способ получения замещенных 4-гидроксикумаринов

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных 4-гидроксикумаринов общей формулы I



где R выбирают из водорода, фенила, замещенного фенила,

реакцией 4-гидроксикумарина и замещенного тетралола общей формулы II



где R имеет определенные ранее значения,

в присутствии органического растворителя и катализатора, отличающийся тем, что растворителем является ароматический углеводород.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из бензола, толуола и ксилола.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакция проводится при температуре кипения растворителя.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что реакция проводится с азеотропной отгонкой воды.

5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что катализатором является сульфокислота.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что катализатор выбирают из п-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты и метансульфокислоты.

7. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что катализатором является сильная карбоновая кислота.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что катализатором является трихлоруксусная кислота.

9. Способ по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что реакция завершается добавлением осаждающего вещества.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что осаждающим веществом является метанол.

11. Способ по любому из пп.1 - 10, отличающийся тем, что R является водородом.

12. Способ по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что R является бифенил-4-илом



13. Способ по любому из пп.1 - 12, отличающийся тем, что R является 4"-бромбифенил-4-илом



14. Способ по любому из пп.1 - 13, отличающийся тем, что R означает 4-(4"-трифторметилфенокси)фенил

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения замещенных 4-гидроксикумаринов.

4-Гидроксикумарин, замещенные в 2-положении, имеющие следующую общую формулу I



где R выбирают из водорода, фенила, замещенного фенила,

могут использоваться для борьбы с вредителями, в частности с грызунами, так как они могут проявлять антикоагулянтные свойства. Примерами соединений общей формулы (I) являются следующие соединения, коммерчески доступные и широко используемые в родентицидных препаратах:

Соединение - R

Куматетралил - H

Дифенакум -

Бродифакум -

Флокумафен -

В предшествующих работах показано, что эти соединения могут быть получены конденсацией 4-гидроксикумарина с соответствующе замещенным тетралином.

Например, патент GB 1458670 показывает, что соединения общей формулы (I) могут быть получены конденсацией 4-гидроксикумарина с соединениями общей формулы (II) (X = OH) без или в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, в присутствии дегидратирующего агента, такого как серная кислота, или конденсацией 4-гидроксикумарина с соединением общей формулы (II) (X = галоген) с или без использования растворителя



X = OH, галоген; R имеет значения, приведенные выше.

Патент GB 1518858, кроме того, показывает получение соединений общей формулы (I) реакцией 4-гидроксикумарина с соединениями общей формулы (III) в присутствии пригодного кислотного катализатора



R имеет значения, приведенные выше.

Патент EP 177080 дополнительно модифицирует способ получения соединений формулы (I) с помощью проведения реакции 4-гидроксикумарина с соединениями общей формулы (II) в присутствии катализатора и органического растворителя, выбранного из муравьиной кислоты, смеси муравьиной кислоты и по крайней мере одной C_2-6 алифатической кислоты, обладающей температурой кипения при атмосферном давлении в ряду от 60 до 105^oC, и жидкого хлорированного алкана, обладающего температурой кипения в ряду от 60 до 125^oC, и при температуре в ряду от 60^oC до температуры кипения реакционной смеси. Катализатором является предпочтительно сульфокислота, особенно выбранная из метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и п-толуолсульфокислоты.

Тогда как приведенные выше методы могут использоваться в промышленном масштабе для получения соединений общей формулы (I), они все могут быть улучшены. Хотя способ патента EP может использоваться удобно в промышленном масштабе, он, однако, использует 1,2-дихлорэтан, который является опасным для окружающей среды растворителем.

Целью этого изобретения является создание улучшенного способа получения замещенных 4-гидроксикумаринов общей формулы (I), определенной выше.

Мы неожиданно нашли, что реакция может проводиться в жидких ароматических углеводородах, таких как толуол, ксилол или бензол с подобными или даже лучшими выходами, чем прежде, и со значительно облегченной методикой выделения.

Таким образом, это изобретение предлагает способ для получения соединений общей формулы (I), приведенной выше, где R выбирают из водорода, фенила, замещенного фенила, алкила и замещенного алкила, реакцией 4-гидроксикумарина и замещенного тетралола общей формулы



где R имеет значения, приведенные выше,

в присутствии органического растворителя и катализатора, отличающийся тем, что растворитель является ароматическим углеводородом.

Ароматический углеводородный растворитель выбирают предпочтительно из бензола, толуола и ксилола. Реакцию предпочтительно проводят при температуре кипения растворителя и предпочтительно при этом проводить азеотропное удаление воды.

Катализатор для использования в способе этого изобретения является предпочтительно кислотой, особенно сульфокислотой. Предпочтительным сульфокислотным катализатором является п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота и метансульфокислота.

Еще одним альтернативным предпочтительным катализатором для использования в этом изобретении является карбоновая кислота, особенно сильная карбоновая кислота, такая как трихлоруксусная кислота.

В конце реакции избыток растворителя может отгоняться и заменяться, например, метанолом. После перемешивания в новом смесевом растворителе из метанола и ароматического углеводорода, такого как толуол, бензол или ксилол, в течение нескольких часов, продукт кристаллизуется и может выделяться обычными способами, такими как фильтрация в вакууме и промывание. Использование таких систем растворителей, как описано здесь, может значительно уменьшать воздействие на окружающую среду любых паров, которые могут выделяться через газоочистительную систему в атмосферу. Кроме того, при использовании способа этого изобретения должны образовываться неводные сточные "воды", тем самым предупреждая случайное попадание воды, загрязненной следовыми количествами органических веществ в канализационную систему. По этим причинам исключительно способ настоящего изобретения представляет значительное улучшение в сравнении со способами предшествующих работ.

Дополнительным улучшением, которое может давать способ изобретения, является то, что более лучшие выходы могут быть получены при использовании более низких количеств относительно дорогостоящего исходного материала, 4-гидроксикумарина, и катализатора, такого как п-толуолсульфокислота. Так, по методу, приведенному в литературе, для реакции используются 2 моля 4-гидроксикумарина на моль тетралола, тогда как по методу настоящего изобретения это соотношение может быть менее 2 : 1, обычно порядка 1,5 : 1. Количество катализатора, такого как п-толуолсульфокислота, может быть уменьшено от 1,05 моль/моль тетразола до 0,16 моль/моль. Тогда как это снижение в количестве катализатора является незначительным в стоимости выражения, однако модификация дает значительное преимущество, облегчая выделение продукта.

Катализатор, который используется для проведения хорошей реакции, является почти любой сильной кислотой. Ранее ароматические сульфокислоты удовлетворительно использовались. Эти катализаторы отвечают поставленным целям, но имеют недостаток - они обладают низкой растворимостью в системах растворителей, описанных здесь. Это может быть причиной того, что значительно уменьшенные количества, например п-толуолсульфокислоты, требуются в настоящем изобретении; избыток кислоты, не растворимой в реакционной среде, может не считаться частью реакции. Мы обнаружили, что в качестве катализатора может использоваться более растворимая трихлоруксусная кислота и давать при этом хорошую реакцию. Это может облегчать условия выделения, так как катализатор удаляется с растворителем при фильтрации конечного продукта. Таким образом, предполагается, что любая сильная кислота с pK_a 0,9 может использоваться в реакции. Ограничивающим фактором при выборе кислоты (кроме величины pK_a 0,9) является то, что кислота может или удаляться из реакционной среды количественно с помощью фильтрации, или может иметь пригодную растворимость и удаляться с растворителем при выделении продукта реакции.

Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Получение 3-(3-бифенил-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)- 4-гидроксикумарина (дифенакум)

Смесь толуола (100 мл) и п-толуолсульфокислоты (2,0 г, 11,16 ммоль) кипятят в реакционном сосуде, снабженном насадкой Дина-Старка. Любое количество присутствующей воды удаляется через насадку Дина-Старка. После охлаждения смеси до < 30^oC вносят 4-гидроксикумарин (12,0 г, 74 ммоль) и 3-(бифенил-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-нафтол (15,0 г, 50 ммоль). Смесь снова кипятят с удалением воды через насадку Дина-Старка в течение 20 ч, после чего полагают, что реакция окончена. Толуол (75 мл) отгоняют и прибавляют метанол (100 мл), кипятят дополнительно 2 ч, в течение которых происходит кристаллизация. Суспензию охлаждают до < 20^oC и выдерживают при этой температуре в течение ночи, фильтруют, промывают метанолом (2 x 20 см³) и получают дифенакум (19,4 г, 87,4%) хорошего качества.

Пример 2.

Получение 3-[3-(4"-бромбифенил-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)- 4-гидроксикумарина (бродифакум)

Бродифакум получают методом, описанным в примере 1, с выходом 94% по 3-(4"-бродифенил-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтолу.