гетероциклическое производное и лекарственное средство

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения цереброваскулярных расстройств, ингибирования замедленной гибели нейронов и подавления последствий цереброваскулярных расстройств, отличающаяся тем, что в качестве активного ингридиента она содержит эффективное количество соединения общей формулы I



где R¹ - тиенил, пиридил, арильная группа, которая может быть замещена 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген;

R² - водород, алкил, фенил, который может быть замещен 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил;

R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил или R³ и R⁴ вместе с соседним атомом азота представляют собой 6-членный гетероцикл, который кроме указанного атома азота может содержать в качестве члена кольца азот и который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, арил и пиридил;

A - алкилен C₂ - C₆;

E - O или S;

W - простая связь, O, S или (CH₂)_n, где n = 1 или 2;

X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой CH, C-R, где R - алкил, или N, при этом X, Y и Z одновременно не могут быть CH;

или его соли, или сольваты, или их соли.

2. Композиция по п.1, где R¹ - галогензамещенный фенил; R² - алкил или галогеналкил; R³ и R⁴ вместе с атомом азота представляют собой пиперидино; A - алкилен C₃ - C₆; E - O или S; W - простая связь; X и Z соответственно представляют собой азот, когда Y - CH, или Z - азот, когда X и Y - CH.

3. Компания по п.1, где R³ и R⁴ вместе с атомом азота - пиперидино; A - алкилен C₄ - C₆; E - O; W - простая связь; X и Z - азот, когда Y - CH, или Z - азот, когда X и Y - CH.

4. Композиция по пп.1-3, где соединение выбрано из группы, включающей 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(6-пиперидиногексилокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(1-метил 4-пиперидинобутокси)пиримидин, 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиридин и 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиридин, или их соли, или их сольваты.

5. Композиция по пп.1 - 4, являющаяся ингибитором гибели нейронов.

6. Композиция по пп.1 - 4, являющаяся ингибитором последствий цереброваскулярных расстройств.

7. Гетероциклическое соединение общей формулы I



где R¹ - R⁴, E, W, X, Y и Z указаны в п.1;

A - алкилен С₄ - C₆.

8. Соединение по п.7, где R¹ - R³ и R⁴ вместе с атомом азота - пиперазино, который может быть незамещен или замещен алкилом или арилом.

9. Соединение по п.7 общей формулы Ia



где R¹¹ - R¹⁴, A", W", E", X", Y", Z" имеют те же значения, что указаны для R¹ - R⁴, A, E, W, X, Y, Z в п.1,

или его соль, или сольват, при условии исключения соединений,

в которых A" - алкилен С₂ - C₃;

X" = Y" - N при Z" = CH или X" = Z" - N при Y" = CH;

W" - простая связь;

E" - O;

R¹¹ - фенил, который может быть замещен группой гидрокси, алкокси, трифторметил или галогеном;

R¹² - метил или трет-бутил;

соединений, в которых A" - алкилен С₂;

X" = Y" - N при Z" - CH;

W" - (CH₂)₂-;

E" - O;

R¹¹ - фенил;

R¹² - метил;

соединений, в которых A" - алкилен С₂;

X" = Y" - N;

Z" - CH;

W" - простая связь;

E" - S;

R¹² - водород, метил или фенил.

10. Соединение по п.9, где один из X", Y" или Z" представляет собой N, а остальные - CH, или его соль, или сольват.

11. Соединение по п.9, где X", Y" или Z" представляют собой N, или его соль, или сольват.

12. Соединение по п.9, где W" - O, S или -(CH₂)_n-, где n = 1 или 2, или его соль, или сольват.

13. Соединение по п.9, где E" - S, или его соль, или сольват.

14. Соединение по п. 9, где A" - алкилен С₂ - C₆, или его соль, или сольват.

15. Соединение по п.9, где R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота представляют собой пиперидино и A" - алкилен С₂ - C₆.

16. Соединение по п.7 общей формулы Ib



где A²¹ - алкилен С₄ - C₆;

E²¹ - O;

W² - простая связь;

X²¹ = Z²¹ - N при Y²¹ - CH или X²¹ = Z²¹ - CH при Z²¹ - N;

R²¹ - галогензамещенный фенил;

R²² - алкил или галогеналкил;

R²³ и R²⁴ вместе с азотом - пиперидино.

17. Соединение по п. 7, выбранное из группы, включающей 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(1-метил-4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(6-пиперидиногексилокси)пиримидин, 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиридин и 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиридин, или их соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к гетероциклическому производному, которое может использоваться в качестве лекарственного препарата.

Предшествующий уровень техники.

Сосудистые заболевания представляют собой такие состояния, при которых поражаются кровеносные сосуды мозга путем, например, церебрального инфаркта, церебрального кровоизлияния, травмы головы или субарахноидального кровоизлияния. Так как при цереброваскулярных заболеваниях приток крови в мозг прерывается или снижается, и мозг становится ишемизированным, то нервные клетки повреждаются. Даже если удалось избежать смерти пациента, он или она будут страдать от последствий гибели нейронов, вызванной этим повреждением. Терапевтические средства для цереброваскулярных заболеваний могут быть подразделены на средства, которые действуют против церебрального инфаркта, кровоизлияния и т.п., и средства, которые ингибируют указанную гибель нейронов.

Недавно стало известно, что после того, как мозговая ткань приходит в ишемическое состояние, даже если ишемия является кратковременной и полное восстановление регионарного кровотока сразу восстанавливает нормальный энергетический метаболизм и активность нейронов, конечным результатом будет являться гибель нервных клеток. Такие патологические изменения нервных клеток, которые в типичном случае встречаются преимущественно в гиппокампе, проявляются через 3-4 дня после ишемии и поэтому называются замедленной гибелью нейронов. Более того, лаже в церебральной области, не подвергшейся реперфузии, имеются зоны, в которых кровоток не прерван полностью, но уменьшен. Считается, что нервные клетки в таких зонах также отмирают при продолжении ишемии. Этой гибели нервных клеток можно было бы воспрепятствовать, а последствия цереброваскулярного заболевания, наступающего после ишемии, можно было бы предотвратить.

Известно, что усилитель мозгового метаболизма, пропентофиллин, является эффективным средством против замедленной гибели нейронов, но отчасти из-за его побочных эффектов он не является вполне удовлетворительным лекарственным средством.

С целью разработки терапевтических средств этой области, было проведено много исследований отношений ингибиторов возбуждающих аминокислот. Это основывается на концепции предотвращения ишемической гибели нейронов путем ингибирования избыточного возбуждения нейронов, наступающего вслед за ишемией мозга. Хорошо известно, что глутамовая кислота или глутамат является такой возбуждающей аминокислотой. В качестве ингибиторов, возбуждающих аминокислоты, в настоящее время известны многие антагонисты глутамата, которые могли бы специфически блокировать рецепторы этой аминокислоты, и соединения, которые ингибируют выделение глутамата. Рецепторы глутамата подразделяют на N-метил-D-аспартатные (далее обозначаемые как NMDA) рецепторы и рецепторы, иные чем указанные NMDA-рецепторы (далее обозначаемый как не-NMDA-рецепторы). В качестве антагониста NMDA известен, например, МК-801, тогда как, например, об YM-90K известно, что он является антагонистом не-NMDA. В качестве ингибиторов выделения глутамата известны 2,4-диамино-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин и 2,4-диамино-5-(2-хлорфенил) пиримидин [ЕР-А-459830; 6th SCI-RSC Medical Chemistry Symposium, Sept. 8-11, 1991].

Между тем, в WO 92/04333 описано, что производное фенилпиримидина обладает улучшенной активностью при расстройстве функции обучения и запоминания и находит применение при деменции. Хотя при деменции могут быть поражены различные нервные системы, известно, что поражение холинергической нервной системы, играющей важную роль в обучении и запоминании, является особенно опасным. Производное фенилпиримидина, описанное в WO 92/04333, действует на холинергическую нервную систему и активизирует остаточные нервные клетки, что уменьшает проявление дефектов функции обучения и запоминания. Это улучшенное действие на функцию обучения и запоминания полностью отличается от действия, состоящего в ингибировании наступления последствий цереброваскулярного заболевания посредством торможения гибели нейронов.

Кроме вышеуказанных соединений, в настоящее время появились сообщения о ряде производных пиримидина. Например, в Japanese Examined Publication S48-21949 раскрывается, что 4-метил-2-фенил-6- [2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этилокси] - пиримидин обладает, в числе прочих, -симпатолитической активностью (седативный эффект, гипотензия и вазодилятация). Сверх того, в CA 100: 209733u и CA 106: 13483r сообщается, что 4-[2-(N, N-диметиламино)этилокси] -6-метил (или фенил)-2- фенилпиримидин и 4-[2-(N,N-диметиламино)-этилтио] -6-метил (или фенил)-2-фенилпиримидин, соответственно, обладают свойством усиливать действие флеомицина (phleomycin). Кроме того, в J. Med. Chem. 31(6), 1231-40 (1983) сообщается, что производные 2-(2- диметиламино)этилтио-4-метил (или незамещенный)-6-фенил (или ароматический гетероциклил) пиримидина и производные 2-[2-(N,N- диметиламино)этокси]-4-тиенил-пиримидина усиливают действие блеомицина (bieomycin).

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на гибель нейронов, и новое гетероциклическое соединение, которое является активным ингредиентом указанной композиции.

Чтобы достичь вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения синтезировали и подвергли отбору ряд соединений. В процессе этого они обнаружили, что соединение следующей общей формулы I обладает защитной активностью против гибели нейронов, которая совершенно отличается от указанного улучшенного действия при расстройстве функции обучения и запоминания, обладает низкой токсичностью, и создали настоящее изобретение. Соединение согласно настоящему изобретению проявляет отличную защитную активность против гибели нейронов, в частности при острой фазе цереброваскулярного расстройства, и, таким образом, может использоваться при терапии цереброваскулярного расстройства и ингибирования наступления его последствий.

Настоящее изобретение, в одном своем аспекте, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение следующей общей формулы I



или его соль или его сольват в качестве активного ингредиента,

где R¹ - тиенил, пиридил, арильная группа, которая может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген;

R² - водород, алкил, фенил, который может быть замещен, указанный фенил может быть замещен 1-3 одинаковыми либо различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил;

R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, алкил, или же R³ и R⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой 6-членный гетероцикл, который может кроме указанного атома N содержать в качестве члена кольца N, и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гидрокси, арил, и пиридил;

A - алкилен из 2-6 атомов углерода;

E - O или S;

W - простая связь, O, S или (CH₂)_n, где n = 1 или 2;

X, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет CH, CR (где R - алкил) или N, однако исключается случай, когда X, Y и Z одновременно представляют CH.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы Ia



и его соли, включая их сольваты,

где R¹¹ - R¹⁴, A", E", W", X" Y" и Z" соответствуют R¹, R², R³, R⁴, A, E, W, X, Y и Z соответственно в формуле I при условии, что исключаются следующие соединения:

(а) соединение, в котором A" является алкиленовой группой из 2-3 атомов углерода, X"= Y" - N при Z" - CH или X"=Z" - N при Y" - CH, W" является простой связью, E" представляет O, R¹¹ является фенилом, который может быть замещен гидрокси, алкокси, трифторметилом или галогеном, R¹² представляет метил, трифторметил или трет-бутил;

(b) соединение, в котором A" является алкиленовой группой из 2 атомов углерода, X"= Y" - N при Z" - CH, W" представляет собой -(CH₂)₂-, E" представляет O, R¹¹ является фенилом, и R¹² является метилом;

(с) соединение, в котором A" является алкиленовой группой из 2 атомов углерода, кольцо G является пиримидином, W" является простой связью, E" представляет S, и R¹² представляет водород, метил или фенил.

Одним из характерных признаков настоящего изобретения является то, что соединение формулы I обладает защитной активностью в отношении гибели нейронов мозга (гибели нервных клеток), которая совершенно отличается от дающей улучшение состояния при расстройстве функции обучения и запоминания активности известного фенил-пиримидинового производного (WO 92/04333), которое структурно аналогично соединению согласно изобретению, или от - симпатолитической активности производного пиперазина, описанного в JP Examined Publication S48-21949.

Структурные характеристики соединения Ia являются следующими: (1) соединение далеко по своей структуре от известных терапевтических средств для цереброваскулярных заболеваний, действие которых основано либо на активности типа активности антагонистов глутатама, либо на активности, ингибирующей выделение глутамата, и (2) соединение отличается от производного фенилпиримидина, описанного в 92/04333, по числу атомов углерода, составляющих алкиленовую цепь.

Как используется в настоящем описании, термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-6 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил или изогексил. Особенно предпочтительной является алкильная группа из 1-4 атомов углерода.

Арил обозначает группу из 6-13 атомов углерода, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил или бифенил. Особенно предпочтительным является фенил.

Галогены включают хлор, фтор, бром и иод.

Алкокси предпочтительно является линейной или разветвленной группой из 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этoкcи, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси или изогексилокси.

Алкилен представленный символом А, может быть линейным или разветвленным. Для использования соединения в качестве терапевтического лекарственного препарата при цереброваскулярном заболевании А предпочтительно является алкиленовой группой из 3-6 атомов углерода и более предпочтительно группой из 4-6 атомов углерода. Что касается химического соединения, A" предпочтительно является алкиленовой группой из 4-6 атомов углерода, E предпочтительно представляет O, W предпочтительно представляет простую связь, X, Y и Z предпочтительно такие, что X=Z - N при Y - CH или Z - N при X=Y - CH (первая комбинация является особенно предпочтительной), R¹ предпочтительно представляет галогензамещенный фенил, в частности фторфенил, R² предпочтительно является алкилом или галогеналкилом, более предпочтительно алкилом, особенно предпочтительным является метил.

Предпочтительно R³ и R⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой гетероцикл. Особенно предпочтительной является группа пиперидино.

Соединение, которое является особенно предпочтительным в том смысле, что замедленная гибель нейронов может ингибироваться независимо от того, введено ли оно до начала ишемии мозга или после ее, представляет собой соединение формулы Ib



где A²¹ представляет алкиленовую группу из 4-6 атомов углерода;

E²¹ представляет O;

W² представляет прямую связь;

X²¹=Z²¹ - N при Y²¹ - CH или X²¹=Y²¹ - CH при Z₂₁ - N;

R²¹ представляет галогензамещенный фенил;

R²² - алкил или галогеналкил.

R²³ и R²⁴, взятые вместе с соседним атомом N, представляют пиперидино.

В качестве особенно предпочтительных представителей вышеуказанного соединения здесь можно указать 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(1-метил-4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(6-пиперидиногексилокси)пиримидин, 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидин, 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиридин и 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиридин, включая и их соли.

Сольват соединения I, входящий в объем настоящего изобретения, включает гидрат и сольват с этанолом.

Соль соединения I, входящая в объем изобретения, включает соли с минеральными кислотами, такими как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтороводородная кислота и бромоводородная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и камфорсульфоновая кислота.

Соединение формулы I согласно настоящему изобретению может быть получено, например, следующими способами.

Способ A.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, E, X, Y, Z и W указаны выше. Q представляет галоген, предпочтительно хлор.

Соединение Ia согласно изобретению может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида II с соединением III в присутствии основания в инертном по отношению к реакции растворителе. Растворитель для проведения реакции, который может использоваться, включает апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, углеводороды, такие как н-гексан, н-гептан и циклогексан, и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диоксан и диметиловый эфир диэтиленгликоля, включая и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, амид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий и тому подобное. Эта реакция проводится обычно при 0-140^oC и предпочтительно при 10-110^oC. В зависимости от видов реагентов, растворителя и основания, обычно подходящим является время реакции, составляющее 2-24 часа. Предпочтительные соотношения соединения III и указанного основания обычно составляют 1-1,2 моль/моль соединения II

Способ B.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, A, E, X, Y, Z, W и Q указаны выше.

Соединение формулы Ia может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IV с галогенидом V в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции, при 0-80^oC. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид (ДМФА), спирты, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, глимы, такие как метилцеллозольв и диметиловый эфир диэтиленгликоля, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат серебра и тому подобное. В зависимости от видов реагентов, основания и растворителя время реакции может обычно изменяться от 2 до 10 часов. Предпочтительные соотношения галогенида V и указанного основания обычно составляют 1-1,2 моль/моль соединения IV.

Способ C.

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, E, X, Y, Z, W и Q указаны ранее.

Соединение формулы Ia может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида VI с амином VII в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид (ДМФА) и ацетон, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, и т.п., и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает соли щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, вместо такого основания может использоваться амин VII в избытке. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя, время реакции может обычно изменяться от 2 до 20 часов. Предпочтительное соотношение соединения VII обычно составляет 1-3 моль/моль соединения VI. Предпочтительное соотношение основания обычно составляет 1-1,2 моль/моль соединения VI.

Способ D. (Соединение, в котором А представляет алкиленовую группу из 3-10 атомов углерода и которое имеет группу гидрокси, оксо или алкокси в -положении к NR³R⁴).

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, E, W, X, Y, Z и Q указаны выше. A¹ представляет алкиленовую группу из 1-8 атомов углерода, которая может быть замещена.

Соединение Id согласно изобретению, имеющее гидроксильную группу в -положении NR³R⁴, может быть синтезировано путем проведения реакции согласно способу С с использованием эпоксисоединения VIa вместо галогенида VI. Эта реакция протекает в отсутствие основания. Соотношение амина изменяется в зависимости от его вида, но обычно оно эквимолярно или избыточно по отношению к соединению VIa.

Путем окисления вышеуказанного соединения Id в растворителе, инертном по отношению к реакции (например, ДМСО/уксусный ангидрид), с использованием окислителя, такого как хромовая кислота, диоксид марганца или перманганат калия, известным, по существу, способом может быть получено соединение, содержащее группу оксо в вышеуказанном положении.

Креме того, путем взаимодействия соединения Id с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или бутиллитий в растворителе, инертном по отношению к реакции, может быть получено соединение, имеющее в том же положении алкоксигруппу.

Способ E. (Соединение формулы I, в котором W - O или S).

В вышеуказанной схеме реакции R¹ - R⁴, А, Е, X, Y, Z и Q указаны выше. W_a - О или S.

Соединение Ic, в котором W - О или S, которое относится к соединениям по изобретению, может быть синтезировано путем взаимодействия соединения VIII с соединением III в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает гидрид натрия, амид натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий и тому подобное.

Реакция проводится при 0-80^oC, предпочтительно 10-30^oC. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя реакция завершается обычно за 2-24 ч. Используемые соотношения соединения VIII и соединения III предпочтительно являются эквимолярными. Предпочтительное соотношение основания обычно составляет 1-1,2 моль/моль соединения VIII.

Если целевым соединением является соединение I, имеющее аминогруппу или гидроксильную группу, оно может быть получено путем проведения по мере необходимости предварительной защиты исходного соединения уходящей группой, проведения реакции по любому из вышеуказанных способов от А до E удаления защитной группы известными способами. Группа, которая может использоваться для защиты аминогруппы, включает, но не ограничивается этим, бензил, бензилокси-карбонил, трифторацетил и трет-бутоксикарбонил. Группа, которая может использоваться для защиты гидроксильной группы, включает, но не ограничивается этим, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, трет-бутил, бензил, триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил. В качестве иллюстрации, соединение согласно изобретению, имеющее фенольную гидроксильную группу, может быть получено путем использования исходного вещества, заранее защищенного бензилом, и после проведения реакции удаления защитной группы каталитическим восстановлением. Такое каталитическое восстановление обычно проводят при давлении от атмосферного до повышенного в растворителе при 0-80^oC. Растворитель, который может использоваться, включает спирты, например метанол, этанол и т.д., воду, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и т. д. , сложные эфиры, такие как этилацетат, и простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Катализатор, который может использоваться, включает палладий на углероде, палладиевую чернь, оксид платины и тому подобное. В зависимости от видов используемых исходного соединения, катализатора и растворителя предпочтительное время реакции составляет обычно от 30 мин до 48 ч.

Исходные соединения II и IV могут быть получены известным способом [WO 92/04333], как будет описано далее в справочных примерах.

Исходное соединение VI может быть получено согласно следующей схеме реакции:



В вышеуказанной схеме реакции R¹, R², А, E, X, Y, Z, W и Q указаны выше.

Соединение VI может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IX с галогенидом X в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, диметилсульфоксид и N,N-диметилформамид (ДМФА), простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Основание, которое может использоваться, включает карбонат серебра, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Реакция проводится при 20-160^oC, предпочтительно 70-120^oC. В зависимости от видов используемых реагентов, основания и растворителя время реакции может соответствующим образом составлять 5-60 ч. Предпочтительное соотношение галогенида X обычно составляет 1-4 моль/моль соединения IX. Предпочтительное соотношение основания составляет 0,5-1,2 моль/моль соединения IX

Исходное эпоксисоединение VIa может быть получено согласно следующей схеме реакции.

(Стадия 1).

(Стадия 2).

В вышеприведенной схеме реакции R¹, R², A¹, E, X, Y, Z, W и Q определены, как указано ранее.

(Стадия 1). Соединение XII может быть синтезировано путем взаимодействия соединения IV с галогенидом XI в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Эта реакция может проводиться в тех же условиях, что и вышеуказанный способ получения VI. Предпочтительное соотношение галогенида XI обычно составляет 1-3 моль/моль соединения IV.

(Стадия 2). Эпоксисоединение VI^a может быть синтезировано путем окисления соединения XII подходящим окислителем в растворителе, инертном по отношению к реакции. Растворитель, который может использоваться для проведения реакции, включает галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и диоксан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и смеси таких растворителей. Окислитель, который может использоваться, включает, но не ограничивается этим, органические надкислоты, такие как надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота, надуксусная кислота и мононадоксифталевая кислота; перекись водорода; и трет-бутилгидропероксид. Количество окислителя изменяется в зависимости от его вида, но предпочтительно составляет 1-2 моль/моль соединения XII. Эта реакция проводится при 0-50^oC, предпочтительно 10-30^oC. В зависимости от видов используемых исходного соединения, окислителя и растворителя время реакции может обычно изменяться от 2 до 24 ч.

Исходное соединение VIII может быть получено в соответствии со следующей схемой реакции:



В схеме реакции R¹-R², X, Y, Z, W_a и Q определены, как указано ранее.

Соединение VIII может быть синтезировано путем взаимодействия галогенида XIII с соединением XIV в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакции. Эта реакция может проводиться в тех же условиях, что и вышеуказанная реакция получения Ia.

Предпочтительное соотношение соединения XIV составляет 2-2,5 моль/моль галогенида XIII.

Соединение I согласно настоящему изобретению может быть обработано надкислотой известным, по существу, образом с получением оксида.

В том случае, когда некоторые представители соединения по изобретению содержат асимметричный углерод, соответствующие оптические изомеры, а также рацемические смеси также попадают в рамки изобретения. Таким образом, рацемическое соединение, синтезированное любым из вышеуказанных способов, может быть разделено на оптические изомеры стандартными методами разделения оптических изомеров, использующей его основность, т.е. при помощи хиральной кислоты (например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, 10-камфорсульфоновой кислоты), или такие оптические изомеры могут быть, соответственно, синтезированы путем использования оптически активного соединения, полученного заранее (например, 1,2-эпоксипропан), в качестве исходного вещества.

Соединение I согласно настоящему изобретению может быть преобразовано в указанные выше соли хорошо известным образом. Например, гидрохлорид соединения I может быть получен растворением соединения I в спиртовом растворе хлороводорода.

Из числа соединений I согласно настоящему изобретению любое соединение, содержащее карбоксильную группу, может быть преобразовано в соответствующую соль при помощи известного процесса. Здесь соль включает соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, и соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция. Например, соль соединения I согласно изобретению со щелочным металлом может быть получена добавлением одного эквивалента гидроксида натрия, гидроксида калия или тому подобного к содержащему карбоксильную группу соединению I согласно изобретению, предпочтительно в спиртовом растворителе. Соль соединения I согласно изобретению со щелочно-земельным металлом может быть получена путем растворения вышеуказанной соли со щелочным металлом, например, в воде, метаноле или этаноле либо в их смеси и добавления одного эквивалента например хлорида кальция.

Сольват (включая гидрат) соединения I или его соли согласно изобретению также включается в рамки настоящего изобретения. Сольват может быть обычно получен путем перекристаллизации соединения из соответствующего растворителя или из подходящего смешанного растворителя, содержащего соответствующий растворитель. Например, гидрат соединения I согласно настоящему изобретению может быть получен путем перекристаллизации соединения I из содержащего воду спирта.

Соединение I согласно настоящему изобретению может проявлять кристаллический полиморфизм. Полиморфные формы в таких случаях также включены в объем изобретения.

Полученное таким образом целевое соединение I может быть выделено и очищено в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли известными, по существу, методами, такими как концентрирование, установление pH, фазовый перенос, экстракция растворителем, кристаллизация, фракционная перегонка и хроматография.

Соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства при цереброваскулярном заболевании или в качестве лекарственного препарата для торможения наступления последствий цереброваскулярного заболевания.

При использовании в качестве лекарственного средства соединение согласно настоящему изобретению может вводиться животным, включая человека, либо в виде собственно соединения, как оно есть, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,01-99,5%, предпочтительно 0,5-90% соединения в фармацевтически приемлемом, нетоксичном, инертном носителе.

В качестве носителя может применяться один или несколько твердых, полутвердых или жидких разбавителей, наполнитель и другие вспомогательные средства для составления рецептур. Фармацевтическую композицию предпочтительно вводят в виде стандартной дозировки. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться перорально, парентерально (например, внутривенно), локально (например, чрескожно) или ректально. Разумеется, формы дозировок для соответствующих путей введения должны различаться. Особенно предпочтительным является внутривенное или пероральное введение.

Дозировку терапевтического лекарственного средства против цереброваскулярного заболевания устанавливают с учетом возраста пациента, веса тела и других факторов, пути введения, природы и степени тяжести заболевания и т.д. Однако обычно дневная дозировка при пероральном приеме для взрослых людей может обычно изменяться от 0,1 мг до 1 г в расчете на пациента и предпочтительно от 1 мг до 300 мг в расчете на пациента. В случае внутривенного введения обычная дневная доза составляет 0,01 мг - 100 мг в расчете на пациента и предпочтительно 0,1 - 30 мг в расчете на пациента. В некоторых случаях может быть достаточно более низких уровней дозировки, в то время как в других случаях могут быть необходимы более высокие дозы. Вышеуказанная дозировка может предпочтительно вводиться в виде 2-4 отдельных доз.

Пероральное введение может проводиться с использованием твердых или жидких форм стандартной дозировки, таких как нефасованные порошки, порошки, таблетки, драже, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, сиропы, капли, подъязычные таблетки и т.д.

Нефасованные порошки могут быть выработаны путем измельчения в порошок активного вещества до тонкоизмельченной формы. Порошки могут быть получены путем измельчения в порошок активного вещества до тонкоизмельченной формы и смешивания его с измельченным подобным же образом фармацевтическим носителем, например, с пищевым углеводом, таким как крахмал или маннит. При необходимости могут также добавляться корригент, консервант, диспергатор, краситель, отдушка и т.д.

Капсулы могут быть изготовлены путем заполнения оболочек капсул, как например желатиновые оболочки капсул, указанными тонкоизмельченными нефасованными порошками или порошками, или же гранулами, описанными ниже для таблеток. Перед операцией заполнения с порошками можно смешать смазывающее вещество или ожижающее средство, такое как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Можно ожидать улучшения эффективности лекарственного препарата после приема внутрь в случае добавления разрыхлителя или солюбилизатора, такого как карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натриевая соль кроскармеллозы, натриевая соль карбоксиметилкрахмала, карбонат кальция или карбонат натрия.

Мягкие капсулы можно получить путем суспендирования указанных тонкоизмельченных порошков в растительном масле, полиэтиленгликоле, глицерине или поверхностно-активном веществе и заключения суспензии в желатиновые оболочки. Таблетки могут быть получены путем добавления эксципиента к указанным порошкам, гранулирования или комкования смеси, добавления разрыхлителя и/или смазывающего вещества и спрессовывания всей композиции. Порошкообразная смесь может быть получена путем смешивания указанных тонкоизмельченных порошков с указанным разбавителем или основанием. В тех случаях, когда это необходимо, могут добавляться связующее (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, желатин, поливинил-пирролидон, поливиниловый спирт и т.д.), замедлитель растворения (например, парафин), агент для повторной абсорбции (например, четвертичные соли) и адсорбент (например, бентонит, каолин, дикальцийфосфат и т.д.). Порошкообразную смесь можно переработать в гранулы путем смачивания ее связующим, например сиропом, крахмальной пастой, гуммиарабиком, раствором целлюлозы или раствором высокомолекулярного полимера, размешивания до получения смеси, высушивания этой смеси и ее растирания. Вместо гранулирования таких порошков можно спрессовать порошки при помощи таблетировочной машины и раздробить образовавшиеся комки полуфабриката с получением гранул. Образовавшиеся в результате гранулы могут быть защищены от слипания друг с другом путем добавления смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, соль стеариновой кислоты, тальк или минеральное масло. Смазанную таким образом смесь затем спрессовывают. Полученные в результате таблетки без покрытия могут покрываться составом, дающим пленочное покрытие, или составом, дающим сахарное покрытие.

Соединение согласно изобретению может быть смешано с сыпучим инертным носителем, и смесь может быть непосредственно спрессована без того, чтобы прибегать к вышеуказанному процессу гранулирования или комкования. Также может быть нанесено прозрачное или полупрозрачное защитное покрытие, состоящее, например, из герметичного покрытия из шеллака, сахарного или полимерного покрытия, или покрытие из полирующего воска. Другие пероральные композиции, такие как раствор, сироп и эликсир, также могут быть произведены в виде стандартных дозированных форм, содержащих каждая предварительно определенное количество являющегося лекарственным средством вещества. Сиропы могут изготовляться путем растворения соединения в подходящей ароматизированной водной среде, в то время как эликсиры могут изготовляться с использованием нетоксичных спиртовых носителей. Суспензии могут быть получены путем диспергирования соединения в нетоксичных носителях. В тех случаях, когда это необходимо, могут также добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы (например, этоксилированный изостеариловый спирт, сложный эфир (полиоксиэтилен) сорбита и т. д.), консерванты и вкусовые добавки (например, масло перечной мяты, сахарин и т.д.).

Если это необходимо, состав со стандартной дозировкой для перорального введения может быть микрокапсулирован. Этот состав может быть покрыт или заключен в полимер, воск или в другую матрицу, чтобы обеспечить пролонгированное действие или длительное выделение дозировки лекарственной формы.

Парентеральное введение может проводиться с использованием жидких форм стандартной дозировки для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, растворов и суспензий. Такие стандартные дозированные формы могут быть получены путем суспендирования или растворения предварительно определенного количества соединения согласно изобретению в пригодном для инъекции нетоксичном жидком носителе, например в водном носителе или в масляном носителе, и стерилизации полученной суспензии или раствора. Для достижения изотоничности инъекции может добавляться нетоксичная соль или раствор соли. Кроме того, могут также добавляться стабилизаторы, консерванты, эмульгаторы и т.д.

Ректальное введение может проводиться с использованием суппозиториев, изготовленных путем растворения или суспендирования соединения в легкоплавком водорастворимом или нерастворимом в воде твердом носителе, таком как полиэтиленгликоль, масло какао, полусинтетическое масло (например, Witerspol), высший эфир (например, миристилпальмитат) или их смесь.

Токсичность соединения согласно изобретению крайне низка, как будет описано ниже.

Следующие справочные примеры, и примеры получения соединения согласно изобретению, и примеры испытаний с использованием некоторых представительных соединений согласно изобретению предназначены для того, чтобы более подробно проиллюстрировать настоящее изобретение.

Справочный пример 1. 4-(4-Фторфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидин.

(Стадия 1). К 1,3 л сухого тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли 162 г 60%-ного гидрида натрия (NaH) и 342 г диэтилкарбоната. К этой смеси по каплям добавляли раствор 200 г п-фторацетофенона в 440 мл безводного ТГФ в течение около 1 ч при нагревании с обратным холодильником, после чего в течение 6 ч нагревали с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь охлаждали, выливали в воду со льдом, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния (MgSO₄) и упаривали. Остаток перегоняли под пониженным давлением с получением 291 г этил(3-(4-фторфенил)-3- оксопропионата) в виде бледно-желтого масла.

Т_пл. 145-150^oC (5 мм рт.ст. или 667 Па).

(Стадия 2). Смесь 145 г этил (3-(4-фторфенил)-3-оксо- пропионата), 97,8 г гидрохлорида ацетамидина, 191 г порошкообразного карбоната калия и 1,16 л этанола перемешивали при 60-70^oC в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворившуюся часть, и фильтрат упаривали. К остатку добавляли воду и получившийся продукт нейтрализовали уксусной кислотой. Выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 88,7 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 290-292^oC (разл.).

Таким же образом, как описано выше, были синтезированы следующие соединения: 4-(2-хлорфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидин, 4-(2,4-дихлорфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидин, T_пл 271-274^oC; 2,5-диметил-4-(4-фторфенил)-6-гидроксипиримидин, T_пл 242-243^oC; 4-(4-фторфенил)-6-гидрокси-5-метилпиримидин, Т_пл 228- 229^oC.

Справочный пример 2. 4-Хлор-6-(4-фторфенил)-2- метилпиримидин.

К 21 г 4-(4-фторфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидина добавляли 63 мл оксихлорида фосфора и смесь нагревали с обратным холодильником 5 течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали, выливали в воду со льдом и нейтрализовали 28%-ным водным аммиаком и выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования. Кристаллы промывали водой и сушили с получением 21 г указанного в заголовке соединения.

Т_пл 95-98^oC.

Таким же образом, как описано выше, были синтезированы следующие соединения: 4-хлор-6-(2-хлорфенил)-2-мeтилпиpимидин, Т_пл 88-90^oC; 4-хлор-6-(2,4-дихлорфенил)-2-метилпиримидин, Т_пл 104-105^oC; 4-хлор-2,5-диметил-6-(4-фторфенил)пиримидин, Т_пл 110-113^oC; 4-хлор-6-(2-фторфенил)-5-метилпиримидин, Т_пл 88-90^oC.

Справочный пример 3. 4-(4-Хлорбутокси)-2-(4- фторфенил)-6-метилпиридин.

Смесь 2,5 г 2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-6-метилпиридина, 3,16 г 1-бром-4-хлорбутана, 1,7 г карбоната серебра и 100 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворившуюся часть, и фильтрат упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,45 г указанного в заголовке соединения.

Т_пл 59-61^oC.

Справочный пример 4. 4-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-6- метилпиримидин.

Смесь 5 г 4-фторбензоилацетона, 1,66 г мочевины, 25 мл этанола и 3,8 мл концентрированной соляной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали, выливали в волу со льдом, подщелачивали при помощи водного раствора карбоната калия и нейтрализовали уксусной кислотой. Выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования, промывали изопропиловым эфиром и сушили с получением 2,65 г бледно-желтых кристаллов. Т_пл 265-268^oC.

Справочный пример 5. 4,6-бис(4-Фторфенокси)-2- метилпиримидин,

В смеси растворителей, состоящей из 13 мл ТГФ и 2,7 мл ДМФА, растворяли 448 мг 4-фторфенола и при перемешивании раствора при комнатной температуре добавляли небольшими порциями 160 мг 60%-ного NaH. Смесь далее перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 326 мг 4,6-дихлор-2-метилпиримидина и смесь перемешивали далее при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали под пониженным давлением. Остаток, 700 мг, очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Wakogel^TMC-200, н-гексан - этилацетат = 9: 1) и перекристаллизовывали из н-гексана с получением 461 мг белых кристаллов. Т_пл 93-97^oC.

Таким же образом, как описано выше, было синтезировано следующее соединение: 4,6-бис(4-фторфенилтио)-2-метилпиримидин. Т_пл 134-136^oC.

Справочный пример 6. 4-(4, 5-Эпоксипентилокси)-6- (4-фторфенил)-2-метилпиримидин.

(Стадия 1). Смесь 2 г 4-(4-фторфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидина, полученного в справочном примере 1, 2,8 г 5-бром-1- пентена, 1,5 г карбоната серебра и 80 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворившуюся часть, и фильтрат упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 370 мг 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4- пентенил)пиримидина в виде белых кристаллов. Т_пл 44,5-45,5^oC.

(Стадия 2). В 5 мл метиленхлорида растворяли 350 мг 4-(4- фторфенил)-2-метил-6-(4-пентенил)пиримидина. К этому раствору на бане из смеси воды со льдом добавляли при перемешивании 217 мг 70%-ной хлорпербензойной кислоты. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную таким образом реакционную смесь упаривали и к остатку добавляли н-гексан и этилацетат. Смесь четырежды промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 160 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 63,0-64,0^oC.

Справочный пример 7. 2-Хлор-4-метил-6-фенил-1,3,5-триазин.

(Стадия 1). К 50 г 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина добавляли 300 мл безводного тетрагидрофурана и при перемешивании смеси при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин по каплям добавляли 150 мл 2 М раствора фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем упаривали. К остатку добавляли воду со льдом и получившийся продукт экстрагировали эфиром. Экстракт промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали. Образовавшуюся массу кристаллов перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением 21,1 г 2,4-дихлор-6-фенил- 1,3,5-триазина в виде бледно-желтых кристаллов.

(Стадия 2). В 85 мл безводного тетрагидрофурана растворяли 17 г 2,4-дихлор-6-фенил-1,3,5-триазина. К этому раствору на бане из воды со льдом в продолжение приблизительно 30 мин по каплям добавляли 135 мл 1 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидрофуране. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Справочный пример 8. 2-Бензилоксифенил-4-гидрокси-6- метилпиримидин.

(Стадия 1). В 200 мл метанола суспендировали 23 г 4-бензилоксибензонитрила и барботировали газообразный хлористый водород через суспензию на бане из смеси воды со льдом в течение около 1 ч. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К полученной реакционной смеси добавляли эфир и выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования с получением 28 г белых кристаллов. Эти кристаллы суспендировали в 200 мл метанола и на бане из смеси воды со льдом барботировали через суспензию газообразный аммиак в течение около 1 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь упаривали и к остатку добавляли этилацетат. Выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования и сушили с получением 21,6 г гидрохлорида 4-бензилоксибензамидина в виде белых кристаллов.

(Стадия 2). Смесь 12 г гидрохлорида 4-бензилокси-бензамидина, 6,3 г этилацетоацетата, 13,9 г карбоната калия и 144 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворившуюся часть, и фильтрат упаривали. К остатку добавляли воду и получившийся продукт нейтрализовали уксусной кислотой. Выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 12,0 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Пример 1. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(5- пиперидинопентилокси)пиримидина.

К смеси растворителей, состоящей из 155 мл безводного ТГФ и 33 мл безводного ДМФА, добавляли 3,59 г 60%-ного гидрида натрия (NaH) и при перемешивании смеси при комнатной температуре, добавляли 7,06 г 5-пиперидино-1-пентанола. Смесь далее перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 10 г 4-хлоро-6-(4- фторфенил)-2-метилпиримидина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Wakogel^TM C-200, хлороформ, содержащий 1% метанола) с получением бледно-желтого масла. Это масло растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 1н. HCl и раствор упаривали.

К остатку добавляли эфир и выделившиеся при этом кристаллы собирали путем фильтрования. Полученную массу кристаллов перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением белых кристаллов типа I или II.

Кристаллы типа I:

Т_пл 184-186^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): С 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): С 63,82; H 7,39; N 10,70.

Кристаллы типа II:

Т_пл 182-184^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): C 63,80; H 7,38; N 10,74.

Таким же образом, как в примере 1, были синтезированы следующие соединения.

Пример 2. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(4-пиперидино- бутокси)пиримидина.

Т_пл 174-176^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 63,23; H 7,16; N 11,06.

Найдено (%): C 62,83; H 7,23; N 11,01.

Пример 3. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(6- пиперидиногексилокси)пиримидина.

T_пл 190,5-192^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀FN₃O HCl:

Рассчитано (%): С 64,77; H 7,66; N 10,30.

Найдено (%): C 64,49; H 7,66; N 10,48.

Пример 4. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(4- пиперидинобутокси)пиримидина.

Т_пл 168-172^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 63,23; H 6,90; N 11,06.

Найдено (%): C 63,10; H 7,11; N 10,80.

Пример 5. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-(5- пиперидинопентилокси)пиримидина.

Т_пл 184-185^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): C 63,80; H 7,52; N 10,60.

Пример 6. Гидрохлорид 4-(2-хлорфенил)-2-метил-6-(4- пиперидинобутокси)пиримидина.

Т_пл 147-149^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆ClN₃O HCl:

Рассчитано (%): С 60,01; H 6,87; N 10,60.

Найдено (%): C 60,43; H 7,05; N 10,80.

Пример 7. Гидрохлорид 4-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-6-(4- пиперидинобутокси)пиримидина.

Т_пл 144-146^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₅ClN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 55,76; H 6,08; N 9,75.

Найдено (%): C 55,40; H 6,21; N 9,74.

Пример 8. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6- [4-(4-фeнилпиперидино)бутокси)]пиримидина.

T_пл 169-171^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₃₀FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 68,48; H 6,85; N 9,21.

Найдено (%): C 68,20; H 7,01; N 9,27.

Пример 9. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-[4-(4- фенилпиперидино)бутокси)]пиримидина.

Т_пл 148-153^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₃₀FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 68,48; H 6,85; N 9,21.

Найдено (%): C 68,20; H 6,89; N 9,03.

Пример 10. Малеат 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-[4-(4- фенилпиперазино)бутокси)]пиримидина.

После проведения реакции согласно той же методике, что описана в примере 1, указанное в заголовке соединение получали путем использования раствора малеиновой кислоты в этаноле.

Т_пл 218^oC (разл.).

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₄O C₄H₄O₄:

Рассчитано (%): C 64,91; H 6,20; N 10,44.

Найдено (%): C 64,93; H 6,24; N 10,32.

Таким же образом, как в примере 1 или 11, были синтезированы следующие соединения.

Пример 11. Малеат 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-[4-(4-фенилпиперазино) бутокси]пиримидина.

Т_пл 155-156^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₄O C₄H₄O₄:

Рассчитано (%): С 64,91; H 6,20; N 10,44.

Найдено (%): C 64,81; H 6,29; N 10,48.

Пример 12. Гидрохлорид 2,4-бис-(4-фторфенил)-6-(4-пиперидинобутокси) пиримидина.

Т_пл 207-208,5^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₇F₂N₃O HCl:

Рассчитано (%): C 65,28; H 6,14; N 9,14.

Найдено (%): C 65,05; H 6,26; N 9,08.

Пример 13. Гидрохлорид 2,4-бис-(4-фторфенил)-6- (4-пиперидинопентилокси)пиримидина.

Т_пл 196-198,5^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₇F₂N₃O HCl:

Рассчитано (%): C 65,88; H 6,38; N 8,87.

Найдено (%): C 65,50; H 6,44; N 8,64.

Пример 14. Гидрохлорид 4-(4-гидроксифенил)-2-метил-6-[4-(4-фенил- пиперидино)бутокси)]пиримидина.

Используя 4-(4-фенилпиперидино)-1-бутанол и 6-(4- бензилоксифенил)-4-хлоро-2-метилпиримидин, в остальном следовали методике справочного примера 25, который дан ниже, с получением указанного в заголовке соединения. Т_пл 182-183^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₃₁N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 68,78; H 7,10; N 9,26.

Найдено (%): C 68,58; H 6,96; N 8,99.

Пример 15. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-(4- пиперидинобутокси)-6-метилпиридина.

Смесь 1,45 г 4-(4-хлорбутокси)-2-(4-фторфенил)-6- метилпиридина, полученного в справочном примере 3, 1,26 г пиперидина и 12 мл ДМФА перемешивали при 100^oC в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали, выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали несколько раз водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и затем упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,2 г целевого соединения в виде масла. Это масло растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 3,5 мл 1н. HCl и раствор упаривали. К осадку добавляли эфир и образовавшуюся кристаллическую массу собирали при помощи фильтрования и перекристаллизовывали из смеси ацетонитрила и эфира с получением 1,02 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 164-166^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₇FN₂O HCl:

Рассчитано (%): C 66,57; H 7,45; N 7,39.

Найдено (%): C 66,21; H 7,45; N 7,09.

Таким же образом, как в примере 15, были синтезированы следующие соединения.

Пример 16. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6- (3-пиперидинопропокси)пиридина.

Т_пл 135^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₅FN₂O HCl:

Рассчитано (%): C 65,83; H 7,18; N 7,68.

Найдено (%): C 65,40; H 7,24; N 7,44.

Пример 17. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6- (4-пиперидинобутокси)пиридина.

Т_пл 148,5-150,5^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₇FN₂O HCl:

Рассчитано (%): C 66,57; H 7,45; N 7,39.

Найдено (%): C 66,54; H 7,57; N 7,41.

Пример 18. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6- (5-пиперидинопентилокси)пиридина.

Т_пл 138-140^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₉FN₂O HCl:

Рассчитано (%): C 67,25; H 7,70; N 7,13.

Найдено (%): C 67,00; H 7,68; N 6,95.

Пример 19. Гидрохлорид 2,4-бис-(4-фторфенил)-6-(4- пиперидинобутокси)пиридина.

Т_пл 219-220,5^oC.

Элементный анализ для C₂₆H₂₈F₂N₂O HCl:

Рассчитано (%): C 68,04; H 6,37; N 6,10.

Найдено (%): C 68,40; H 6,37; N 6,20.

Пример 20. Гидрохлорид 2,4-бис-(4-фторфенил)-6- (5-пиперидинопентилокси)пиридина.

Т_пл 165-166,5^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₃₀F₂N₂O HCl:

Рассчитано (%): C 68,56; H 6,61; N 5,92.

Найдено (%): C 68,57; H 6,74; N 5,99.

Таким же образом, как в примере 1, было синтезировано следующее соединение.

Пример 21. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6- (1-метил-4-пиперидинобутокси) пиримидина.

T_пл 146^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): C 63,90; H 7,44; N 10,42.

Пример 22. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-6-[5-(4-гидроксипиперидино) пентилокси)]-2-метилпиримидина.

Смесь 4 г 4-(4-фторфенил)-6-гидрокси-2-метилпиримидина, полученного в справочном примере 1, 13,5 г 1,5-дибромпентана, 2,97 г карбоната серебра и 160 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 50 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворимую часть, и фильтрат упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,6 г бесцветного масла. К 800 мг этого масла добавляли 275 мг 4-гидроксипиперидина, а также 468 мг карбоната калия и 8 мл ацетонитрила, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 600 мг масла. Это масло растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 1,61 мл 1н. HCl и раствор упаривали. К осадку добавляли изопропиловый эфир и выделившиеся кристаллы собирали при помощи фильтрования и перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил-изопропиловый эфир с получением 559 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Т_пл 167-169,5^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 61,53; H 7,13; N 10,25.

Найдено (%): C 61,42; H 7,09; N 10,47.

Пример 23. Гидрохлорид 4 -(4-фторфенил)-6-(4 - гидрокси-5-пиперидинопентилокси)-2-метилпиримидина.

Смесь 160 мг 4-(4,5-эпоксипентилокси)-6-(4-фторфенил)-2- метилпиримидина, полученного в справочном примере 6, 140 мг пиперидина и 3 мл ацетонитрила перемешивали при 80^oC в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали и затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 158 мг масла. Это масло растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 0,42 мл 1н. HCl и раствор упаривали. К осадку добавляли изопропиловый эфир и образовавшуюся кристаллическую массу собирали при помощи фильтрования и перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 121 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Т_пл 149-150,5^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 61,53; H 7,13; N 10,25.

Найдено (%): C 61,36; H 7,06; N 10,25.

Таким же образом, как в примере 1, были синтезированы следующие соединения.

Пример 24. Гидрохлорид 4-[5-(N,N-диэтиламино) пентилокси]-6-(4-фторфенил)-2-метилпиримидина.

T_пл 134,5-136,5^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₈FN₃O HCl 1/4 H₂O:

Рассчитано (%): С 62,17; H 7,69; N 10,87.

Найдено (%): C 62,15; H 7,68; N 10,84.

Пример 25 Гидрохлорид 2-метил-4-(5-пиперидинопентилокси)-6-(2-тиенил)пиримидина.

T_пл 192,5-194,0^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₇N₃OS HCl:

Рассчитано (%): C 59,75; H 7,39; N 11,00.

Найдено (%): C 59,35; H 7,32; N 10,98.

Пример 26. Гидрохлорид 2-метил-4-(5- пиперидинопентилокси)-6-(пиридин-4-ил)пиримидина.

T_пл 178,5-179,5^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₈N₄O HCl:

Рассчитано (%): C 63,73; H 7,75; N 14,86.

Найдено (%): C 63,38; H 7,70; N 14,86.

Пример 27. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-6-метил-2- (5-пиперидинопентилокси)пиримидина.

Используя 4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-6-метилпиримидин, полученный в справочном примере 4, в остальном применяли методику примера 22 с получением указанного в заголовке соединения. Т_пл 173,5-175,0^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): C 63,85; H 7,48; N 10,82.

Таким же образом, как в примере 27, были синтезированы следующие соединения.

Пример 28. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-6-метил-2- (5-пиперидинопентилтио)пиримидина.

Т_пл 156-158^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃S HCl 1/4H₂O:

Рассчитано (%): C 60,85; H 7,17; N 10,14.

Найдено (%): C 60,80; H 7,05; N 10,02.

Таким же образом, как в примере 1, было синтезировано следующее соединение.

Пример 29. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропилтио)пиримидина.

Т_пл 192-194^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄FN₃S HCl 1/4H₂O:

Рассчитано (%): С 59,05; H 6,59; N 10,87.

Найдено (%): C 58,96; H 6,54; N 10,79.

Пример 30. Гидрохлорид 4 -(4 -фторфенил)-6-метил-2-(5-пиперидино- пентилтио)пиримидина.

В смеси растворителей, состоящей из 4,3 мл ТГФ и 0,9 мл ДМФА, суспендировали 51 мг 60%-ного NaH. В то время как эту суспензию перемешивали при комнатной температуре, добавляли 218 мг 5-пиперидино-1-пентанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к ней добавляли 400 мг 2,4-бис-(4-фторфенокси)-2-метилпиримидина, полученного в справочном примере 5, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали под пониженным давлением. В результате этого получали 600 мг маслянистого остатка. Это масло очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле [Wakogel^TM С-200, хлороформ ---> хлороформ-метанол (25:1)] с получением 200 мг светло-желтого масла. 190 мг этого масла растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 0,5 мл 1н. HCl и раствор упаривали под пониженным давлением. К остатку добавляли эфир и образовавшиеся в результате кристаллы собирали при помощи фильтрования. Полученную кристаллическую массу промывали эфиром и перекристаллизовывали из ацетона с получением 137 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Т_пл 164-165^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 61,53; H 7,13; N 10,25.

Найдено (%): C 61,40; H 7,08; N 10,26.

Пример 31. Гидрохлорид 4-(4-фторфенилтио)-2-метил-6-(5-пиперидинопентилокси)пиримидина.

Используя 4,6-бис(4-фторфенилтио)-2-метилпиримидин, полученный таким же образом, как в справочном примере 5, в остальном применяли методику примера 30 с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов. Т_пл 127-131^oC (при перекристаллизации из смеси ацетон/эфир).

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃OS HCl 1/2H₂O:

Рассчитано (%): C 57,98; H 6,72; N 9,66.

Найдено (%): C 58,03; H 6,86; N 9,62.

Таким же образом, как в примере 1, были синтезированы следующие соединения.

Пример 32. Гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-2-метил-6- (5-пиперидинопентилокси)пиримидина.

T_пл 109-115^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀FN₃O HCl H₂O:

Рассчитано (%): C 62,03; H 7,81; N 9,86.

Найдено (%): C 62,30; H 8,10; N 9,94.

Пример 33. Гидрохлорид 2-метил-4-фенетил-6-(5- пиперидинопентилокси)пиримидина.

T_пл 128-130^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₃₃N₃O HCl 1/2H₂O:

Рассчитано (%): C 66,89; H 8,54; N 10,17.

Найдено (%): C 66,83; H 8,35; N 10,17.

Пример 34. Гидрохлорид 2,5-диметил-4-(4-фторфенил)-6-(4- пиперидинобутокси)пиримидина

Т_пл 154-157^oC.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,03; H 7,42; N 10,67.

Найдено (%): C 63,86; H 7,30; N 10,61.

Пример 35. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-5-метил-6-(4-пиперидинобутокси)пиримидина.

Т_пл 146-149^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 63,23; H 7,16; N 11,06.

Найдено (%): C 63,01; H 7,10; N 11,08.

Пример 36. Гидрохлорид 2-метил-4-фенил-6-(4- пиперидинобутокси)-1,3,5-триазина.

Т_пл 177-178^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₆N₄O HCl:

Рассчитано (%): C 62,88; H 7,50; N 15,44.

Найдено (%): C 62,55; H 7,68; N 15,28.

Пример 37. Гидрохлорид 2-метил-4-фенил-6-(3-пиперидинопропокси)- 1,3,5-триазина.

Т_пл 175-178^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₄N₄O HCl:

Рассчитано (%): C 61,97; H 7,22; N 16,06.

Найдено (%): C 61,87; H 7,41; N 16,14.

Пример 38. Малеат 2-(4-хлорфенил)-4-метил-6-(3-пиперидинопропокси)- 1,3,5-триазина.

Т_пл 125-128^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₃ClN₄O C₄H₄O₄ 1/4H₂O:

Рассчитано (%): C 56,53; H 5,93; N 11,99.

Найдено (%): C 56,22; Н 6,07; N 12,01.

Пример 39. Гидрохлорид 2-метил-4-фенил-6-[3-(4-фенилпиперидино)- пропокси] -1,3,5-триазина.

Т_пл 159-163^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₄O HCl 1/2H₂O:

Рассчитано (%): C 66,58; H 6,75; N 12,94.

Найдено (%): C 66,56; H 7,15; N 13,30.

Пример 40. Гидрохлорид 2-метил-4-(2-нафтил)-6-(4-пиперидинобутокси) пиримидина.

Т_пл 174-175^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉N₃O HCl:

Рассчитано (%): C 69,97; H 7,34; N 10,20.

Найдено (%): C 69,80; H 7,20; N 10,21.

Примеры получения соединений формулы I представлены ниже. В тех случаях, когда методики не описаны особо, следовали методике примера 1.

Справочный пример 9. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2- метил-6-(2-пиперидиноэтокси)-пиримидина.

Т_пл 198-199^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 61,45; H 6,59; N 11,94.

Найдено (%): C 61,23; H 6,78; N 11,74.

Справочный пример 10. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиримидина.

Т_пл 195,5-197^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 62,37; H 6,89; N 11,48.

Найдено (%): C 62,00; H 7,03; N 11,13

Справочный пример 11. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4- метил-6-(2-пиперидиноэтокси)пиримидина.

Т_пл 216-218^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 61,45; H 6,56; N 11,94.

Найдено (%); С 61,10; H 6,78; N 11,63.

Справочный пример 12. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6- (3-пиперидинопропокси)пиримидина.

Т_пл 205-206,5^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 62,37; H 6,89; N 11,48.

Найдено (%): C 62,01; H 6,99; N 11,47.

Справочный пример 13. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-4-метил-6- (3-пиперидинопропокси)пиримидина.

T_пл 212-214^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄ClN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 59,69; H 6,59; N 10,99.

Найдено (%): C 59,23; H 6,53; N 10,80.

Справочный пример 14. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2- метил-6-[2-(4-фенилпиперидино)этокси]пиримидина.

Т_пл 184-186^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 67,36; H 6,36; N 9,82.

Найдено (%): C 67,10; H 6,73; N 9,78.

Справочный пример 15. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2-метил-6-[3-(4-фенилпиперидино)пропокси]пиримидина.

T_пл 169-171^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 68,09; H 6,40; N 9,53.

Найдено (%): C 67,80; H 6,60; N 9,31.

Справочный пример 16. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4- метил-6-[2-(4-фенилпиперидино)этокси]пиримидина.

T_пл 211-212^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 67,36; H 6,36; N 9,82.

Найдено (%): C 67,01; H 6,49; N 9,61.

Справочный пример 17. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)- 4-метил-6-[3-(4-фенилпиперидино)пропокси]пиримидина.

Т_пл 195-198^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₈FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 67,94; H 6,61; N 9,51.

Найдено (%): C 67,82; H 6,50; N 9,49.

Справочный пример 18. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-4- метил-6- [2-(4-фенилпиперидино)этокси]пиримидина.

Т_пл 208,5-210^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₆ClN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 64,86; H 6,12; N 9,46.

Найдено (%): C 64,62; H 6,10; N 9,42.

Справочный пример 19. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-[3-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил] пропокси]-6-метилпиримидина.

Т_пл 197,5-199,5^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₅F₂N₃O HCl:

Рассчитано (%): C 65,57; H 5,72; N 9,18.

Найдено (%): C 65,30; H 5,68; N 9,12.

Справочный пример 20. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-[3-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил) пропокси]пиримидина.

Т_пл 197-199^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₆FN₃O HCl:

Рассчитано (%): C 68,25; H 6,19; N 9,55.

Найдено (%): C 68,08; H 6,24; N 9,31.

Справочный пример 21. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-[3- [4-(4-фторфенил)пиперидино]пропокси]-6-метилпиримидина.

Т_пл 186-187^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₇F₂N₃O HCl:

Рассчитано (%): C 65,28; H 6,14; N 9,14.

Найдено (%): C 64,90; H 6,23; N 8,90.

Справочный пример 22. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-4-метил-6-[3-[4-(пиридин-4- ил)пиперидино]пропокси]пиримидина.

Т_пл 186-187^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₄O HCl:

Рассчитано (%): C 65,08; H 6,37; N 12,65.

Найдено (%): C 64,80; H 6,46; N 12,35.

Справочный пример 23. Малеат 4-(4-фторфенил)-2-мeтил-6- [3-(4-фенилпиперазино) пропокси]пиримидина.

Т_пл 158-159^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₄O C₄H₄O₄:

Рассчитано (%): C 64,36; H 5,98; N 10,72.

Найдено (%): C 64,02; H 5,93; N 10,60.

Справочный пример 24. Малеат 2-(4-фторфенил)-4- метил-6-[3-(4-фенилпиперазино)пропокси]пиримидина.

T_пл 174-175^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₄O C₄H₄O₄:

Рассчитано (%): С 64,36; H 5,98; N 10,72.

Найдено (%): C 64,62; H 6,01; N 10,79.

Справочный пример 25. Гидрохлорид 2-(4- гидроксифенил)-4-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиримидина.

К смеси растворителей, состоящей из 13 мл безводного ТГФ и 1,5 мл безводного ДМФА, добавляли 258 мг 60%-ного гидрида натрия (NaH). В то время как эту смесь перемешивали при комнатной температуре, к ней добавляли 461 мг 3-пиперидино-1- пропанола с последующим 10-минутным перемешиванием. К этой реакционной смеси добавляли 1 г 2-(4-бензилоксифенил)-4-хлор-6- метилпиримидина, полученного в справочном примере 8, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄ и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (Wakogel^TM С-200; хлороформ) с получением 1,08 г бледно-желтого масла. Это масло растворяли в метаноле и подвергали каталитическому восстановлению в присутствии 5% палладия на углероде (Pd/C) при атмосферном давлении и температуре. Образовавшуюся в результате реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в метаноле и pH раствора доводили до 5 при помощи 1 н. HCl и раствор упаривали. К остатку добавляли эфир и собирали образовавшиеся при этом кристаллы. Полученную кристаллическую массу перекристаллизовывали из метанола с получением 572 мг указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.

Т_пл 248-249^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₅N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 62,71; H 7,20; N 11,55.

Найдено (%): C 62,36; H 7,22; N 11,76.

Следующие соединения были синтезированы таким же образом.

Справочный пример 26. Гидрохлорид 4-(4-гидроксифенил)- 2-метил-6-(2-пиперидиноэтокси)пиримидина.

Т_пл 301^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₃N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 61,80; H 6,91; N 12,01.

Найдено (%): C 61,50; H 6,83; N 11,87.

Справочный пример 27. Гидрохлорид 4-(4- гидроксифенил)-2-метил-6-(3-пиперидинопропокси)пиримидина.

Т_пл 234-235^oC.

Элементный анализ для C₁₉H₂₅N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 62,71; H 7,20; N 11,55.

Найдено (%): C 62,45; H 7,24; N 11,51.

Справочный пример 28. Гидрохлорид 4-(4- гидроксифенил)-2-метил-6-[2-(4-фенилпиперидино)этокси]пиримидина

Т_пл 185^oC (разл.).

Элементный анализ для C₂₄H₂₇N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 67,67; H 6,63; N 9,86.

Найдено (%): C 67,30; H 6,58; N 9,72.

Справочный пример 29. Гидрохлорид 2-(4-гидроксифенил)-4-метил-6-[3-(4-фенилпиперидино)пропокси]пиримидина.

Т_пл 229-230,5^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉N₃O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 68,25; H 6,87; N 9,55.

Найдено (%): C 67,91; H 7,01; N 9,64.

Справочный пример 30. Малеат 4-(4-гидроксифенил)-2- метил-6-[3-(4-фенилпиперазино)пропокси]пиримидина.

Т_пл 210^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₄O₂ C₄H₄O₄:

Рассчитано (%): С 64,60; H 6,20; N 10,76.

Найдено (%): C 64,20; H 6,47; N 10,36.

Справочный пример 31. Гидрохлорид 2-(4- гидроксифенил)-4-метил-6-[3-(4-фенилпиперазино)пропокси]пиримидина.

Т_пл 253-254^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₄O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 65,37; H 6,63; N 12,71.

Найдено (%): C 64,98; H 6,73; N 12,33.

Справочный пример 32. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил) -2-метил-6-[2-[4-(2-метоксифенил)-пиперазино]этокси]пиримидина.

Т_пл 193,0-194,5^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₄O₂ HCl:

Рассчитано (%): C 62,81; H 6,15; N 12,21.

Найдено (%): C 62,68; H 6,18; N 12,34.

Справочный пример 33. Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-2- метил-6-[2-(4-фенилпиперазино)этокси]пиримидина.

Т_пл 201-204^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅FN₄O HCl:

Рассчитано (%): C 64,40; H 6,11; N 13,06.

Найдено (%): C 64,21; H 6,10; N 13,26.

Пример состава 1.

Инъекция в количестве 1 мл может быть получена обычным образом согласно следующему рецепту, мг:

Соединение согласно изобретению (пример 1) - 1

Хлорид натрия - 9

Вода для инъекции, мл раствора - До 1

Пример состава 2.

Инъекция в количестве 1 мл может быть получена обычным образом согласно следующему рецепту, мг:

Соединение согласно изобретению (пример 2) - 1

Глюкоза - 48

Дигидрофосфат натрия - 1,25

Гидрофосфат натрия - 0,18

Вода для инъекции, мл раствора - До 1

Пример состава 3.

Инъекция в количестве 1 мл может быть получена обычным образом согласно следующему рецепту, мг:

Соединение согласно изобретению (пример 4) - 1

Сорбит - 48

Бензиловый спирт - 20

Дигидрофосфат натрия - 2,5

Гидрофосфат натрия - 0,36

Вода для инъекции, мл раствора - До 1

Пример состава 4.

Таблетка массой 120 мг может быть получена обычным образом согласно следующему рецепту, мг:

Соединение согласно изобретению (пример 3) - 3

Лактоза - 58

Кукурузный крахмал - 30

Кристаллическая целлюлоза - 20

Гидроксипропилцеллюлоза - 7

Стеарат магния - 2

Пример испытания 1. Ингибирующая замедленную гибель нейронов (ЗГН) активность у песчанок.

Защитный эффект соединения в отношении замедленной гибели нейронов был подтвержден экспериментом с использованием песчанок. Этот тест наиболее широко используется для всех релевантных оценок in vivo и, как сообщается, можно ожидать, что любой лекарственный препарат, у которого в этой тестовой системе проявляется активность в торможении замедленной гибели нейронов, будет эффективен при клиническом применении для лечения человека (GENDAI-IRYO, 24, 129-133 (1992). Neurology 1987, 37, 1281-1287).

Экспериментальная часть.

Самцов песчанок весом 60-80 г анестезировали внутрибрюшинно натрий пентобарбиталом в количестве 35 мг/кг и помещали в положение лежа на спине. После того, как рассекали кожу в шейной области, выделяли расположенные с обеих сторон общие сонные артерии и накладывали шов вокруг каждой артерии. Оба конца каждого шва вводили в полиэтиленовую трубку и в ходе наложения швов на разрезы трубку закрепляли на коже шеи при помощи шва, выступающего из другого конца трубки. На следующий день у животного без анестезии осторожно вытягивали оба конца шва и сонную артерию, которая под действием шва приобретала форму петли, заставляли войти в согнутом положении в трубку, чтобы тем самым пережать сонную артерию. После нагрузки в виде временной ишемии продолжительностью 5 минут за счет окклюзии (перекрытия кровотока) общих сонных артерий с обеих сторон перфузию в артериях восстанавливали. Через 7 дней мозг иссекали и фиксировали. Часть, расположенную вокруг гиппокампа, препарировали и окрашивали по Nissle крезиловым фиолетовым и расположенные в подобласти гиппокампа СА-1 пирамидальные клетки подвергали микроскопическому исследованию на их дегенерацию и гибель. Степень гибели нейронов оценивали в баллах согласно следующим критериям.

Критерии для оценки степени гибели нейронов в подобласти гиппокампа СА-1.

Дегенерация и гибель пирамидальных клеток - Балл

Гибель 0-10% (близко к норме) - 0

Гибель 10-25% - 1

Гибель 25-50% - 2

Гибель 50-75% - 3

Гибель 75-100% - 4

Испытуемый лекарственный препарат растворяли в солевом растворе и вводили внутрибрюшинно в то же время, когда осуществлялось восстановление перфузии после 5-минутной нагрузки в виде временной ишемии. Результаты представлены в таблице.

Из вышеприведенных результатов становится очевидным, что соединение согласно изобретению заметно ингибирует гибель нейронов в модели временной ишемии на песчанках. Более того, при пероральном введении соединение согласно изобретению ингибирует замедленную гибель нейронов. Кроме того, даже если соединение по примеру 1 вводят в единичной дозе через 1-2 ч после ишемии, оно проявляет защитную активность против замедленной гибели нейронов.

Эти результаты показывают, что соединение согласно изобретению не только может использоваться для предотвращения наступления последствий цереброваскулярного заболевания, но и в качестве терапевтического лекарственного средства при цереброваскулярном заболевании.

Пример испытания 2. Защита от образования церебрального инфаркта на крысах с закупоркой средней церебральной артерии.

Защитный эффект соединения согласно изобретению от образования церебрального инфаркта был подтвержден на модели закупорки средней церебральной артерии у крыс. Это модель региональной ишемии мозга, выполненная на животных, которая подобна образованию церебрального инфаркта у человека, и известно, что эта модель применима также и как терапевтическая модель (Cerebral Apoplexy Experiment Handbook, 91-97, 1990, опубликовано ICP). Можно ожидать, что любой лекарственный препарат, у которого в этой тестовой системе проявляется защитная активность образования церебрального инфаркта, будет эффективен при клиническом применении для лечения человека.

Экспериментальная часть.

Самцов крыс SD возрастом 7-8 недель анестезировали внутрибрюшинно гидрохлоридом кетамина в количестве 120-150 мг/кг и помещали голову в положение лежа, промежуточное между положением на животе и на боку, на операционном столе. Кожу линейно рассекали посередине между наружным слуховым отверстием и внешним углом глазной щели по переднему краю височной мышцы к скуловой кости. Используя электрическую зубную дрель, просверливали небольшое отверстие посередине между ротовым отверстием и глазничным отверстием и рассекали твердую мозговую оболочку. Средний церебральный артериальный ствол, проходящий через поперечные обонятельные нервы (обонятельная нить) подвергали электрической коагуляции и обрезали внутри обонятельной нити, используя биполярный электрод, и разрез зашивали. Через два дня после операции животных обезглавливали и мозг иссекали. Затем готовили фронтальные срезы мозга с интервалами 2 мм от клювовидной части обонятельной луковицы. Используя солевой раствор (2%) хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия (ТТС) - соединения, которое само по себе бесцветно, но под воздействием ферментов преобразуется в краситель красного цвета в живых тканях, срезы окрашивали при 37^oC в течение 30 мин. Затем фронтальные срезы фотографировали и, используя процессор для обработки изображений, измеряли площади, на которых произошел инфаркт. Рассчитывали процентную долю площади инфаркта во фронтальном срезе в 6 мм от хвостовой до передней части клювовидной структуры, то есть на уровне полосатого тела, по отношению к общей площади среза ткани и к общей площади инфаркта на 5 фронтальных срезах, препарированных с интервалами 2 мм от передней части клювовидной структуры, и рассчитывали процентную долю общей площади инфаркта по отношению к общей площади всех срезов. В качестве испытуемого соединения внутривенно вводили соединение по примеру 1 после закупорки средней церебральной артерии. В результате, соединение согласно изобретению при дозировке в 0,125 мг/кг заметно тормозило гибель нейронов в реализуемой на крысах модели стойкой ишемии мозга.

Пример испытания 3. Активность по торможению судорог, вызванных N-метил-аспартатом.

Мышам внутрибрюшинно вводили дозу N-метил-D-аспартата (NMDA) и наблюдали за последующими судорогами и смертью в течение периода времени в 30 мин после введения. В качестве тестируемых соединений использовали соединения по примерам 1 и 2, по справочным примерам 10 и 12, и каждое из них вводили внутрибрюшинно за 30 мин перед введением N-метил-D-аспартата. В результате получили, что соединение согласно изобретению, взятое из расчета 20 мг/кг, не тормозит вызванные N-метил-D-аспартатом судороги. Эти результаты заставляют предположить, что соединение согласно настоящему изобретению не действует на NMDA-рецептор.

Пример испытания 4. Изучение острой токсичности.

Использовали самцов крыс SD (Sic: SD, Japan SLC). Крыс приобретали в возрасте 7 недель, и животных, которые прошли карантин недельной длительности и акклиматизацию, использовали группами по 6 особей. Объем дозы составлял 5 мл/кг для внутрибрюшинного введения и 10 мл/кг для внутривенного введения. Основываясь на результате предварительного эксперимента, диапазон дозировки был установлен таким образом, чтобы включать уровень смертности крыс в 0% и в 100%. Готовили растворы лекарственных средств, используя физиологический раствор, и фильтровали их через 0,22 мкм бактериальный фильтр. В качестве тестируемых соединений соединения по примерам 1 - 4, 16, 18, 21 и по справочному примеру 10 были, соответственно, введены внутрибрюшинно, и наблюдали за смертностью животных в течение дня и за общим состоянием в течение 7 дней после дня введения. В результате не было найдено заметного изменения в общем состоянии животных. В этой связи, значения LD₅₀ соединения по примеру 1 при внутрибрюшинном и внутривенном введении составляли 65,8 и 22,8 мг/кг соответственно.

Промышленная применимость.

Как установлено по результатам вышеупомянутых испытаний, соединение по настоящему изобретению проявляет отличную защитную активность против гибели нейронов независимо от того, вводится ли оно одновременно с началом ишемии или инфаркта мозга или вводится спустя несколько часов после приступа. Сверх того, токсичность компонента является низкой. Следовательно, соединение согласно изобретению очень полезно в качестве ингибитора гибели нейронов в острой фазе цереброваскулярного заболевания. В дополнение к этому, соединение полезно в качестве терапевтического лекарственного средства при цереброваскулярных заболеваниях, таких как внутримозговой инфаркт, внутримозговое кровоизлияние, травма головы и субарахноидальное кровоизлияние, и также в качестве лекарственного средства, которое тормозит наступление последствий цереброваскулярных заболеваний (например, невротических симптомов, таких как дискинезия и судороги, и психических симптомов, таких как эмоциональные и интеллектуальные расстройства), защищая, таким образом, мозг.