомами азота, не входящими в нитро- или нитрозогруппы

Патенты РФ в классе C07C279/12:
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
способ получения амидов креатина -  патент 2428414 (10.09.2011)
трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов -  патент 2372329 (10.11.2009)
соли бис(3-гуанидинопропил)додециламина -  патент 2273632 (10.04.2006)
омега-аминоалкиламиды r-2-арилпропионовых кислот в качестве ингибиторов хемотаксиса полиморфноядерных и одноядерных клеток, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2272024 (20.03.2006)
аналоги 15-деоксиспергуалина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2114823 (10.07.1998)

Класс C07C277/08 замещенных гуанидинов

Патенты РФ в классе C07C277/08:
способы получения бикарбоната аргинина при низком давлении -  патент 2528051 (10.09.2014)
способы производства высококонцентрированного раствора бикарбоната аргинина при высоком давлении -  патент 2518901 (10.06.2014)
способ получения высокоочищенного дезинфицирующего средства -  патент 2500667 (10.12.2013)
способы получения соли -  патент 2468003 (27.11.2012)
способ получения цвиттер-ионных акрилат- и метакрилатаминогуанидинов -  патент 2466125 (10.11.2012)
способ получения 1-(3, 4-дихлорбензил)-5-октилбигуанида или его соли -  патент 2440978 (27.01.2012)
способ получения амидов креатина -  патент 2428414 (10.09.2011)
цвиттер-ионные акрилат- и метакрилатгуанидины -  патент 2409558 (20.01.2011)
способ кристаллизации солей гуанидиния -  патент 2374224 (27.11.2009)
трисзамещенные производные аминогуанидина, используемые в качестве аналитических реагентов -  патент 2372329 (10.11.2009)

Класс C07K5/09 боковая цепь первой аминокислоты содержит больше аминогрупп, чем карбоксильных или их производных, например Lys, Arg

Патенты РФ в классе C07K5/09:
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
средство для коррекции метаболического синдрома -  патент 2458935 (20.08.2012)
фармацевтическая композиция, обладающая стресс-протекторным действием, и способ профилактики и лечения функциональных или стресс-индуцированных нарушений -  патент 2455310 (10.07.2012)
трипептиды и их производные для косметического применения для улучшения структуры кожи -  патент 2346949 (20.02.2009)
композиция из пептидов, обладающая иммунорегуляторным свойством -  патент 2266297 (20.12.2005)
композиция из пептидов, обладающая иммуномодуляторным свойством -  патент 2244719 (20.01.2005)
ингибиторы фактора viia -  патент 2223967 (20.02.2004)
rgd-содержащие пептиды -  патент 2214416 (20.10.2003)
доставка нуклеиновых кислот -  патент 2160278 (10.12.2000)
псевдопептиды или их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция -  патент 2106356 (10.03.1998)

Класс C07K1/06 с использованием защитных групп или активирующих агентов

Патенты РФ в классе C07K1/06:
полипептиды, конкурентно ингибирующие gq- белок, способы их получения и применение -  патент 2487135 (10.07.2013)
способ получения пептида эксенатида -  патент 2458066 (10.08.2012)
пептидоподобное соединение, обладающее противовирусной активностью, и способ его получения -  патент 2450806 (20.05.2012)
способ получения нонапептидэтиламида и промежуточные соединения для его получения -  патент 2444525 (10.03.2012)
способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения -  патент 2442791 (20.02.2012)
способ получения циклического пептида - октреотида -  патент 2435780 (10.12.2011)
способ ацилирования пептидов -  патент 2345062 (27.01.2009)
способ получения бициклических пептидных соединений -  патент 2330045 (27.07.2008)
способ получения аналогов аденокортикотропного гормона (актг), последовательности (4-10), обладающих нейротропной активностью, и тетрапептид для его получения -  патент 2315057 (20.01.2008)
способ получения гептапептида и промежуточные соединения для его получения -  патент 2303603 (27.07.2007)

Класс A61K38/06 трипептиды

Патенты РФ в классе A61K38/06:
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
пептидные производные 1-(1-адамантил)этиламина и их противовирусное действие -  патент 2524216 (27.07.2014)
ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение -  патент 2523790 (27.07.2014)
средство против гипоксии миокарда -  патент 2522953 (20.07.2014)
средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения -  патент 2521973 (10.07.2014)
способ лечения животных с хирургическим сепсисом -  патент 2517053 (27.05.2014)
ингибиторы протеазы вируса гепатита с и их применение -  патент 2515318 (10.05.2014)
равномерномеченный тритием пиро-glu-his-pro-nh2 -  патент 2513852 (20.04.2014)
иммуномодулирующие олигопептиды -  патент 2503684 (10.01.2014)
способ лечения локализованных форм псориаза -  патент 2501563 (20.12.2013)

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Наверх