производные амидов и композиция, обладающая асат- ингибирующей активностью

Формула изобретения

1. Производные амидов формулы I



в которой R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и которая замещена 1 - 5 атомами фтора, алкильную группу, которая имеет от 1 до 12 атомов углерода и которая замещена гидроксигруппой или алкилкарбонилоксигруппой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, группу формулы -(C=O)-B¹, в которой B¹ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, группу формулы -O-D, в которой D представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, или 1-пирролидинильную группу, которая является незамещенной, гидроксигруппу или аралкилоксигруппу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, группу формулы -O-B²-(C=O)=B¹, в которой B¹ имеет значения, определенные выше, и B² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, группу формулы -O-B²-B³, в которой B² имеет значения, определенные выше, и B³ представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилсульфониламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, цианогруппу, группу формулы -CH= N-OB⁴, в которой B⁴ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы -SO₂NR^eR^f, в которой R^e представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и R^f представляет алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода, или атом галогена; или два из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются смежными друг с другом и вместе представляют группу формулы -O-(CH₂)_m-O-, в которой m представляет целое число от 1 до 3;

R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ представляет группу формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX





-A¹-CN IV

-A¹-NHSO₂R⁶ V



-A¹-CONHCO-A³-R⁸ VII

-A²-NHCO-A³-R⁸ VIII



где A¹ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что для соединений, в которых R⁴ представляет группу формулы IV, A¹ представляет только одинарную связь;

A² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

A³ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R^5a и R^5b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или группу формулы -A⁴R^5c, в которой A⁴ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R^5с представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода фенильную группу, пиридильную группу, которая является незамещенной, пиразинильную группу, которая является незамещенной, пиразолильную группу, которая является незамещенной, или тиазолильную группу, которая является незамещенной; или R^5a и R^5b вместе представляют группу формулы



где p¹ представляет целое число 1 или 2;

p² представляет 0 или целое число 1;

p³ представляет целое число 1 или 2;

A⁵ представляет атом кислорода, иминогруппу или алкилиминогруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁶ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁷ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁸ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную карбоксигруппой или аралкилоксигруппой, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную 1 - 5 атомами фтора, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, аралкоксигруппу, в которой алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена карбоциклической арильной группой, имеющей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; фенильную группу, которая является незамещенной, или пиридильную группу;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы



в которой p⁴ представляет целое число от 2 до 4,

или орто-фениленовую группу;

n представляет 0;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, пентильную, изопентильную, гексильную или гептильную группу.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором две смежные группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d вместе представляют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, а остальные две группы представляют атом водорода.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором две или три группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляют каждая метоксигруппу, а остальные две или одна группа представляют каждая атом водорода.

5. Соединение по п.1 или 2, в котором одна группа из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет гидроксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

6. Соединение по п.1 или 2, в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет этоксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

7. Соединение по п.1 или 2, в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную, 1-гидроксипропильную, 1-гидрокси-2-метилпропильную, 1-гидроксибутильную или 1-гидрокси-3-метилбутильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

8. Соединение по п.1 или 2, в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет пропионильную, изобутирильную, бутирильную или изовалерильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

9. Соединение по п.1 или 2, в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет изопропилсульфонильную, бутилсульфонильную или изобутилсульфонильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R³ представляет трет-бутильную группу.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную, 2-(N-метилкарбамоил)этильную, карбамоилоксиметильную, циано, цианометильную, метилсульфониламинометильную, этилсульфониламинометильную, аминокарбониламинометильную, (метиламино)карбониламинометильную, ацетиламинокарбонильную, пропиониламинокарбонильную, (2-метилпропионил)аминокарбонильную, 3-(пиридил)аминокарбонильную или фталимидометильную группу.

12. Соединение по п.11, в котором R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную или 2-N-метилкарбамоилэтильную группу.

13. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,3-метилендиоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

14. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил]-3-(2,3-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

15. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

16. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

17. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(карбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

18. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил}-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

19. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-[2-(N-метилкарбамоил)этил] фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

20. Соединение по п. 1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-карбамоилоксиметил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

21. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

22. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

23. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

24. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-N"-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] мочевины и ее фармацевтически приемлемых солей.

25. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил]-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

26. Соединение по п.1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил]-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

27. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метоксифенил] октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

28. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидроксибутил)-2-метоксифенил] октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

29. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-бутирил-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

30. Соединение по п. 1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

31. Соединение по п. 1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(2-метилпропаноил)аминокарбонилфенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

32. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-пропаноиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

33. Соединение по п. 1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

34. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-этокси-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

35. Соединение по п. 1, выбранное из N-[2-т-бутил-5-(2-карбамоилэтил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

36. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

37. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изобутирил-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

38. Соединение по п.1, выбранное из N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-6-метилгептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

39. Соединение по любому из пп.1 - 38, обладающее АСАТ-ингибирующей активностью.

40. Композиция, обладающая АСАТ-ингибирующей активностью, которая включает эффективное количество активного агента, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по любому из пп.1 - 38 или его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ряду новых производных мочевины и других амидов, которые обладают значительной активностью относительно ацил-CoA: холестерол-ацилтрансферазы (обозначенной здесь далее общепринятым сокращением "ACAT"). Такие соединения полезны для лечения и профилактики артериосклероза, включая атеросклероз. Кроме того, изобретение дает композиции, использующие эти новые соединения, и способы их применения для такой обработки и профилактики, а также способы их получения.

Считается, что среди случаев ишемической сердечной недостаточности (которые могут быть результатом ангины, инфаркта миокарда и тому подобного) наиболее важными являются артериосклерозы, включающие атеросклерозы. На сегодняшний день эти болезни имеют важное значение во всем мире и могут быть фатальными или могут значительно ухудшать жизнь пострадавшим. Принято считать, что ксантомные клетки под эндотелиальным клеточным слоем кровеносных сосудов накапливают сложные эфиры холестерола, и что это является основной причиной артериосклероза.

Ингибиторы ацил-CoA: холестерол-ацилтрансферазы, ингибируют синтез сложных эфиров холестерола в ксантомных клетках, уменьшают аккумуляцию сложных эфиров холестерола в ксантомных клетках и ингибируют образование и развитие атероматозного заболевания, обусловленного накоплением сложных эфиров холестерола.

Кроме того, установлено, что существует связь между артериосклерозом и гиперхолестеринемией. Холестеролы пищи абсорбируются в виде свободного холестерола в клетках слизистой оболочки кишечника. Затем они этерифицируются под воздействием ACAT и образующиеся сложные эфиры холестерола могут поступать в кровь. Кроме того, ингибитор ACAT препятствует любому возрастанию концентрации холестерола в крови, ингибируя абсорбцию холестерола пищи в кровь.

По этой причине соединения, обладающие ACAT-ингибирующей активностью полезны в качестве терапевтических и/или профилактических лекарственных средств при артериосклерозе. Производные амидов фенилпропионовой кислоты и фенетилмочевины, обладающие ACAT-ингибирующей активностью хорошо известны и описаны, например, в Европейских патентных публикациях N 591830, 344425, 415123, 439059 и 432442 и WO 93/24 458. Мы полагаем, что Европейская патентная публикация N 591830 представляет наиболее близкий известный уровень техники для данного изобретения. Однако соединения по этому известному уровню техники отличаются от соединений по данному изобретению природой группы, обозначенной далее как R⁴.

В настоящее время нами открыт ряд новых производных мочевины и других амидов, обладающих более сильной ингибиторной активностью в отношении ACAT и проявляющих лучшую пероральную абсорбцию, чем описанные выше соединения известного уровня техники.

Краткое описание изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к производным амидов формулы I



в которой R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются одинаковыми или различными и каждый представляет: атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода; алкильную группу, которая имеет от 1 до 4 атомов углерода и которая замещена 1 - 5 атомами фтора; алкильную группу, которая имеет от 1 до 12 атомов углерода и которая замещена гидроксигруппой или алкилкарбонилоксигруппой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода; группу формулы -(C=O)-B¹, в которой B¹ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, группу формулы -O-D, в которой D представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, группу формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, или 1-пирролидинильную группу, которая является незамещенной; гидроксигруппу или аралкилоксигруппу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; группу формулы -O-B²-(C=O)-B¹, в которой B¹ имеет значения, определенные выше, и B² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; группу формулы -O-B²-B³, в которой B² имеет значения, определенные выше, и B³ представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилсульфониламиногруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; цианогруппу; группу формулы -CH= N-OB⁴, в которой B⁴ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; группу формулы -SO₂NR^eR^f, в которой R^e представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и R^f представляет алкильную группу, которая имеет от 1 до 6 атомов углерода;

или атом галогена; или

два из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d являются смежными друг с другом и вместе представляют группу формулы -O-(CH₂)_m-O-, в которой m представляет целое число от 1 до 3;

R³ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R⁴ представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX



-A¹-CONHCO-A³-R⁸ VII

-A¹-CN IV -A²-NHCO-A³-R⁸ VIII

-A¹-NHSO₂R⁶ V

где A¹ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что для соединений, в которых R⁴ представляет группу формулы IV, A¹ представляет только одинарную связь;

A² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

A³ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R^5a и R^5b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или группу формулы -A⁴R^5c, в которой A⁴ представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R^5c представляет алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, пиридильную группу, которая является незамещенной, пиразинильную группу, которая является незамещенной, пиразолильную группу, которая является незамещенной, или тиазолильную группу, которая является незамещенной; или R^5a и R^5b вместе представляют группу формулы



где p¹ представляет целое число 1 или 2;

p² представляет 0 или целое число 1;

p³ представляет целое число 1 или 2;

A⁵ представляет атом кислорода, иминогруппу или алкилиминогруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁶ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁷ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R⁸ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную карбоксигруппой или аралкоксикарбонильной группой; алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода и замещенную 1-5 атомами фтора; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; аралкоксигруппу, в которой алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена карбоциклической арильной группой, имеющей от 6 до 10 кольцевых атомов углерода; фенильную группу, которая является незамещенной; или пиридильную группу;

R⁹ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы,



в которой p⁴ представляет целое число от 2 до 4; или ортофениленовую группу;

n представляет 0;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно соединение, в котором R¹ представляет пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, пентильную, изопентильную, гексильную или гептильную группу.

В частности соединение, в котором две смежные группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d вместе представляют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, а остальные две группы представляют атом водорода, или в котором две или три группы среди R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляют каждая метоксигруппу, а остальные две или одна группа представляют каждая атом водорода, или в котором одна группа из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет гидроксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет этоксигруппу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет 1-гидрокси-1-метилэтильную, 1-гидроксипропильную, 1-гидрокси-2-метилпропильную, 1-гидроксибутильную или 1-гидрокси-3-метилбутильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет пропионильную, изобутирильную, бутирильную или изовалерильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода, или в котором одна из групп R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет метоксигруппу, еще одна группа представляет изопропилсульфонильную, бутилсульфонильную или изобутилсульфонильную группу, а остальные две группы каждая представляет атом водорода.

Из указанных соединений особенно предпочтительно соединение, в котором R³ представляет трет-бутильную группу, а R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную, 2-(N-метилкарбамоил)этильную, карбамоилоксиметильную, циано, цианометильную, метилсульфониламинометильную, этилельфониламинометильную, аминокарбониламинометильную, (метиламино)карбониламинометильную, ацетиламинокарбонильную, пропиониламинокарбонильную, (2-метилпропионил)аминокарбонильную, 3-(пиридил)аминокарбонильную или фталимидометильную группу.

В частности, соединение, в котором R⁴ представляет карбамоильную, метилкарбамоильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метилкарбамоилметильную или 2-N-метилкарбамоилэтильную группу.

Среди наиболее предпочтительных соединений следует назвать соединение, выбранное из:

N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,3- метилендиоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,3- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(карбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(N- метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-[2-(N- метилкарбамоил)этил] фенил] -3(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(карбамоилоксиметил) фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4- диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей:

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)- N"-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] мочевины и ее фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- метоксифенил]октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-гидроксибутил)-2- метоксифенил] октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3(4-бутирил-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(2-метилпропаноил)аминокарбонилфенил] -3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-пропаноиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-этокси-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-[2-т-бутил-5-(2-карбамоилэтил)фенил]-3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3- (4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изобутирил-2- метоксифенил)октанамида и его фармацевтически приемлемых солей;

N-(2-т-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-6- метилгептанамида и его фармацевтически приемлемых солей.

Объектом изобретения также является композиция, обладающая ACAT-ингибирующей активностью, которая включает эффективное количество активного агента, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по любому из пп. 1-38 или его фармацевтически приемлемую соль.

Все предложенные соединения обладают ACAT-ингибирующей активностью.

Предлагаемая согласно изобретению композиция может быть использована для лечения и профилактики гиперхолестеринемии или артериосклероза. Она включает эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Способ лечения и профилактики гиперхолестеринемии или артериосклероза у млекопитающих, в частности у человека, включает введение названному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Способы получения этих соединений и их солей также составляют часть данного изобретения и описаны более подробно ниже.

Подробное описание изобретения.

В тех соединениях по данному изобретению, где R¹ обозначает алкильную группу, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают группы, содержащие: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2- и 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилпентил, октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5-диметилгексил, нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил и додецил. Из этих групп предпочтительны группы, имеющие от 3 до 12 углеродных атомов и более желательно от 3 до 6 углеродных атомов. Особенно предпочтительны группы: пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил и 4-метилпентил.

Предпочтительно, чтобы R¹ обозначал группы: пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил или 4-метилпентил, более желательно, группы: пропил, бутил, пентил или гексил.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, приведенные выше в качестве примеров для R¹. Однако в этих случаях, предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 5 углеродных атомов, более желательны группы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов. Из этих групп метильная группа является наиболее предпочтительной.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами фтора, алкильная часть этой группы может представлять линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов. Общее число заместителей не более 5, но, кроме того, конечно, ограничивается числом подходящих позиций на алкильной группе. Так, максимальное число заместителей на метильной группе составляет 3, тогда как максимальное число на этильной или высшей группе составляет 5. Примеры таких фторалкильных групп включают группы, состоящие из: фторметила, дифторметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 1,1,2,2,2-пентафторэтила, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила. Из них мы предпочитаем фторметильную, дифторметильную и трифторметильную группы, из которых трифторметильная группа наиболее желательна.

В случаях, когда любая из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкильную группу, замещенную гидроксильной группой или защищенной гидроксильной группой, алкильная часть этой группы может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12, желательно от 1 до 6, и более предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, которая может быть любой из алкильных групп, перечисленных выше в качестве примеров для R¹. Не существует конкретного ограничения, касающегося природы используемой защитной группы, особенно, если полученное соединение просто предназначено для использования в качестве промежуточного продукта синтеза. Если соединение предназначено для фармацевтического применения, тогда, конечно, полученное соединение должно быть фармацевтически приемлемым. Примеры защитных групп для гидроксильных групп описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis" 2-е издание, T.W. Greene and P.G.M.Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), приведенной в данном описании в виде ссылки. Примеры защитных групп включают: алифатические ацильные группы, предпочтительно: алканоилгруппы, имеющие от 1 до 7 углеродных атомов, желательно от 1 до 6 углеродных атомов и наиболее предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, такие группы как: гептаноил, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, октаноил, лауроил, миристоил, тридеканоил, пальмитоил и стеароил, из которых наиболее предпочтительна ацетильная группа; галоидированные алканоилгруппы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, особенно галоидированные ацетильные группы, такие как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группы; низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксичасть содержит от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 углеродных атомов и алканоильная часть содержит от 2 до 6 углеродных атомов и является предпочтительно ацетильной группой, такой как метоксиацетильная группа.

Из приведенных выше защитных групп в случае защитных групп для защищенных гидроксиалкильных групп предпочтительны алифатические ацильные группы, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, особенно ацетильную группу.

Специфические примеры алкильных групп, имеющих от 1 до 12 углеродных атомов и замещенных гидроксильной группой включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксипентил, 1-гидрокси-3-метилбутил, 1-гидроксигексил, 1-гидроксигептил, 1-гидроксинонил, 1-гидроксидецил, 1-гидроксиундецил и 1-гидроксидодецил, из которых мы предпочитаем гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 1-гидроксибутил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1-гидроксипентил и 1-гидрокси-3-метилбутил.

Там, где любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -(C= O)-B¹ и B¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 12 углеродных атомов, эта группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, включенные в качестве примеров выше для R¹. Однако в этих случаях предпочтительными группами являются группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 5 углеродных атомов. Из них наиболее желательны метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и пентил.

В случае, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -(C= O)-B¹ и B¹ представляет группу формулы: -O-D и является защитной группой для карбоксигруппы, карбоксизащитной группой может служить любая из защитных групп, описанных и приведенных в качестве примеров в "Protective Groups in Organic Synthesis", указанном выше. Обычно защитной группой служит предпочтительно группа, образующая сложные эфиры, и примеры таких групп включают:

аралкильные группы, в которых алкильная часть содержит от 1 до 3 углеродных атомов и арильная часть представляет карбоциклическую ароматическую группу, имеющую от 6 до 14 углеродных атомов, которые могут быть замещенными или незамещенными и, в случае наличия заместителей, содержат по крайней мере один из заместителей B, определенный и приведенный в качестве примеров выше, хотя незамещенные группы предпочтительны; примеры таких аралкильных групп включают бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)-этил, 2-(2-нафтил) этил, бензгидрил (т. е. дифенилметил), трифенилметил, бис(о-нитрофенил) метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромбензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил.

Из этих групп мы предпочитаем бензил, 4-нитробензил.

Альтернативно, B¹ может обозначать группу формулы: -NR^aR^b, (где R^a и R^b одинаковые или различные и каждый обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-12 углеродных атомов), т.е. аминогруппу или моно- или ди-алкиламиногруппу, в которой алкильная или каждая алкильная группа содержит от 1 до 12 углеродных атомов. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 12 углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, приведенные в качестве примеров выше для R¹. Однако в этих случаях предпочтительными являются группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительны группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов. Из этих алкиламиногрупп предпочтительны метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и нониламино, наиболее предпочтительны диметиламино, диэтиламино, изопропиламино и бутиламино.

В случаях, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает защищенную гидроксильную группу, не существует конкретных ограничений, касающихся природы используемой защитной группы, особенно если полученное соединение просто предназначено для применения в качестве промежуточного продукта синтеза. Если соединение предназначено для фармацевтического применения, тогда, конечно, полученное соединение должно быть фармацевтически приемлемым.

Примеры защитных групп для гидроксильной группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2-е издание, T.W.Greene and P.G.M.Wut; John Wiley and Sons, Inc., New York (1991), см.выше. В основном, предпочтительно используют защитные группы, описанные выше в качестве защитных групп, применяемых для защиты гидроксиалкильных групп. В этом случае наиболее предпочтительными группами являются бензильные группы, особенно бензил и п-метоксибензил.

В случаях, когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -O-B²-(C= O)-B¹ и B² представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, это может быть, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или пентаметилен, предпочтительно метилен, этилен или триметилен. B¹ в приведенной выше группе формулы: -O-B²-(C=O)-B¹ может быть любой из групп, которые определены и указаны выше в качестве примеров для B¹ в приведенной выше формуле: -(C=O)-B¹, предпочтительна любая из групп, определенных как предпочтительные ранее.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -O-B²-B³, а B² обозначает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 5 углеродных атомов, это может быть любая из групп, определенных и указанных выше для B² в группе формулы: -O-B²-(C=O)-B¹, предпочтительно этилен, триметилен или тетраметилен.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает чает алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкоксигруппа, и примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси и 5-метилпентилоксигруппы, из которых мы предпочитаем метокси, этокси и пропокси.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает алкилсульфонилгруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфонилгруппа, и примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и пентилсульфонилгруппы, из которых мы предпочитаем метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил.

Когда B³ в вышеуказанной группе формулы: -O-B²-B³ обозначает алкилсульфониламиногруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкильная часть может быть линейной или разветвленной группой, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, пентилсульфониламино, 3-метилбутилсульфониламино, гексилсульфониламино и 4-метилпентилсульфониламиногруппы, из которых мы предпочитаем метилсульфониламино, этилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино и пентилсульфониламино.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -CH=N-OB⁴, а B⁴ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную и изобутильную группы, из которых мы предпочитаем метил, этил и пропил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, трет-пентилтио, гексилтио и изогексилтиогруппы, из которых мы предпочитаем метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио, более предпочтительны метилтио и этилтио.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилсульфинилгруппу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфинилгруппа, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, неопентилсульфинил, трет-пентилсульфинил, гексилсульфинил и изогексилсульфинил, из которых мы предпочитаем метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и бутилсульфинил, более желательны метилсульфинил и этилсульфинил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, гексилсульфонил и изогексилсульфонил, из которых мы предпочитаем метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил и пентилсульфонил, более предпочтительны метилсульфонил и этилсульфонил.

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает группу формулы: -SO₂NR^eR^f (в которой R^e обозначает атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов и R^f обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов), он представляет моно- или диалкиламиносульфонильную группу, в которой алкильная или каждая алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Алкильная или каждая алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают алкильные группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов и входящие в алкильные группы, приведенные выше для R¹. Примеры таких алкиламиносульфонильных групп включают диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, бутиламиносульфонил, пентиламиносульфонил и гексиламиносульфонил, из которых мы предпочитаем диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил и бутиламиносульфонил.

Когда R^2a и R^2b являются смежными и вместе образуют группу формулы: -O-(CH₂)_m-O-, где m целое число от 1 до 3, то эта группа может представлять собой метилендиокси, этилендиокси, триметилендиокси или пропилендиокси; предпочтительно метилендиокси или этилендиокси,

Когда любой из R^2a, R^2b, R^2c или R^2d обозначает атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом фтора, хлора или брома.

Соединения формулы I включают замещенную фенильную группу, которая может быть представлена следующей структурной формулой радикала:



(в которой R^2a, R^2b, R^2c и R^2d как определено выше).

Примеры предпочтительных замещенных фенильных групп, которые могут быть представлены приведенной выше формулой радикала, включают 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-бромфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-нитрофенил, 2-гидрокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 2-метокси-4-диметиламинофенил, 2,3-диметокси-5- нитрофенил, 2,3-диметокси-5-диметиламинофенил, 2-метокси-4- диэтиламинофенил, 2(метоксиметокси) фенил, 2-метокси-4-бензилоксифенил, 2-бензилокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-цианофенил, 2,4-диметокси-5- цианофенил, 2-метокси-4-метилтиофенил, 2-метокси-4-метилсульфинилфенил, 2-метокси-4-метилсульфонилфенил, 2-метокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4(1- гидрокси-1-метил этил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксипропил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 2-метокси-4-(1- гидроксибутил)фенил, 2-метокси(1-гидрокси-3-метилбутил)фенил, 2-метокси-4-пропионилфенил, 2-метокси-4-изобутирилфенил, 2-метокси-4- бутирилфенил, 2-метокси-4-изовалерилфенил, 2-метокси-4- изопропилсульфонилфенил, 2-метокси-4-изобутилсульфонилфенил, 2,4-диметокси-5-бутиламиносульфонилфенил и 2-хлор-4-метоксифенил. Из этих групп мы предпочитаем 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-диметилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2-гидрокси-3-метоксифенил, 2-метокси-4-гидроксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2,4,5-триметоксифенил, 2-метокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксипропил) фенил, 2-метокси-4-(1-гидрокси-2- метилпропил)фенил, 2-метокси-4-(1-гидроксибутил)фенил, 2-метокси(1- гидрокси-3-метилбутил)фенил, 2-метокси-4-пропионилфенил, 2-метокси-4- изобутирилфенил, 2-метокси-4-бутирилфенил, 2-метокси-4-изовалерилфенил, 2-метокси-4-изопропилсульфонилфенил, 2-метокси-4-изобутилсульфонилфенил, 2,4-диметокси-5-бутиламиносульфонилфенил и 2-хлор-4-метоксифенил.

Когда R³ обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4, углеродных атомов и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Из них мы предпочитаем группы, содержащие от 2 до 4 углеродных атомов; более предпочтительны группы, имеющие от 3 до 4 углеродных атомов, в частности изопропил и трет-бутил.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, а любой из A¹, A² и A³ обозначает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен; предпочтительны группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III, IV, V, VI, VII, VIII или IX, а любой из A¹, A² и A³ обозначает алкиленовую группу, содержащую от 2 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают винил, 2-пропенилен, 2-бутенилен и 3-бутениленгруппы, из которых мы предпочитаем винил и 2-пропенилен.

Когда R⁴ в соединении формулы I представляет группу формулы II, III или IV, а R^5a или R^5b обозначают алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов, и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Из этих групп мы предпочитаем метилэтил, изопропил, бутил и изобутил, более предпочтительны метил и этил.

Когда R^5a или R^5b обозначает группу формулы: -A⁴R^5c и A⁴ обозначает алкиленгруппу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и пентаметилен, из которых мы предпочитаем метилен и этилен.

Когда R^5a или R^5b представляет группу формулы: -A⁴R^5c и A⁴ обозначает алкениленовую группу, содержащую от 2 до 6 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают винил, 2-пропенилен и 2-бутенилен, предпочтительно винил.

Когда R^5a или R^5b обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метокси, этокси, пропокси и бутокси, из которых мы предпочитаем метокси и этокси.

Когда R^5a или R^5b обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает необязательно замещенную пиридилгруппу или когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает необязательно замещенную пиридилгруппу, это может быть 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые не замещены или имеют один или более (желательно от 1 до 3) заместителей. Не существует особых ограничений относительно природы заместителей, и примеры включают заместители , определенные и приведенные выше, предпочтительно алкильные или алкоксигруппы и более желательно метильную или метоксигруппы. Конкретные примеры таких незамещенных или замещенных пиридильных групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-метокси-2-пиридил, 3-метил-2-пиридил, 4-метокси-3-пиридил и 5-метоксипиридил, из которых мы предпочитаем 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Когда R^5a или R^5b, обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает необязательно замещенную пиразинилгруппу или когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ представляет необязательно замещенную пиразинилгруппу, эта группа является 2-пиразинилгруппой, которая не замещена или имеет один или более (предпочтительно от 1 до 3) заместителей. Не существует конкретных ограничений относительно природы заместителей, и примеры включают заместители , определенные и приведенные выше, предпочтительно алкильные или алкоксигруппы, и более предпочтительно метил или метокси. Конкретные примеры таких незамещенных и замещенных пиразинилгрупп включают 2-пиразинил и 2-метокси-5-пиразинил.

Когда R^5a или R^5b обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает необязательно замещенный пиразолил или когда R⁴ представляет группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает необязательно замещенный пиразолил, это может быть 3-пиразолил или 2-пиразолилгруппа, которая не замещена или имеет один или более (предпочтительно от 1 до 3) заместителей. Не существует конкретных требований относительно природы заместителей, и примеры включают заместители , определенные и приведенные выше, предпочтительно алкильные и алкоксигруппы, и более предпочтительно метил и метокси. Конкретные примеры таких незамещенных и замещенных пиразолилгрупп включают 3-пиразолил, 2-пиразолил, 4-метил-2-пиразолил и 4-метил-3-пиразолил, из которых мы предпочитаем 3-пиразолил и 2-пиразолил.

Когда R^5a или R^5b обозначают группу формулы: -A⁴R^5c и R^5c обозначает необязательно замещенную тиазолильную группу или R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает необязательно замещенную тиазолильную группу, это может быть 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолилгруппа, которая не замещена или имеет один или более (предпочтительно от 1 до 3) заместителей. Не существует конкретного ограничения относительно природы заместителей, и примеры включают заместители , определенные и приведенные выше, предпочтительно алкильные и алкоксигруппы и более предпочтительно метил и метокси. Специфические примеры таких незамещенных и замещенных тиазолильных групп включают 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-метил-4-тиазолил и 2-метокси-4-тиазолил, из которых мы предпочитаем 2-тиазолил и 4-тиазолил.

Когда R^5a и R^5b вместе образуют группу формулы



(где p¹ является целым числом 1 или 2; p² равно 0 или 1; p³ целое число 1 или 2; и A⁵ обозначает атом кислорода, иминогруппу или алкилиминогруппу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов), тогда они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий гетероцикл. Примеры таких азотсодержащих гетероциклов включают 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, и 4-этил-1-пиперазинил, из которых мы предпочитаем 1-пирролидинил, 1-морфолинил, 1-пиперазинил и 4-метил-1-пиперазинил.

Когда R⁴ обозначает группу формулы V и R⁶ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, это может быть линейная или разветвленная группа и примеры включают метил, этил, пропил, изопропил и бутил, из которых мы предпочитаем метил, этил и пропил.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VI и R⁷ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 4 углеродных атомов, эта группа может быть такой как определена и приведена в качестве примеров для R⁶. Предпочтительными группами являются те же, что и в случае R⁶.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов, эта группа может быть такой же, как определена и приведена в качестве примеров для R¹. Предпочтительными группами являются метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов и замещенную карбоксигруппой или аралкоксикарбонильной группой, алкильная часть может быть любой из тех алкильных групп, что приведены выше для R¹. Не существует особых ограничений относительно природы защитной группы для карбоксигруппы и здесь в равной степени может быть применена любая защитная группа, обычно используемая в соединениях такого типа.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов и замещенную 1-5 атомами фтора, это могут быть группы, определенные и приведенные в качестве примеров выше для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, и предпочтительными также являются группы, перечисленные как предпочтительные для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 углеродных атомов, это может быть такая группа, как определена и приведена выше в качестве примеров для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d. Предпочтительными группами являются метокси, этокси, пропокси и бутокси.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает аралкоксигруппу, в которой алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и замещена карбоциклической арильной группой, содержащей от 6 до 10 углеродных атомов, алкоксичасть любой из алкоксигрупп, определенных и приведенных выше, относительно заместителей , а арильная часть представляет преимущественно фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу. Более желательно, чтобы аралкоксигруппа содержала в общей сложности от 7 до 10 углеродных атомов в алкокси- и арильной частях. Конкретные примеры таких групп включают бензилокси, 2-фенилэтилокси и 3-фенилэтилокси, из которых мы предпочитаем бензилоксигруппу.

Когда R⁴ обозначает группу формулы VII или VIII и R⁸ обозначает необязательно замещенную фенильную группу, эта группа может быть такой, как определено и приведено в качестве примеров для R⁶. Предпочтительными группами также являются те группы, что предпочтительны для R⁶.

Когда R⁴ обозначает группу формулы IX и R⁹ или R¹⁰ вместе образуют группу формулы в которой p⁴ представляет целое число от 2 до 4, эта группа обычно представляет этилен, триметилен или пропилен, предпочтительно этилен.

В соединениях формулы I R⁴ обычно на бензольном кольце в орто-положении относительно аминогруппы (т.е. в 6-положении).

Конкретные предпочтительные группы, обозначенные R⁴ в соединениях по данному изобретению, включают 5-карбамоил,6-карбамоил, 5-N-метилкарбамоил, 6-N-метилкарбамоил, 5-карбамоилметил, 5-(N-метилкарбамоил)метил, 5-(2-карбамоил)этил, 5-[2-(N- метилкарбамоил)этил], 5-(4-морфолинил)-карбонил, 5-карбамоилоксиметил, 5-(N-метилкарбамоил)оксиметил, 5-циано, 5-цианометил, 6-циано, 5-метилсульфониламинометил, 5-(N-метиламино)карбониламинометил, 5-этилсульфониламинометил, 5-аминокарбониламинометил, 5-(N-этиламино) карбониламинометил, 5-(N-изопропиламино)карбониламинометил, 5-ацетиламинокарбонил, 5-пропиониламинокарбонил, 5-(2-метилпропионил) аминокарбонил, 5-(3-пиридил)карбониламинокарбонил, 5-(2-пиридил)- аминокарбонил, 5-(3-пиридил)аминокарбонил, 5-сукцинимидометил и 5-фталимидометил. В этих группах "5-" или "6-" обозначает положение, по которому группа, обозначенная R⁴, связана с фенильным кольцом.

Особенно предпочтительно, чтобы n равнялось 0. Соединения по данному изобретению могут существовать в форме различных стереоизомеров в зависимости от наличия асимметрических углеродных атомов. Данное изобретение охватывает как отдельные изомеры, так и их смеси.

Соединения по данному изобретению могут также существовать в форме солей. Когда соединение предназначено для фармацевтического применения, полученные соли должны быть фармацевтически приемлемыми, что, как хорошо известно, означает, что они не должны обладать более низкой активностью (или неприемлемо низкой активностью) или более высокой токсичностью (или неприемлемо высокой токсичностью), чем исходное соединение. Примеры таких предпочтительных солей включают: соли со щелочными металлами, например натрием, калием или литием; соли со щелочно-земельным металлом, например кальцием или магнием; соли с другими металлами, например алюминием, железом, цинком, медью, никелем или кобальтом; неорганические соли, такие как соли аммония; соли аминов, например соли органических аминов, таких как трет-октиламин, дибензиламин, морфолин, глюкозамин, алкил фенилглицинат, этилендиамин, метилглюкамин, гуанидин, ди- и триэтиламин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, прокаин, диэтаноламин, бензилфенетиламин, пиперазин, тетраметиламмоний или трис(гидроксиметил)аминометан; соли с неорганическими кислотами, такими как галоидводородные кислоты (например, фтористо-водородная кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или иодисто-водородная кислота), или с другими неорганическими кислотами (например, с азотной кислотой, хлорной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой); соли с органическими кислотами, такие как соли с низшими алкансульфокислотами, например метансульфокислотой, трифторметансульфокислотой или этансульфокислотой; соли арилсульфокислот, например бензолсульфокислоты или п-толуолсульфокислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты или малеиновой кислоты; соли аминокислот, таких как гликокол, лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Соединения по данному изобретению поглощают воду из атмосферы, абсорбируя воду или давая гидраты. Данное изобретение включает такие гидраты.

Примеры некоторых соединений по данному изобретению представляют соединения формул I-1



В приведенной выше формуле заместители являются такими, как указано в табл. 1. В табл. 1 использованы следующие обозначения:

Ac - ацетил

Bu - бутил

iBu - изобутил

tBu - трет-бутил

Dc - децил

Ddc - додецил

Et - этил

Hp - гептил

Hx - гексил

Imid - имидазолил

Me - метил

Morp - морфолинил

Nn - нонил

Oc - октил

1-Para-4-Me - 4-метил-1-пиперазинил

Ph - фенил

PhCH₂ - бензил

Phth - фталоил

Pipe - пиперидинил

Pn - пентил

iPn - изопентил

Pr - пропил

iPr - изопропил

Ppra - пиперазинил

Pyri - пиридил

Pyrm - пиримидинил

Pyro - пирролидинил

Pyrz - пиразинил

Pyzo - пиразолил

Succ - сукцинил

Thia - тиазолил

Tria - 1,2,4-триазолил

Из перечисленных в табл. 1 соединений, предпочтительными являются соединения, приведенные под номерами: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 36, 37, 38, 39, 42, 46, 55, 57, 58, 59, 60, 64, 65, 71, 72, 76, 82, 83, 85, 93, 96, 97, 98, 100, 101, 103, 104, 105, 117, 120, 124, 129, 131, 135, 138, 222, 227, 229, 230, 233, 238, 252, 272, 275, 277, 280, 281, 285, 288, 343, 346, 353, 355, 356, 357, 358, 363, 365, 384, 386, 387, 390, 392, 393, 394, 400, 407, 408, 415, 419, 443, 448, 452, 453, 455, 459, 460, 461, 465, 472, 481, 487, 504, 505, 508, 528, 564, 565, 569, 578, 579, 582, 583, 588, 589, 592, 598, 605, 610, 616, 618, 625, 636, 644, 645, 646, 649, 658, 660, 662, 665, 667, 668, 669, 670, 671, 672 и 677.

Более желательны соединения, приведенные под номерами: 5, 10, 26, 27, 28, 30, 31, 36, 38, 39, 42, 46, 57, 58, 59, 60, 64, 71, 82, 83, 93, 96, 97, 98, 101, 103, 124, 129, 131, 135, 138, 222, 227, 229, 252, 272, 281, 288, 343, 355, 356, 358, 363, 384, 386, 387, 390, 392, 393, 394, 407, 408, 415, 419, 443, 448, 452, 455, 460, 465, 508, 579, 585, 605, 618, 625, 644, 658, 660, 662, 669, 672 и 677.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения N:

5. N-(2-трет-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил) фенил] -3(2,3- метилендиоксифенил) октанамид;

28. N-[2-трет-бутил-5-(N-метилкарбамоилметил) фенил]-3-(2,3-диметоксифенил)октанамид;

30. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид;

31. N-(2-трет-бутил-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

38. N-[2-трет-бутил-5-(карбамоилметил)фенил]-3-(2,4- диметоксифенил) октанамид;

39. N-[2-трет-бутил-5-(N- метилкарбамоилметил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

42. N-[2-трет-бутил-5-2-(N-метилкарбамоил)этилфенил]-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

46. N-[2-трет-бутил-5-(карбамоилоксиметил)фенил- 3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

57. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил) - 3-(2,4-диметоксифенил) гептанамид;

60. N-[2-трет-бутил-5-(N- метилкарбамоилметил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил) гептанамид;

64. N-[2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамид;

82. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-N"-[2(2,4- диметоксифенил)гептил] карбамид;

93. N-[2-трет-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил) октанамид;

96. N-[2-трет-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(2,4,5- триметоксифенил) октанамид;

222. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил) -3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- метоксифенил] октанамид;

227. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4(1- гидроксибутил) -2-метоксифенил] октанамид;

272. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил) -3-(4-бутирил-2-метоксифенил)-октанамид;

356. N-(2-трет-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

387. N-[2-трет-бутил-5-(2-метилпропаноил)аминокарбонилфенил] -3-(2,4- диметоксифенил) октанамид;

392. N-(2-трет-бутил-5- пропаноиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид;

394. N-(2-трет-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил) гептанамид;

408. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-этокси-2-метоксифенил) октанамид;

448. N-[2-трет-бутил-5-(2-карбамоилэтил) фенил]-3-(2,4, 5-триметоксифенил) октанамид;

579. N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил) октанамид;

660. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изобутирил-2-метоксифенил) октанамид и

662. N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)-6-метилгептанамид.

Соединения по данному изобретению могут быть получены хорошо известными способами, обычными для получения соединений такого типа, например как описано в реационных схемах A, B, C, D, E, F, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, приведенных в конце описания.

В формулах приведенных реакционных схем:

R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R³, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, R⁸, A¹, A², A³ и n - все такие, как определено выше;

W¹ обозначает карбоксизащитную группу, предпочтительно: низшую алкильную группу (такую, как метил, этил или трет-бутил); низшую алкенильную группу (такую, как аллил) или замещенную метильную группу (такую, как метоксиметил или бензил); более предпочтительно метил или этил;

W² обозначает гидроксизащитную группу, предпочтительно триалкилсилильную группу, в частности трет-бутилдиметилсилил;

R⁴ обозначает любую из групп, определенных выше для R⁴, группу формулы: A¹COOW¹ (где A¹ и W¹ как определены выше) или группу формулы: A²OW² (где A² и W² как определены выше);

R¹¹ обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 12 углеродных атомов;

X^a обозначает алкилсульфонилоксигруппу (предпочтительно метансульфонилокси), арилсульфонилокси (предпочтительно п-толуолсульфонилокси) или атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода);

X^b обозначает ион галогена (предпочтительно ион иода, хлора или брома) и

X¹ обозначает гидроксильную группу или атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома).

Стадия 1: конденсация.

В данной реакционной схеме соединение формулы IA получают взаимодействием соединения формулы IIA с соединением формулы IIB в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента и основания.

Реакция протекает обычно и в основном эффективна в присутствии растворителя. Не существует особого ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты, и что он должен растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый, эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или триамидгексаметилфосфора; более предпочтительны нитрилы (в частности, ацетонитрил), ароматические углеводороды (в частности, бензол), галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид) и простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран).

Аналогично, не существует особого ограничения относительно природы конденсирующего агента и здесь в равной степени можно использовать любой такой агент, обычно используемый в реакциях такого типа. Примеры таких конденсирующих агентов включают: ди(низший алкил) азодикарбоксилаты-трифенилфосфин, такие как диэтилазодикарбоксилаттрифенилфосфин; N,N"-дициклоалкилкарбодиимиды, такие как N,N"-дициклогексилкарбодиимид (DCC); галогениды 2- галоид-1-(низший алкил)пиридиния, такие как иодид 2-хлор-1- метилпиридиния; диарилфосфорил азиды, такие как дифенилфосфорилазид (DPPA); низшие алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат; фосфорилхлориды, такие как диэтилфосфорилхлорид; производные имидазола, такие как N, N"-карбодиимидазол (CD1) и карбодиимидпроизводные, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3- диэтиламинопропил)карбодиимида (EDAPC); предпочтительно DCC, CD1, иодид 2-хлор-1-метилпиридиния, изобутилхлорформиат и диэтилфосфорилхлорид.

Аналогично, не существует конкретного ограничения относительно природы используемого основания и здесь можно в равной степени использовать любое основание, обычно применяемое в реакциях такого типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 4-пирролидинопиридин, N, N -диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ен (DBU); предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-пирролидинопиридин.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и по данному изобретению точная реакционная температура не имеет решающего значения. Предпочтительная реакционная температура зависит от таких факторов, как природа растворителя и исходного вещества или используемого реагента. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^oC, более предпочтительно от 25 до 120^oC. Время, требуемое для реакции также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителей. Однако при условии, что реакция эффективна в режиме, указанном выше, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более желательно от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное для данной реакции соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой; отделение органической фазы, содержащей заданное соединение; сушку его над безводным сульфатом магния или тому подобным веществом и наконец, отгонку органического растворителя.

Полученное таким образом соединение может быть дополнительно очищено стандартными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Реакция на данной стадии может выполняться с использованием соли амина формулы IIВ с неорганической кислотой (например, соляной) или органической кислотой (например, п-толуолсульфокислотой) вместо использования самого амина формулы IIВ. В таких случаях реакцию проводят в присутствии органического третичного амина, такого как триэтиламин. В случаях, когда оба заместителя R^5a и R^5b в соединении IIВ обозначают атомы водорода, реакцию можно проводить используя аммиак, растворенный в растворителе, или водный аммиак.

Стадия 2: карбамоилирование.

Эта стадия включает получение соединения формулы IB по данному изобретению взаимодействием соединения формулы III с карбамоилирующим агентом в инертном растворителе. Как показано ниже, в случаях, когда оба R^5a и R^5b обозначают атомы водорода; либо R^5a, либо R^5b обозначает атом водорода, а другая группа обозначает группу, отличную от атома водорода; и как R^5a, так и R^5b являются группами, отличными от атома водорода, используемый карбамоилирующий агент будет другим.

Стадия 2а: оба R^5a и R^5b обозначают атомы водорода.

Предпочтительным карбамоилирующим агентом является хлорсульфонилизоцианат или трихлорацетилизоцианат.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или диметоксиэтан и нитрилы, такие как ацетонитрил; более предпочтительны ароматические углеводороды (в частности бензол), простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран и диметоксиэтан) и ацетонитрил.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -40 до 80^oC, более предпочтительно от -20 до 50^oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более желательно от 20 минут до 12 часов.

По завершении реакции заданное для данной реакции соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами, например выливанием в буферный раствор (pH около 7) или водный метанол, содержащий карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или тому подобный; перемешиванием при комнатной температуре от 10 минут до 1 часа; экстракцией заданного соединения нерастворимым в воде органическим растворителем, таким как этилацетат; промыванием органической фазы водой; сушкой экстракта и, наконец, отгонкой органического растворителя.

Полученное таким образом соединение при необходимости может быть дополнительно очищено стандартными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Стадия 2b: либо R^5a, либо R^5b обозначает атом водорода, а другой заместитель обозначает группу, отличную от атома водорода.

Подходящими карбамоилирующими агентами служат алкилизоцианаты.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают некоторые растворители из числа тех, что использованы в стадии 2a.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -40 до 120^oC, более предпочтительно от комнатной температуры до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более желательно от 20 минут до 12 часов.

По завершении реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами, например выливанием в воду; экстракцией заданного соединения несмешиваемым с водой органическим растворителем, таким как этилацетат; промыванием органической фазы водой; сушкой вещества над безводным сульфатом магния или тому подобным и, наконец, отгонкой растворителя.

Полученное таким образом соединение при необходимости может быть дополнительно очищено стандартными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Стадия 2c: оба как R^5a, так и R^5b обозначают группы, отличные от атомов водорода.

Реакция может быть проведена в присутствии основания с использованием карбамоилхлорида в качестве карбамоилирующего агента.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемых оснований и здесь может быть в равной степени применено любое основание, обычно используемое в реакциях такого типа. Примеры используемых оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 4-пирролидин-1"-илпиридин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундек-7-ен (DBU); предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 4-пирролидин-1"-илпиридин.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают растворители, используемые в способе стадии 2a.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^oC, более предпочтительно от 25 до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более желательно от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывание органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом соединение при необходимости может быть дополнительно очищено стандартными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Стадия 3: конденсация.

Данная стадия включает получение соединения формулы IC взаимодействием соединения формулы IVA [соединения формулы IVC или IVD или соответствующего хлорангидрида] с соединением формулы VA [соединением формулы VB, VC, VD, VE, VF или тому подобным] в инертном растворителе. Обычно используют конденсирующий агент и/или основание. "Протекание реакции зависит от природы группы, обозначенной X¹.

Стадия 3a: X¹ - гидроксильная группа.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и что он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединения, такие как нитроэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или триамид гексаметилфосфора; более предпочтительны ароматические углеводороды (в частности, бензол), галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид) и простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран).

Не существует особенного ограничения относительно природы конденсирующих агентов и здесь в равной степени может быть использован любой такой агент, обычно применяемый в реакциях такого типа. Примеры таких конденсирующих агентов включают: ди(низший алкил) азодикарбоксилат-трифенифосфины, такие как диэтилазодикарбоксилаттрифенилфосфин; N, N"-дициклоалкилкарбодиимиды, такие как N,N"-дициклогексилкарбодиимид (DCC); 2-галоид-1-(низший алкил)пиридиний-галогениды, такие как 2-хлор-1-метилпиридиний иодид; диарилфосфорилазиды, такие как дифенилфосфорилазид; сульфонилхлориды, такие как 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид; фосфорилхлориды, такие как диэтилфосфорилхлорид; производные имидазола, такие как N,N-карбодиимидазол (CD1) и карбодиимидпроизводные, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDAPC); предпочтительно DCC, 2-хлор-1-метилпиридиний иодид или диэтилфосфорилхлорид.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 4-пирролидин-1"-илпиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло-[4.3.0] -нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]-октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 4-пирролидин-1"-илпиридин.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако, в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до 150^oC, более предпочтительно от 25^oC до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 48 часов, более желательно от 1 часа до 24 часов.

Стадия 3b: X¹ - атом галогена.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или триамид гексаметилфосфора; предпочтительно ароматические углеводороды (в частности, бензол) и галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); предпочтительно пиридин или N,N-диметиланилин.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -78 до 50^oC, более предпочтительно от -40 до 25^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 5 минут до 24 часов, более желательно от 10 минут до 24 часов.

После завершения реакции заданное для данного синтеза соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывание органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом соединение при необходимости может быть дополнительно очищено стандартными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Стадия 4 и стадия 5: изоцианирование.

Данные стадии включают получение соединения формулы VII взаимодействием соединения формулы IVB (IVC или IVD) с дифенилфосфорилазидом в инертном растворителе и в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; и амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; более предпочтительно ароматические углеводороды (в частности бензол) и простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин или N,N-диэтиланилин; предпочтительно, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 50^oC до 150^oC, более предпочтительно от 70^oC до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 12 часов.

После завершения реакции, заданное для данной стадии соединение оказалось слишком неустойчивым для того, чтобы существовать независимо и поэтому его используют в последующей реакции без выделения или очистки.

Стадия 6: образование карбамида.

Стадия включает получение соединения формулы ID по изобретению путем взаимодействия соединения формулы VII с соединением формулы VA в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или дихлорэтан; и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; более предпочтительно ароматические углеводороды (в частности, бензол или толуол).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до 150^oC, более предпочтительно от 25^oC до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более предпочтительно от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное для данной стадии соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси нерастворимого в воде органического растворителя, такого как этилацетат; промывание органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом соединение при необходимости может быть очищено обычными способами, например перекристаллизацией, переосаждением, хроматографией или тому подобными.

Стадия 7: снятие защиты.

Данная стадия включает получение соединения формулы IX путем снятия карбоксизащитной группы (W¹) с соединения формулы VIII.

Реакция по снятию защитной группы может быть выполнена способом, аналогичным описанному в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2end edition, T. W. Greene and P.G.M.Wut; John Wiley and Sons Inc., New York (1991), и тип реакции, как хорошо известно, будет зависеть от природы защитной группы.

Например, когда W¹ обозначает низшую алкильную группу, такую как метил или этил, защитная группа может быть удалена гидролизом защищенного соединения в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере частично. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол, и смеси воды и одного или более спиртов.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; и гидроокиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития; предпочтительно гидроокись натрия или гидроокись калия.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^oC, более предпочтительно от 25 до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 10 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: разбавление реакционной смеси водой; подкисление реакционной смеси кислотой, такой как соляная кислота; экстракцию нерастворимым в воде органическим растворителем, таким как диэтиловый эфир; промывание органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным и, наконец, отгонку растворителя.

Стадия 8: снятие защиты.

Данная стадия включает получение соединения формулы XI путем снятия гидроксизащитной группы (W²) с соединения формулы X.

Удаление защитной группы может быть выполнено способом, аналогичным описанному в "Protective Groups in Organic Synthesis", см. ссылку выше.

Например, когда W² обозначает трет-бутилдиметилсилильную группу, защитная группа может быть удалена использованием неорганической кислоты, такой как соляная кислота, или реагента, способного к образованию ионов фтора, такого как тетрабутиламмоний фторид.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; спирты, такие как метанол или этанол; и нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; предпочтительно ароматические углеводороды (в частности, бензол), простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) и спирты (в частности, метанол).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от комнатной до 50^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение для данной стадии может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: нейтрализацию реакционной смеси или отфильтровывание нерастворимых веществ; добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как диэтиловый эфир; промывание органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение при необходимости может быть дополнительно очищено такими общепринятыми способами, как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 9: введение защитной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XIII взаимодействием соединения формулы XII с гидроксизащитным агентом (предпочтительно триалкилсилилгалогенидом, в частности трет-бутилдиметилсилилхлоридом) в инертном растворителе.

Введение защитной группы может осуществляться способом, аналогичным описанному в "Protective Groups in Organic Synthesis", см. выше.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; предпочтительно галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид), простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) и амиды (в частности, диметилформамид).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 50^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение для данной стадии может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Стадия 10: восстановление нитрогруппы.

Данная стадия включает получение соединения формулы VB взаимодействием соединения формулы XIII с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и с желаемой эффективностью в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; и воду; более предпочтительно спирты.

Не существует особенного ограничения относительно природы восстанавливающего агента и здесь в равной степени может быть использован любой восстанавливающий агент, обычно используемый в реакциях данного типа. Примеры таких восстанавливающих агентов включают: цинк/уксусную кислоту, железо/соляную кислоту, олово/соляную кислоту, водород в контакте с Pd/C в качестве катализатора (каталитическое восстановление) и подобные им агенты; предпочтительно цинк/соляную кислоту или каталитическое восстановление.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 150^oC, более предпочтительно от 0 до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 20 минут до 12 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: в случае восстановления с применением цинка подщелачивание реакционной смеси или отфильтровывание любых нерастворимых веществ; добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой, сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение при необходимости может быть дополнительно очищено такими общепринятыми способами как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 11: реакция Виттига.

Данная стадия включает получение соединения формулы XV взаимодействием соединения формулы XIV с реагентом Виттига Хонера, таким как этил 2-диэтилфосфоноацетат, в инертном растворителе в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такой как диметилсульфоксид или сульфолан предпочтительно простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) и амиды (в частности, диметилформамид).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях такого типа. Примеры таких оснований включают: гидриды металлов, такие как гидрид натрия или гидрид лития.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 120^oC, более предпочтительно от 0 до 80^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 48 часов, более предпочтительно от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: нейтрализацию реакционной смеси или отфильтровывание всех нерастворимых веществ; добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат, промывку органической фазы водой; сушку ее над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение может быть при необходимости дополнительно очищено общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 12: восстановление сложноэфирной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XVI взаимодействием соединения формулы XV с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; и спирты, такие как метанол или этанол; более предпочтительно простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) и спирты (в частности, метанол).

Не существует особенных ограничений относительно природы используемого восстанавливающего агента, и здесь может быть в равной степени применен любой восстанавливающий агент обычно используемый в реакциях такого типа. Примеры таких восстанавливающих агентов включают: диизобутилалюминий гидрид и боргидрид натрия.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 80^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 10 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: нейтрализацию реакционной смеси или отфильтровывание любых нерастворимых веществ; добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой; сушку ее над безводным сульфатом магния или тому подобным; и наконец, отгонку растворителя.

Стадия 13: введение защитной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XVII путем взаимодействия соединения формулы XVI с гидроксизащитным агентом (предпочтительно, триалкилсилилгалоидом, в частности трет-бутилдиметилсилилхлоридом) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 9, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 14: восстановление нитрогруппы.

Данная стадия включает получение соединения формулы VC путем взаимодействия соединения формулы XVII с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 15: восстановление двойной связи.

Данная стадия включает получение соединения формулы VD взаимодействием соединения формулы VC с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени.

Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол (особенно этанол); и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Не существует особенных ограничений относительно природы восстанавливающего агента, и здесь в равной степени может быть использован любой восстанавливающий агент, обычно используемый в реакциях данного типа. Примеры таких восстанавливающих агентов включают водород (применяемый в контакте с Pd как катализатором).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 10 до 80^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 часа до 10 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть получено отфильтровыванием катализатора и отгонкой растворителя.

Полученный таким образом продукт может быть при необходимости дополнительно очищен различными видами хроматографии или перекристаллизации.

Стадия 16: введение отщепляемой группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XVIII путем взаимодействия соединения формулы XII с алкил- или арилсульфонилгалогенидом (предпочтительно с метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом) в инертном растворителе в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; более предпочтительно галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид или дихлорэтан).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях такого типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20^oC до 50^oC, более предпочтительно от 0^oC до 25^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 5 минут до 10 часов, более предпочтительно от 10 минут до 3 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение может быть при необходимости дополнительно очищено такими общепринятыми способами как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Когда X^a в соединении формулы XVIII обозначает отщепляемую группу, такую как хлор или бром, соединение формулы XVIII может быть получено взаимодействием соединения формулы XII с четыреххлористым углеродом или четырехбромистым углеродом в присутствии трифенилфосфина.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения, относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, более предпочтительно тетрагидрофуран или метиленхлорид.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до 100^oC, более предпочтительно от 20^oC до 50^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 5 минут до 10 часов, более предпочтительно от 10 минут до 5 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами.

Стадия 17: цианирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы XIX взаимодействием соединения формулы XVIII с цианидом (предпочтительно цианидом натрия или цианидом калия) в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: амиды, такие как диметилформамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; более предпочтительно диметилформамид или диметилсульфоксид.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до 100^oC, более предпочтительно от 0^oC до 70^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 48 часов, более предпочтительно от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Стадия 18: гидролиз цианогруппы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XX путем гидролиза соединения формулы XIX в инертном растворителе в присутствии кислотного катализатора.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: воду; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси воды и органических кислот; предпочтительно воду.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого кислотного катализатора и здесь может быть использован в равной степени любой кислотный катализатор, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких кислотных катализаторов включают серную кислоту, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту и тому подобные кислоты, предпочтительно серную кислоту.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 25 до 200^oC, более предпочтительно от 50 до 180^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 0,5 до 5 часов, более предпочтительно от 1 до 4 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: выливание реакционной смеси в воду со льдом; экстракцию несмешиваемым с водой органическим растворителем, таким как метиленхлорид; промывку органической фазы водой; и, наконец, сушку.

Стадия 19: восстановление карбоксильной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXI путем взаимодействия соединения формулы XX с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого восстанавливающего агента и здесь в равной степени может быть использован любой восстанавливающий агент, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких восстанавливающих агентов включают борановые комплексы, такие как боран или боран-диметил сульфидный комплекс; предпочтительно борандиметилсульфидный комплекс.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление метанола для разложения любого избытка реагента; отгонку растворителя; добавление к остатку воды; экстракцию несмешиваемым с водой растворителем, таким как этилацетат; промывку экстракта водой; и, наконец, сушку.

Полученное таким образом соединение может быть при необходимости дополнительно очищено различными способами перекристаллизации или хроматографии.

Стадия 20: введение защитной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXII взаимодействием соединения формулы XXI с гидроксизащитным агентом (предпочтительно триалкилсилилгалогенидом, в частности трет-бутилдиметилсилилхлоридом) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном аналогична реакции, описанной на стадии 9, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 21: восстановление нитрогруппы.

Данная стадия включает получение соединения формулы VE путем взаимодействия соединения формулы XXII с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном протекает так же, как описано на стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 22: введение защитной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXIV путем взаимодействия соединения формулы XXIII с карбоксизащитным агентом (предпочтительно низшим спиртом, таким как метанол или этанол) в инертном растворителе.

Стадия может быть выполнена взаимодействием хлорангидрида кислоты соответствующего соединению формулы XXIII, который получают из соединения формулы XXIII общепринятыми способами, с низшим спиртом в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид; предпочтительно, метиленхлорид.

Не существует особенных ограничений относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях такого типа. Примеры таких основания включают: органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин или тому подобные, предпочтительно пиридин.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами, такими, как описаны в стадии 3b.

Стадия 23: восстановление нитрогруппы.

Данная стадия включает получение соединения формулы VF путем взаимодействия соединения формулы XXIV с восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Реакция на данной стадии в основном протекает так же, как описано в стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 24: алкилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXVI путем взаимодействия соединения формулы XXV с диметилсульфидом в инертном растворителе в присутствии хлорсукцинимида и последующей обработкой продукта органическим основанием, таким как триэтиламин.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 60^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме обычно достаточно периода от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: отфильтровывание нерастворимых веществ, если они вообще имеются, от реакционной смеси; добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как метиленхлорид; поочередную промывку органической фазы насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой; отделение органической фазы, содержащей заданное соединение; сушку ее над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Стадия 25: окисление.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXVII путем взаимодействия соединения формулы XXVI с окисляющим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенных ограничений относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ; и спирты, такие как метанол или этанол.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого окисляющего агента и здесь в равной степени может быть использован любой окисляющий агент обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких окисляющих агентов включают м-хлорбензойную кислоту.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 60^oC, более предпочтительно около комнатной температуры. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: отфильтровывание нерастворимых веществ, если вообще они имеются, от реакционной смеси; добавление несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; поочередную промывку органической фазы насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой; сушку органической фазы над безводным сульфатом магния или тому подобным, и наконец, отгонку растворителя.

Стадия 26: хлорирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXVIII путем взаимодействия соединения формулы XXVII с хлористым водородом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени.

Примеры подходящих растворителей включают: галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагента. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -20 до 60^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 24 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами, например, таким как сбор заданного соединения, осажденного из реакционной смеси, путем фильтрации.

Стадия 27: конденсация.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXIX путем взаимодействия соединения формулы IVA с соединением формулы XXVIII в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном проходит так же, как описано на стадии 3b, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 28: введение кислородной функциональной группы.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXX путем соединения формулы XXIX с солью щелочного металла и карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: амиды, такие как диметилформамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемой соли щелочного металла и карбоновой кислоты, и здесь в равной степени может быть использована любая соль щелочного металла, обычно используемая в реакциях данного типа. Примеры таких солей щелочных металлов включают ацетат натрия и ацетат калия.

В некоторых случаях, когда реакцию проводят в присутствии иодида, реакция может протекать более спокойно.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^oC, более предпочтительно от 25 до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 5 часов, более предпочтительно от 1 до 3 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: разбавление реакционной смеси несмешиваемым с водой органическим растворителем, таким как этилацетат; промывку органической фазы насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и, наконец, отгонку растворителя.

Стадия 29: гидролиз.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXI путем гидролиза соединения формулы XXX в инертном растворителе и в присутствии основания.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол или этанол; и смеси воды и одного или более спиртов.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; и гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись бария или гидроокись лития; более предпочтительно гидроокись натрия или гидроокись калия.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 150^oC, более предпочтительно от 25 до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 10 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: разбавление реакционной смеси несмешиваемым с водой органическим растворителем, таким как диэтиловый эфир; промывку органической фазы водой; сушку над безводным сульфатом магния или тому подобным; и наконец, отгонку растворителя.

Стадия 30: реакция Кневенагеля

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXIII путем взаимодействия соединения формулы XXXII с малонатом в инертном растворителе и в присутствии основания и кислотного катализатора.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол (предпочтительно бензол).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: вторичные амины, такие как пирролидин или пиперидин.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемых кислот и здесь может быть в равной степени применена любая кислота, обычно используемая в реакциях данного типа. Примеры таких кислот включают: органические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота или уксусная кислота.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 50 до 150^oC, более предпочтительно от 80 до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 72 часов, более предпочтительно от 1 до 40 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой растворителя, такого как этилацетат; промывку органической фазы поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия кислотой, такой как 1н. соляная кислота, и водой; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение может быть при желании дополнительно очищено различными способами хроматографии или перекристаллизации.

Стадия 31: реакция Гриньяра.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXV путем взаимодействия соединения формулы XXXIII с реактивом Гриньяра XXXIV в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля (предпочтительно тетрагидрофуран или диэтиловый эфир).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -30 до 40^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 2 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами.

Например, можно добавить к реакционной смеси водный раствор хлорида аммония и экстрагировать водную смесь несмешиваемым с водой растворителем, таким как бензол, простой эфир или этилацетат. Экстракт промывают водой и сушат, после чего растворитель отгоняют, получая заданное соединение.

Полученный таким образом продукт при желании может быть дополнительно очищен различными способами хроматографии или перекристаллизации.

Выход может улучшаться в тех случаях, когда реакцию на данной стадии проводят в присутствии иодида меди (I).

Стадия 32: гидролиз.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXVI путем гидролиза соединения формулы XXXV в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 7, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 33: декарбоксилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IVC путем нагревания соединения формулы XXXVI в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол (в основном ксилол).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 50 до 200^oC, более предпочтительно от 70 до 150^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 10 часов.

После завершения взаимодействия заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси отгонкой растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение может быть при необходимости дополнительно очищено такими общепринятыми способами как перекристаллизация или хроматография.

Стадия 34: реакция Гриньяра.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXVII путем взаимодействия соединения формулы XXXII с реактивом Гриньяра формулы XXXIV в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 31, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов или реакционных условий.

В некоторых случаях, когда реакцию проводят в присутствии тетрабутиламмоний бромида, выход может быть улучшен.

Стадия 35: окисление бензилового спирта.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXVIII взаимодействием соединения формулы XXXVII с окисляющим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон; и нитрилы, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; более предпочтительно галоидированные углеводороды (в частности, метиленхлорид) или простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран).

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого окисляющего агента, и здесь может быть использован в равной степени любой окисляющий агент, обычно применяемый в реакциях данного типа. Примеры таких окисляющих агентов включают: окислы марганца, такие как двуокись марганца, соединения хромовой кислоты, такие как комплекс ангидрида хромовой кислоты - пиридина; и реагенты, способствующие использованию DMSO-окисления (комплекс: диметилсульфоксид плюс дициклогексилкарбодиимид, оксалилхлорид, уксусный ангидрид, или пятиокись фосфора, или комплекс: трехокись серы - пиридин); или 4-метилморфолин 4-оксид, использующий тетрапропиламмоний перрутенат VII в качестве катализатора.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -60 до 40^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 1 до 16 часов.

После завершения реакции заданное соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами.

Стадия 36: реакция Виттига.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXIX путем взаимодействия соединения формулы XXXVIII с реагентом Виттига-Хонера, таким как этил 2-диэтилфосфоноацетат, в инертном растворителе в присутствии основания.

Взаимодействие на данной стадии в основном такое же, как описано для стадии 11, и может быть проведено с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 37: восстановление двойной связи.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXX путем взаимодействия соединения формулы XXXIX с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 15, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 38: гидролиз.

Данная стадия включает получение соединения формулы IVD путем гидролиза соединения формулы XXXX в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 7, и может быть проведена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 39: ацилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IF по данному изобретению путем взаимодействия соединения формулы IE с соединением формулы XXXXI в инертном растворителе в присутствии основания.

Соединение формулы XXXXI, используемое на данной стадии, может быть получено взаимодействием соединения формулы XXXXIa с N,N-карбонилдиимидазолом в растворителе, таком как простой эфир (в частности, тетрагидрофуран), нитрил (в частности, ацетонитрил), ароматический углеводород (в частности, бензол) или амид (в частности, диметилацетамид или диметилформамид) при комнатной температуре и 60^oC в течение 10 минут - 10 часов.

Реакция соединения формулы IE с соединением формулы XXXXI протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за исключением того, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; и амиды, такие как диметилацетамид или диметилформамид.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь в равной степени может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-N,N-диметиламинопиридин; соли щелочных металлов и органического основания, такие как литий бистриметилсилиламид, натрий бистриметилсилиламид, калий бистриметилсилиламид или литий диизопропиламид; и соли щелочных металлов и спиртов, такие как трет-бутилат калия; предпочтительно 4-N,N-диметиламинопиридин, калий бистриметилсилиламид или трет-бутилат калия.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -30 до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до одной недели.

Следует отметить, что когда соединение формулы XXXXIa, являющееся исходным материалом для соединения формулы XXXXI, используемого в данном способе, содержит в какой-то части своей структуры вторичную аминогруппу, эта стадия может быть осуществлена превращением такой структуры в 4-нитробензилоксикарбонильное производное или тому подобное использованием защищающего реагента, такого как 4-нитробензилоксикарбонилхлорид или тому подобного, перед проведением реакции соответствующей данной стадии, и затем удалением защитной группы.

После завершения реакции заданное для данной реакции соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку полученной смеси водой; отделение органической фазы, содержащей заданное соединение; сушку ее над безводным сульфатом магния; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение при необходимости может быть дополнительно очищено общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 40: ацилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IF по данному изобретению путем взаимодействия соединения формулы IX с карбоксильной группой и активирующим реагентом (в частности N,N"-карбонилдиимидазолом) в инертном растворителе с целью синтеза активного сложного эфира, являющегося промежуточным соединением и затем активного сложного эфира с соединением формулы XXXXII в присутствии основания.

Активный сложный эфир, являющийся промежуточным продуктом данной стадии, может быть получен из соединения формулы IX при взаимодействии с N,N"-карбонилдиимидазолом в инертном растворителе, таком как простой эфир (в частности, тетрагидрофуран), нитрил (в частности, ацетонитрил), ароматический углеводород (в частности, бензол) или амид (в частности, диметилацетамид или диметилформамид) при температуре от комнатной до 60^oC и времени от 10 минут до 10 часов.

Реакция активного сложного эфира с соединением формулы XXXXII протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за тем исключением, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: нитрилы, такие как ацетонитрил; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; и амиды, такие как диметилацетамид или диметилформамид.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают: органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-N,N-диметиламинопиридин; соли щелочных металлов и органического основания, такие как литий бистриметилсилиламид, натрий бистриметилсилиламид, калий бистриметилсилиламид или литий диизопропиламид; и соли щелочных металлов и спиртов, такие как трет-бутилат калия; предпочтительно 4-N,N-диметиламинопиридин, калий бистриметилсилиламид или трет-бутилат калия.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов.

Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от -30 до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до одной недели.

После завершения реакции заданное для данной реакции соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку полученной смеси водой; отделение органической фазы, содержащей соединение; сушку ее над безводным сульфатом магния; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение может быть при необходимости дополнительно очищено общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 41: реакция Гриньяра.

Данная стадия включает получение соединения формулы IH путем взаимодействия соединения формулы IG с реактивом Гриньяра формулы XXXXIII в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 34, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 42: окисление.

Данная стадия включает получение соединения формулы IH" путем взаимодействия соединения формулы IH с окисляющим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 35, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 43: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы IH путем взаимодействия соединения формулы IH" с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано в стадии 12, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 44: введение группы, способной к отщеплению.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXXIV путем взаимодействия соединения формулы III с алкил или арилсульфонилгалогенидом (предпочтительно с метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом) в инертном растворителе и в присутствии основного катализатора.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 16, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 45: имидирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IJ путем взаимодействия соединения формулы XXXXIV с соединением формулы XXXXV в инертном растворителе и в присутствии основного катализатора.

Реакция протекает нормально и преимущественно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за тем исключением, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол; галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан; и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; предпочтительно тетрагидрофуран или диметилформамид.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого основания при условии, что другие части соединения не затрагиваются, и здесь может быть в равной степени использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры таких оснований включают гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия или гидроокись калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия; и соли щелочных металлов и органических оснований, такие как литий диизопропиламид или литий бистриметилсилиламид; предпочтительно гидрид натрия или диизопропиламид лития.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0^oC до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 24 часов.

После завершения реакции, заданное соединение может быть выделено на данной стадии из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку полученной смеси водой; отделение органической фазы, содержащей заданное соединение; сушку ее над безводным сульфатом магния; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение при необходимости может быть дополнительно очищено общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 46: азидирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXXVI путем взаимодействия соединения формулы XXXXIV с азидом щелочного металла (предпочтительно азидом натрия) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описано для стадии 16, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий, за тем исключением, что цианид натрия заменяют азидом натрия.

Стадия 47: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы XXXXVII взаимодействием соединения формулы XXXXVI с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 48: цианирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IK взаимодействием соединения формулы XXXXIV с цианидом (предпочтительно цианидом натрия или цианидом калия) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 17, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 49: конденсация.

Данная стадия включает получение соединения формулы IL взаимодействием соединения формулы XXXXVIII с соединением формулы L в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 3, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 50: карбамоилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IM взаимодействием соединения формулы XXXXVIII с соединением формулы LI (в этой формуле только, R^5a и R^5b каждый обозначают группы, отличные от атома водорода) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 2c, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 51: карбамоилирование.

Данная стадия получает соединение формулы IN взаимодействием соединения формулы XXXXVIII с соединением формулы LII (в этой формуле только, R^5a обозначает группы, отличные от атома водорода) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 2b, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 52: карбамоилирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы IP взаимодействием соединения формулы XXXXVIII с солью щелочного металла и циановой кислоты (в частности, цианатом калия или цианатом натрия) в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и предпочтительно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за тем исключением, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: смешанный растворитель из одной или более органических кислот (в частности, уксусной кислоты) и воды.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от комнатной до 120^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от одного часа до 10 часов.

После завершения реакции заданное для данной реакции соединение может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Пример одного из таких способов включает: добавление к реакционной смеси несмешиваемого с водой органического растворителя, такого как этилацетат; промывку полученной смеси водой; отделение органической фазы, содержащей заданное соединение; сушку ее над безводным сульфатом магния; и, наконец, отгонку растворителя.

Полученное таким образом заданное соединение при необходимости может быть дополнительно очищено общепринятыми способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Стадия 53: сульфонилизация.

Данная стадия включает получение соединения формулы IQ взаимодействием соединения формулы XXXXVIII с соединением формулы LIII в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 3b, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий, за тем исключением, что хлорангидрид кислоты [соединение IVA, X¹=Cl] заменяют соединением формулы LIII.

Стадия 54: конденсация.

Данная стадия включает получение соединения формулы (LV) взаимодействием соединения формулы LIV с соединением формулы IIB в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 3, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 55: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LVI взаимодействием соединения формулы LV с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 56: восстановление, карбамоилирование и восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LVII с использованием соединения формулы LV, в которой R^5a обозначает атом водорода, в качестве исходного материала.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана на стадии 19, 52 и 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 57: реакция дегидратации.

Данная стадия включает получение соединения формулы LIX взаимодействием соединения формулы LVIII с дегидратирующим агентом в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и предпочтительно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за тем исключением, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол; и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-метиленхлорид; предпочтительно, тетрагидрофуран или диоксан.

Не существует особенного ограничения относительно природы используемого дегидратирующего агента, и здесь может быть использован в равной степени любой дегидратирующий агент обычно используемый в реакциях данного типа. Примеры таких дегидратирующих агентов включают: смесь ангидрида органической кислоты (в частности уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид) и органического основания (в частности, пиридина или триэтиламина).

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от комнатной до 100^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от 10 минут до 20 часов.

Стадия 58: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LX взаимодействием соединения формулы LIX с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 59: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXII взаимодействием соединения формулы LXI с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 19, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 60: введение группы, способной к отщеплению.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXIII взаимодействием соединения формулы LXII с алкил- или арилсульфонилгалогенидом (предпочтительно с метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом) в инертном растворителе в присутствии основного катализатора.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 16, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 61: цианирование.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXIV взаимодействием соединения формулы LXIII с цианидом (предпочтительно цианидом натрия или цианидом калия) в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 17, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 62: восстановление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXV взаимодействием соединения формулы LXIV с восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 10, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 63: окисление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXVI взаимодействием соединения формулы XXXI с окисляющим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана в стадии 35, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 64: окисление.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXVII взаимодействием соединения формулы LXVI с окисляющим агентом (предпочтительно, хлоритом натрия) в инертном растворителе.

Реакция протекает нормально и предпочтительно эффективна в присутствии растворителя. Не существует особенного ограничения относительно природы используемого растворителя, за тем исключением, что он не должен оказывать нежелательного воздействия на используемые реагенты и он должен растворять реагенты, по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают смесь диметилсульфоксида или трет-бутанола и воды. Когда в качестве растворителя используется трет-бутанол, реакция может быть проведена в присутствии сульфаминовой кислоты с целью улавливания хлора, выделяемого в реакции.

Реакция может протекать в широком интервале температур и точное выдерживание реакционной температуры не имеет по изобретению решающего значения. Предпочтительная реакционная температура будет зависеть от таких факторов, как природа растворителя, и используемых исходных веществ или реагентов. Однако в основном мы обнаружили, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 50^oC. Требуемое для реакции время также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы используемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция эффективна в вышеуказанном режиме, обычно достаточно периода от одного часа до 20 часов.

Стадия 65: реакция Виттига.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXVIII взаимодействием соединения формулы LXVI с реагентом Виттига-Хонера, таким как этил диэтилфосфоноацетат, в инертном растворителе и в присутствии основания.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 15, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия 67: гидролиз.

Данная стадия включает получение соединения формулы LXX гидролизом соединения формулы LXIX восстанавливающим агентом в инертном растворителе.

Реакция на данной стадии в основном такая же, как описана для стадии 7, и может быть выполнена с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Биологическая активность.

Соединения по данному изобретению обладают великолепной ингибирующей активностью в отношении ацил-CoA: холестерол ацил трансферазы, хорошо абсорбируются при пероральном введении и менее токсичны, чем предшествующие соединения. Поэтому они полезны при терапии и профилактике артериосклероза.

Активность соединений по данному изобретению иллюстрируется следующим испытанием.

Получение бета-липопротеина (-VLDL) очень низкой плотности

Образец крови получают [используя антикоагулянт - этилендиаминтетрауксусную кислоту (5 мМ)] от белых японских кроликов, которых кормили в течение 2 недель 2% W/W (в весовом отношении) холестериновым кормом, а затем в течение ночи перед отбором крови держали в голоде. -VLDL (d<1,006 г/мл) выделяют ультрацентрифугированием из плазмы по способу Hatch и Less [Hatch, FT. and Lees, RS., Adv. Lipid Res., 6, 1-68(1968)] и подвергают диализу при 4^oC против 10 мМ натрий фосфатного буфера (pH 7,4), содержащего 150 мМ хлорида натрия.

Получение макрофагов (Мф) мышей.

Перитонеальные клетки собирают от нестимулированных самок DDY мышей (вес тела 20-30 г) в фосфатный буферный раствор соли (PBS) как описано у Edelson и Cohn [Edelson, PJ. and .Cohn, ZA., 1976, "In Vitro Methods in Cell-Mediated and Tumor Immunity", editor Bloon, BR and David, JR., (Academic Press, New-York), 330-340]. Жидкость от мышей сливают, и клетки собирают центрифугированием при 400 об/мин в течение 10 минут при 4^oC, и промывают один раз PBS. Клетки повторно суспендируют в Dulbecco"s модифицированной Eagle"s среде (DMEM), содержащей 10% (об./об.) сыворотку плода коровы (FCS), пенициллин (100 ед. /мл) и стрептомицин (100 мкг/мл) при конечной концентрации 310⁶ клеток на мл. Аликвоты (1 мл) этой клеточной суспензии диспергируют на пластиковые чашки Петри (35 х 10 мм) и затем инкубируют в CO₂-инкубаторе (5% CO₂/95% воздух) при 37^oC в течение 2 часов. Каждую чашку дважды промывают PBS без сыворотки для удаления не прикрепленных к субстрату клеток.

Ингибирование ACAT в Мф.

Ингибирование ACAT в Мф определяют по методике, описанной Brown et al., [Brown, MS. , Goldstein JL., Krieger, M., HO, YK. and Anderson, RGW. (1979) J. Cell Biol., 82, 597-613]. Реацилирование холестерола вызывают добавлением -VLDL (конечная концентрация 50 мкг холестерола/мл), [¹⁴C] олеатальбуминового комплекса (конечные концентрации: 0,2 мМ олеата и 0,6 мг/мл альбумина) и испытуемого соединения, растворенного в этаноле, в Мф-монослое, и препарат инкубируют при 37^oC часа в CO₂-инкубаторе. Клетки трижды промывают PBS и клеточный липид экстрагируют 1 мл гексан/изопропанола (3:2, об./об.). Липидный экстракт упаривают досуха в токе азота. [¹⁴C] олеированный холестерол отделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя 85:15:1 (по объему) смесь гексана, диэтилового эфира и уксусной кислоты в качестве растворителя для обнаружения. ACAT-активность в Мф определяют измерением радиоактивности и степень ингибирования (%) рассчитывают путем сравнения контрольной активности с активностью испытуемого соединения при данных концентрациях. Результаты показаны в приведенной ниже таблице, где соединения по данному изобретению обозначены номером примера, приведенного ниже, в котором они получены.

Пример N - IC₅₀ (нг/мл)

1 - 28

2 - 19

3 - 15

4 - 2,8

5 - 33

11 - 5,2

19 - 13

23 - 5,4

35 - 33

44 - 11

64 - 17

131 - 9,1

136 - 5,4

142 - 20

158 - 9,8

165 - 0,73

172 - 9,2

186 - 42

Соединения по данному изобретению могут быть введены любым желаемым путем и могут быть составлены в виде препаратов подходящих для этого способа введения. Например, для перорального введения они могут быть составлены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; а для парентерального введения они могут быть составлены в виде инъекций или суппозиториев. Эти препараты могут быть получены общепринятыми способами с использованием различных добавок. Например, фармацевтическая композиция может включать наполнители, которые могут быть: органическими наполнителями, такими как производные сахара (например: лактоза, белый сахар, глюкоза, маннит или сорбит), производные крахмала (например: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -/ крахмал, декстрин или карбоксиметилкрахмал), производные целлюлозы (например, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропил-целлюлоза низкого замещения, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутримолекулярной мостиковой связью), гуммиарабик, декстран и Плуран; и неорганическими наполнителями, такими как силикатные производные (например, маловязкий ангидрид кремниевой кислоты; синтетический алюминиевый силикат и метасиликоалюминат магния), фосфаты (например, фосфат кальция), карбонаты (например, карбонат кальция) и сульфаты (например, сульфат кальция). Они могут также включать смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота; металлстеараты такие, как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидную двуокись кремния; пчелиный воск; парафины, такие как китовый жир; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; DL-лейцин; натриевые соли жирных кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как ангидрид кремниевой кислоты и гидрат кремниевой кислоты; и вышеупомянутые производные крахмала). Они могут включать связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, макрогол и те же соединения, что упомянуты выше для наполнителей). Они могут включать дезинтегрирующие вещества, которые могут включать те же вещества, что упомянуты выше для наполнителей; и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натрийкроскармелоза, натрийкарбоксиметилкрахмал и поливинилпирролидон с мостиковой связью. Они могут включать стабилизаторы, например: сложные эфиры параоксибензоата, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидрацетовую кислоту и сорбитан; корригенты, например обычные сладкие вкусовые добавки, подкисляющие вещества и отдушки. Они могут также включать различные разбавители.

Дозировка может варьироваться в зависимости от симптомов, веса тела и возраста пациентов и способа введения. Однако для взрослого пациента подходящая доза составляет от 10 мг до 1000 мг, предпочтительно от 50 мг до 500 мг, и может быть введена один раз в сутки или разделенными дозами.

Пример 1.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамид (соединение N 31).

186 мг (1,15 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к суспензии 392 мг (0,86 ммоль) N-(2- трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 7) в 8 мл ацетонитрила, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 минут, после чего к ней добавляют 295 мг (4,37 ммоль) монометиламин гидрохлорида и 0,60 мл (4,30 ммоль) триэтиламина. Затем смесь перемешивают 3 часа, после чего к реакционной смеси добавляют воду и водную смесь освобождают от ацетонитрила путем перегонки при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего экстракт сушат. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 50 г силикагеля и используя этилацетат в качестве элюента, что дает 369 мг (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 168,5-170^oC (из смеси гексана и этилацетата).

Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР), (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,10-1,40 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,82 (2H, мультиплет); 2,60- 2,80 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,41-3,58 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 6,07-6,19 (1H, мультиплет); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 7,07-7,66 (5H, мультиплет).

Спектр поглощения в инфракрасной области ИК (KBr) _max см^-1: 3306, 3257, 1637, 1614, 1507, 1290, 1209, 1157, 1037, 835.

Пример 2.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)-октанамид (соединение N 30).

188 мг (1,16 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к суспензии 381 мг (0,84 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбокси-фенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 7) в 8 мл ацетонитрила, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 минут, после чего к ней добавляют 282 мг (4,18 ммоль) хлорида аммония и 0,59 мл (4,23 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают 2 часа, после чего добавляют воду и водную смесь освобождают от ацетонитрила перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего сушат. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученную смесь чистят колоночной хроматографией, пропуская через 50 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента, что дает 352 мг (выход 93%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 151-152^oC (из смеси гексана и этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J =7 Гц); 1,16-1,37 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,82 (2H, мультиплет); 3,42-3,58 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,54 (1H, уш. ); 6,14 (1H, ушир.); 6,39-6, 54 (2H, мультиплет); 7,07-7,68 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3332, 3234, 1655, 1614, 1507, 1420, 1289, 1209, 1157, 1038, 835.

Пример 3.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-метилкарбамоил)метилфенил] -3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 39).

Следуя методике, описанной в примере 1, но используя 4-трет- бутил-3-[3-(2,4-диметоксифенил)октаноил] аминофенилуксусную кислоту (получена как описано в способе получения 15) в качестве исходного материала, получают указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,12-1,34 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,62-1,80 (2H, мультиплет); 2,58-2,82 (2H, мультиплет); 2,75 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,41-3,57 (1H, мультиплет); 3,46 (2H, синглет); 3,78 (6H, синглет); 5,56 (1H, уширен.); 6,42-6,52 (2H, мультиплет); 6,97-7,16 (4H, мультиплет); 7,23-7,34 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3283, 3084, 1649, 1613, 1507, 1415, 1290, 1209, 1157, 1039, 834.

Пример 4.

N-[2-трет-бутил-5-(карбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 38).

Следуя методике, описанной в примере 2, но используя 4-трет-бутил-3-[3-(2,4-диметоксифенил)октаноил] аминофенилуксусную кислоту (получена как описано в способе получения 15) в качестве исходного материала, получают указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,35 (6H, мультиплет), 1,27 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,58-2,82 (2H, мультиплет); 3,42-3,55 (1H, мультиплет); 3,47 (2H, синглет); 3,79 (6H, синглет); 5,34 (1H, уширен.); 5,62 (1H, уширен.); 6,40-6,52 (2H, мультиплет); 6,98-7,17 (4H, мультиплет); 7,23-7,35 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3287, 3193, 1660, 1613, 1507, 1465, 1289, 1209, 1157, 1038, 833.

Пример 5.

N-[2-трет-бутил-5-(карбамоилоксиметил)фенил] -3-(2,4 -диметоксифенил) октанамид (соединение N 46).

Раствор 401 мг (0,91 ммоль) N -[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 9) в 4 мл тетрагидрофурана охлаждают до -40^oC с помощью бани, содержащей сухой лед-ацетонитрил.

К охлажденному раствору добавляют 102 мкл (1,17 ммоль) хлорсульфонилизоцианата и полученную смесь перемешивают 2,5 часа. По окончании этого времени реакцию обрывают, добавляя раствор фосфатного буфера (pH 6,9), и смесь экстрагируют затем этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 30 г силикагеля и используя метод градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 2:1 до 3: 1 по объему, служащими элюентом, что дает 260 мг (выход 59%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0,89 (3H, мультиплет); 1,09-1,38 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,79 (2H, мультиплет); 3,40-3,57 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 4,58-4,80 (2H, уширен, синглет); 5,00 (2H, синглет); 6,40-6,51 (2H, мультиплет); 7,00-7,35 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 2955, 1729, 1715, 1661, 1651, 1613, 1507, 1464, 1457, 1329, 1208.

Пример 6.

N-[2-трет-бутил-5-(3-карбамоилоксипропил)фенил] -3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 52).

Следуя методике, описанной в примере 5, но используя N -[2-трет-бутил-5-(3-гидроксипропил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 17) в качестве исходного материала, получают указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,91 (3H, мультиплет); 1,09-1,36 (6H, мультиплет), 1,26 (9H, синглет); 1,60-1,79 (2H, мультиплет); 1,84-1,98 (2H, мультиплет); 2,61 (2H, триплет, J=7,5 Гц); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 3,41-3,56 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 4,07 (2H, триплет, J= 6 Гц); 4,47-5,04 (2H, уширен.); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 6,89-7,26 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1717, 1659, 1612, 1588, 1507, 1465, 1416, 1333, 1208, 1157, 756.

Пример 7.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2- трифторметилфенил)октанамид (соединение N 117).

Следуя методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-трифторметилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 21) в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 202-203^oC (из смеси гексана и этилацетата).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3309, 2959, 2932, 2873, 1637, 1560, 1528, 1313, 1157, 1125, 1037, 769.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0,88 (3H, мультиплет); 1,07-1,32 (6H, мультиплет); 1,35 (9H, синглет); 1,74-1,94 (2H, мультиплет); 2,61 (1H, двойной дублет, J= 8,8 и 14,2 Гц); 2,70 (1H, двойной дублет, J=5,7 и 14,2 Гц); 2,97 (1,2H, синглет); 2,98 (1,8H, синглет); 3,64-3,71 (1H, мультиплет); 6,25 (1H, уширен. синглет); 7,15 (1H, ушир. синглет); 7,29-7,30 (1H, мультиплет); 7,31 (1H, дублет, J=7,5 Гц); 7,36-7,68 (4H, мультиплет); 7,88 (1H, дублет, J=1,0 Гц).

Пример 8.

N-(2-трет-бутил-5-N"-трет-бутилкарбамоилфенил)-3-(2- трифторметилфенил)октанамид (соединение N 118).

204 мг 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида добавляют при комнатной температуре и в токе азота тремя раздельными 68 мг порциями каждые 30 минут к раствору 207 мг (0,45 ммоль) N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-трифторметилфенил)октанамида (получен, как описано в способе получения 21), 187 мл (1,34 ммоль) триэтиламина, 70 мл (0,67 ммоль) трет-бутиламина и 10 мг N,N-диметиламинопиридина в 4 мл сухого хлороформа и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно 2 часа. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и разбавленный раствор промывают 10%-ным водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 93 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 196-197^oC (из смеси метиленхлорида и гексана).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3441, 2967, 2933, 2873, 1664, 1527, 1496, 1479, 1455, 1367, 1314, 1160, 1125, 1037.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,92 (3H, мультиплет); 1,03-1,30 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,45 (9H, синглет); 1,75-1,91 (2H, мультиплет); 2,63-2,70 (2H, мультиплет); 3,63-3,70 (1H, мультиплет); 5,95-6,00 (1H, мультиплет); 7,05 (1H, синглет); 7,32-7,36 (1H, мультиплет); 7,41 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,66 (1H, дублет, J=8,4 Гц).

Пример 9.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (соединение N 26).

Следуя методике, описанной в примере 2, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 25) в качестве исходного материала указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 89-90^oC (из смеси метиленхлорида и гексана).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3528, 3475, 3414, 2962, 2934, 2874, 1676, 1587, 1479, 1378, 1271, 1073, 1006.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81- 0,90 (3H, мультиплет); 1,14-1,30 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,60-1,81 (2H, мультиплет); 2,61-2,75 (2H, мультиплет); 3,60-3,66 (1H, мультиплет); 3,81 (3H, синглет); 3,85 (3H, синглет); 5,45 (1H, ушир. синглет); 6,34 (1H, ушир.синглет); 6,77-6,79 (1H, мультиплет); 6,87 (1H, дублет, J=7,4 Гц); 7,00 (1H, синглет); 7,06 (1H, триплет, J=8,0 Гц); 7,41 (1H, дублет, J=8,0 Гц); 7,55 (1H, синглет); 7,66-7,68 (1H, мультиплет).

Пример 10.

N-(2-трет-бутил-5-уреидометилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамид (соединение N 355).

Смесь 450 мг (0,94 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(аминометил) фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид-гидрохлорида (получен как описано в способе получения 26B), 203 мг (2,50 ммоль) цианата калия, 30 мл воды и 1 мл уксусной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании этого времени реакционную смесь нейтрализуют, добавляя бикарбонат натрия, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 37 г силикагеля и используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола 100:5, что дает кристаллический продукт. Этот продукт перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и гексана, получая 273 мг указанного в заглавии соединения с 60% выходом, плавящегося при 112-113^oC (из метиленхлорид-метанола).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,90 (3H, мультиплет); 1,09-1,30 (6H, мультиплет); 1,22 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 3,40-3,53 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 3,98 (2H, дублет, J=5 Гц); 4,56-4,74 (2H, мультиплет); 5,41-5,53 (1H, синглет); 6,40-6,51 (2H, мультиплет); 6,83-7,30 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2956, 2930, 1653, 1612, 1507, 1465, 1418, 1290, 1261, 1209, 1156, 1038.

Пример 11.

N-[2-трет-бутил-5-(этилсульфониламинометил)фенил] - 3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 358).

180 мкл (1,90 ммоль) этансульфонилхлорида и затем 213 мг (1,75 ммоль) 4-N, N-диметиламинопиридина добавляют к раствору 700 мг (1,59 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 26A) в 15 мл метиленхлорида при охлаждении на бане, содержащей лед с солью и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего ее сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 38 г силикагеля, используя 3: 1 по объему этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 360 мг указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,16-1,37 (6H, мультиплет); 1,32 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,28 (9H, синглет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,80 (2H, мультиплет); 2,99 (2H, квартет, J= 7 Гц); 3,42-3,53 (1H, мультиплет); 3,79 (6H, синглет); 4,20 (2H, дублет, J= 6 Гц); 4,42-4,53 (1H, мультиплет); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 7,04-7,36 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 2955, 2930, 1657, 1613, 1588, 1507, 1459, 1420, 1320, 1289, 1208.

Пример 12.

N-[2-трет-бутил-5-(метилсульфониламинометил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 357).

Согласно методике, описанной в примере 11, но используя N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 26A) и метансульфонилхлорид в аналогичных относительных пропорциях указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,01-1,37 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,61-1,80 (2H, мультиплет); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 2,88 (3H, синглет); 3,40-3,57 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 4,22 (2H, дублет, J=6 Гц); 4,71-4,81 (1H, мультиплет); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 7,03-7,34 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 2957, 2930, 1657, 1613, 1588, 1508, 1464, 1418, 1320, 1208, 1154.

Пример 13.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил) октанамид (соединение N 244).

Согласно методике, описанной в способе получения 7, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил) -3-(2,4-диметокси-5-метоксикарбонилфенил) октанамид (получен как описано в примере 32), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,91 (3H, мультиплет); 1,05-1,36 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,54-1,83 (2H, мультиплет); 2,57-2,78 (2H, мультиплет); 3,62-3,78 (1H, мультиплет); 3,92 (3H, синглет); 4,07 (3H, синглет); 5,51-5,81 (1H, ушир.); 6,26-6,50 (1H, ушир.); 6,51 (1H, синглет); 7,07-7,19 (1H, ушир, синглет); 7,37-7,48 (1H, мультиплет); 7,57-7,74 (2H, мультиплет); 8,03 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1664, 1610, 1578, 1560, 1508, 1466, 1421, 1365, 1275, 1211, 1024.

Пример 14.

N-[2-трет-бутил-5-(3-уреидопропил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 361).

Согласно методике, описанной в примере 10, но используя N-[2-трет-бутил-5-(3-аминопропил)фенил] -5-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 27), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 125^oC (из метиленхлорид-гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,75-0,92 (3H, мультиплет); 1,08-1,46 (6H, мультиплет); 1,24 (9H, синглет); 1,58-1,90 (4H, мультиплет); 2,50-2,82 (4H, мультиплет); 3,06-3,20 (2H, мультиплет); 3,40-3,53 (1H, мультиплет); 3,79 (6H, синглет); 4,50-4,64 (2H, мультиплет); 4,95-5,09 (1H, мультиплет); 6,40-7,38 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1649, 1612, 1527, 1506, 1464, 1290, 1261, 1209, 1156, 1038, 832.

Пример 15.

N-[2-трет-бутил-5-(2-N"- метилкарбамоилэтил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 42).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4- диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 28), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 141-142,5^oC (из метиленхлорид/гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,09-1,33 (6H, мультиплет);1,26 (9H, синглет); 1,63-1,79 (2H, мультиплет); 2,40 (2H, триплет, J= 7 Гц); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 2,71 (3H, дублет, J=5 Гц); 2,85 (2H, триплет, J= 7 Гц); 3,42-3,55 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 5,61-5,72 (1H, мультиплет); 6,40-6,52 (2H, мультиплет); 6,91-7,27 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3297, 3244, 1646, 1614, 1507, 1465, 1290, 1208, 1157, 1037, 833.

Пример 16.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбамоилэтил)фенил]-3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 41).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 28), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 113-114,5^oC (из диэтилового эфир-гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,12-1,32 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,64-1,79 (2H, мультиплет); 2,44 (2H, триплет, J= 7 Гц); 2,58-2,80 (2H, мультиплет); 2,83 (2H, триплет, J=1 Гц); 3,41-3,55 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 5,13-5,27 (1H, ушир. ); 5,54-5,69 (1H, ушир.); 6,42-6,52 (2H, мультиплет); 6,92-7,29 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3286, 3194, 1659, 1613, 1507, 1465, 1290, 1209, 1157, 1038, 832.

Пример 17.

N-[2-трет-бутил-5-(2-N",N"-диметилкарбамоилэтил) фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 362).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 28) и 2н. раствор диметиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,11-1,38 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,64-1,79 (2H, мультиплет); 2,57 (2H, триплет, J= 7 Гц); 2,53-2,79 (2H, мультиплет); 2,87 (2H, триплет, J=7 Гц); 2,94 (6H, синглет); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 6,94-7,27 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (расплавленная пленка) _max см^-1: 3270, 1651, 1636, 1507, 1289, 1262, 1208, 1156, 1038, 934, 834.

Пример 18.

N-(2-трет-бутил-5-N", N"-диметилкарбамоилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 32).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и 2 М раствор диэтиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,91 (3H, мультиплет); 1,12-1,31 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,61- 1,81 (2H, мультиплет); 2,64 (1H, двойной дублет, J=6,5 Гц и 14,5 Гц); 2,74 (1H, двойной дублет, J=8,5 Гц и 14,5 Гц); 3,01 (3H, синглет); 3,07 (3H, синглет); 3,45-3,55 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 6,41- 6,50 (2H, мультиплет); 7,02-7,26 (3H, мультиплет); 7,32-7,34 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1614, 1587, 1558, 1506, 1460, 1398, 1290, 1261, 1207, 1157, 1109, 1036.

Пример 19.

N-(2-трет-бутил-5-цианометилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 363).

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 2-трет-бутил-5-цианометиланилин (получен как описано в способе получения 29), указанное в заглавии соединение получают в виде вязкого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,11-1,34 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 3,42-3,55 (1H, мультиплет); 3,64 (2H, синглет); 3,78 (6H, синглет); 6,43-6,51 (2H, мультиплет); 7,04-7,37 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (расплавленная пленка) _max см^-1: 3270, 2250, 1658, 1507, 1291, 1208, 1158, 1038, 934, 834.

Пример 20.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-метилтиофенил) октанамид (соединение N 550).

510 мг (3,15 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 1,142 г (2,42 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4- метилтиофенил)октанамида (получен как описано в способе получения 31A) в 10 мл ацетонитрила, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего добавляют 0,79 мл (12,1 ммоль) 28% по весу водного аммиака. Реакционную смесь перемешивают 5 часов, после чего ее разбавляют водой, и разбавленную водную смесь освобождают от органического растворителя перегонкой при пониженном давлении. Водный концентрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, 0,5н. водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 962 мг (выход 84%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 171-172^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,92 (3H, мультиплет); 1,09-1,39 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,62-1,80 (2H, мультиплет); 2,47 (3H, синглет); 2,61-2,81 (2H, мультиплет); 3,46-3,61 (1H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 5,35-5,68 (1H, ушир. ), 6,02-6,45 (1H, ушир.); 6,77 (1H, дублет, J= 1,5 Гц); 6,84 (1H, двойной дублет, J=1,5 Гц и J=8 Гц); 7,03-7,15 (1H, ушир.); 7,14 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,38- 7,46 (1H, мультиплет); 7,56-7,68 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1614, 1560, 1527, 1493, 1462, 1423, 1398, 1379, 1365, 1244, 1132, 1036.

Примеры 21 и 22.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил) октанамид (пример 21, соединение N 552) и N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-метилсульфинилфенил) октанамид (пример 22, соединение N 551).

3,8 мл 1 М водного раствора бикарбоната натрия и 357,5 мг (1,65 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) добавляют при охлаждении льдом к раствору 600 мг (1,27 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-метилтиофенил)октанамида (получен как описано в примере 20) в 12 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 35 г силикагеля, используя смесь 20: 1 по объему метиленхлорида и метанола в качестве элюента, что дает 296,5 мг (выход 46%) сульфонового производного (пример 21) в виде пенообразной массы из менее полярных фракций и 323,2 мг (выход 52%) сульфоксидного производного (пример 22) в виде пенообразной массы из более полярных фракций.

Сульфоновое производное (соединение примера 21):

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,93 (3H, мультиплет); 1,05-1,41 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,66-1,85 (2H, мультиплет); 2,61-2,83 (2H, мультиплет); 3,06 (3H, синглет); 3,63-3,79 (1H, мультиплет); 3,91 (3H, синглет); 5,46-5,75 (1H, ушир.); 6,04-6,40 (1H, ушир.); 7,11-7,21 (1H, уш. синглет), 7,36-7,74 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1614, 1560, 1518, 1495, 1466, 1404, 1302, 1248, 1146, 1093, 1032, 962.

Сульфоксидное производное (соединение примера 22):

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,93 (3H, мультиплет); 1,05-1,41 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,66-1,87 (2H, мультиплет); 2,63-2,87 (2H, мультиплет); 2,70 (1,5H, синглет); 2,72 (1,5H, синглет); 3,58-3,74 (1H, мультиплет); 3,91 (3H, синглет); 5,41-5,73 (1H, уширен.); 6,08-6,41 (1H, уширен); 7,04-7,21 (2H, мультиплет); 7,24-7,48 (3H, мультиплет); 7,57-7,75 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1616, 1558, 1520, 1493, 1464, 1416, 1367, 1246, 1126, 1088, 1038.

Пример 23.

N-[2-трет-бутил-5-(N", N"- диметиламинокарбониламинометил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 364).

300 мкл (3,26 ммоль) N,N-диметилкарбамоилхлорида и 740 мкл (5,31 ммоль) триэтиламина добавляют при охлаждении льдом к раствору 419 мг (0,88 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(аминометил) фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид гидрохлорида (получен как описано в способе получения 26B) в 5 мл метиленхлорида и после того, как температура реакционной смеси поднимется до комнатной, полученную смесь перемешивают 2,5 часа и затем добавляют к ней воды. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1н. водной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, после чего остаток чистят колоночной хроматографией через 25 г силикагеля, используя в качестве элюента этилацетат, что дает 369 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 145,5-147^oC (из этилацетат-гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) / м. д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,35 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,63-1,79 (2H, мультиплет); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 2,91 (6H, синглет); 3,40-3,55 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 4,31 (2H, дублет, J=6 Гц); 4,64-4,75 (1H, мультиплет); 6,40-5,51 (2H, мультиплет); 7,01-7,34 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3331, 3251, 1633, 1529, 1465, 1375, 1291, 1209, 1156, 1036, 834.

Пример 24.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(5-циано-2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 539).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5-цианофенил)октанамид (получен как описано в способе получения 35), указанное в заглавии соединение получают в виде порошкообразного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,94 (3H, мультиплет); 1,05-1,41 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,53-1,82 (2H, мультиплет); 2,54-2,78 (2H, мультиплет); 3,53-3,72 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 3,92 (3H, синглет); 5,45-5,76 (1H, уширен.); 6,17-6,42 (1H, уширен.); 6,44 (1H, синглет); 7,12-7,86 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3318, 2221, 1631, 1612, 1505, 1468, 1286, 1214, 1026.

Пример 25.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(5- циано-2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 540).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5-цианофенил)октанамид (получен как описано в способе получения 35) и 2-трет-бутил-5-карбамоиланилин (получен как описано в способе получения 38), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 217-218^oC (из метиленхлорид - этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,92 (3H, мультиплет); 1,05-1,34 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,60-1,79 (2H, мультиплет); 2,56-2,75 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,53-3,69 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 3,92 (3H, синглет); 6,21-6,34 (1H, мультиплет; 6,43 (1H, синглет); 7,06-7,18 (1H, ушир. синглет); 7,32-7,47 (2H, мультиплет); 7,55-7,71 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2222, 1635, 1612, 1560, 1522, 1504, 1466, 1412, 1323, 1286, 1255, 1213, 1169, 1030.

Пример 26.

(+)-N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 30).

0,90 мл (10,4 ммоль) оксалилхлорида и каталитическое количество N,N-диметилформамида добавляют при комнатной температуре к раствору 1,38 г (4,92 ммоль) (+)-3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 89) в 20 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают 1 час. По прошествии этого времени избыток реагента и растворителя удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая хлорангидрид кислоты. Раствор этого хлорангидрида кислоты в 9 мл метиленхлорида добавляют затем к охлаждаемому льдом раствору 1,15 г (5,98 ммоль) 2-трет-бутил-5-карбамоиланилина (получен как описано в способе получения 38), в 10 мл пиридина за период времени, равный 3 минутам. По окончании этого времени реакционной температуре дают подняться до комнатной, после чего смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 100 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями изопропанола и метиленхлорида в пределах от 1:12 до 1:10 по объему в качестве элюента, что дает 1,93 г (выход 86%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 151,5-152,5^oC (из этилацетат-гексана).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,84 (3H, триплет, J=6,5 Гц); 1,13-1,33 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,66-1,79 (2H, мультиплет); 2,68 (1H, двойной дублет, J=6,3 Гц, 14,3 Гц); 2,74 (1H, двойной дублет, J= 9,0 Гц и 14,3 Гц); 3,45-3,53 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,48-5,65 (1H, ушир. ); 6,12-6,28 (1H, ушир.); 6,44 (1H, дублет, J=2,3 Гц); 6,47 (1H, двойной дублет, J=2,3 Гц и 8,2 Гц); 7,11 (1H, синглет); 7,12 (1H, дублет, J= 8,2 Гц); 7,41 (1H, дублет, J=8,2 Гц); 7,59 (1H, синглет); 7,63 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и J=8,2 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1615, 1506, 1419, 1291, 1260, 1210, 1158, 1041, 835.

[]²_D⁵= +51^oC (C=0,69, CHCl₃).

Пример 27.

(-)-N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 30).

Согласно методике, описанной в примере 26, но используя (-)-3-(2,4-диметоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 90), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 151-152^oC (из этилацетат-гексана).

[]²_D⁵= -51^oC (с=0,83, CHCl₃).

Пример 28.

N-(2-трет-бутил-5-цианофенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 365).

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 2-трет-бутил-5-цианоанилин (получен как описано в способе получения 34), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,11-1,35 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,80 (2H, мультиплет); 2,58-2,80 (2H, мультиплет); 3,39-3,54 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 6,42-6,52 (2H, мультиплет); 6,98-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (расплавленная пленка) _max см^-1: 3248, 2231, 1653, 1613, 1507, 1466, 1291, 1209, 1157, 1037, 832.

Пример 29.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбамоилфенил) октанамид (соединение N 248).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 13), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 160-163^oC (из метиленхлорид-метанол- этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,91 (3H, мультиплет); 1,09-1,32 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,64-1,79 (2H, мультиплет); 2,70 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 3,59-3,73 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 3,97 (3H, синглет); 5,45-5,74 (1H, уширен.); 5,77-5,88 (1H, уширен. синглет); 6,47 (1H, синглет); 6,58-6,79 (1H, уширен); 7,11-7,20 (1H, уширен. синглет); 7,37-7,46 (1H, мультиплет); 7,56-7,72 (3H, мультиплет); 8,10 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1612, 1587, 1560, 1522, 1466, 1460, 1425, 1275, 1209, 1086, 1026.

Пример 30.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5- N", N"-диметилкарбамоилфенил)октанамид (соединение N 247).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5- карбоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 13) и 2 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде аморфного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,90 (3H, мультиплет); 1,10-1,34 (6H, мультиплет); 1,34 (9H, синглет); 1,61-1,79 (2H, мультиплет); 2,59-2,78 (2H, мультиплет); 2,85 (3H, синглет); 3,08 (3H, синглет); 3,39-3,71 (1H, ушир. ); 3,82 (3H, синглет); 3,84 (3H, синглет); 5,31-5,56 (1H, ушир. синглет); 6,43 (1H, синглет); 6,97-7,22 (1H, ушир.); 7,13 (1H, синглет); 7,29-7,48 (2H, мультиплет); 7,68-7,75 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028.

Пример 31.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-N"- метилкарбамоилфенил)октанамид (соединение N 249).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 13), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 125-127^oC (из метиленхлорида-диэтилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,91 (3H, мультиплет); 1,06-1,35 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,68-1,73 (2H, мультиплет); 2,60-2,77 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,57-3,72 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 3,96 (3H, синглет); 5,38-5,65 (1H, уширен. ); 6,46 (1H, синглет); 6,64-6,93 (1H, ушир.); 7,01-7,11 (1H, ушир. синглет); 7,37-7,45 (1H, мультиплет); 7,58-7,82 (3H, мультиплет); 8,13 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1639, 1605, 1543, 1502, 1466, 1410, 1377, 1315, 1277, 1207, 1028.

Пример 32.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-метоксикарбонилфенил) октанамид (соединение N 250).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметокси-5-метоксикарбонилфенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 37) и 2-трет-бутил-5-карбамоиланилин (получен как описано в способе получения 38), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 101-103^oC (из смеси: метиленхлорид-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,92 (3H, мультиплет); 1,07-1,35 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,62-1,81 (2H, мультиплет); 2,60-2,79 (2H, мультиплет); 3,52- 3,69 (1H, мультиплет); 3,86 (3H, синглет); 3,88 (3H, синглет); 3,90 (3H, синглет); 5,35-5,68 (1H, ушир.); 6,06-6,42 (1H, уширен.); 6,45 (1H, синглет); 6,98-7,13 (1H, ушир. синглет); 7,38-7,48 (1H, мультиплет); 7,59-7,72 (2H, мультиплет); 7,75 (1H, сингл.).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1713, 1661, 1612, 1574, 1560, 1510, 1437, 1365, 1281, 1252, 1211, 1144, 1026.

Пример 33.

N-[2-трет-бутил-5-(аминокарбонил-N"-метиламино) фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 366).

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 2-трет-бутил-5-аминокарбонил-N-метиламинометиланилин (получен как описано в способе получения 33), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 159-163^oC (из смеси: этилацетата - гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,34 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,63-1,79 (2H, мультиплет); 2,57-2,81 (2H, мультиплет); 2,91 (3H, синглет); 3,41-3,57 (мультиплет); 3,79 (6H, синглет); 4,43 (1H, ушир. синглет); 4,46 (1H, ушир. синглет); 4,39 (2H, синглет); 6,40-6,51 (2H, мультиплет); 6,95-7,35 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3427, 3331, 3263, 1647, 1609, 1506, 1414, 1210, 1157, 1038, 832.

Пример 34.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси- 5-карбамоилфенил)октанамид (соединение N 251).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-карбоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 107), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 205-206^oC (из смеси: метиленхлорид-метанол-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76- 0,92 (3H, мультиплет); 1,02-1,34 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,63-1,81 (2H, мультиплет); 2,69 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 2,95 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,59-3,73 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 3,97 (3H, синглет); 5,66-5,78 (1H, мультиплет); 6,46 (1H, синглет); 6,55-6,70 (1H, мультиплет); 7,07-7,17 (1H, ушир. синглет); 7,36-7,43 (1H, мультиплет); 7,57-7,72 (3H, мультиплет); 8,09 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1649, 1585, 1560, 1502, 1437, 1363, 1342, 1275, 1209, 1086, 1028.

Пример 35.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-N""-метилкарбамоилфенил)октанамид (соединение N 252).

Согласно способу, описанному в примере 1, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 107), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 153-155^oC (из смеси: метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,73-0,89 (3H, мультиплет); 1,04-1,33 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,67-1,81 (2H, мультиплет); 2,57-2,78 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, дублет, J=5 Гц); 2,98 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,54-3,71 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 3,96 (3H, синглет); 6,45 (1H, синглет); 6,72- 6,86 (1H, мультиплет); 6,94-7,03 (1H, ушир. синглет); 7,33-7,43 (1H, мультиплет); 7,55-7,80 (3H, мультиплет); 8, 12 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1649, 1637, 1607, 1545, 1502, 1410, 1365, 1319, 1209, 1165, 1082, 1026.

Пример 36.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил-5-N"", N""-диметилкарбамоилфенил)октанамид (соединение N 253).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2- трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 107) и 2 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,92 (3H, мультиплет); 1,08-1,34 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,57-1,82 (2H, мультиплет); 2,56-2,80 (2H, мультиплет); 2,85 (3H, синглет); 2,88 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,09 (3H, синглет); 3,35- 3,75 (1H, ушир.); 3,78 (3H, синглет); 3,82 (3H, синглет); 6,40 (1H, синглет); 6,95-7,42 (1H, ушир.); 7,13 (1H, синглет); 7,24 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 7,38 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,69 (1H, двойной дублет, J=1,5 Гц и 8 Гц).

Спектр ИК (KBr) v_max см^-1: 1618, 1499, 1462, 1412, 1365, 1284, 1207, 1144, 1078, 1032.

Примеры 37 и 38.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-циано-2-метоксифенил) октанамид (пример 37, соединение N 535) и N-(2-трет-бутил-5-цианофенил)-3-(4-циано-2-метоксифенил)октанамид (пример 38, соединение N 534).

320 мг (0,965 ммоль) четыреххлористого углерода добавляют к раствору 405 мг (0,866 ммоль) N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-(4-гидроксиимино-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в примере Ш) и 687 мг (2,62 ммоль) трифенилфосфина в 12 мл метиленхлорида и затем, спустя 2 минуты, добавляют 0,37 мл (2,65 ммоль) триэтиламина, все при охлаждении, полученную смесь перемешивают затем при температуре охлаждения льдом в течение 20 минут. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в указанной последовательности, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 100 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями изопропанола и метиленхлорида в пределах от 1: 20 до 1:10 по объему, что дает соединение примера 37 в виде кристаллов с 54% выходом и смесь, содержащую соединение примера 38. Смесь, содержащую соединение примера 38 разделяют колоночной хроматографией, пропуская через 50 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 3:7 до 2:3 по объему, что дает 144 мг (выход 39%) соединения примера 38 в виде пенообразной массы.

Соединение примера 37.

Плавящееся при 185-186^oC (с разложением) (из диэтилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,19-1,31 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 2,70-2,78 (2H, мультиплет); 2,65-2,80 (2H, мультиплет); 3,63-3,74 (1H, мультиплет); 3,87 (3H, синглет); 5,50-5,80 (1H, ушир.); 6,10-6,40 (1H, ушир.); 7,09 (1H, синглет); 7,15 (1H, синглет); 7,25 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,30 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,43 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,61 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,80 (1H, дублет, J=2 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2230, 1657, 1615, 1561, 1504, 1464, 1408, 1366, 1263, 1036.

Соединение примера 38.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,30 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,71-1,79 (2H, мультиплет); 2,69-2,73 (2H, мультиплет); 3,63-3,72 (1H, мультиплет); 3,87 (3H, синглет); 7,05-7,10 (1H, ушир. синглет); 7,09 (1H, синглет); 7,24-7,31 (2H, мультиплет); 7,38-7,47 (2H, мультиплет); 7,89-7,92 (H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2230, 1655, 1605, 1505, 1465, 1407, 1367, 1264, 1036, 829.

Пример 39.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-N", N"- диметилкарбамоил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 265).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-карбокси-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 112) и 2 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,14-1,35 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,70-1,79 (2H, мультиплет); 2,65-2,81 (2H, мультиплет); 2,90-3,13 (6H, мультиплет); 3,56-3,68 (1H, мультиплет); 3,83 (3H, синглет); 5,50-5,80 (1H, ушир.); 6,25-6,55 (1H, ушир. ); 6,94-6,98 (2H, мультиплет); 7,21-7,25 (2H, мультиплет); 7,41 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,51 (1H, дублет, J=2 Гц); 7,62 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1661, 1618, 1568, 1515, 1490, 1411, 1252, 1202, 1090, 1036.

Пример 40.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-N" - метилкарбамоил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 266).

Согласно методике примера 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)- 3-(4-карбокси-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 112), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃-гексадейтерированный диметилсульфоксид) м. д. : 0,83 (3H, триплет, J= 6 Гц); 1,18-1,30 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,70-1,79 (2H, мультиплет); 2,62- 2,71 (2H, мультиплет); 2,93 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,60-3,71 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 6,30-6,40 (1H, ушир. ); 7,18-7,30 (1H, ушир.); 7,26-7,41 (5H, мультиплет); 7,61-7,65 (1H, мультиплет); 7,83- 7,87 (1H, мультиплет); 8,16 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1659, 1558, 1523, 1501, 1414, 1367, 1306, 1244, 1157, 1043.

Пример 41.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)гептанамид (соединение N 58).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 42a) и 2-трет- бутил-5-карбамоиланилин (получен как описано в способе получения 38), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при температуре 181-181,5^oC (из смеси этилацетат-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,03-1,40 (4H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,68- 1,83 (2H, мультиплет); 2,60-2,81 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, триплет, J=5 Гц); 3,42-3,57 (1H, мультиплет); 3,79 (6H, синглет); 6,16-6,30 (1H, ушир.); 6,44-6,53 (2H, мультиплет); 7,08-7,67 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3294, 1638, 1614, 1587, 1559, 1507, 1465, 1413, 1318, 1291, 1260, 1209, 1157.

Пример 42.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамид (соединение N 57).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 42a), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 186,5-187,5^oC (из смеси: метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,05-1,40 (4H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,74-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,83 (2H, мультиплет); 3,40-3,57 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,43-5,63 (1H, ушир. ); 6,08-6,30 (1H, ушир.); 6,42-6,52 (2H, мультиплет); 7,06-7,67 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3339, 3182, 1655, 1613, 1507, 1421, 1292, 1209, 1156.

Пример 43.

N-(2-трет-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 356).

Способ A: Раствор 113 мг (0,25 ммоль) N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 2), 110 мг (1,0 ммоль) 1-ацетилимидазола и 122 мг (1,0 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина в 2 мл ацетонитрила нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. По прошествии этого времени реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают 2н. водной соляной кислотой и водой, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 8 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесью метиленхлорида и этилацетата в пределах от 1: 1 до 1:1,5 по объему, что дает 12 мг (выход 9,7%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов.

Способ B: Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 111-114^oC (из смеси: этилацетат-диизопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0,95 (3H, мультиплет); 1,06-1,42 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,64-1,85 (2H, мультиплет); 2,57 (3H, синглет); 2,58-2,86 (2H, мультиплет); 3,40-3,58 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 6,40-6,56 (2H, мультиплет); 7,02-7,68 (5H, мультиплет); 8,68 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3263, 1742, 1717, 1697, 1656, 1612, 1507, 1480, 1468, 1373, 1261, 1246, 1209.

Пример 44.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамид (соединение N 64).

0,31 мл (3,57 ммоль) оксалилхлорида и каталитическое количество диметилформамида добавляют при охлаждении льдом к раствору 350 мг (1,19 ммоль) 3-(2,4-диметоксифенил)нонановой кислоты (получена как описано в способе 42B) в 7 мл метиленхлорида и сразу реакционную температуру поднимают до комнатной. После чего реакционную смесь перемешивают 50 минут. Растворитель и избыток реагента удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток растворяют в 7 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 0,48 мл (5,95 ммоль) пиридина и впоследствии 206 мг (1,07 ммоль) 2-трет- бутил-5-карбамоиланилина (полученного как описано в способе получения 38), все при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при той же температуре 30 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и разбавленный раствор промывают 1н. водной соляной кислотой, 0,5н. водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанной последовательности, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 25 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями метиленхлорида и метанола в пределах от 100:2 до 100:4 по объему, что дает 433 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 152-153^oC (из смеси метиленхлорид - диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3H, триплет, J=6,5 Гц); 1,07-1,38 (8H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,63-1,81 (2H, мультиплет); 2,61-2,82 (2H, мультиплет); 3,41-3,56 (1H, мультиплет); 5,33-5,69 (1H, ушир. ); 6,00-6,31 (1H, ушир. ); 6,44 (1H, дублет, J=2,0 Гц); 6,48 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,04-7,21 (1H, ушир. синглет); 7,12 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,38-7,47 (1H, мультиплет); 7,55-7,69 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1612, 1587, 1560, 1506, 1466, 1421, 1367, 1290, 1259, 1207, 1157, 1038.

Пример 45.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) нонанамид (соединение N 65).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 163-165^oC (из смеси метиленхлорид- этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3H, триплет, J=6,5 Гц); 1,06-1,35 (8H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,81 (2H, мультиплет); 2,60-2,81 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 6,11- 6,28 (1H, мультиплет); 6,42 (1H, дублет, J= 2 Гц); 6,43 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,05-7,18 (1H, ушир. синглет); 7,11 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,35-7,43 (1H, мультиплет); 7,49-7,65 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max/ см^-1: 1655, 1637, 1614, 1560, 1508, 1460, 1412, 1321, 1290, 1259, 1207, 1157.

Пример 46А.

N-(2-трет-бутил-5-[(3-карбоксипропионил) аминокарбонил]-фенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 367).

Согласно методике, описанной в примере 124, но используя N-{2-трет-бутил-5-[3-(бензилоксикарбонил) пропиониламинокарбонил] фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 118), проводят дебензилирование и получают указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,74-0,97 (3H, мультиплет); 1,03-1,40 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,59-1,83 (2H, мультиплет); 2,58-2,86 (4H, мультиплет); 3,19 (2H, триплето-подобн., J=6 Гц); 3,39-3,57 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,41-6,56 (2H, мультиплет); 7,08-7,73 (5H, мультиплет); 9,27 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3275, 1717, 1688, 1612, 1507, 1482, 1468, 1377, 1297, 1260, 1246, 1209, 1157, 1037.

Пример 46В.

Натриевая соль N-(2-трет-бутил-5-[(3-карбоксипропионил) аминокарбонил] фенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (соединение N 368).

Метанольный раствор N-(2-трет-бутил-5-[(3-карбоксипропионил) аминокарбонил] фенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 46A) смешивают с 0,95 эквивалентами 7% в отношении веса к объему раствора бикарбоната натрия и растворитель отгоняют, получая заданную натриевую соль в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3261, 1743, 1684, 1659, 1610, 1587, 1507, 1416, 1209, 1156.

Пример 47.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-гидрокси-3-метоксифенил) октанамид (соединение N 663).

Согласно методике, описанной в способе получения 124, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-бензилокси-3-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 119), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 118-121^oC (из диэтилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,13-1,38 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,69-1,86 (2H, мультиплет); 2,70-2,87 (2H, мультиплет); 3,47-3,60 (1H, мультиплет); 3,86 (3H, синглет); 5,36-5,51 (1H, ушир. ); 5,97 (1H, ушир, синглет); 6,00-6,27 (1H, ушир.); 6,70-6,89 (3H, мультиплет); 7,15-7,70 (4H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3429, 3306, 3261, 1668, 1614, 1479, 1271, 1074, 841, 771, 733.

Пример 48.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2- гидрокси-3-метоксифенил)октанамид (соединение N 124).

Согласно методике, описанной в способе получения 124, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2-бензилокси-3-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 120), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 160,5- 162^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,12-1,38 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,70-1,87 (2H, мультиплет); 2,69-2,90 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,46-3,60 (1H, мультиплет); 3,85 (3H, синглет); 5,94-6,27 (2H, мультиплет); 6,71-6,90 (3H, мультиплет); 7,17-7,65 (4H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3548, 3311, 3230, 1669, 1632, 1478, 1272, 1080, 837, 732.

Пример 49.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2- метокси-4-карбамоилфенил)октанамид (соединение N 262).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-карбокси-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 116), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 250-250,5^oC (из смеси этилацетат-метанол).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,82 (3H, мультиплет); 1,06-1,18 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,60-1,70 (2H, мультиплет); 2,60-2,71 (2H, мультиплет); 2,76 (3H, дублет, J= 4 Гц); 3,57-3,66 (1H, мультиплет); 3,83 (3H, синглет); 7,25-7,30 (2H, мультиплет); 7,40-7,46 (4H, мультиплет); 7,62- 7,64 (1H, мультиплет); 7,93 (1H, синглет); 7,33-7,38 (1H, мультиплет); 9,21 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1671, 1647, 1617, 1564, 1520, 1414, 1367, 1320, 1250, 1038.

Пример 50.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2- метокси-4-(N""-метилкарбамоилфенил)октанамид (соединение N 263).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-карбокси-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 116), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 154-157^oC (из смеси этилацетат-метанол).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, мультиплет); 1,20-1,30 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,72-1,88 (2H, мультиплет); 2,71-2,74 (2H, мультиплет); 2,94 (3H, дублет, J=5 Гц); 2,97 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,52-3,63 (1H, мультиплет); 3,87 (3H, синглет); 6,20-6,25 (1H, мультиплет); 6,94-7,13 (3H, мультиплет); 7,22-7,40 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1636, 1554, 1502, 1466, 1412, 1367, 1321, 1254, 1159, 1042.

Пример 51.

N-(2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоилфенил)-3-(4- N"", N""- диметилкарбамоил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 264).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"- метилкарбамоилфенил)-3-(4-карбокси-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 116) и 2 М раствор диметиламина в тетрагидрофуране, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 104-107^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,30 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,71-1,80 (2H, мультиплет); 2,65-2,81 (2H, мультиплет); 2,90- 3,14 (6H, мультиплет); 2,94 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,56-3,67 (1H, мультиплет); 3,83 (3H, мультиплет); 6,28-6,34 (1H, мультиплет); 6,94-6,97 (2H, мультиплет); 7,17-7,24 (2H, мультиплет); 7,39 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,55-7,61 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1637, 1514, 1410, 1318, 1267, 1252, 1202, 1166, 1087, 1036.

Пример 52.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-циано-2-метоксифенил) октанамид (соединение N 536).

Согласно методике, описанной в примере 37, но используя N-(2-трет-бутил-5- N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-гидроксииминометил-2-метоксифенил) октанамид (получен, как описано в примере 117), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 190-193^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,30 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,70-1,79 (2H, мультиплет); 2,65-2,79 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,63-3,75 (1H, мультиплет); 3,87 (3H, синглет); 6,14-6,21 (1H, мультиплет); 7,09-7,42 (5H, мультиплет); 7,56-7,60 (1H, мультиплет); 7,75 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2230, 1637, 1561, 1526, 1465, 1409, 1323, 1264, 1162, 1036.

Пример 53.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-пропионилфенил)октанамид (соединение N 257).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4- диметокси-5-пропионилфенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 43) и 2-трет-бутил-5-N-метил-карбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 200-201,5^oC (из этилацетата-гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,74-0,94 (3H, мультиплет); 1,08-1,45 (6H, мультиплет); 1,14 (3H, триплет J= 7 Гц); 1,30 (9H, синглет); 1,65-1,84 (2H, мультиплет); 2,66 (3H, дублет, J= 7 Гц); 2,86-3,10 (5H, мультиплет); 3,52-3,70 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 3,90 (3H, синглет); 6,41 (1H, синглет); 6,42-6,56 (1H, мультиплет); 7,03 (1H, ушир. синглет); 7,38 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,52-7,80 (3H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3313, 3197, 1659, 1634, 1602, 1561, 1529, 1502, 1462, 1270, 1212, 1147, 1027.

Пример 54.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(5-N""- бутилкарбамоил-2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 254).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 107) и бутиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 195-197^oC (из смеси метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,90 (3H, мультиплет); 0,96 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,04-1,38 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,40 (2H, секстет, J= 7,0 Гц); 1,58 (2H, квинтет, J=7 Гц); 1,69-1,81 (2H, мультиплет); 2,57-2,75 (2H, мультиплет); 2,97 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,56-3,71 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 3,95 (3H, синглет); 6,44 (1H, синглет); 6,67-6,84 (1H, мультиплет); 6,91-7,02 (1H, ушир, синглет); 7,34-7,43 (1H, мультиплет); 7,60-7,70 (2H, мультиплет); 7,71-7,83 (1H, мультиплет); 8,12 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1647, 1607, 1543, 1535, 1502, 1466, 1410, 1365, 1317, 1277, 1227, 1163, 1026.

Пример 55.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- [2,4-диметокси-5-(1-пирролидинил)карбонилфенил]октанамид (соединение N 255).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-карбоксифенил) октанамид (получено как описано в примере 107) и пирролидин, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78- 0,93 (3H, мультиплет); 1,09-1,34 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,61-2,02 (6H, мультиплет); 2,60-2,77 (2H, мультиплет); 2,91 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,13-3,32 (2H, мультиплет); 3,44-3,65 (3H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 3,83 (3H, синглет); 6,41 (1H, синглет); 7,03-7,13 (1H, ушир. синглет); 7,14-7,27 (1H, мультиплет); 7,16 (1H, синглет); 7,29 (1H, дублет, J=2 Гц); 7,39 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,70 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1614, 1556, 1508, 1412, 1390, 1365, 1311, 1282, 1254, 1207, 1165, 1124, 1032.

Пример 56.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-этокси-2-метоксифенил) октанамид (соединение N 408).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(4-этокси-3-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 45A), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,14-1,34 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,39 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,62-2,82 (2H, мультиплет); 3,48-3,55 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,99 (2H, квартет, J=7 Гц); 5,35-5,60 (1H, ушир. ); 5,96-6,19 (1H, ушир.); 6,41- 6,50 (2H, мультиплет);7,0-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1613, 1507, 1420, 1289, 1260, 1202, 1163, 1119, 1050.

Пример 57.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-изопропокси-2-метоксифенил) октанамид (соединение N 409).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(4-изопропокси-2-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 45B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,89 (3H, мультиплет); 1,15-1,39 (12H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,65-1,79 (2H, мультиплет); 2,62-2,82 (2H, мультиплет); 3,41-3,54 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 4,50 (1H, септет, J= 6 Гц); 5,32-5,57 (1H, ушир.); 5,92-6,17 (1H, ушир.); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 7,04-7,68 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1381, 1374, 1287, 1260, 1200, 1121.

Пример 58.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- этокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 411).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-этокси-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 31C), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 178-179^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,13-1,34 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,39 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,80 (2H, мультиплет); 3,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,42-3,55 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,99 (2H, квартет, J= 7 Гц); 6,05-6,18 (1H, мультиплет); 6,41-6,50 (2H, мультиплет); 7,07- 7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1638, 1614, 1559, 1507, 1413, 1318, 1289, 1260, 1202, 1163, 1118.

Пример 59.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- изопропокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 410).

Согласно способу, описанному в примере 44, но используя 3-(4-изопропокси-2-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в примере 45B) и 2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 175-176^oC (из ацетонитрила).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,14-1,38 (12H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,62-2,80 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,41-3,53 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 4,50 (1H, септет, J=6 Гц); 6,07-6,19 (1H, мультиплет); 6,40- 6,49 (2H, мультиплет); 7,05-7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1637, 1613, 1560, 1524, 1505, 1413, 1317, 1286, 1261, 1201, 1162, 1123.

Пример 60.

N-[2-трет-бутил-5-N"-(2-метоксиэтил)карбамоилфенил] - 3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 353).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и 2-метоксиэтиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 137-138,5^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,11-1,35 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,62-1,80 (2H, мультиплет); 2,59-2,80 (2H, мультиплет); 3,37 (3H, синглет); 3,43- 3,68 (5H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,40- 6,53 (3H, мультиплет); 7,00-7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3232, 1661, 1634, 1507, 1290, 1209, 1157, 1123, 1038, 834.

Пример 61.

N-[2-трет-бутил-5-N"-(2-метоксиэтил)карбамоилфенил] -3-(2,4-диметоксифенил)нонанамид (соединение N 354).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-[2-трет-бутил-5-карбоксифенил] -3-(2,4-диметоксифенил)нонанамид (получен как описано в способе получения 31D) и 2-метоксиэтиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 130,5-133^oC (из смеси гексан-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,09-1,35 (8H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 3,37 (3H, синглет); 3,42-3,67 (5H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,38-6,54 (3H, мультиплет); 7,01-7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3236, 1657, 1634, 1507, 1465, 1292, 1209, 1157, 1123, 1038, 834.

Пример 62.

N-2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил-3-(4-N"", N""- диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 475).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N", N"-диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 47), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0,90 (3H, м.); 1,07-1,36 (6H, м); 1,12 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1,20 (3H, триплет, J=1 Гц); 1,29 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,37 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,39 (2H, квартет, J=1 Гц); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 4,64 (2H, синглет); 6,15-6,29 (1H, ушир. синглет); 6,41-6,59 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1646, 1613, 1557, 1507, 1414, 1364, 1318, 1260, 1200, 1038.

Пример 63.

N-[2-трет-бутил-5-карбамоилфенил] -3-(4-N"", N""- диэтилкарбамоилметилокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 476).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2- третбутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N",N"-диэтилкарбамоилметокси-2- метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 47), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,07-1,37 (6H, мультиплет); 1,13 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,21 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,31 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,80 (2H, мультиплет); 3,37 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,39 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,41-3,57 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 4,64 (2H, синглет); 5,41-5,68 (1H, мультиплет); 6,02-6,28 (1H, мультиплет); 642-6,60 (2H, мультиплет), 7,07-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1613, 1506, 1465, 1419, 1379, 1365, 1282, 1260, 1200, 1165.

Пример 64.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- (4-N""-бутилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 477).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N"- бутилкарбамоилметокси-2-метокси-фенил)октанамид (получен как описано в способе получения 48), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 99-108^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,92 (3H, мультиплет); 0,91 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1,10-1,40 (8H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,43-1,60 (2H, мультиплет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,75 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,24-3,37 (2H, мультиплет); 3,46-3,59 (1H, мультиплет); 3,79 (3H, синглет); 4,56 (2H, синглет); 6,01-6,14 (1H, синглет); 6,40-6,65 (3H, мультиплет); 7,01-7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1656, 1543, 1506, 1465, 1413, 1318, 1284, 1258, 1200, 1162.

Пример 65.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-[4- (2-оксопропокси)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 664).

106 мг (1,15 ммоль) хлорацетона, 166 мг (1,20 ммоль) карбоната калия и 200 мг (1,20 ммоль) иодида калия, в указанном порядке, добавляют к раствору 437 мг (0,96 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-N"- метилкарбамоилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 122) в 10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 2 часа. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 40 г силикагеля, используя 50:1 по объему смесь этилацетата и метанола в качестве элюента, что дает 450 мг сырого продукта, содержащего указанное в заглавии соединение. Продукт дополнительно очищают препаративной жидкостной хроматографией через YMC PACK ODS-A колонку (изготовлена YMC Co. Ltd. ), используя в качестве элюента 90:10:0,02 0,02 смесь ацетонитрила, воды, триэтиламина и уксусной кислоты, что дает указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 84-85^oC (из смеси: метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,10-1,41 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,65-1,85 (2H, мультиплет); 2,26 (3H, синглет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,42-3,58 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 4,52 (2H, синглет); 6,09-6,21 (1H, мультиплет); 6,32-6,51 (2H, мультиплет); 7,07-7,68 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1645, 1613, 1558, 1506, 1466, 1414, 1318, 1291, 1257, 1201, 1160.

Пример 66.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)- 3-(2,4-диметокси-5-метилфенил)октанамид (соединение N 201).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5-метилфенил) октанамид (получен как описано в способе получения 31E), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 191-192,5^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,75-0,91 (3H, мультиплет); 1,08-1,38 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,54-1,80 (2H, мультиплет); 2,14 (3H, синглет); 2,70 (2H, дублет, J=7 Гц); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,40-3,58 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,80 (3H, синглет); 6,08-6,21 (1H, мультиплет); 6,38 (1H, синглет); 6,95 (1H, синглет); 7,08-7,19 (1H, ушир. синглет); 7,38-7,64 (3H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3302, 3225, 1665, 1633, 1616, 1561, 1512, 1466, 1299, 1205, 1039.

Пример 67.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-метилфенил)октанамид (соединение N 202).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5-метил-фенил)октанамид (получен как описано в способе получения 31E), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 179-180^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,93 (3H, мультиплет); 1,06-1,40 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,13 (3H, синглет); 2,62-2,80 (2H, мультиплет); 3,40-3,58 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,80 (3H, синглет); 5,38-5,62 (1H, ушир.); 6,07-6,24 (1H, ушир. ); 6,29 (1H, синглет); 6,95 (1H, синглет); 7,11 (1H, ушир. синглет); 7,39-7,70 (3H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max/ см^-1: 3328, 3179, 1678, 1655, 1615, 1512, 1422, 1297, 1205, 1041.

Пример 68.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-[4-(3- этоксипропокси)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 491).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-[4-(3-этоксипропокси)-2-метоксифенил]октановую кислоту (получена как описано в способе получения 50B) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 136-138^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,21-1,41 (6H, мультиплет); 1,19 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,29 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,02 (2H, квинтет, J=6 Гц); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,49 (2H, квинтет, J=7 Гц); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,58 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,77 (3H, синглет); 4,02 (2H, триплет, J=6 Гц); 6,06-6,18 (1H, мультиплет); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 7,06-7,66 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1635, 1614, 1560, 1525, 1507, 1321, 1287, 1259, 1201, 1162, 1119.

Пример 69.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-[4-(3- метоксипропокси)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 493).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-[4-(3- метоксипропокси)-2-метоксифенил]октановую кислоту (получена как описано в способе получения 50A) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 149-150^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,15-1,34 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,02 (2H, квинтет, J= 6 Гц); 2,60-2,81 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,35 (3H, синглет); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,54 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,77 (3H, синглет); 4,02 (2H, триплет, J=6 Гц); 6,08-6,20 (1H, мультиплет); 6,41-6,51 (2H, мультиплет); 7,04-7,65 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1637, 1614, 1559, 1507, 1466, 1413, 1319, 1288, 1259, 1202, 1162.

Пример 70.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4-(3- метоксипропокси)фенил]октанамид (соединение N 492).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-[4-(3- метоксипропокси)-2-метоксифенил]октановую кислоту (получена как описано в способе получения 50A), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 65-67^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,13-1,38 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,03 (2H, квинтет, J= 6 Гц); 2,65-2,77 (2H, мультиплет); 3,36 (3H, синглет); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,55 (2H, триплет, J=5 Гц); 3,77 (3H, синглет); 4,01 (2H, триплет J= 6 Гц); 5,50-5,71 (1H, мультиплет); 6,90-7,11 (1H, мультиплет); 6,41-6,51 (2H, мультиплет); 7,01-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max" см^-1: 1656, 1614, 1507, 1466, 1420, 1288, 1260, 1201, 1162, 1123.

Пример 71.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(3- этоксипропокси)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 494).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-[4-(3-этоксипропокси)-2-метоксифенил]октановую кислоту (получена как описано в способе получения 50B), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 135-136^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,12-1,38 (6H, мультиплет); 1,21 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,30 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,03 (2H, квинтет, J=6 Гц); 2,65-2,77 (2H, мультиплет); 3,42-3,56 (1H, мультиплет); 3,51 (2H, квинтет, J=4 Гц); 3,59 (2H, триплет, J= 6 Гц); 3,77 (3H, синглет); 4,02 (2H, триплет, J=6 Гц); 5,51-5,74 (1H, ушир. ); 5,91-6,13 (1H, ушир.); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 7,03-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1614, 1507, 1420, 1377, 1287, 1260, 1201, 1162, 1118.

Пример 72.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-N", N"- диметиламиносульфонилфенил)октанамид (соединение N 586).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметокси-5-N", N"-диметиламиносульфонилфенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30D), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 206-207^oC (из смеси метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,91 (3H, мультиплет); 1,04-1,33 (6H, мультиплет); 1,35 (9H, синглет); 1,64-1,81 (2H, мультиплет); 2,58-2,74 (2H, мультиплет); 2,77 (6H, синглет); 3,61-3,76 (1H, мультиплет); 3,90 (3H, синглет); 3,92 (3H, синглет); 5,33-5,66 (1H, ушир.); 6,32-6,61 (1H, ушир. ); 6,48 (1H, синглет); 7,10-7,19 (1H, ушир. синглет); 7,39-7,48 (1H, мультиплет); 7,57-7,69 (2H, мультиплет); 7,74 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1666, 1607, 1560, 1524, 1508, 1473, 1466, 1439, 1425, 1396, 1323, 1284, 1215, 1142, 1070, 1028.

Пример 73.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-N"",N""-диметиламиносульфонилфенил)октанамид (соединение N 587).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4- диметокси-5-N", N"-диметиламиносульфонил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30D) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоил анилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 147-149^oC (из смеси метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,91 (3H, мультиплет); 1,07-1,34 (6H, мультиплет); 1,34 (9H, синглет); 1,62-1,81 (2H, мультиплет); 2,56-2,73 (2H, мультиплет); 2,78 (6H, синглет); 2,95 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,59-3,74 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 3,91 (3H, синглет); 6,43-6,56 (1H, мультиплет); 6,48 (1H, синглет); 7,06-7,16 (1H, ушир. синглет); 7,37-7,46 (1H, мультиплет); 7,53-7,67 (2H, мультиплет); 7,73 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1649, 1605, 1560, 1545, 1508, 1466, 1460, 1408, 1363, 1325, 1281, 1213, 1142, 1026.

Пример 74.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (3-метил-сульфонилпропокси)фенил]октанамид (соединение N 506).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил] октанамид (получен как описано в способе получения 31F), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,11-1,36 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,64-1,80 (2H, мультиплет); 2,26-2,40 (2H, мультиплет); 2,62-2,77 (2H, мультиплет); 2,98 (3H, синглет); 3,20-3,30 (2H, мультиплет); 3,42-3,54 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 4,04-4,15 (2H, мультиплет); 5,50-5,72 (1H, ушир.); 5,90-6,17 (1H, ушир.); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 7,50-7,64 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1663, 1613, 1507, 1467, 1419, 1290, 1201, 1162, 1132, 1040.

Пример 75.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-[2- метокси-4-(3-метилсульфонилпропокси)фенил]октанамид (соединение N 507).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2- трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-метилсульфонилпропокси) фенил] октанамид (получен как описано в способе получения 31F), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 77-78^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,91 (3H, мультиплет); 1,12-1,40 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,61-1,80 (2H, мультиплет); 2,26-2,40 (2H, мультиплет); 2,61-2,80 (2H, мультиплет); 2,95 (3H, синглет); 2,96 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,25 (2H, триплет, J=8 Гц); 3,43-3,57 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 4,08 (2H, триплет, J=6 Гц); 6,11-6,25 (1H, мультиплет); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 7,07-7,62 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1649, 1613, 1559, 1507, 1414, 1310, 1291, 1201, 1162, 1132.

Пример 76.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(5-фтор-2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 380).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 31G), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 149,5-150^oC (из смеси этилацетат-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,94 (3H, мультиплет); 1,06-1,40 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,55-1,80 (2H, мультиплет); 2,57-2,73 (2H, мультиплет); 3,47-3,65 (1H, мультиплет); 3,79 (3H, синглет); 3,87 (3H, синглет); 5,60-5,95 (1H, ушир.); 6,17-6,47 (1H, ушир.); 6,52 (1H, дублет, J=7 Гц); 6,94 (1H, дублет, J=12 Гц); 7,20 (1H, ушир. синглет); 7,40 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,57-7,72 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3437, 3183, 1656, 1615, 1517, 1422, 1323, 1203, 1037.

Пример 77.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (3-метил-сульфониламинопропокси)фенил]октанамид (соединение N 525).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-метилсульфониламинопропокси)фенил] октанамид (получен как описано в способе получения 31H), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при температуре 77-79^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,96 (3H, мультиплет); 1,15-1,43 (6H, мультиплет); 1,34 (9H, синглет); 1,60- 1,82 (2H, мультиплет); 1,98-2,10 (2H, мультиплет); 2,63-2,82 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, синглет); 3,32-3,49 (3H, мультиплет); 3,73 (3H, синглет); 4,01-4,25 (2H, мультиплет); 6,08-6,20 (1H, мультиплет); 6,45-7,60 (9H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max" см^-1: 1661, 1613, 1507, 1467, 1454, 1420, 1317, 1260, 1201, 1152.

Пример 78.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-[2- метокси-4-(3-метилсульфониламинопропокси)фенил]октанамид (соединение N 526).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2- трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-метилсульфониламинопропокси) фенил] октанамид (получен как описано в способе получения 31H), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 70-75^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80- 0,91 (3H, мультиплет); 1,11-1,42 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,61-1,80 (2H, мультиплет); 1,93-2,08 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 2,91 (6H, ушир. синглет); 3,24-3,47 (2H, мультиплет); 3,39- 3,54 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,95-4,10 (2H, мультиплет); 5,38-5,50 (1H, мультиплет); 6,36-6,50 (3H, мультиплет); 7,01-7,50 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1647, 1612, 1558, 1507, 1467, 1414, 1319, 1260, 1201, 1154.

Пример 79.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 371).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-5- метилгексанамид (получен как описано в способе получения 31I), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 194,5-196,5^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J =6 Гц); 0,88 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,30 (9H, синглет); 1,33-1,56 (2H, мультиплет); 1,66-1,82 (1H, мультиплет); 2,59-2,78 (2H, мультиплет); 3,53-3,70 (1H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 5,31-5,62 (1H, ушир.); 6,00-6,30 (1H, ушир. ); 6,40-6,53 (2H, мультиплет); 7,02-7,69 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3358, 3210, 1651, 1612, 1508, 1422, 1285, 1206, 1034, 822.

Пример 80.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 372).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 31I), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 200,5-203^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=6 Гц); 0,88 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,29 (9H, синглет); 1,33-1,63 (2H, мультиплет); 1,65-1,80 (1H, мультиплет); 2,58-2,74 (2H, мультиплет); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,52-3,68 (1H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 6,06-6,52 (3H, мультиплет); 7,02-7,66 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3308, 3221, 1664, 1634, 1507, 1288, 1208, 1158, 1039, 835.

Пример 81.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил) октанамид (соединение N 377).

181 мг (1,36 ммоль) N-хлорсукцинимида добавляют к раствору 504 мг (1,11 ммоль) N-(2- трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 2) в смеси 10 мл ацетонитрила и 4 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при 50^oC 15 часов. По прошествии этого времени реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, после чего добавляют 1 М водный раствор сульфита натрия для разложения избытка реагента. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 50 г силикагеля и используя этилацетат в качестве элюента, что дает 434 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 161,5-163,5^oC (из смеси этилацетат-изопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,30 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,64-1,72 (2H, мультиплет); 2,60-2,71 (2H, мультиплет); 3,51-3,61 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет): 3,88 (3H, синглет); 5,40-5,70 (1H, ушир.); 6,00-6,30 (1H, ушин.); 6,48 (1H, синглет); 7,09 (1H, синглет); 7,18 (1H, синглет); 7,43 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,62-7,66 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1656, 1612, 1531, 1505, 1423, 1299, 1207, 1143, 1073, 1036.

Пример 82.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(5-бром-2,4- диметоксифенил)октанамид (соединение N 378).

Согласно методике, описанной в примере 81, но используя N-бромсукцинимид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 101,5-103,5^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,30 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,61-1,72 (2H, мультиплет); 2,60-2,71 (2H, мультиплет); 3,50-3,61 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 3,88 (3H, синглет); 5,40-5,70 (1H, ушир.); 6,00-6,30 (1H, ушир.); 6,46 (1H, синглет); 7,07 (1H, синглет); 7,33 (1H, синглет); 7,43 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,62-7,66 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max" см^-1: 1647, 1600, 1561, 1465, 1422, 1376, 1298, 1279, 1145, 1033.

Пример 83.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-метилкарбамоилметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 374).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксиметилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) -5-метилгексановую кислоту (получена как описано в способе получения 54A), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 192-195,5^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=6 Гц); 0,88 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,28 (9H, синглет); 1,32-1,65 (2H, мультиплет); 1,66-1,81 (1H, мультиплет); 2,57-2,81 (2H, мультиплет); 2,75 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,46 (2H, синглет); 3,53-3,68 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,51-5,68 (1H, мультиплет); 6,41-6,52 (2H, мультиплет); 6,92-7,36 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3256, 3094, 1645, 1528, 1505, 1260, 1207, 1156, 1128, 1035, 835.

Пример 84.

N-[2-трет-бутил-5-(карбамоилметил)фенил] -3-(2,4- диметоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 373).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксиметилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-5-метилгексановую кислоту (получена как описано в способе получения 54A), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=6 Гц); 0,88 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,27 (9H, синглет); 1,33-1,64 (2H, мультиплет); 1,65-1,81 (1H, мультиплет); 2,57-2,77 (2H, мультиплет); 3,48 (2H, синглет); 3,53-3,68 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,22-5,40 (1H, ушир);5,60-5,75 (1H, ушир.); 6,41-6,51 (2H, мультиплет); 6,97-7,36 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3294, 3194, 1663, 1612, 1507, 1466, 1287, 1208, 1156, 1038, 834.

Пример 85.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(5-хлор-2,4- диметоксифенил)гептанамид (соединение N 379).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)гептанамид (получен как описано в способе получения 31J), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 211,5-214^oC (из смеси метиленхлорид-этилацетат-метанол).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,05-1,38 (4H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,55-1,80 (2H, мультиплет); 2,67 (2H, дублетообразн. , J=7 Гц); 3,46-3,63 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 3,88 (3H, синглет); 5,40-5,56 (1H, ушир.); 6,05-6,25 (1H, ушир.); 6,48 (1H, синглет); 7,08 (1H, ушир. синглет); 7,18 (1H, синглет); 7,43 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,63-7,75 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3340, 3181, 1676, 1657, 1612, 1506, 1423, 1303, 1205, 1035.

Пример 86.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-трет- бутилоксикарбонилметилокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 489).

266 мкл (1,80 ммоль) трет-бутил бромацетата и 586 мг (1,80 ммоль) карбоната цезия добавляют к раствору 733 мг (1,66 ммоль) N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 124) в 15 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают 6,5 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 125 г силикагеля и используя в качестве элюента смесь 49:1 по объему этилацетата и метанола, что дает сырой продукт, содержащий указанное в заглавии соединение. Затем продукт подвергают хроматографии на силикагеле, используя вышеуказанные условия, что дает 667 мг (выход 70%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 121,5-122,5^oC (из смеси метиленхлорид-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,12-1,39 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,48 (9H, синглет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,82 (2H, мультиплет); 3,42-3,57 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 4,47 (2H, синглет); 5,40-5,61 (1H, ушир.); 6,08-6,28 (1H, ушир.); 6,36-6,52 (2H, мультиплет); 7,05-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1755, 1659, 1614, 1506, 1464, 1419, 1395, 1369, 1257, 1201, 1153.

Пример 87.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (2-метоксиэтокси)фенил]октанамид (соединение N 495).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил] октанамид (получен как описано в способе получения 31K), указанное в заглавии соединение получают в пенообразной форме.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,91 (3H, мультиплет); 1,12-1,14 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,61-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,81 (2H, мультиплет); 3,41-3,57 (1H, мультиплет); 3,45 (3H, синглет); 3,59-3,83 (2H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 4,04-4,16 (2H, мультиплет); 5,51-5,73 (1H, ушир. ); 5,95-6,19 (1H, ушир.); 6,46-6,53 (2H, мультиплет); 7,01-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max" см^-1: 1656, 1614, 1506, 1420, 1367, 1289, 1260, 1202, 1163, 1125.

Пример 88.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)-4-метилпентанамид (соединение N 375).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-4- метилпентанамид (получен как описано в способе получения 31M), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78 (3H, дублет, J=6,5 Гц); 1,02 (3H, дублет, J=6,5 Гц); 1,26 (9H, синглет); 1,90-2,10 (1H, мультиплет); 2,74 (1H, двойной дублет, J=11,5 Гц и 14,5 Гц); 2,87 (1H, двойной дублет, J=5 Гц и 14,5 Гц); 3,15-3,30 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет);3,77 (3H, синглет); 5,34-5,73 (1H, ушир.); 5,95-6,33 (1H, ушир.); 6,43 (1H, дублет, J=2,5 Гц); 6,48 (1H, двойной дублет, J=2,5 Гц и 8 Гц); 6,93-7,10 (1H, ушир. синглет); 7,11 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,28 (1H, дублет, J=2 Гц); 7,39 (1H, дублет, J=8,5 Гц); 7,63 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8,5 Гц).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1659, 1612, 1587, 1558, 1506, 1466, 1419, 1367, 1292, 1265, 1207, 1157, 1117, 1038.

Пример 89.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилметилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)-4-метилпентанамид (соединение N 376).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксиметилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)-4-метилпентановую кислоту (получена как описано в способе получения 54B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78 (3H, дублет, J=6,5 Гц); 1,01 (3H, дублет, J=6,5 Гц); 1,23 (9H, синглет); 1,90-2,09 (1H, мультиплет); 2,74 (1H, двойной дублет, J=11,5 Гц и 14,5 Гц); 2,85 (1H, двойной дублет, J=5 Гц и 14,5 Гц); 3,13-3,27 (1H, мультиплет); 3,42 (2H, синг); 3,76 (3H, c.); 3,78 (3H, синглет); 5,23-5,45 (1H, ушир.); 5,54-5,76 (1H, ушир.); 6,42 (1H, дублет, J= 2,5 Гц); 6,47 (1H, двойной дублет, J=2,5 Гц и 8 Гц); 6,78 (1H, дублет, J= 2 Гц); 6,94-7,07 (1H, ушир. синглет); 7,01 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8,5 Гц); 7,09 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,28 (1H, дублет, J=8,5 Гц).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1666, 1612, 1587, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207, 1157, 1038.

Пример 90.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[5-хлор-2- метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]октанамид (соединение N 496).

Согласно методике, описанной в примере 81, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил] октанамид (получен как описано в примере 87), указанное соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) / м. д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,11-1,37 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,73 (2H, мультиплет); 3,42-3,60 (1H, мультиплет); 3,47 (3H, синглет); 3,74-3,82 (2H, мультиплет); 3,79 (3H, синглет); 4,14-4,20 (2H, мультиплет); 5,45-5,67 (1H, ушир.); 6,00-6,20 (1H, ушир.);6,56-7,70 (6H, мультиплет).

ИК-спектр (пленка) _max см^-1: 1655, 1605, 1505, 1449, 1366 1302, 1200, 1129, 1071, 1036.

Пример 91.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (2-метокси-этокси)фенил]октанамид (соединение N 497).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(2-метокси-этокси)фенил]октанамид (получен как описано в примере 31L), указанное соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 134-135^oC (из диэтилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,90 (3H, мультиплет); 1,16-1,47 (6H, мультиплет); 1,27 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,31 (9H, синглет); 1,63-1,80 (2H, мультиплет); 2,67-2,77 (2H, мультиплет); 3,51-3,65 (1H, мультиплет); 3,60 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,73-3,82 (2H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 4,05-4,13 (2H, мультиплет); 5,61-5,85 (1H, ушир.); 5,85-6,11 (1H, ушир.); 6,46-6,53 (2H, мультиплет);7,00-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1656, 1614, 1507, 1452, 1420, 1373, 1289, 1260, 1202, 1163, 1123.

Пример 92.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4-метилфенил] октанамид (соединение N 203).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 62), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 175-177^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,16-1,32 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,65-1,77 (2H, мультиплет); 2,31 (3H, синглет); 2,63-2,80 (2H, мультиплет); 3,48-3,59 (2H, мультиплет); 5,30-5,70 (1H, ушир.); 6,00-6,30 (1H, ушир.); 6,67 (1H, синглет); 6,76 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,09-7,11 (2H, мультиплет); 7,41 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,57-7,66 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1614, 1522, 1508, 1466, 1421, 1366, 1260, 1043, 814.

Пример 93.

N-[2-трет-бутил-5-N"-(2-метилпропил)карбамоилфенил] - 3-(2-метокси-4-метилфенил)октанамид (соединение N 204).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 62) и 2-метилпропиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 150-151^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 0,96 (6H, дублет, J= 7 Гц); 1,17-1,30 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,67-1,78 (2H, мультиплет); 1,87 (1H, септет, J=7 Гц); 2,30 (3H, синглет); 2,63-2,80 (2H, мультиплет); 3,24 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,49-3,60 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 6,18-6,22 (1H, мультиплет); 6,66 (1H, синглет); 6,75 (1H, дублет, J=7 Гц); 7,08-7,13 (2H, мультиплет); 7,40 (1H, дублет, J=9 Гц); 7,57-7,61 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1657, 1634, 1548, 1528, 1466, 1366, 1321, 1261, 1158, 1043.

Пример 94.

N-{2-трет-бутил-5-[4-метил-(1-пиперазинил)карбонил]фенил}-3-(2- метокси-4-метилфенил)октанамид (соединение N 205).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 62) и 4-метилпиперазин, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,17-1,32 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,65-1,76 (2H, мультиплет); 2,30-2,50 (4H, мультиплет); 2,30 (3H, синглет); 2,32 (3H, синглет); 2,60-2,79 (2H, мультиплет); 3,45-3,60 (3H, мультиплет); 3,70-3,81 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 6,66 (1H, синглет); 6,74 (1H, дублет, J=7 Гц); 7,07-7,38 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1683, 1612, 1508, 1461, 1438, 1300, 1265, 1133, 1040, 1002.

Пример 95.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метоксикарбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил) октанамид (соединение N 351).

Согласно методике, описанной в примере 1, но используя 0,5 М водный раствор бикарбоната натрия вместо триэтиламина и используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил) октанамид (получен как описано в способе получения 62) и гидрохлорид O-метилгидроксиламина, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 162-163^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,17-1,32 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,69-1,77 (2H, мультиплет); 2,31 (3H, синглет); 2,63-2,80 (2H, мультиплет); 3,48-3,59 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,86 (3H, синглет); 6,67 (1H, синглет); 6,77 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,08-7,11 (2H, мультиплет); 7,39-7,43 (2H, мультиплет); 7,55-7,59 (1H, мультиплет); 9,03 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1641, 1613, 1524, 1466 1319, 1262, 1158, 1082, 1042, 939.

Пример 96.

N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-[5-хлор-4-(2-этокси-этокси)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 498).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-[5-хлор-4-(2-этоксиэтокси)-2-метоксифенил]октанамид (получен как описано в способе получения 31N), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,12-1,32 (6H, мультиплет); 1,24 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,32 (9H, синглет); 1,60-1,76 (2H, мультиплет); 2,60-2,73 (2H, мультиплет); 3,48-3,61 (1H, мультиплет); 3,62 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,79 (3H, синглет); 3,79-3,87 (2H, мультиплет); 4,12-4,20 (2H, мультиплет); 5,50-5,72 (1H, ушир.); 6,00-6,24 (1H, ушир.); 6,55-7,68 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1656, 1604, 1505, 1461, 1446, 1396, 1366, 1302, 1202, 1122.

Пример 97.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-ацетил-2- метоксифенил)октанамид (соединение N 273).

Согласно методике, описанной в примере 99, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил) -3-(4-ацетил-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 64A), указанное в заглавии соединение получают в пенообразной форме.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,14-1,33 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,70-1,85 (2H, мультиплет); 2,58 (3H, синглет); 2,67-2,83 (2H, мультиплет); 3,61-3,71 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 5,40-5,80 (1H, ушир. ); 5,90-6,30 (1H, ушир.); 7,13 (1H, синглет); 7,31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,41 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,48-7,63 (3H, мультиплет); 7,72 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1615, 1518, 1463, 1413, 1364, 1270, 1225, 1074, 1036.

Пример 98.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2,4- диметокси-5-(метоксииминометил)фенил]октанамид (соединение N 544).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5-метоксииминометилфенил) октанамид (получен, как описано в способе получения 65), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,93 (3H, мультиплет); 1,06-1,45 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,64-1,78 (2H, мультиплет); 2,64-2,77 (2H, мультиплет); 3,50-3,69 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 3,84 (3H, синглет); 3,93 (3H, синглет); 5,45-5,67 (1H, ушир.); 6,18-6,38 (1H, ушир.); 6,39 (1H, синглет); 7,11 (1H, ушир. синглет); 7,41 (1H, дублет, J=8,5 Гц); 7,57-7,70 (3H, мультиплет); 8,36 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3295, 1660, 1616, 1561, 1499, 1466, 1419, 1366, 1295, 1207, 1058, 1033.

Пример 99.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-оксобутил)-2-метоксифенил] октанамид (соединение N 272).

210 мг (1,30 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к суспензии 530 мг (1,07 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-бутирил-2- метоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 64C) в 10 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 35 минут, после чего добавляют 1,0 мл (15 ммоль) концентрированного водного аммиака. Реакционную смесь перемешивают 20 минут, после чего ее освобождают от органического растворителя перегонкой при пониженном давлении. Концентрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в указанной последовательности, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 50 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 1:9 до 0:9 по объему, что дает 511 мг (выход 97%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 0,99 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1,13-1,32 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,67-1,82 (4H, мультиплет); 2,67-2,84 (2H, мультиплет); 2,91 (2H, триплет, J= 7 Гц); 3,60-3,71 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 5,30-5,70 (1H, ушир. ); 5,90-6,30 (1H, ушир.); 7,13 (1H, синглет); 7,30 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,41 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,48-7,64 (3H, мультиплет); 7,72 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1615, 1561, 1518, 1464, 1413, 1366, 1253, 1200, 1164.

Пример 100.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)гексанамид (соединение N 381).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гексанамид (получен как описано в способе синтеза 31P), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 191,5-192^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,88 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,17-1,38 (2H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,60-1,81 (2H, мультиплет); 2,61-2,83 (2H, мультиплет); 3,43-3,59 (1H, мультиплет); 3,78 (6H, синглет); 5,33-5,61 (1H, ушир. ); 6,10-6,36 (1H, ушир.); 6,40-6,52 (2H, мультиплет); 7,07-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1612, 1526, 1508, 1425, 1286, 1264, 1207, 1120, 1034.

Пример 101.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (1-оксопропил)фенил] октанамид (соединение N 274).

Согласно методике, описанной в примере 99, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-пропионилфенил) октанамид (получен как описано в способе получения 64B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,13-1,32 (6H, мультиплет); 1,21 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,29 (9H, синглет); 1,72-1,81 (2H, мультиплет); 2,67-2,84 (2H, мультиплет); 2,97 (2H, квартет, J= 7 Гц); 3,60-3,71 (1H, мультиплет); 3,89 (3H, синглет); 5,40-5,80 (1H, ушир. ); 5,90-6,30 (1H, ушир.); 7,14 (1H, синглет); 7,30 (1H, дуплет, J=8 Гц); 7,41 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,48-7,63 (3H, мультиплет); 7,71 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1615, 1517, 1463, 1413, 1366, 1257, 1204, 1165, 1042.

Пример 102.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-этокси-4-метоксифенил) гептанамид (соединение N 412).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-этокси-4-метоксифенил)гептанамид (получен как описано в способе получения 31Q), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 184,5-185,5^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,09-1,33 (4H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,40 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,63-2,87 (2H, мультиплет); 3,40-3,55 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,92-4,06 (2H, мультиплет); 5,30-5,55 (1H, ушир. ); 6,03-6,31 (1H, ушир.); 6,40-6,50 (2H, мультиплет); 7,04-7,69 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1654, 1612, 1558, 1530, 1422, 1292, 1258, 1200, 1165, 1044.

Пример 103.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[5-хлор-2- метокси-4-(3-метоксипропокси)фенил]гептанамид (соединение N 500).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[5-хлор-2-метокси-4-(3- метоксипропокси)фенил]гептанамид (получен как описано в способе получения 31S), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 176-190^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,02- 1,40 (4H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,48-1,82 (2H, мультиплет); 2,02-2,16 (2H, мультиплет); 2,59-2,77 (2H, мультиплет); 3,36 (3H, синглет); 3,46-3,64 (1H, мультиплет); 3,60 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,79 (3H, синглет); 4,10 (2H, триплет, J=6 Гц); 5,42-5,71 (1H, ушир.); 6,09-6,35 (1H, ушир.); 6,50 (1H, синглет); 7,02-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3333, 3200, 1655, 1605, 1507, 1422, 1303, 1201, 1124, 773.

Пример 104.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (3-метокси-пропокси)фенил]гептанамид (соединение N 499).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-метоксипропокси)фенил] гептанамид (получен как описано в способе получения 31T), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 157-162^oC (из диэтилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,10-1,39 (4H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,64-1,81 (2H, мультиплет); 1,95-2,08 (2H, мультиплет); 2,62-2,78 (2H, мультиплет); 3,36 (3H, синглет); 3,40-3,64 (1H, мультиплет); 3,56 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,77 (3H, синглет); 4,02 (2H, триплет, J= 6 Гц); 5,43-6,53 (4H, мультиплет); 7,04-7,70 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3323, 3199, 1653, 1614, 1507, 1421, 1291, 1201, 1124, 1038, 837.

Пример 105.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-этокси-4-метоксифенил)- 5-метилгексанамид (соединение N 413).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2- этокси-4-метоксифенил)-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 31R), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 216-217^oC (из смеси метанол/этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,87 (3H, дублет, J=9 Гц); 0,89 (3H, дублет, J= 9 Гц); 1,29 (9H, синглет); 1,32-1,50 (2H, мультиплет); 1,40 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1,70-1,84 (1H, мультиплет); 2,61-2,82 (2H, мультиплет); 3,53-3,68 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,92-4,07 (2H, мультиплет); 5,35-5,60 (1H, ушир. ); 6,11-6,30 (1H, ушир.); 6,39-6,50 (2H, мультиплет); 7,02-7,68 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1653, 1612, 1531, 1507, 1424, 1286, 1258, 1200, 1166, 1045.

Пример 106.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил-5-метоксикарбонилфенил) октанамид (соединение N 246).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметокси-5-метоксикарбонилфенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 37) и 2-трет-бутил-5-N- метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 168-169^oC (из смеси метиленхлорид-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0,91 (3H, мультиплет); 1,06-1,37 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,60-1,81 (2H, мультиплет); 2,69 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 2,96 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,52-3,67 (1H, мультиплет); 3,86 (3H, синглет); 3,87 (3H, синглет); 3,90 (3H, синглет); 6,24-6,41 (1H, мультиплет); 6,44 (1H, синглет); 7,01-7,12 (1H, ушир, синглет); 7,36-7,44 (1H, мультиплет); 7,55-7,66 (2H, мультиплет); 7,75 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1718, 1703, 1655, 1647, 1639, 1613, 1560, 1510, 1460, 1437, 1365, 1323, 1281, 1252, 1211, 1153, 1030.

Пример 107.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- (2,4-диметокси-5-карбоксифенил)октанамид (соединение N 245).

Согласно методике, описанной в способе получения 7, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил-5- метоксикарбонилфенил)октанамид (получен как описано в примере 106), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 128-130^oC (из смеси метиленхлорид-метанол- этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,75-0,90 (3H, мультиплет); 1,02-1,33 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, мультиплет); 1,53-1,83 (2H, мультиплет); 2,59-2,78 (2H, мультиплет); 2,95 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,63-3,78 (1H, мультиплет); 3,92 (3H, синглет); 4,08 (3H, синглет); 6,33-6,49 (1H, мультиплет); 6,50 (1H, синглет); 7,06-7,18 (1H, ушир. синглет); 7,36-7,45 (1H, мультиплет); 7,55- 7,69 (2H, мультиплет); 8,03 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1718, 1686, 1655, 1639, 1610, 1560, 1508, 1439, 1419, 1365, 1323, 1277, 1211, 1082, 1024.

Пример 108.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4- ацетоксиметил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 211).

Согласно методике, описанной в примере 26, но используя 3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 41), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,32 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,70-1,78 (2H, мультиплет); 2,09 (3H, синглет); 2,64-2,81 (2H, мультиплет); 3,54-3,66 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 5,06 (2H, синглет); 5,40-5,70 (1H, ушир.); 6,00-6,40 (1H, ушир. ); 6,85 (1H, синглет); 6,94 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,12 (1H, синглет); 7,21 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,42 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,62-7,68 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1742, 1656, 1615, 1510, 1464, 1420, 1378, 1258, 1229, 1042.

Пример 109.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4- гидроксиметил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 218).

3,0 мл 2н. раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 2,25 г (4,95 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил) октанамида (получен как описано в примере 108) в 15 мл метанола и полученную смесь перемешивают 40 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток смешивают с водой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 100 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями метиленхлорида и метанола в пределах от 12:1 до 10:1 по объему, что дает 1,99 г (выход 96%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,35 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,69-1,80 (2H, мультиплет); 2,74 (2H, дублет, J= 8 Гц); 3,20-3,31 (1H, ушир.); 3,49-3,61 (1H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 4,65 (2H, синглет); 5,40-5,60 (1H, ушир.); 6,20-6,40 (1H, ушир. ); 6,85 (1H, дублет, J=2 Гц); 6,96-6,99 (2H, мультиплет); 7,08 (1H, синглет); 7,19 (1H, дублет, J=7 Гц); 7,30 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,41 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1659, 1614, 1509, 1464, 1419, 1366, 1258, 1157, 1125, 1043.

Пример 110.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-формил-2- метоксифенил)октанамид (соединение N 299).

7,60 (87,4 ммоль) двуокиси магния добавляют к раствору 1,98 г (4,36 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил) октанамида (получен как описано в примере 109) и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 6 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый (Celite - торговая марка) ускоритель фильтрования для удаления используемого окисляющего агента. Затем фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, что дает 1,88 г (выход 95%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,13-1,32 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,73-1,81 (2H, мультиплет); 2,68-2,84 (2H, мультиплет); 3,64-3,76 (1H, мультиплет); 3,91 (3H, синглет); 5,50-5,80 (1H, ушир.); 6,00-6,40 (1H, ушир.); 7,16 (1H, синглет); 7,39-7,46 (4H, мультиплет); 7,61 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,74 (1H, дублет, J=2 Гц); 9,94 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1683, 1659, 1603, 1519, 1463, 1421, 1387, 1259, 1154, 1038.

Пример 111.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4- гидроксииминометил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 542).

137 мг (1,97 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина добавляют к раствору 398 мг (0,879 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-формил- 2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 110) в 5 мл пиридина и полученную смесь перемешивают 20 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют водой и разбавленную водную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Для удаления оставшегося пиридина остаток от перегонки растворяют в толуоле и растворитель отгоняют, используя азеотропную перегонку. Повторение этой процедуры дает 414 мг (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, дублет, J=6 Гц); 1,15-1,34 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,70- 1,79 (2H, мультиплет); 2,72 (2H, дублет, J= 8 Гц); 3,59-3,70 (1H, мультиплет); 3,86 (3H, синглет); 5,90-6,45 (2H, мультиплет); 7,06-7,29 (4H, мультиплет); 7,42 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,51 (1H, дублет, J=2 Гц); 7,63 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 8,07 (1H, синглет); 8,30-8,50 (1H, ушир.).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1614, 1560, 1510, 1465, 1301, 1255, 1040, 980.

Пример 112.

N-(2-трет-бутил-5- карбамоилфенил)-3-(4-карбокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 302).

Раствор 650 мг (7,19 ммоль) хлорида натрия в 7 мл воды добавляют по каплям за 15 минут к раствору 1,44 г (3,18 ммоль N-(2-трет-бутил- 5-карбамоилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 110) в смеси 15 мл диметилсульфоксида и 1 М водного раствора вторичного кислого фосфорнокислого натрия и полученную смесь перемешивают 4,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь подкисляют 1н. водной соляной кислотой и добавляют к ней метиленхлорид для выпадения кристаллов, которые собирают фильтрацией. Кристаллы промывают водой и затем этилацетатом, что дает 1,32 г (выход 89%) указанного в заглавии соединения в виде порошкообразного вещества, плавящегося при 204-206^oC (из метиленхлорида).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃ - гексадейтерированный диметилсульфоксид) м. д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,35 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,68-1,76 (2H, мультиплет); 2,66- 2,82 (2H, мультиплет); 3,64-3,76 (1H, мультиплет); 3,88 (3H, синглет); 6,50-6,70 (1H, ушир.); 7,29-7,68 (7H, мультиплет); 8,57 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max/ см^-1: 1694, 1656, 1612, 1505, 1454, 1418, 1256, 1105, 1038, 771.

Пример 113.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- ацетоксиметил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 219).

Согласно методике, описанной в примере 26, но используя 3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 41) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 174-176^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,30 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,70-1,82 (2H, мультиплет); 2,09 (3H, синглет); 2,63-2,80 (2H, мультиплет); 2,95 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,55-3,66 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 5,05 (2H, синглет); 6,28-6,37 (1H, мультиплет); 6,84-6,95 (2H, мультиплет); 7,16-7,22 (2H, мультиплет); 7,39 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,57-7,66 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1742, 1637, 1559, 1510, 1464, 1418, 1364, 1257, 1227, 1041.

Пример 114.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- (4-гидроксиметил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 220).

Согласно методике, описанной в примере 109, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-ацетоксиметил-2- метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 113), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 144-146^oC (из смеси бензол/этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,17-1,32 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,71-1,78 (2H, мультиплет); 2,73 (2H, дуплет, J=8 Гц); 2,92 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,48-3,60 (1H, мультиплет); 3,79 (3H, синглет); 4,65 (2H, синглет); 6,16-6,23 (1H, мультиплет); 6, 82 (1H, синглет); 6,95-7,03 (3H, мультиплет); 7,19 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,29-7,38 (3H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1672, 1641, 1560, 1525, 1465, 1418, 1326, 1263, 1168, 1032.

Пример 115.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- формил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 300).

Согласно методике, описанной в примере 110, но используя N-(2-трет-бутил-5- N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 114), указанное в заглавии соединение получают в виде порошкообразного вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,31 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,74-1,82 (2H, мультиплет); 2,67-2,84 (2H, мультиплет); 2,95 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,64-3,76 (1H, мультиплет); 3,90 (3H, синглет); 6,13-6,19 (1H, мультиплет); 7,16 (1H, синглет); 7,38-7,46 (4H, мультиплет); 7,57 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,72 (1H, дублет, J=2 Гц); 9,94 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1690, 1641, 1559, 1524, 1463, 1420, 1319, 1258, 1155, 1037.

Пример 116.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- карбокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 301).

Согласно методике, описанной в примере 112, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-формил-2- метоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 115), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при температуре 227-229,5^oC (из смеси бензол-этанол).

Спектр ЯМР (400 МГц, гексадейтерированный сульфоксид) м.д.: 0,80 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,05-1,30 (6H, мультиплет); 1,21 (9H, синглет); 1,58-1,73 (2H, мультиплет); 2,61-2,72 (2H, мультиплет); 2,76 (3H, дублет, J=5 Гц); 3,61-3,68 (1H, мультиплет); 3,84 (3H, синглет); 7,33 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,39-7,41 (2H, мультиплет); 7,46 (1H, дублет, J=1 Гц); 7,53 (1H, двойной дублет, J=1 Гц и 8 Гц); 7,63 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 8,33-8,36 (1H, мультиплет); 9,23 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1701, 1658, 1633, 1556, 1525, 1416, 1324, 1249, 1216, 1037.

Пример 117.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3- (4-гидроксииминометил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 543).

Согласно методике, описанной в примере 111, но используя N-(2-трет- бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 115), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,15-1,30 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,70-1,79 (2H, мультиплет); 2,66-2,82 (2H, мультиплет); 2,94 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,56-3,67 (1H, мультиплет); 3,83 (3H, синглет); 6,12-6,17 (1H, мультиплет); 7,06-7,63 (8H, мультиплет); 8,08 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1645, 1560, 1510, 1465, 1414, 1306, 1254, 1161, 1039, 965.

Пример 118.

N-{ 2-трет-бутил-5-[3-(бензилоксикарбонил) пропиониламинокарбонил]фенил} -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 369).

810 мг (5,0 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 1,04 г (5,0 ммоль) бензил-кислого сукцината в 10 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 15 минут, после чего добавляют 565 мг (1,22 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в примере 2) и 610 мг (5,0 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина. Затем смесь нагревают до температуры кипения 4 суток, после чего реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают 2н. водной соляной кислотой и 2н. насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 15 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 3:1 до 1:1 по объему, что дает неочищенный продукт, содержащий указанное в заглавии соединение. Продукт дополнительно чистят колоночной хроматографией на силикагеле в приведенных выше условиях и получают указанное в заглавии соединение в виде вязкого вещества с 15% выходом.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,93 (3H, мультиплет); 1,10-1,43 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,81 (2H, мультиплет); 2,63-2,90 (4H, мультиплет); 3,29 (2H, триплет, J=6 Гц); 3,41-3,58 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 5,15 (2H, синглет); 6,42-6,56 (2H, мультиплет); 7,05-7,70 (12H, мультиплет); 8,97 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3401, 1723, 1701, 1612, 1587, 1567, 1506, 1465.

Пример 119.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-бензилокси- 3-метоксифенил)октанамид (соединение N 316).

Согласно методике, описанной в примере 26, но используя 3-(2-бензилокси-3-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,07-1,15 (6H, мультиплет); 1,24 (9H, синглет); 1,56-1,82 (2H, мультиплет); 2,45-2,79 (2H, мультиплет); 3,60-3,75 (1H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 5,00 (1H, дублет, J=11 Гц); 5,05 (1H, дублет, J=11 Гц); 5,20-5,48 (1H, ушир. ); 6,12-6,35 (1H, ушир.); 6,76-7,71 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3278, 3190, 1656, 1476, 1273, 1202, 1073, 982, 751, 698.

Пример 120.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2- бензилокси-3-метоксифенил)октанамид (соединение N 317).

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 3-(2-бензилокси-3-метоксифенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30B) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 158,5-160,5^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,10-1,33 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,52-1,85 (2H, мультиплет); 2,48-2,79 (2H, мультиплет); 2,85 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,62-3,77 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 5,03 (1H, дублет, J=11 Гц); 5,10 (1H, дублет, J=11 Гц); 6,25- 7,74 (13H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3311, 1638, 1559, 1525, 1476, 1274, 1203, 1077, 982, 751, 698.

Пример 121.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- бензилокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 318).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30C) и 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин (получен как описано в способе получения 36), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 138-140^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,91 (3H, мультиплет); 1,16-1,38 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 2,95 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,41-3,56 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 5,02 (2H, синглет); 6,07-6,18 (1H, мультиплет); 6,50-6,60 (2H, мультиплет); 7,08-7, 67 (10H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1641, 1613, 1559, 1506, 1465, 1455, 1414, 1318, 1288, 1258, 1201, 1160.

Пример 122.

N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4- гидрокси-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 129).

Согласно методике, описанной в примере 124, но используя N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(4-бензилокси-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в примере 121), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,11-1,36 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,65-2,76 (2H, мультиплет); 2,92 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3,39-3,51 (1H, мультиплет); 3,70 (3H, синглет); 6,22-6,53 (4H, мультиплет); 6,96-7,62 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1648, 1557, 1511, 1468, 1435, 1414, 1366, 1322, 1289, 1198, 1160.

Пример 123.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-бензилокси- 2-метоксифенил)октанамид (соединение N 320).

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30C), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,80-0,90 (3H, мультиплет); 1,14-1,47 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,80 (2H, мультиплет); 2,61-2,82 (2H, мультиплет); 3,42-3,57 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 5,02 (2H, синглет); 5,38-5,60 (1H, ушир.); 5,98-6,21 (1H, ушир.); 6,50-6,60 (2H, мультиплет); 7,02-7,68 (10H, мультиплет).

Спектр ИК (расплавленная пленка) _max см^-1: 1653, 1613, 1505, 1455, 1420, 1377, 1289, 1258, 1200, 1160.

Пример 124.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-гидрокси-2- метоксифенил)октанамид (соединение N 128).

Раствор 2,46 г (4,64 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-бензилокси-2-метоксифенил) октанамида (получен как описано в примере 123) в 100 мл этанола энергично перемешивают при 40^oC в токе водорода в присутствии 10% палладия-на-углероде в течение 1,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite) для удаления катализатора и фильтрат концентрируют досуха, упаривая при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 100 г силикагеля и используя 49:1 по объему смесь этилацетата и метанола в качестве элюента, что дает сырой продукт, содержащий указанное в заглавии соединение. Этот продукт дополнительно чистят колоночной хроматографией на силикагеле при тех же условиях, что указаны выше, что дает 1,62 г (выход 79%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,70-0,90 (3H, мультиплет); 1,11-1,39 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,67-2,79 (2H, мультиплет); 3,36-3,51 (1H, мультиплет); 3,69 (3H, синглет); 5,72-5,93 (1H, ушир.); 6,26-6,46 (3H, мультиплет); 6,95-6,63 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1615, 1598, 1509, 1468, 1432, 1366, 1288, 1198, 1159.

Пример 125.

N-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] -N"-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)карбамид (соединение N 82).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] -N"-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)карбамид (получен как описано в способе получения 60), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 223-224^oC (из смеси метиленхлорид-метанол-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0,88 (3H, мультиплет); 1,10-1,30 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,50-1,64 (2H, мультиплет); 3,04-3,33 (2H, мультиплет); 3,44-3,56 (1H, мультиплет); 3,57 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 4,71 (1H, триплет, J=2,5 Гц); 5,52-5,76 (1H, ушир.); 5,90-6,20 (1H, ушир.); 5,96 (1H, синглет); 6,32 (1H, дублет, J=2,5 Гц); 6,41 (1H, двойной дублет, J=8,5 Гц и 2,5 Гц); 6,95 (1H, дублет, J=8,5 Гц); 7,26 (1H, дублет, J=2 Гц); 7,44 (1H, дублет, J=8,5 Гц); 7,68 (1H, двойной дублет, J=8,5 Гц и 2 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1652, 1615, 1586, 1556, 1506, 1465, 1289, 1258, 1209, 1158.

Пример 126.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[5-хлор-2- метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-5-метилгексанамид (соединение N 503).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2- трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[5-хлор-2-метокси-4-(2- метоксиэтокси)фенил]-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 31U), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 178-179^oC (из смеси метиленхлорид-метанол-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=6 Гц); 0,89 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,27-1,56 (2H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,59-1,77 (1H, мультиплет); 2,55-2,70 (2H, мультиплет); 3,46 (3H, синглет); 3,58-3,74 (1H, мультиплет); 3,78 (2H, триплет, J=5 Гц); 3,79 (3H, синглет); 4,16 (2H, триплет, J= 5 Гц); 5,45-5,74 (1H, ушир.); 6,14-6,40 (1H, ушир.); 6,54 (1H, синглет); 7,01-7,11 (1H, ушир. синглет); 7,18 (1H, синглет); 7,37-7,56 (2H, мультиплет); 7,62-7,68 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1657, 1612, 1527, 1504, 1462, 1421, 1396, 1365, 1302, 1254, 1281, 1173, 1128, 1072.

Пример 127.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[5-хлор-4-(2- этоксиэтокси)-2-метоксифенил]-5-метилгексанамид (соединение N 504).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-[5-хлор-4-(2-этокси этокси)-2- метоксифенил]-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 31V), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 180-181^oC (из смеси метиленхлорид-метанол-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=6 Гц); 0,88 (3H, дублет, J= 6 Гц); 1,23 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,25-1,57 (2H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,58-1,77 (1H, мультиплет); 2,55-2,73 (2H, мультиплет); 3,58-3,73 (1H, мультиплет); 3,62 (2H, квартет, J=7 Гц); 3,79 (3H, синглет); 3,81 (2H, триплет, J=5 Гц); 4,16 (2H, триплет, J=5 Гц); 5,47-5,81 (1H, ушир. ); 6,04-6,33 (1H, ушир.); 6,56 (1H, синглет); 6,99-7,11 (1H, ушир. синглет); 7,18 (1H, синглет); 7,38-7,57 (2H, мультиплет); 7,60-7,72 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1655, 1610, 1527, 1502, 1460, 1421, 1396, 1365, 1302, 1201, 1173, 1124, 1072, 1049.

Пример 128.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1- гидроксибутил)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 227).

70 мг (1,85 ммоль) боргидрида натрия добавляют к раствору 207 мг (0,418 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1-оксобутил)-2- метоксифенил] октанамида (получен как описано в примере 99) в 5 мл этанола и полученную смесь перемешивают 3,5 часа. По прошествии этого времени смесь охлаждают льдом, добавляют к реакционной смеси ацетон для разложения избытка реагента и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток чистят колоночной хроматографией, пропуская через 15 г силикагеля и используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и метанола в пределах от 20:0 до 20:1 по объему, что дает 203 мг (выход 98%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 153-155^oС.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6 Гц); 0,92 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1,16-1,87 (12H, мультиплет); 1,30 (4,5H, синглет); 1,31 (4,5H, синглет); 2,65-2,80 (2H, мультиплет); 3,29 (0,5H, ушир. синглет); 3,41 (0,5H, ушир. синглет); 3,46-3,62 (1H, мультиплет); 3,78 (1,5H, синглет); 3,81 (1,5H, синглет); 4,63-4,68 (1H, мультиплет); 5,35-5,60 (1H, ушир. ); 6,20-6,45 (1H, ушир.); 6,85-6,96 (3H, мультиплет); 7,10-7,18 (2H, мультиплет); 7,26-7,41 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1642, 1613, 1522, 1460, 1422, 1254, 1160, 1109, 1069, 1040.

Пример 129.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[2-метокси-4- (3-пропилсульфонилпропокси)фенил]гептанамид (соединение N 665).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-[2-метокси-4-(3-пропилсульфонилпропокси) фенил]-гептанамид (получен как описано в способе получения 31W), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 108-127,5^oC (диэтиловый эфир-этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,04-1,38 (4H, мультиплет); 1,10 (3H, триплет, J=7 Гц); 1,32 (9H, синглет); 1,57-1,82 (2H, мультиплет); 1,83-2,00 (2H, мультиплет); 2,25-2,39 (2H, мультиплет); 2,61-2,80 (2H, мультиплет); 2,95-3,05 (2H, мультиплет); 3,18 (3H, триплет, J=7 Гц) 3,41-3,56 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 4,08 (2H, триплет, J=6 Гц); 5,49-5,70 (1H, ушир.); 6,15-6,35 (1H, ушир.); 6,39-6,51 (2H, мультиплет); 7,03-7,69 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3350, 3255, 1659, 1613, 1507, 1287, 1200, 1129, 1038, 970, 835.

Пример 130.

N-(2-трет-бутил-5-бутаноиламинокарбонифенил)-3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 386).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и бутанамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 79^oC (из диизопропилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6,5 Гц); 1,02 (3H, триплет, J= 7,4 Гц); 1,16-1,37 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,67-1,81 (4H, мультиплет); 2,64-2,78 (2H, мультиплет); 2,88 (2H, триплет, J=7,4 Гц); 3,43-3,55 (1H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 6,44 (1H, синглет); 6,51 (1H, двойной дублет, J=2,3 Гц и 8,1 Гц); 7,08 (1H, синглет); 7,13 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,45 (1H, дублет, J=8,9 Гц); 7,60-7,65 (2H, мультиплет); 8,57 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3268, 1687, 1612, 1507.

Пример 131.

N-[2-трет-бутил-5-[(2-метилпропаноил) аминокарбонил] фенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 387).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и 2-метилпропанамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 157-159^oC (из ацетонитрила).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,84 (3H, триплет, J=6,4 Гц); 1,10-1,30 (21H, мультиплет) 1,64-1,78 (2H, мультиплет); 2,64-2,81 (2H, мультиплет); 3,43-3,61 (2H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 6,44 (1H, дублет, J=2,4 Гц); 6,50 (1H, двойной дублет, J=2,4 Гц и 8,4 Гц); 7,08 (1H, ушир.); 7,13 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,45 (1H, дублет, J= 8,2 Гц); 7,60-7,64 (2H, мультиплет); 8,46 (1H, ушир.).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1732, 1655, 1506.

Пример 132.

N-(2-трет-бутил-5-[(4-пиридил) карбониламинокарбонил] фенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 388).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и изоникотинамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 184- 185^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,83 (3H, триплет, J=6,4 Гц); 1,10-1,38 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,65-2,82 (2H, мультиплет); 3,45-3,51 (1H, мультиплет); 3,74 (3H, синглет); 3,77 (3H, синглет); 6,42-6,46 (2H, мультиплет); 7,10 (1H, дублет, J=8,0 Гц); 7,18 (1H, ушир. синглет); 7,49 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 7,64-7,69 (4H, мультиплет); 8,10 (2H, дублет, J=13,1 Гц); 9,43 (1H, ушир, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1682, 1481.

Пример 133.

N-[2-трет-бутил-5-(2,2-диметилпропаноил) аминокарбонилфенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 389).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и 2,2-диметилпропанамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 170-172^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,84 (3H, триплет, J=6,4 Гц); 1,10-1,85 (8H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,32 (9H, синглет); 2,63-2,79 (2H, мультиплет); 3,43-3,54 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,42-6,48 (2H, мультиплет); 7,10 (1H, дублет, J=8,1 Гц); 7,15 (1H, ушир.); 7,45 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,57 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,4 Гц); 7,84-7,90 (1H, мультиплет); 8,64 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3328, 1733, 1656, 1505.

Пример 134.

N-[2-трет-бутил-5-(2-метилпропаноил) аминокарбонилфенил] 3-(2,4-диметоксифенил)гептанамид (соединение N 395).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя 2-метилпропанамид и N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4- диметоксифенил)гептанамид (получен как описано в способе получения 31B), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 139-140^oC (из диизопропилового эфира).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3H, триплет, J=6,7 Гц); 1,10-1,39 (19H, мультиплет); 1,65-1,80 (2H, мультиплет); 2,64-2,81 (2H, мультиплет); 3,43-3,67 (2H, мультиплет); 3,78 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 6,44 (1H, дублет, J=2,4 Гц); 6,51 (1H, двойной дублет, J=2,4 и 8,3 Гц); 7,08 (1H, ушир.); 7,13 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 7,46 (1H, дублет, J=8,2 Гц); 7,60-7,65 (2H, мультиплет); 8,46 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1733, 1683, 1655, 1506.

Пример 135.

N-[2-трет-бутил-5-(2,2-диметилпропаноил)аминокарбонилфенил]- 3-(2,4-диметоксифенил)гептанамид (соединение N 396).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил) гептанамид (получен как описано в способе получения 31B) и 2,2-диметилпропанамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 170-171^oC (из смеси этилацетат-диизопропиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) / м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=6,9 Гц); 1,07-1,35 (4H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,32 (9H, синглет), 1,60-1,80 (2H, мультиплет); 2,64-2,80 (2H, мультип.); 3,43-3,55 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,43-6,48 (2H, мультиплет); 7,10 (1H, дублет, J=8,2 Гц); 7,15 (1H, ушир.); 7,45 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,58 (1H, двойной дублет, J=2,1 Гц и 8,4 Гц); 7,85-7,90 (1H, мультиплет); 8,64 (1H, ушир.).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3307, 1732, 1656, 1505.

Пример 136.

N-{ 2-трет-бутил-5-[(3-пиридил) карбониламинокарбонил]фенил}-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 390).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и никотинамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=5, 6 Гц); 1,12-1,35 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,61-1,81 (2H, мультиплет); 2,60-2,80 (2H, мультиплет); 3,47 (1H, квинтет, J=7,3 Гц); 3,74 (3H, синглет); 3,77 (3H, синглет); 6,42 (1H, синглет); 6,41-6,48 (1H, мультиплет); 7,09 (1H, дублет, J= 7,9 Гц); 7,18 (1H, ушир. синглет); 7,40-7,48 (2H, мультиплет); 7,66 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,6 Гц); 7,73 (1H, синглет); 8,10- 8,19 (1H, мультиплет); 8,76-8,83 (1H, мультиплет); 9,03 (1H, синглет); 9,37 (1H, ушир.синглет).

Пример 137.

N-(2-трет-бутил-5-деканоиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)октанамид (соединение N 391).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 7) и деканамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0,93 (6H, мультиплет); 1,15-1,45 (18H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,62-1,82 (2H, мультиплет); 1,63-1,83 (2H, мультиплет); 2,94 (2H, триплет, J=7,6 Гц); 3,48 (1H, квинтет, J= 7,9 Гц); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,43-6,55 (2H, мультиплет); 7,07 (1H, ушир. синглет); 7,13 (1H, дублет, J=8,6 Гц); 7,45 (1H, дублет, J=8,6 Гц), 7,59-7,64 (2H, мультиплет); 8,42 (1H, ушир. синглет).

Пример 138.

N-(2-трет-бутил-5-пропаноиламинокарбонилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 392).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 7) и пропанамид, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, триплет, J=5,9 Гц); 1,19 (3H, триплет, J= 7,3 Гц); 1,12-1,32 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,62-1,77 (2H, мультиплет); 2,60-2,82 (2H, мультиплет); 2,95 (2H, квартет, J= 7,5 Гц); 3,49 (1H, квинтет, J=7,6 Гц); 3,76 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,44 (1H, синглет); 6,48 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 7,10 (1H, дублет, J= 7,9 Гц); 7,20 (1H, ушир. синглет); 7,42 (1H, дублет, J=8,6 Гц); 7,57-7,73 (2H, мультиплет); 8,82 (1H, ушир. синглет).

Пример 139.

N-(2-трет-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)нонанамид (соединение N 393).

0,63 г N, N"-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 1,208 г N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)нонанамида (получен как описано в способе получения 31D) в 12 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при 40^oC 3 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата и дают распределиться между водной и органической фазами. Этилацетатную фазу трижды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 10 мл диметилацетамида для получения раствора, содержащего активное сложноэфирное соединение. Тем временем к раствору 0,304 г ацетамида в 10 мл диметилацетамида добавляют 0,61 г трет-бутилата калия и образовавшуюся смесь перемешивают 30 минут. К полученной таким образом смеси добавляют по каплям раствор, содержащий полученное выше активное сложноэфирное соединение, и образовавшуюся смесь перемешивают 1 час. По окончании этого времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бисульфата натрия и водную смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные экстракты трижды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента. Нужные фракции собирают и концентрируют упариванием при пониженном давлении. Концентрат растворяют с гексаном, чтобы вызвать кристаллизацию, дающую 0,985 г указанного в заглавии соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3H, триплет, J=6,6 Гц); 1,12-1,32 (8Н, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,65-1,79 (2H, мультиплет); 2,57 (3H, синглет): 2,65-2,82 (2H, мультиплет); 3,40-3,55 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 6,44 (1H, дублет, J=2,6 Гц); 6,50 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,6 Гц); 7,07-7,15 (2H, мультиплет); 7,45 (1H, дублет, J= 7,9 Гц); 7,58-7,68 (2H, мультиплет); 8,59 (1H, ушир. синглет).

Пример 140.

N-(2-трет-бутил-5-ацетиламинокарбонилфенил)-3-(2,4- диметоксифенил)гептанамид (соединение N 394).

Согласно методике, описанной в примере 139, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)гептанамид (получен как описано в способе получения 31B), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 0,85 (3H, триплет, J=7,0 Гц); 1,10-1,37 (4H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,67-1,80 (2H, мультиплет); 2,58 (3H, синглет); 2,64-2,81 (2H, мультиплет); 3,48 (1H, квинтет, J=5 Гц); 6,44 (3H, дублет, J=2,4 Гц); 6,51 (1H, двойной дублет, J=2,4 Гц и 8,4 Гц); 7,08 (1H, ушир. синглет); 7,13 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,46 (1H, дублет, J= 8,3 Гц); 7,59-7,63 (2H, мультиплет); 8,53 (1H, ушир. синглет).

Пример 141.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,3- этилендиоксифенил) октанамид (соединение N 10).

165 мг (1,02 ммоль) 1,1"-карбонилбис(1H-имидазола) добавляют к раствору 355 мг (0,783 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3- этилендиоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 74C) в 7,0 мл сухого ацетонитрила и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут, после чего добавляют 0,46 мл 29% в объемном отношении водный аммиак. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, после чего смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, что дает 327 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,88 (3H, мультиплет); 1,14-1,33 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,67-1,78 (2H, мультиплет); 2,71 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 3,55-3,62 (1H, мультиплет); 4,10-4,29 (4H, мультиплет); 5,48-5,50 (1H, мультиплет); 6,24-6,26 (1H, мультиплет); 6,72-6,74 (1H, мультиплет); 6,76-6,84 (1H, мультиплет); 6,81 (1H, синглет); 7,07 (1H, синглет); 7,42 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 7,63-7,67 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (СНCl₃) _max см^-1: 2926, 2869, 1510, 1499, 1473, 1350, 1158, 1084, 1013, 943.

Пример 142.

N-[2-трет-бутил-5-(фтальимидометил)фенил] -3-(2,3- этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 605).

138 мг (0,745 ммоль) фталимида калия добавляют к раствору 288 мг (0,573 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил]-3-(2,3-этилендиоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 70E) в 5 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 часа. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенной последовательности, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 295 мг (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1,19-1,30 (6H, мультиплет); 1,22 (9H, синглет); 1,70-1,73 (2H, мультиплет); 2,67-2,69 (2H, мультиплет); 3,55-3,62 (1H, мультиплет); 4,11-4,25 (4H, мультиплет); 4,73-4,81 (2H, мультиплет); 6,68-6,71 (1H, мультиплет); 6,79-6,82 (2H, мультиплет); 6,95 (1H, ушир. синглет); 7,15 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,27 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,47 (2H, синглет); 7,68-7,72 (2H, мультиплет); 7,81-7,85 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2932, 2875, 2861, 1772, 1716, 1681, 1601, 1511, 1473, 1456, 1432, 1394, 1367, 1346, 1327, 1309, 1283, 1260, 1102, 1088.

Пример 143.

N-[2-трет-бутил-5-(сукцинимидометил)фенил] -3-(2,3- этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 606).

2 мл (2,00 ммоль) 1 М раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране добавляют к раствору 200 мг (2,02 ммоль) сукцинимида в 10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Затем к смеси добавляют раствор 680 мг (1,35 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-бром-метилфенил] -3- (2,3-этилендиоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 70E) в 5 мл диметилформамида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, после чего добавляют воду и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 10% по объему водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2:3 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 565 мг указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы с 80% выходом.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0,86 (3H, мультиплет); 1,23-1,28 (6H, мультиплет); 1,23 (9H, синглет); 1,69-1,73 (2H, мультиплет); 2,62-2,70 (6H, мультиплет); 3,55-3,62 (1H, мультиплет); 4,13-4,28 (4H, мультиплет); 4,54-4,63 (2H, мультиплет); 6,71-6,73 (1H, мультиплет); 6,78-6,83 (2H, мультиплет); 6,95 (1H, ушир. синглет); 7,10 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,26 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,41 (2H, синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3693, 2960, 2933, 2875, 2862, 1777, 1706, 1682, 1601, 1572, 1521, 1474, 1456, 1432, 1399, 1348, 1336, 1282, 1167, 1087.

Пример 144.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-трифторацетиламинометил) фенил] -3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 607).

Раствор 200 мг (0,456 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)- 3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 71) и 0,5 мл триэтиламина в 4 мл метиленхлорида охлаждают до 0^oC и затем добавляют 67 мкл (0,549 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 0^oC 15 минут и затем 15 минут при комнатной температуре. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают 10% по объему водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученную смесь чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 5:2 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 206 мг (выход 85%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1,24-1,31 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,70-1,75 (2H, мультиплет); 2,70-2,75 (2H, мультиплет); 3,52-3,60 (1H, мультиплет); 4,11-4,26 (4H, мультиплет); 4,38-4,44 (2H, мультиплет); 6,72-6,84 (3H, мультиплет); 6,90 (1H, ушир. синглет); 7,04-7,06 (2H, мультиплет); 7,19 (3H, синглет); 7,33 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3435, 2960, 2933, 2875, 2862, 1725, 1679, 1595, 1571, 1531, 1515, 1474, 1456, 1424, 1367, 1308, 1282, 1169, 1109, 1088, 1052, 1005.

Пример 145.

N-[2-трет-бутил-5-(N"- ацетиламинометил)фенил] -3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 608).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя уксусный ангидрид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1,14-1,34 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,70-1,75 (2H, мультиплет); 2,00 (3H, синглет); 2,65-2,75 (2H, мультиплет); 3,53-3,60 (1H, мультиплет); 4,10-4,28 (4H, мультиплет); 4,31 (2H, дублет, J=6 Гц); 5,90 (1H, ушир.); 6,72-6,84 (3H, мультиплет); 7,04 (2H, дублет, J=6 Гц); 7,18 (1H, ушир. синглет); 7,30 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3447, 2960, 2932, 2875, 2862, 1672, 1595, 1571, 1514, 1474, 1456, 1422, 1371, 1354, 1307, 1282, 1161, 1108, 1089, 1052.

Пример 146.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-бензоиламинометил)фенил] - 3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 609).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя бензоилхлорид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,85 (3H, мультиплет); 1,21-1,33 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,69-1,72 (2H, мультиплет); 2,65-2,75 (2H, мультиплет); 3,52-3,60 (1H, мультиплет); 4,07-4,25 (4H, мультиплет); 4,54 (2H, дублет, J=6 Гц); 6,54 (1H, ушир.); 6,68-6,76 (1H, мультиплет); 6,78 (2H, дублет, J=5 Гц); 7,05 (1H, ушир. синглет); 7,13 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,25-7,26 (1H, мультиплет); 7,31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,40-7,50 (3H, мультиплет); 7,78-7,81 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3451, 2960, 2932, 2875, 2862, 1664, 1603, 1596, 1581, 1572, 1515, 1474, 1456, 1422, 1366, 1282, 1150, 1108, 1088, 1052, 1027, 1003.

Пример 147.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3- пиридилкарбониламинометил)фенил]-3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 610).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя никотиноил хлорид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,85 (3H, мультиплет); 1,21-1,33 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,69-1,74 (2H, мультиплет); 2,65-2,75 (2H, мультиплет); 3,51-3,59 (1H, мультиплет); 4,08-4,25 (4H, мультиплет); 4,52 (2H, дублет, J=5 Гц); 6,69-6,81 (3H, мультиплет); 6,87 (1H, ушир. синглет); 7,08-7,14 (2H, мультиплет); 7,24 (1H, синглет); 7,32 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,36-7,39 (1H, мультиплет); 8,13 (1H, тройной дублет, J= 2 Гц и 8 Гц); 8,71 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 5 Гц); 9,01 (1H, дублет, J=2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3446, 2961, 2933, 2875, 2862, 1668, 1593, 1571, 1518, 1515, 1474, 1456, 1421, 1366, 1300, 1283, 1260, 1155, 1109, 1089, 1052, 1027.

Пример 148.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-трет- бутоксикарбониламинометил)фенил] -3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 611).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя ди-трет-бутил дикарбонат, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1,27-1,42 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,46 (9H, синглет); 1,70-1,75 (2H, мультиплет); 2,68-2,71 (2H, мультиплет); 3,53-3,61 (2H, мультиплет); 4,12-4,27 (6H, мультиплет); 4,84 (1H, ушир.); 6,72-6,74 (1H, мультиплет); 6,78-6, 84 (2H, мультиплет); 7,01 (1H, ушир. синглет); 7,05 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,20 (1H, синглет); 7,29 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3452, 2961, 2933, 2875, 2862, 1709, 1595, 1571, 1510, 1505, 1474, 1456, 1423, 1394, 1368, 1307, 1282, 1259, 1167, 1109, 1089, 1052, 1030.

Пример 149.

N-[2-трет-бутил-5-(N"- бензилоксикарбониламинометил)фенил] - 3-(2,3-этилендиоксифенил) октанамид (соединение N 612).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя хлорид бензилоксикарбонила, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1,12-1,42 (6H, мультиплет); 1,26 (9H, синглет); 1,66-1,73 (2H, мультиплет); 2,66-2,74 (2H, мультиплет); 3,53- 3,60 (1H, мультиплет); 4,09-4,26 (4H, мультиплет); 4,29 (2H, дублет, J=6 Гц); 5,09 (1H, ушир. синглет); 5,12 (2H, синглет); 6,71-6,74 (1H, мультиплет); 6,79-6,82 (2H, мультиплет); 7,00 (1H, синглет); 7,06 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,19 (1H, синглет); 7,26-7,37 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3448, 2960, 2933, 2875, 2862, 1721, 1679, 1595, 1571, 1511, 1473, 1456, 1423, 1398, 1366, 1354, 1331, 1308, 1282, 1133, 1109, 1088, 1051, 1029.

Пример 150.

N-[2-трет-бутил-5-(N", N""-диметилкарбамоил)фенил] -3- (2-метоксифенил)октанамид (соединение N 325).

Согласно методике, описанной в способе получения 18, но используя 3-(2-метоксифенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 66H) и 2-трет-бутил-5-(N, N-диметилкарбамоил)анилин (получен как описано в способе получения 81), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,90 (3H, мультиплет); 1,10-1,36 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,70-1,78 (2H, мультиплет); 2,62-2,81 (2H, мультиплет); 3,00 (3H, синглет); 3,07 (3H, синглет); 3,54-3,65 (1H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 6,85 (1H, дублет, J=8,0 Гц); 6,93 (1H, триплет, J= 7,3 Гц); 7,10 (1H, ушир.синглет); 7,14-7,21 (3H, мультиплет); 7,29-7,37 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2933, 2873, 1680, 1625, 1493, 1401, 1292, 1107, 1031.

Пример 151.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2- метоксифенил)октанамид (соединение N 326).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74F), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной стеклообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0,85 (3H, мультиплет); 1,13-1,36 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,71-1,78 (2H, мультиплет); 2,68-2,80 (2H, мультиплет); 3,56-3,64 (1H, мультиплет); 3,81 (3H, синглет); 5,52 (1H, мультиплет); 6,13 (1H, мультиплет); 6,86 (1H, дублет, J=8,1 Гц); 6,95 (1H, триплет, J=7,4 Гц); 7,12 (1H, синглет); 7,17-7,24 (2H, мультиплет); 7,41 (1H, дублет, J=8,1 Гц); 7,57 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 7,64 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,1 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3529, 3414, 2961, 2932, 1678, 1587, 1493, 1375, 1290, 1030.

Пример 152.

N-[2-трет-бутил-5-(4-метил-1-пиперизинкарбонил) фенил] -3-(2-метоксифенил)октанамид (соединение N 327).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74F) и 4-метилпиперазин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,85 (3H, мультиплет); 1,11-1,34 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,69-1,76 (2H, мультиплет); 2,26-2,46 (4H, мультиплет); 2,32 (3H, синглет); 2,64-2,79 (2H, мультиплет); 3,49-3,63 (3H, мультиплет); 3,76-3,85 (2H, мультиплет); 3,80 (3H, синглет); 6,85 (1H, дублет, J=8,1 Гц); 6,93 (1H, триплет, J=7,4 Гц); 7,09 (1H, ушир. синглет); 7,16-7,22 (3H, мультиплет); 7,31 (1H, синглет); 7,36 (1H, дублет, J=8,1 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2459, 2933, 1680, 1623, 1614, 1463, 1440, 1301, 1136.

Пример 153.

N-(2-трет-бутил-5-морфолинокарбонилфенил)-3-(2- метоксифенил)октанамид (соединение N 328).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74F) и морфолин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,90 (3H, мультиплет); 1,10-1,33 (6H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,70-1,77 (2H, мультиплет); 2,63-2,81 (2H, мультиплет); 3,34-3,84 (9H, мультиплет); 3,81 (3H, синглет); 6,85 (1H, дублет, J=8,2 Гц); 6,94 (1H, триплет, J=7,3 Гц); 7,11 (1H, ушир. синглет); 7,14-7,24 (3H, мультиплет); 7,30 (1H, синглет); 7,38 (1H, дублет, J=8,2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3459, 2963, 2930, 2862, 1680, 1614, 1493, 1460, 1438, 1277, 1114, 1031.

Пример 154.

N-[2-трет-бутил-5-(N-ацетилкарбамоил)фенил]-3- (2-метоксифенил)октанамид (соединение N 329).

2,39 мл (1,19 ммоль) 0,5 М раствора бис(триметилсилил) амида в толуоле добавляют по каплям при комнатной температуре в течение 3 минут к раствору 338 мг (0,78 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метоксифенил) октанамида (получен как описано в примере 151) в 0,5 мл сухого тетрагидрофурана, полученную смесь перемешивают 15 минут, после чего добавляют 175 мг (1,59 ммоль) 1-ацетилимидазола. Реакционную смесь перемешивают 40 минут, после чего ее разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке. Затем его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1: 1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 363 мг (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,87 (3H, мультиплет); 1,13-1,38 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,67-1,83 (2H, мультиплет); 2,58 (3H, синглет); 2,67-2,83 (2H, мультиплет); 3,54-3,65 (1H, мультиплет); 3,82 (3H, синглет); 6,88 (1H, дублет, J=8,1 Гц); 6,99 (1H, триплет, J=7,2 Гц); 7,07 (1H, ушир. синглет); 7,20-7,26 (2H, мультиплет); 7,44-7,47 (2H, мультиплет); 7,64 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,1 Гц); 8,57 (1H, ушир. синглет).

Пример 155.

N-[2-трет-бутил-5-(3-N"-метиламино-3-оксопропил) фенил] -3-(2, 3-диметоксифенил)октанамид (соединение N 348).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[2- трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 77), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветного пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,89 (3H, мультиплет); 1,11-1,37 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,57- 1,80 (2H, мультиплет); 2,41 (2H, триплет, J=7,8 Гц); 2,67-2,71 (5H, мультиплет); 2,85 (2H, триплет, J= 7,8 Гц); 3,58-3,67 (1H, мультиплет); 3,84 (3H, синглет); 3,85 (3H, синглет); 5,60 (1H, ушир. синглет); 5,69 (1H, дублет, J=7,9 Гц); 6,85 (1H, дублет, J= 7,9 Гц); 6,93 (1H, дублет, J=8,0 Гц); 6,99 (1H, синглет); 7,05 (1H, триплет, J=8,0 Гц); 7,12 (1H, синглет); 7,22 (1H, дублет, J =8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3464, 2961, 2934, 1669, 1526, 1479, 1272, 1006.

Пример 156.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-2-пиридилкарбонилкарбамоил) фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 382).

5,0 мл (2,5 ммоль) 0,5 М раствора бис(триметилсилил) амида калия в толуоле добавляют к раствору 760 мг N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)октанамида (1,67 ммоль) (получен по мегому примера 2) в 10 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час и затем охлаждают до 0^oC. Охлажденную смесь добавляют к раствору, полученному перемешиванием раствора 230 мг (1,87 ммоль) пиколиновой кислоты и 300 мг (1,85 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре 55 минут. Температуре реакционной смеси дают затем подняться до комнатной. Потом реакционную смесь перемешивают 20 минут, после чего к ней добавляют насыщенный водный раствор бисульфата калия и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:2 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве растворителя, что дает 854 мг (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,85 (3H, мультиплет); 1,15-1,31 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,72-1,74 (2H, мультиплет); 2,68-2,79 (2H, мультиплет); 3,48-3,56 (1H, мультиплет); 3,75 (3H, синглет); 3,80 (3H, синглет); 6,44-6,45 (2H, мультиплет); 7,06 (1H, синглет); 7,13 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,50 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,55-7,58 (1H, мультиплет); 7,73 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,93-7,97 (2H, мультиплет); 8,33 (1H, дублет, J=8 Гц); 8,66 (1H, дублет, J=4 Гц); 11,42 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl_{3 max} см^-1: 3342, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1753, 1684, 1612, 1588, 1572, 1506, 1476, 1464, 1435, 1411, 1368, 1309, 1290, 1261, 1158, 1125, 1100, 1088, 1039, 1000.

Пример 157.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3-пиридилацетилкарбамоил) фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 383)

Смесь 500 мг (1,10 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)- 3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 7) и 260 мг (1,60 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при 40^oC 45 минут и затем реакционной температуре дают снизиться до комнатной. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бисульфата церия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, что дает активное сложное эфирное соединение. Тем временем, 1,6 мл (1,6 ммоль) 1,0 М раствора трет-бутилата калия в толуоле добавляют к раствору 210 мг (1,54 ммоль) 3-пиридилацетамида в 10 мл диметилацетамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Затем к полученной смеси добавляют полученный выше раствор активного сложноэфирного соединения в 5 мл диметилацетамида. Полученную таким образом смесь перемешивают дополнительно 1 час при комнатной температуре, после чего к ней добавляют насыщенный водный раствор бисульфата калия и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:4 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 382 мг (выход 61%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0, 85 (3H, мультиплет); 1,16-1,27 (6H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,70- 1,75 (2H, мультиплет); 2,69 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14 Гц); 2,77 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14 Гц); 3,45-3,52 (1H, мультиплет); 3,76 (3H, синглет); 3,78 (3H, синглет); 4,32 (2H, синглет); 6,44 (1H, дублет, J=2 Гц); 6,49 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7,12 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,22 (1H, синглет); 7,26-7,29 (1H, мультиплет); 7,45 (1H, дублет, J=8,5 Гц); 7,62-7,68 (3H, мультиплет); 8,53 (1H, двойной дублет, J= 1,5 Гц и 4,5 Гц); 8,57 (1H, дублет, J=2 Гц); 8,88 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3463, 3397, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1699, 1612, 1587, 1567, 1506, 1480, 1465, 1441, 1429, 1410, 1366, 1297, 1291, 1158, 1126, 1073, 1046, 1031.

Пример 158.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3-пиридилкарбониламинометил) фенил] 3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 384).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-[2-трет- бутил-5-бромметилфенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72F), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветного пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1,23-1,28 (6H, мультиплет); 1,27 (9H, синглет); 1,68-1,73 (2H, мультиплет); 2,62-2,78 (2H, мультиплет); 3,43-3,51 (1H, мультиплет); 3,77 (6H, синглет); 4,52 (2H, дублет, J= 5 Гц); 6,42-6,46 (2H, мультиплет); 6,70 (1H, ушир. синглет); 7,08-7,13 (3H, мультиплет); 7,22 (1H, синглет); 7,31 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7,34-7,36 (1H, мультиплет); 8,10-8,13 (1H, мультиплет); 8,71-8,72 (1H, мультиплет); 9,00 (1H, дублет, J=2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3446, 2961, 2934, 1669, 1614, 1591, 1505, 1467, 1421, 1290, 1261, 1157, 1037.

Пример 159.

N-[2-трет-бутил-(N"-трет-бутоксикарбонилкарбамоил) фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 385).

Согласно методике, описанной в примере 154, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в примере 2) и ди-трет-бутилдикарбонат, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,90 (3H, мультиплет); 1,12-1,34 (6H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,55 (9H, синглет); 1,65-1,78 (2H, мультиплет); 2,64-2,80 (2H, мультиплет); 3,44-3,55 (1H, мультиплет); 3,77 (3H, синглет); 3,79 (3H, синглет); 6,43 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 6,49 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,4 Гц); 7,08 (1H, ушир. синглет); 7,12 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 7,43 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,57 (1H, дублет, J=2,0 Гц); 7,64 (1H, двойной дублет, J=2,0 Гц и 8,4 Гц); 8,07 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3433, 2961, 2934, 1778, 1687, 1611, 1507, 1471, 1372, 1152, 1123.

Пример 160.

N-[2-трет-бутил-5-(фталимидометил)фенил]-3-(2,6- диметоксифенил)октанамид (соединение N 414).

Согласно методике, описанной в примере 142, но используя N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил]-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 70G), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81-0,84 (3H, мультиплет); 1,08-1,12 (1H, мультиплет); 1,19-1,32 (5H, мультиплет); 1,23 (9H, синглет); 1,63-1,70 (1H, мультиплет); 1,88-1,91 (1H, мультиплет); 2,72 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14,5 Гц); 3,01 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14,5 Гц); 3,79 (6H, синглет); 3,91-3,98 (1H, мультиплет); 4,73 (2H, синглет); 6,53 (2H, дублет, J=8,5 Гц); 7,06-7,14 (3H, мультиплет); 7,18 (1H, синглет); 7,25 (1H, дублет, J= 8,5 Гц); 7,68-7,23 (2H, мультиплет); 7,81-7,85 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1772, 1716, 1678, 1594, 1573, 1511, 1474, 1434, 1394, 1367, 1346, 1326, 1295, 1275, 1173, 1114, 1101.

Пример 161.

N-[2-трет-бутил-5-(сукцинимидометил)фенил] -3-(2,6- диметоксифенил)октанамид (соединение N 415).

Согласно методике, описанной в примере 143, но используя N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил]-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 70G), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) / м. д.: 0,81-0,84 (3H, мультиплет); 1,08-1,11 (1H, мультиплет); 1,18-1,29 (5H, мультиплет); 1,24 (9H, синглет); 1,64-1,70 (1H, мультиплет); 1,88-1,93 (1H, мультиплет); 2,69 (4H, синглет); 2,73 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14,5 Гц); 3,02 (1H, двойной дублет, J=10 и 14 Гц); 3,80 (6H, синглет); 3,91-3,98 (1H, мультиплет); 4,55 (2H, синглет); 6,55 (2H, дублет, J=8,5 Гц); 7,08-7,16 (4H, мультиплет); 7,25 (1H, дублет, J=10 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1777, 1706, 1682, 1594, 1573, 1511, 1474, 1433, 1399, 1366, 1347, 1335, 1296, 1276, 1167, 1115, 1098.

Пример 162.

N-[2-трет-бутил-5-(3-метиламино-3-оксопропил)фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 416).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 87), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 111-112^oC (из смеси диэтиловый эфир-гексан).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6,5 Гц); 1,27 (9H, синглет); 1,15-1,34 (6H, мультиплет); 1,62-1,73 (1H, мультиплет); 1,84-1,96 (1H, мультиплет); 2,93 (2H, триплет, J=1,6 Гц); 2,68 (3H, дублет, J=4,9 Гц); 2,73 (1H, двойной дублет, J=6,0 Гц и 14,4 Гц); 2,82 (2H, триплет, J= 7,6 Гц); 3,03 (1H, двойной дублет, J=10,0 Гц и 14,4 Гц); 3,79 (6H, ушир. синглет); 3,89-3,99 (1H, мультиплет); 5,56 (1H, ушир. синглет); 6,54 (2H, дублет, J=8,2 Гц); 6,87 (1H, дублет, J=1,7 Гц); 6,91 (1H, двойной дублет, J= 1,6 Гц и 8,1 Гц); 7,10-7,18 (2H, мультиплет); 7,21 (1H, дублет, J=8,1 Гц).

Спектр ИК _max см^-1: 3463, 2960, 2934, 2861, 1668, 1593, 1474, 1417, 1114, 1099.

Пример 163.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,6- диметоксифенил)октанамид (соединение N 417).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74E), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,88 (3H, мультиплет); 1,08-1,39 (6H, мультиплет); 1,31 (9H, синглет); 1,60-1,78 (1H, мультиплет); 1,85-1,98 (1H, мультиплет); 2,74 (1H, двойной дублет, J=5,8 Гц и 14,3 Гц); 3,06 (1H, двойной дублет, J=10,2 Гц и 14,3 Гц); 3,80 (6H, синглет); 3,86-3,98 (1H, мультиплет); 5,45 (1H, ушир. синглет); 6,29 (1H, ушир. синглет); 6,55 (2H, дублет, J=7,2 Гц); 7,14 (1H, триплет. J=8,4 Гц); 7,20 (1H, ушир. синглет); 7,37 (1H, дублет, J=2,1 Гц); 7,37 (1H, дублет, J=2,1 Гц); 7,41 (1H, дублет, J=8,4 Гц); 7,64 (1H, двойной дублет, J=2,1 Гц и 8,4 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3672, 3527, 3413, 2961, 2933, 1676, 1591, 1474, 1375, 1114, 1098.

Пример 164.

N-{ 2-трет-бутил-5-[N-(4-пиридил)карбамоил] фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 418).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74E) и 4-аминопиридин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 169-172^oC.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,85 (3H, мультиплет); 1,10-1,37 (6H, мультиплет); 1,33 (9H, синглет); 1,65-1,73 (1H, мультиплет); 1,86-1,97 (1H, мультиплет); 2,76 (1H, двойной дублет, J=5,8 Гц и 14,4 Гц); 3,10 (1H, двойной дублет, J=10,4 и 14,4 Гц); 3,78 (6H, синглет): 3,91-3,99 (1H, мультиплет); 6,52 (2H, дублет, J=8,2 Гц); 7,10 (1H, триплет, J=8,5 Гц); 7,29 (1H, синглет); 7,38 (1H, дублет, J=2,0 Гц); 7,45 (1H, дублет, J=8,2 Гц); 7,61 (2H, двойной дублет, J=1,4 Гц и 4,7 Гц); 7,67 (1H, двойной дублет, J= 2,0 Гц и 8,5 Гц); 8,53 (2H, двойной дублет, J=1,4 Гц и 4,7 Гц); 8,60 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3425, 2962, 2934, 1683, 1593, 1506, 1475, 1415, 1332, 1117, 1097.

Пример 165.

N-{ 2-трет-бутил-5-[N-(2-пиридил) карбамоил] фенил}-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 419).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74E) и 2-аминопиридин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,86 (3H, мультиплет); 1,11-1,36 (6H, мультиплет); 1,32 (9H, синглет); 1,55-1,78 (1H, мультиплет); 1,85-1,97 (1H, мультиплет); 2,75 (1H, двойной дублет, J=5,8 Гц и 14,1 Гц); 3,07 (1H, двойной дублет, J=10,6 Гц и 14,1 Гц); 3,82 (6H, синглет); 3,92-4,01 (1H, мультиплет); 6,59 (2H, дублет, J=8,3 Гц); 7,06 (1H, двойной дублет, J= 5,5 Гц и 7,1 Гц); 7,16 (1H, триплет, J=8,3 Гц); 7,16 (1H, синглет); 7,36 (1H, дублет, J= 1,9 Гц); 7,45 (1H, дублет, J=8,3 Гц); 7,70-7,77 (2H, мультиплет); 8,32-8,35 (2H, мультиплет); 8,55 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3413, 2961, 2933, 1679, 1599, 1578, 1519, 1474, 1433, 1309, 1115, 1098.

Пример 166.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-ацетиламинометил)фенил] - 3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 420).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72E) и ангидрид уксусной кислоты, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,84 (3H, мультиплет); 1,08-1,14 (1H, мультиплет); 1,18-1,29 (5H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1,65-1,72 (1H, мультиплет); 1,88-1,93 (1H, мультиплет); 1,99 (3H, синглет); 2,74 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14,5 Гц); 3,04 (1H, двойной дублет, J= 10,6 Гц и 14,1 Гц); 3,79 (6H, ушир. синглет); 3,84-3,98 (1H, мультиплет); 4,28 (2H, дублет, J=5,5 Гц); 5,79 (1H, ушир.); 6,54 (2H, дублет, J=8,5 Гц); 6,96 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 7,02 (1H, двойной дублет, J=1,5 и 8 Гц); 7,13 (1H, триплет, J= 8,5 Гц); 7,17 (1H, ушир. синглет); 7,28 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3446, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1672, 1618, 1593, 1571, 1511, 1474, 1438, 1422, 1397, 1372, 1177, 1152, 1114, 1098, 1038.

Пример 167.

N-[2-трет-бутил-5-(N-бензоиламинометил)фенил] -3- (2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 421).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72E) и бензоилхлорид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81-0,83 (3H, мультиплет); 1,08-1,28 (1H, мультиплет); 1,20-1,26 (5H, мультиплет); 1,29 (9H, синглет); 1,62-1,71 (1H, мультиплет); 1,87-1,93 (1H, мультиплет); 2,73 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14,5 Гц); 3,04 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14,5 Гц); 3,75 (1H, ушир. синглет); 3,89-3,97 (1H, мультиплет); 4,50 (1H, дублет, J= 5,5 Гц); 6,48 (6H, ушир. синглет); 6, 49 (2H, дублет, J=8 Гц); 6,96 (1H, дублет, J= 2 Гц); 7,06-7,16 (3H, мультиплет); 7,30 (1H, дублет, J=8 Гц); 7,41-7,52 (3H, мультиплет); 7,78 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3449, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1661, 1618, 1593, 1582, 1515, 1484, 1474, 1438, 1422, 1397, 1366, 1275, 1178, 1151, 1114, 1098, 1039, 1003.

Пример 168.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3- пиридилкарбониламинометил)фенил] 3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 422).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72E) и гидрохлорид никотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.84 (3H, мультиплет); 1.08-1.12 (1H, мультиплет); 1.23-1.32 (5H, мультиплет); 1,28 (9H, синглет); 1.62-1.71 (1H, мультиплет); 1.85-1.93 (1H, мультиплет); 2.72 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14.5 Гц); 3.04 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.76 (6H, ушир. синглет); 3.89-3.96 (1H, мультиплет); 4.49 (2H, дублет, J=5 Гц); 6.50 (2Н, дублет, J=8.5 Гц); 6.48 (6H, ушир.); 6.98 (1H, дублет, J=1.5 Гц); 7.06-7.11 (2H, мультиплет); 7.20 (6H, ушир. синглет); 7.31 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7.35-7.38 (1H, мультиплет); 8.12 (1H, тройной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 8.71 (1H, двойной дублет, J=1,5 Гц и 14.5 Гц); 9.0 (1H, дублет, J=2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3445, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1668, 1593, 1572, 1515, 1474, 1438, 1420, 1392, 1366, 1294, 1275, 1177, 1153, 1114, 1098, 1039, 1027.

Пример 169.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-2-пиридилкарбониламинометил) фенил]-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 423).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N- (2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72E) и гидрохлорид пиколиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде светло-желтой пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.84 (3H, мультиплет); 1.08-1.13 (1H, мультиплет); 1.20-1.35 (1H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.64-1.70 (1H, мультиплет); 1.88-1.92 (1H, мультиплет); 2.73 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14.5 Гц); 3.03 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14,5 Гц); 3.77 (6H, ушир. синглет); 3.90-3.98 (1H, мультиплет); 4.53 (2H, дублет, J=6 Гц); 6.51 (2H, дублет, J= 8.5 Гц); 7.00 (1H, дублет, J=2 Гц); 7.09 (1H, триплет, J= 8.5 Гц); 7.12 (1H, ушир. синглет); 7.29 (1H, дублет, J=8.5 Гц); 7.40-7.44 (1H, мультиплет); 7.85 (1H, двойной триплет, J=2 Гц и 8 Гц); 8.22 (1H, двойной дублет, J=1,5 Гц и 8 Гц); 8.28 (1H, ушир.); 8.52 (1H, дублет, J=4,5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3391, 2960, 2933, 2873, 2861, 2841, 1675, 1618, 1593, 1571, 1527, 1474, 1467, 1436, 1423, 1396, 1366, 1299, 1290, 1276, 1177, 1152, 1114, 1098, 1041, 1000.

Пример 170.

N-[2-трет-бутил-5-(N-трет- бутоксикарбониламинометил)фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 424).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72E) и ди-трет-бутилбикарбонат, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81-0.84 (3H, мультиплет); 1.09-1.14 (1H, мультиплет); 1.21-1.35 (1H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.46 (9H, синглет); 1.66-1.71 (1H, мультиплет); 1.88-1.91 (1H, мультиплет); 2.73 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 3.03 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.79 (6H, ушир. синглет); 3.90-3.98 (1H, мультиплет); 4.18 (2H, дублет, J= 5.5 Гц); 4.77 (1H, ушир.); 6.54 (2H, дублет, J= 8 Гц); 6.91 (1H, синглет); 7.02 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.12 (1H, ушир. синглет); 7.14 (1H, дублет, J=8.5 Гц); 7.27 (1H, дублет, J=10 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3451, 2961, 2933, 2873, 2861, 2841, 1709, 1593, 1572, 1505, 1474, 1438, 1423, 1394, 1368, 1167, 1114, 1099, 1049.

Пример 171.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-изопропилуреидометил) фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (соединение N 425).

0,45 мл (0,46 ммоль) изопропилизоцианата добавляют к раствору 180 мг (0,409 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 72E) в 4 мл метиленхлорида охлажденному до 0^oC и реакционной температуре дают подняться до комнатной. Затем полученную смесь перемешивают 5 часов, после чего добавляют несколько капель воды. Затем реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 126 мг (выход 58%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.82-0.85 (3H, мультиплет); 1.11 (6H, дублет, J= 6.5 Гц); 1.16-1.31 (6H, мультиплет); 1.25 (9H, синглет); 1.65-1.72 (1H, мультиплет); 1.89-1.93 (1H, мультиплет); 2.72 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14.5 Гц); 3.04 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц): 3.78 (6H, синглет); 3.78-3.89 (1H, мультиплет); 3.90-3.97 (1H, мультиплет); 4.07 (2H, дублет, J=5.5 Гц); 4.6 (1H, дублет, J=7,5 Гц); 4.79 (1H, триплет, J= 5.5 Гц); 6.54 (2H, дублет, J=8.5 Гц); 6.82 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 6.98 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7.14 (1H, триплет, J=8.5 Гц); 7.18 (1H, ушир. синглет); 7.24 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3438, 3379, 2967, 2933, 2873, 2862, 2841, 1665, 1593, 1569, 1530, 1519, 1474, 1438, 1421, 1386, 1367, 1319, 1296, 1177, 1153, 1115, 1098, 1039.

Пример 172.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-фенилуреидометил)фенил] -3- (2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 624).

Согласно методике, описанной в примере 171, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 71) и фенилизоцианата, указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого вещества, плавящегося при 168,8-170,0^oC (из смеси метанол-метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0.86 (3H, мультиплет); 1.21-1.27 (6H, мультиплет); 1.16 (9H. синглет); 1.65-1.70 (2H, мультиплет); 2.62-2.75 (2H, мультиплет); 3.58-3.66 (1H, мультиплет); 3.69-3.80 (2H, мультиплет); 4.04-4.17 (4H, мультиплет); 5.93 (1H, триплет, J=6 Гц); 6.70-6.80 (4H, мультиплет); 6.87-6.95 (2H, мультиплет); 7.17-7.24 (3H, мультиплет); 7.33 (1H, синглет); 7.36 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 7.87 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl_{3 max} см^-1: 3355, 2960, 2932, 2875, 2861, 1660, 1599, 1553, 1532, 1500, 1474, 1456, 1442, 1423, 1396, 1379, 1365, 1354, 1312, 1283, 1178, 1109, 1089, 1051.

Пример 173.

N-[2-трет-бутил-5-(N-изопропилуреидометил)фенил] -3- (2,3-этилендиоксифенил)октанамид (соединение N 625).

Согласно методике, описанной в примере 171, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 71), указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого вещества плавящегося при 184-185^oC (из смеси метиленхлорид-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.83-0.86 (3H, мультиплет); 1.11 (6H, дублет, J= 6,5 Гц); 1.18-1.30 (6H, мультиплет), 1.24 (9H, синглет); 1,68-1.72 (2H, мультиплет); 2.64- 2.74 (2H, мультиплет); 3.53-3.66 (1H, мультиплет); 3.80-3.88 (1H, мультиплет); 4.10 (2H, дублет, J=5.5 Гц); 4.11-4.26 (4H, мультиплет); 4.60 (1H, дублет, J=7.5 Гц); 4.82 (1H, триплет, J=5.5 Гц); 6.72-6.83 (3H, мультиплет); 7.01 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.04 (1H, синглет); 7.11 (1H, ушир. синглет); 7.24 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3437, 3382, 2970, 2933, 2875, 2862, 1668, 1595, 1531, 1519, 1473, 1456, 1421, 1386, 1367, 1308, 1282, 1162, 1123, 1109.

Пример 174.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-изопропилуреидометил)фенил] - 3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 426).

Согласно методике, описанной в примере 171, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85-0.87 (3H, мультиплет); 1.09-1.13 (6H, триплет, J=6,5 Гц); 1.15-1.27 (6H, мультиплет); 1.21 (9H, синглет); 1.64-1.70 (2H, мультиплет); 2.47 (1H, двойной дублет, J = 10 Гц и 14 Гц); 2.72 (1H, двойной дублет, J=5 Гц и 14 Гц); 3.12-3.20 (1H, мультиплет); 3.78-3.87 (1H, мультиплет); 3.82 (3H, синглет); 3.83 (6H, синглет); 4.08 (1H, двойной дублет, J= 5.5 и 15 Гц); 4.27 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 15 Гц); 4.72 (1H, дублет, J=7.5 Гц); 4.89 (1H, триплет, J=5.5 Гц); 6.49 (2H, синглет); 6.80 (1H, синглет); 6.86 (1H, синглет); 7.05 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.25 (1H, дублет, J=8 Гц).

ИК спектр (CHCl_{3 max} см^-1: 3432, 3383, 2968, 2934, 2874, 2861, 1668, 1591, 1531, 1511, 1480, 1465, 1423, 1386, 1366, 1323, 1156, 1130, 1079, 1003.

Пример 175.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-изопропилуреидометил)фенил] -3- (2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 449).

Согласно методике, описанной в примере 171, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B), указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого вещества, плавящегося при 153-154^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83- 0.86 (3H, мультиплет); 1.12 (6H, дублет, J= 6.5 Гц); 1.16-1.28 (6H, мультиплет); 1.25 (9H, синглет); 1.69-1.74 (2H, мультиплет); 2.66 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 2.73 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14.5 Гц); 3.45-3.52 (1H, мультиплет); 3.78 (3H, синглет); 3.81-3.90 (1H, мультиплет); 3.83 (3H, мультиплет); 3.86 (3H, мультиплет); 4.10-4.23 (2H, мультиплет); 4.51 (1H, дублет, J=7.5 Гц); 4.67 (1H, триплет, J=5.5 Гц); 6.51 (1H, синглет); 6.76 (1H, синглет); 6.96 (1H, синглет); 7.03 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.27 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl_{3 max} см^-1: 3437, 3387, 2999, 2963, 2935, 2873, 2860, 2838, 1732, 1668, 1612, 1530, 1526, 1510, 1480, 1467, 1456, 1440, 1421, 1400, 1367, 1319, 1181, 1133, 1079, 1036.

Пример 176.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-изопропилуреидометил)фенил] -3- (2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 439).

Согласно методике, описанной в примере 171, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72C), указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого продукта, плавящегося при 178-179^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.82-0.85 (3H, мультиплет); 1.10 (6H, дублет, J= 6.5 Гц); 1.16-1.31 (6H, мультиплет); 1.25 (9H, синглет); 1.61-1.68 (1H, мультиплет); 1.84-1.89 (1H, мультиплет); 2.68 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14.5 Гц); 3.00 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.71-3.87 (2H, мультиплет); 3.76 (3H, синглет); 3.79 (6H, синглет); 4.07 (2H, дублет, J=6 Гц); 4.69 (1H, дублет, J=8 Гц); 4.79 (1H, триплет, J=6 Гц); 6.12 (2H, синглет); 6.83 (1H, дублет, J=1.5 Гц); 6.98 (1H, двойной дублет, J=1.5 Гц и 8 Гц); 7.16 (1H, синглет); 7.24 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl_{3 max} см^-1: 3438, 3387, 2999, 2965, 2935, 2873, 2861, 2841, 1731, 1668, 1608, 1592, 1530, 1492, 1481, 1467, 1456, 1439, 1420, 1386, 1368, 1327, 1153, 1124, 1101, 1063, 1041.

Пример 177.

N-[2-трет-бутил-5-(сукцинимидометил)фенил] -3- (2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 440).

Согласно методике, описанной в примере 143, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.83-0.86 (3H, мультиплет): 1.16-1.28 (6H, мультиплет); 1.23 (9H, синглет); 1.69-1.73 (2H, мультиплет); 2.63-2.75 (2H, мультиплет); 2.69 (4H, синглет); 3.48-3.55 (1H, мультиплет); 3.80 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 3.87 (3H, синглет); 4.57 (2H, синглет); 6.53 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 7,10 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.26 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.31 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1777, 1706, 1683, 1612, 1572, 1510, 1467, 1456, 1439, 1432, 1400, 1367, 1347, 1334, 1296, 1167, 1036.

Пример 178.

N-[2-трет-бутил-5-(фталимидометил)фенил] - 3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 441).

Согласно методике, описанной в примере 142, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B), указанное в заглавии соединение получают в виде бледно-желтого пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет): 1.06-1.25 (6H, мультиплет); 1.22 (9H, синглет); 1.70-1.71 (2H, мультиплет); 2.63-2.75 (2H, мультиплет); 3.49-3.54 (1H, мультиплет); 3.79 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.87 (3H, синглет); 4.76 (2H, синглет); 6.54 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 7.03 (1H, синглет); 7.15 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.26 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.40 (1H, синглет); 7.67-7.72 (2H, мультиплет); 7.80-7.85 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1772, 1716, 1682, 1613, 1572, 1510, 1468, 1456, 1439, 1433, 1395, 1366, 1346, 1325, 1181, 1134, 1102, 1088, 1080, 1036.

Пример 179.

N-[2-трет-бутил-5-(N-ацетиламинометил)фенил] -3- (2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 442).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B) и уксусный ангидрид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83-0,86 (3H, мультиплет); 1.17-1.30 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.69-1.74 (2H, мультиплет); 1.99 (3H, синглет); 2.66 (1H, двойной дублет, J= 6 Гц и 14.5 Гц); 2.74 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14,5 Гц); 3.46-3.53 (1H, мультиплет); 3.79 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.86 (3H, синглет); 4.26-4.36 (2H, мультиплет); 5.85 (1H, ушир.); 6.51 (1H, синглет); 6.75 (1H, синглет); 7.06 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.10 (1H, синглет); 7.12 (1H, ушир. синглет); 7.30 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3447, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1612, 1612, 1571, 1510, 1480, 1466, 1456, 1440, 1423, 1400, 1370, 1317, 1182, 1135, 1107, 1079, 1036.

Пример 180.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3- пиридилкарбониламинометил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 443).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B) и гидрохлорид никотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветного пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0.85 (3H, мультиплет); 1.16-1.27 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.68-1.74 (2H, мультиплет); 2.66 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14 Гц); 2.74 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14 Гц); 3.45-3.52 (1H, мультиплет); 3.78 (3H, синглет); 3.81 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 4.45-4.57 (2H, мультиплет); 6.50 (2H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 6.81 (1H, ушир. ); 7.11-7.18 (3H, мультиплет); 7.32 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.37 (1H, двойной дублет, J=5 Гц и 8 Гц); 8.12 (1H, тройной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 8.71 (1H, дублет, J=4 Гц); 9.01 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3447, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1669, 1612, 1592, 1571, 1510, 1467, 1440, 1421, 1400, 1366, 1292, 1273, 1182, 1154, 1134, 1110, 1081, 1036.

Пример 181.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-2-пиридилкарбониламинометил) фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 444).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B) и гидрохлорид пиколиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде светло-желтой пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,85 (3H, мультиплет); 1.16-1.30 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет): 1.70-1.71 (2H, мультиплет); 2,66 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 2.73 (1H, двойной дублет, J=8.5 Гц и 14.5 Гц); 3.48-3.55 (1H, мультиплет); 3.78 (3H, синглет); 3.82 (3H, синглет); 3.86 (3H, синглет); 4.57 (2H, дублет, J=6 Гц); 6.50 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 7.09 (1H, ушир. синглет); 7.14 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.32 (1H, синглет); 7.40-7.43 (1H, мультиплет); 7.84 (1H, двойной триплет, J=2 Гц и 7.5 Гц); 8.21 (1H, дублет, J=7.5 Гц); 8.34 (1H, ушир.); 8.52 (1H, дублет, J=4.5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3392, 2960, 2935, 2873, 2859, 2838, 1675, 1612, 1593, 1571, 1527, 1511, 1466, 1438, 1423, 1400, 1366, 1316, 1301, 1290, 1181, 1162, 1135, 1110, 1089, 1081, 1037, 1000.

Пример 182.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-4-пиридилкарбониламинометил) фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 445).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72B) и гидрохлорида изоникотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0.85 (3H, мультиплет); 1.17-1.28 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.70-1.72 (2H, мультиплет); 2.67 (1H, двойной дублет, J=6.5 Гц и 14.5 Гц); 2.74 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14.5 Гц); 3.45-3.52 (1H, мультиплет); 3.78 (3H, синглет); 3.81 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 4.45-4.56 (2H, мультиплет); 6.49 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 6.74 (1H, ушир.); 7.11-7.14 (2H, мультиплет); 7.19 (1H, ушир. синглет); 7.32 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.63-7.65 (2H, мультиплет); 8.73 (2H, дублет, J=6 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3444, 2961, 2935, 2873, 2859, 2838, 1672, 1611, 1602, 1570, 1557, 1511, 1482, 1466, 1456, 1440, 1423, 1409, 1400, 1366, 1291, 1271, 1182, 1152, 1135, 1109, 1081, 1068, 1036.

Пример 183.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-трет- бутоксикарбониламинометил)фенил]-3 (2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 446).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 72B) и ди-трет-бутил бикарбонат, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.83-0.86 (3H, мультиплет); 1.21-1.26 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет); 1.45 (9H, синглет); 1.69-1.74 (2H, мультиплет), 2.66 (1H, двойной дублет, J=6.5 Гц и 14.5 Гц); 2.73 (1H, двойной дублет, J=8.5 Гц и 14.5 Гц); 3.47-3.54 (1H, мультиплет); 3.79 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.87 (3H, синглет); 4.21 (2H, дублет, J=5,5 Гц); 4.85 (1H, ушир. ); 6.51 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 7.06 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7.07 (1H, ушир. синглет); 7.16 (1H, синглет); 7.29 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max/ см^-1: 3452, 2960, 2935, 2873, 2860, 2838, 1709, 1612, 1571, 1510, 1480, 1467, 1455, 1440, 1368, 1330, 1317, 1168, 1136, 1111, 1079, 1036.

Пример 184.

N-[2-трет-бутил-5-(2-N", N"-диметилкарбамоилэтил)- фенил]-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 447).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[2-трет- бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 84) и диметиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84 (3H, триплет, J=5.7 Гц); 1.26 (9H, синглет); 1.15-1.33 (6H, мультиплет); 1.66 (2H, мультиплет); 2.57 (2H, триплет, J= 8.0 Гц); 2.61-2.77 (2H, мультиплет); 2.87 (2H, триплет, J=8.0 Гц); 2.94 (6H, синглет); 3.47-3.56 (1H, мультиплет); 3.79 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.86 (3H, синглет); 6.50 (1H, синглет); 6.74 (1H, синглет); 6.99 (1H, дублет, J=8.2 Гц); 7.08 (1H, синглет); 7.17 (1H, синглет); 7.24 (1H, дублет, J=8,2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3463, 3404, 2959, 2935, 2860, 1676, 1636, 1510, 1466, 1401, 1037.

Пример 185.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбамоилэтил)фенил] -3- (2,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 448).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 84), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 М Гц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=5,5 Гц); 1.28 (9H, синглет); 1.13-1.35 (6H, мультиплет); 1.65-1.81 (2H, мультиплет); 2.38 (2H, триплет, J=8,0 Гц); 2,67 (1H, двойной дублет, J=6,0, 13.8 Гц); 2.74-2.87 (3H, мультиплет); 3.36-3.46 (1H, мультиплет); 3.80 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 3.85 (3H, синглет); 5.28 (1H, ушир. синглет); 6.02 (1H, ушир. синглет); 6.51 (1H, синглет); 6.63 (1H, синглет); 6.77 (1H, синглет); 6.95-7.01 (2H, мультиплет); 7.23 (1H, дублет, J=8.2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3530, 3492, 3412, 3372, 2960, 2935, 2860, 1679, 1510, 1466, 1399, 1035.

Пример 186.

N-[2-трет-бутил-5-(3-метиламино-3-оксопропил)фенил] -3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамид (соединение N 101).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 84) и метиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,79-0.91 (3H, мультиплет): 1.27 (9H, синглет); 1.13-1.33 (6H, мультиплет); 1.65-1.80 (2H, мультиплет); 2.32 (2H, триплет, J=8,0 Гц); 2.66 (1H, двойной дублет, J=6.1, 14.0 Гц); 2.70-2.86 (6H, мультиплет); 3.37-3.47 (1H, мультиплет); 3.80 (3H, синглет): 3.84 (3H, синглет); 3.85 (3H, синглет); 5.97 (1H, ушир.синглет); 6.51 (1H, синглет); 6.66 (1H, синглет); 6.77 (1H, синглет); 6.95 (1H, двойной дублет, J=1.2, 8.1 Гц), 6.99 (1H, синглет); 7.22 (1H, дублет, J=8.1 Гц).

Спектр (CHCl₃) _max см^-1: 3463, 3395, 2960, 2935, 2860, 1668, 1612, 1510, 1466, 1416, 1035.

Пример 187.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамид (соединение N 450).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74B), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов плавящихся при 166-167^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (400 М Гц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.89 (3H, мультиплет); 1,30 (9H, синглет); 1,14-1.35 (6H, мультиплет); 1.67-1.77 (2H, мультиплет); 2.66-2.78 (2H, мультиплет); 3.45-3.54 (1H, мультиплет); 3.79 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 3.86 (3H, синглет); 5,47 (1H, ушир.); 6.10 (1H, ушир.); 6.51 (1H, синглет); 6.76 (1H, синглет); 7.12 (1H, синглет); 7.43 (1H, дублет, J=8.4 Гц); 7.50 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 7.65 (1H, двойной дублет, J=2,0 и 8.4 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3520, 3414, 2961, 2935, 2859, 1678, 1587, 1510, 1466, 1035.

Пример 188.

N-[2-трет-бутил-5-(N"- 2-пиридилкарбониламинометил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид (соединение N 397).

Согласно методике, описанной в примере 169, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 72F), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветного пенообразного вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.83 (3H, триплет, J=6,3 Гц); 1.26 (9H, синглет); 1.10-1.35 (6H, мультиплет); 1.64-1.77 (2H, мультиплет); 2.64 (1H, двойной дублет, J= 6.3 и 14.3 Гц); 2.74 (1H, двойной дублет, J=8.7 и 14.3 Гц); 3.48-3.54 (1H, мультиплет); 3.77 (6H, синглет); 4.57 (2H, дублет, J= 6.1 Гц); 6.40-6.49 (2H, мультиплет); 7.03 (1H, ушир. синглет); 7.06-7.16 (2H, мультиплет); 7.27-7.34 (2H, мультиплет); 7.38-7.45 (1H, мультиплет); 7.82-7.87 (1H, мультиплет); 8.22 (1H, дублет, J=8.2 Гц); 8.33 (1H, ушир.); 8.53 (1H, дублет, J=4,9 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3392, 2960, 2933, 2861, 1675, 1614, 1527, 1507, 1466, 1290, 1158, 1037.

Пример 189.

N-[2-трет-бутил-5-(сукцинимидометил)фенил] -3-(3,4,5- триметоксифенил)октанамид (соединение N 427).

Согласно методике, описанной в примере 143, но используя N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил] -3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 70F), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0.87 (3H, мультиплет); 1.14-1.33 (6H, мультиплет); 1.17 (9H, синглет); 1.64-1,72 (2H, мультиплет); 2.56 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14.5 Гц); 2.65-2.73 (5H, мультиплет); 3.13-3.20 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3,84 (6H, синглет); 4.59 (2H, синглет); 6.47 (2H, синглет); 6.84 (1H, синглет); 7.11 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.25 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.49 (1H, синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2935, 2874, 2860, 2842, 1777, 1706, 1682, 1591, 1574, 1510, 1464, 1432, 1425, 1400, 1348, 1334, 1166, 1130, 1003.

Пример 190.

N-[2-трет-бутил-5-(фталимидометил)фенил] -3-(3, 4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 428).

Согласно методике, описанной в примере 142, но используя N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил] -3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 70F), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85-0.87 (3H, мультиплет); 1.13-1.32 (6H, мультиплет); 1.16 (9H, синглет); 1,61-1.74 (2H, мультиплет); 2.56 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14.5 Гц); 2.71 (1H, двойной дублет, J=5,5 Гц и 14.5 Гц); 3.14-3.21 (1H, мультиплет); 3.80 (3H, синглет); 3.84 (6H, синглет); 4.78 (2H, синглет); 6.47 (2H, синглет); 6.84 (1H, синглет); 7.16 (1H, дублет, J= 8.5 Гц); 7.26 (1H, дублет, J=8.5 Гц); 7.57 (1H, синглет); 7,68-7.71 (2H, мультиплет); 7.81-7.84 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2934, 2874, 2860, 2842, 1772, 1716, 1685, 1591, 1574, 1510, 1465, 1425, 1395, 1366, 1346, 1324, 1153, 1130, 1103, 1088, 1080, 1004.

Пример 191.

N-[2-трет-бутил-5-(N- ацетиламинометил)фенил] -3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 429).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D) и уксусный ангидрид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85-0.87 (3H, мультиплет): 1.17-1.27 (6H, мультиплет); 1.21 (9H, синглет); 1.61-1.73 (2H, мультиплет); 2.00 (3H, синглет); 2.53 (1H, двойной дублет, J= 9.5 Гц и 14 Гц); 2.73 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14 Гц); 3.13-3.20 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3.84 (6H, синглет); 4.28 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14.5 Гц); 4.36 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14.5 Гц); 5.90 (1H, ушир.); 6.48 (2H, синглет); 6.34 (1H, ушир. синглет); 7.07 (1H, двойной дублет, J=1 Гц и 8 Гц); 7.18 (1H, дублет, J=1 Гц); 7.28 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl_{3 max} см^-1: 3448, 2961, 2934, 2874, 2861, 2842, 1672, 1591, 1572, 1510, 1477, 1465, 1423, 1397, 1369, 1324, 1259, 1154, 1130, 1004.

Пример 192.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3-пиридилкарбониламинометил) фенил] -3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (соединение N 430).

Согласно методике, описанной в примере 147, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D) и гидрохлорид никотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84-0.87 (3H, мультиплет); 1.13-1.38 (6H, мультиплет); 1.22 (9H, синглет); 1.64-1.71 (2H, мультиплет); 2.52 (1H, двойной дублет, J=9.5 Гц и 14 Гц); 2.74 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14 Гц); 3.12-3.19 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3.82 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 4.44 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14.5 Гц); 4.57 (1H, двойной дублет, J= 5.5 Гц и 14.5 Гц); 6.48 (2H, синглет); 6.85 (1H, ушир. синглет); 6.88 (1H, ушир.); 7.11 (1H, синглет); 7.16 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.37 (1H, двойной дублет, J=4,5 Гц и 8 Гц); 8.15 (1H, дублет, J= 8 Гц); 8.71 (1H, двойной дублет, J=1.5 Гц и 4.5 Гц); 9.04 (1H, дублет, J=1.5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3447, 2962, 2935, 2874, 2860, 2842, 1672, 1591, 1573, 1511, 1465, 1422, 1363, 1323, 1296, 1154, 1130, 1082, 1027, 1003.

Пример 193.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-трет- бутоксикарбониламинометил)-фенил] -3-(3,4,5-триметоксифенил) октанамид (соединение N 431).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5- триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D) и бикарбонат ди-трет-бутила, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85-0.87 (3H, мультиплет); 1.17-1.27 (6H, мультиплет); 1.21 (9H, синглет); 1.45 (9H, синглет); 1.61-1.73 (2H, мультиплет); 2.55 (1H, двойной дублет, J=9 Гц и 14 Гц); 2.71 (1H, двойной дублет, J=5.5 Гц и 14 Гц); 3.12-3.20 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3.84 (6H, синглет); 4.23 (2H, дублет, J=13 Гц); 4.85 (1H, ушир.); 6.47 (2H, синглет); 6.87 (1H, ушир. синглет); 7.06 (1H, дублет, J=5,5 Гц); 7.27-7.31 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3452, 2962, 2934, 2874, 2861, 2842, 1769, 1591, 1574, 1510, 1505, 1477, 1464, 1423, 1394, 1379, 1368, 1324, 1165, 1130, 1079, 1050, 1030, 1004.

Пример 194.

N-[2-трет-бутил-5-(сукцинимидометил)фенил] -3- (2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 432).

Согласно методике, описанной в примере 143, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81-0,85 (3H, мультиплет); 1.09-1.15 (1H, мультиплет); 1.18-1.30 (5H, мультиплет); 1.25 (9H, мультиплет); 1.60-1.66 (1H, мультиплет); 1.84- 1.88 (1H, мультиплет); 2.65-2.72 (5H, мультиплет); 2.98 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14,5 Гц); 3.75-3.89 (1H, мультиплет); 3.79 (9H, синглет); 4.55 (2H, синглет); 6.14 (2H, синглет): 7.06-7.11 (2H, мультиплет); 7.18 (1H, синглет); 7.25 (1H, дублет, J=8.5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2938, 2873, 2860, 2841, 1777, 1706, 1682, 1608, 1592, 1510, 1492, 1467, 1456, 1432, 1422, 1399, 1366, 1346, 1333, 1296, 1166, 1153, 1124, 1101, 1063, 1041.

Пример 195.

N-[2-трет-бутил-5-(фталимидометил)фенил] -3-(2,4,6- триметоксифенил)октанамид (соединение N 433).

Согласно методике описанной в примере 142, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72D), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.82-0.85 (3H, мультиплет); 1.08-1.11 (1H, мультиплет); 1.17-1.29 (5H, мультиплет); 1.23 (9H, синглет); 1.60-1.65 (1H, мультиплет); 1.84-1.88 (1H, мультиплет); 2.69 (1H, двойной дублет, J= 5.5 Гц и 14.5 Гц); 2.98 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.78 (9H, синглет); 3.80-3.89 (1H, мультиплет); 4.74 (2H, синглет); 6.14 (2H, синглет); 7.06 (1H, синглет); 7.13 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.25 (1H, дублет, J= 8 Гц); 7.26 (1H, синглет); 7.08-7.72 (2H, мультиплет); 7.80-7.85 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2936, 2873, 2860, 2841, 1772, 1716, 1678, 1608, 1592, 1492, 1469, 1456, 1432, 1422, 1394, 1346, 1328, 1153, 1124, 1101, 1089, 1064, 1041.

Пример 196.

N-[2-трет-бутил-5-(N-ацетиламинометил)фенил} -3- (2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 434).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72C) и уксусный ангидрид, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.82-0.85 (3H, мультиплет); 1.11-1.12 (1H, мультиплет); 1.19-1.32 (5H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.62-1.65 (1H, мультиплет); 1.83-1.88 (1H, мультиплет); 1.99 (3H, синглет); 2.79 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 3.00 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.73-3.84 (1H, мультиплет); 3.77 (3H, синглет); 3.79 (6H, синглет); 4.29 (2H, дублет, J=5.5 Гц); 5.81 (1H, ушир.); 6.12 (2H, синглет); 7.00 (1H, синглет); 7.03 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.29 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3446, 2961, 2935, 2873, 2860, 2841, 1672, 1608, 1592, 1514, 1493, 1467, 1456, 1439, 1420, 1372, 1328, 1153, 1124, 1101, 1063, 1040.

Пример 197.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3-пиридилкарбониламинометил) фенил] -3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 435).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72C) и гидрохлорид никотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.84 (3H, мультиплет); 1.13-1.30 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.61-1.65 (1H, мультиплет); 1.83-1.87 (1H, мультиплет); 2.79 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 3.00 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.71-3.85 (1H, мультиплет); 3.75 (3H, синглет); 3.77 (6H, синглет); 4.45-4.54 (2H, мультиплет); 6.10 (2H, синглет); 6.75 (1H, ушир. ); 7.06 (1H, дублет, J=1,5 Гц); 7.11 (1H, двойной дублет, J= 2 Гц и 8 Гц); 7.17 (1H, синглет); 7.31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.37 (1H, двойной дублет, J=5 Гц и 8 Гц); 8.12 (1H, тройной дублет, J=2 Гц и 6 Гц); 8.71 (1H, двойной дублет, J=1,5 Гц и J=5 Гц); 9.01 (1H, дублет, J=2 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3445, 2961, 2937, 2873, 2861, 2841, 1668, 1608, 1592, 1574, 1515, 1492, 1467, 1456, 1438, 1420, 1397, 1366, 1329, 1294, 1153, 1124, 1101, 1063, 1040, 1027.

Пример 198.

N-[2-трет-бутил-5-(N-2-пиридилкарбониламинометил) фенил]-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 436).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72C) и гидрохлорид пиколиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.84 (3H, мультиплет); 1.10-1.34 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.63-1.68 (1H, мультиплет); 1.83-1.88 (1H, мультиплет); 2.69 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 2.99 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.71-3.86 (1H, мультиплет); 3.77 (9H, синглет); 4.55 (2H, дублет, J=6 Гц); 6.11 (2H, синглет); 7.11-7.14 (3H, мультиплет); 7.30 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.40-7.43 (1H, мультиплет); 7.85 (1H, двойной триплет, J=1.5 Гц и 7.5 Гц); 8.31 (1H, ушир.); 8.52 (1H, дублет, J=5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3391, 2960, 2934, 2873, 2861, 2841, 1675, 1608, 1592, 1572, 1527, 1492, 1466, 1457, 1436, 1421, 1366, 1328, 1291, 1153, 1124, 1101, 1063, 1042, 1000.

Пример 199.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-4- пиридилкарбониламинометил)фенил] -3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (соединение N 437).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 72C) и гидрохлорид изоникотиноилхлорида, указанное в заглавии соединение получают в виде белого твердого вещества плавящегося при 172,5^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81-0.84 (3H, мультиплет); 1.08-1.33 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.60-1.65 (1H, мультиплет); 1.83-1.88 (1H, мультиплет); 2.69 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 3.01 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14,5 Гц); 3.75 (3H, синглет); 3.77 (6H, синглет); 3.79-3.84 (1H, мультиплет); 4.41-4.50 (2H, мультиплет); 6.10 (2H, синглет); 6.88 (1H, ушир.); 7.04 (1H, дублет, J=1.5 Гц); 7.09 (1H, двойной дублет, J= 1.5 Гц и 8 Гц); 7.19 (1H, синглет); 7.31 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.63-7.65 (2H, мультиплет); 8.71-8.73 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3671, 3443, 2961, 2937, 2873, 2860, 2841, 1730, 1672, 1608, 1592, 1557, 1525, 1514, 1488, 1467, 1456, 1439, 1420, 1366, 1328, 1295, 1270, 1153, 1124, 1101, 1082, 1066, 1041.

Пример 200.

N-[2-трет-бутил-5-(N-трет- бутоксикарбониламинометил)фенил] -3-(2,4,6-триметоксифенил) октанамид (соединение N 438).

Согласно методике, описанной в примере 144, но используя N-(2-трет-бутил-5-аминометилфенил)-3-(2,4,6-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 72C) и бикарбонат ди-трет-бутила, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.81- 0.85 (3H, мультиплет); 1.26-1.32 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.45 (9H, синглет); 1.61-1.65 (1H, мультиплет); 1.84-1.88 (1H, мультиплет); 2.69 (1H, двойной дублет, J=6 Гц и 14.5 Гц); 2.99 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 14.5 Гц); 3.74-3.85 (1H, мультиплет); 3.77 (3H, синглет); 3.78 (6H, синглет); 4.19 (2H, дублет, J=5.5 Гц); 4.80 (1H, ушир. ); 6.12 (2H, синглет); 7.01 (1H, синглет); 7.04 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.10 (1H, синглет); 7.28 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3451, 3406, 2961, 2934, 2873, 2861, 2841, 1709, 1608, 1592, 1504, 1495, 1467, 1456, 1439, 1420, 1394, 1368, 1329, 1154, 1125, 1101, 1079, 1063, 1042.

Пример 201.

N-[2-трет-бутил-5-(N-метилкарбамоил)фенил] -3- (2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 465).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как определено в способе получения 74A), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0.92 (3H, мультиплет); 1.15-1.38 (6H, мультиплет); 1.31 (9H, синглет); 1.65-1.78 (2H, мультиплет); 2.60-2.72 (2H, мультиплет); 2.96 (3H, дублет, J=4.9 Гц); 3.43-3.56 (1H, мультиплет); 3.73 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.91( 3H, синглет); 6.30 (1H, ушир. синглет); 6.66 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.91 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.14 (1H, ушир. синглет); 7.40 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.45 (1H, дублет, J=1.9 Гц); 7.62 (1H, двойной дублет, J=1.9 Гц и 8.6 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3463, 2961, 2934, 1660, 1563, 1537, 1496, 1466, 1418, 1300, 1278, 1097.

Пример 202.

N-[2-трет-бутил-5-(N-2-пиразинилкарбамоил)фенил] - 3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 468).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A) и 2-аминопиразин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84-0.86 (3H, мультиплет); 1.14-1.37 (6H, мультиплет); 1.33 (9H, синглет); 1.68-1.80 (2H, мультиплет); 2.70-2.73 (2H, мультиплет); 3.41-3.51 (1H, мультиплет); 3.68 (3H, синглет); 3.78 (3H, синглет); 3.93 (3H, синглет); 6.70 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.93 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.18 (1H, ушир. синглет); 7.48 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.67-7.75 (2H, мультиплет); 8.29-8.30 (1H, мультиплет); 8.37-8.38 (1H, дублет, J=2.6 Гц), 8.77 (1H, ушир. синглет); 9.67 (1H, дублет, J=1,3 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3412, 2962, 2934, 1687, 1536, 1496, 1466, 1413, 1299, 1097, 1012.

Пример 203.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-2-пиридилкарбамоил)фенил] -3- (2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 467).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A) и 2-аминопиридин, указанное в заглавии соединение в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.83-0.87 (3H, мультиплет); 1.18-1.41 (6H, мультиплет): 1.33 (9H, синглет); 1.69-1.85 (2H, мультиплет); 2.72 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 3.42-3.53 (1H, мультиплет); 3.68 (3H, синглет); 3.77 (3H, синглет); 3.93 (3H, синглет); 6.72 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.94 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.04-7.09 (1H, мультиплет); 7.20 (1H, ушир. синглет); 7.45 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.65 (1H, дублет, J=2.0 Гц); 7.69-7.76 (2H, мультиплет); 8.31-8.36 (2H, мультиплет); 8.65 (1H, ушир синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3419, 2962, 2934, 1682, 1597, 1578, 1496, 1433, 1309, 1097.

Пример 204.

N-{ 2-трет-бутил-5-[N"-3-(1H)- пиразолилкарбамоил]фенил}-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 678).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A) и 3-аминопиразол, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0.91 (3H, мультиплет) 1.11-1.42 (6H, мультиплет); 1.33 (9H, синглет); 1.57-1.78 (2H, мультиплет); 2.70 (2H, дублет, J=7.6 Гц); 3.41-3.55 (1H, мультиплет); 3.73 (3H, синглет); 3.82 (3H, синглет); 3.90 (3H, синглет); 4.09 (2H, синглет); 5.96 (1H, дублет, J=2.0 Гц); 6.62 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.88 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.20 (1H, ушир. синглет); 7.45 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.78 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.83 (1H, дублет, J=1.7 Гц); 8.07 (1H, дублет, J=1,7 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3487, 3403, 2961, 2934, 1687, 1617, 1575, 1496, 1466, 1374, 1277, 1097.

Пример 205.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-4-пиридилкарбамоил)фенил] -3- (2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 469).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе 74A) и 4-аминопиридин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.78-0,88 (3H, мультиплет); 1.10-1.38 (6H, мультиплет); 1.34 (9H, синглет); 1.61-1.82 (2H, мультиплет); 2.72-2.80 (2H, мультиплет); 3.41-3.50 (1H, мультиплет); 3.66 (3H, синглет); 3.73 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 6,63 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.91 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.25 (1H, синглет); 7.40 (1H, дублет, J=1.9 Гц); 7.48 (1H, дублет, J=8.3 Гц); 7.65-7.72 (3H, мультиплет); 8.53 (2H, дублет, J=7.3 Гц); 8.98 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3427, 2962, 2934, 1687, 1597, 1590, 1506, 1495, 1466, 1416, 1332, 1281, 1096.

Пример 206.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбамоилэтил) фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 470).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-[2- трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 79), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) / м. д.: 0.83-0.86 (3H, мультиплет); 1.13-1.49 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.56-1.77 (2H, мультиплет); 2.41 (2H, триплет, J=7,9 Гц); 2.59-2.74 (2H, мультиплет); 2.82 (2H, триплет, J=7.9 Гц); 3.49-3.57 (1H, мультиплет); 3.76 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 5.23 (1H, ушир. синглет); 5.87 (1H, ушир. синглет); 6.68 (1H, синглет); 6.69 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.93 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.96 (1H, двойной дублет, J=1.9 Гц и 8.1 Гц); 7.02 (1H, синглет); 7.23 (1H, дублет, J=8.1 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3529, 3490, 3412, 2961, 2934, 1679, 1596, 1495, 1466, 1420, 1276, 1097, 1016.

Пример 207.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамид (соединение N 93).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР 400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.87-0.89 (3H, мультиплет); 1.16-1.38 (6H, мультиплет); 1.32 (9H, синглет); 1.65-1.77 (2H, мультиплет); 2.63-2.75 (2H, мультиплет); 3.44-3.53 (1H, мультиплет); 3.71 (3H, синглет); 3.83 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 5.50 (1H, ушир. синглет); 6. 68 (1H, ушир. синглет); 6.67 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.91 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.17 (1H, синглет); 7.42 (1H, дублет, J=8,6 Гц); 7.49 (1H, дублет, J=1,2 Гц); 7.64 (1H, двойной дублет, J=1.8 Гц и 8.6 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3528, 3475, 3414, 2961, 2934, 2874, 2860, 1676, 1588, 1495, 1466, 1419, 1377, 1278, 1097.

Пример 208.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-2-тиазолилкарбамоил)фенил] -3- (2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 471).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A) и 2-аминотиазол, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84-0.88 (3H, мультиплет); 1.14-1.33 (6H, мультиплет); 1.33 (9H, синглет): 1.44-1.96 (3H, мультиплет): 2.72 (2H, дублет, J=8.0 Гц); 3.40-3.50 (1H, мультиплет); 3.65 (3H, синглет); 3.76 (3H, синглет); 3.93 (3H: синглет); 6.72 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.94 (1H, дублет, J= 8.6 Гц); 7.00 (1H, дублет, J=3,3 Гц):, 7.21 (1H, ушир. синглет); 7.47-7.50 (2H, мультиплет); 7.56 (1H, дублет, J=2.0 Гц); 7.75 (1H, двойной дублет, J=2.0 Гц и 8.5 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3414, 2962, 2934, 1676, 1601, 1537, 1495, 1466, 1320, 1282, 1096.

Пример 209.

N-[2-трет-бутил-5-(N"-3-пиридилкарбамоил)фенил] -3- (2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 472).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 74A) и 3-аминопиридин, указанное в заглавии соединение получают в виде оранжевой пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84- 0.88 (3H, мультиплет); 1.17-1.31 (6H, мультиплет); 1.33 (9H, синглет); 1.62-1.80 (2H, мультиплет); 2.62-2.80 (2H, мультиплет); 3.44-3.53 (1H, мультиплет); 3.68 (3H, синглет); 3.74 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 6.64 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 6.92 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.24 (1H, ушир. синглет); 7.31 (1H, двойной дублет, J=4.8 Гц и 8.4 Гц); 7.45-7.48 (2H, мультиплет); 7.70 (1H, двойной дублет, J= 2,0 Гц и 8.4 Гц); 8.25-8.30 (1H, мультиплет); 8.38 (1H, двойной дублет, J= 1.3 Гц и 4.6 Гц); 8.73-8.76 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3666, 3428, 2962, 2934, 1731, 1679, 1530, 1496, 1466, 1421, 1297, 1096.

Пример 210.

N-{ 2-трет-бутил-5-[2-N"-(2- пиридил)карбамоилэтил] фенил} -3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамид (соединение N 473).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 79) и 2-аминопиридин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85-0,87 (3H, мультиплет); 1.15-1.38 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, мультиплет); 1.64-1.80 (2H, мультиплет); 2.53-2.77 (4H, мультиплет); 2.91 (2H, триплет, J=7.9 Гц); 3.51-3.61 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3.85 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 6.65 (1H, синглет); 6.70 (1H, дублет, J=8,6 Гц); 6.90-7.05 (4H, мультиплет); 7.23 (1H, дублет, J= 8.2 Гц); 7.65-7.72 (1H, мультиплет); 8,21-8.31 (2H, мультиплет); 8,41 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3417, 2961, 2933, 1687, 1597, 1578, 1514, 1495, 1465, 1434, 1301, 1097.

Пример 211.

N-[2-трет-бутил-5-(2-N"-метилкарбамоилэтил) фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (соединение N 474).

Согласно методике, описанной в примере 8, но используя N-[2-трет- бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 79) и метиламин, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83- 0.87 (3H, мультиплет); 1.13-1.37 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.55-1.78 (2H, мультиплет); 2.34 (2H, триплет, J=8.2 Гц); 2.58- 2.83 (4H, мультиплет); 2.74 (3H, дублет, J= 4,9 Гц); 3.44-3.58 (1H, мультиплет); 3.76 (3H, синглет), 3.84 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 5.91 (1H, ушир. синглет); 6.64-6.72 (2H, мультиплет); 6.91-7.00 (2H, мультиплет); 7.03 (1H, ушир. синглет); 7.21 (1H, дублет, J= 8,1 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3463, 3394, 2961, 2934, 1668, 1495, 1466, 1419, 1296, 1276, 1260, 1097.

Пример 212.

N-{ 2-трет-бутил-5-[N"-3-(1H)- пиразолилкарбамоил]фенил}-3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (соединение N 679).

Согласно методике, описанной в примере 141, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3- диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 25) и 3-аминопиразолил, указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,73-0.89 (3H, мультиплет); 1.10-1.39 (6H, мультиплет); 1.31 (9H, синглет); 1.52-1.80 (2H, мультиплет); 2.70 (2H, дублет, J=7,7 Гц); 3.55-3.69 (1H, мультиплет); 3.82 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 4.08 (2H, ушир. синглет), 5.95 (1H, дублет, J=3.0 Гц); 6.76 (1H, дублет, J=8.1 Гц); 6.83 (1H, дублет, J=7.2 Гц); 7.01 (1H, триплет, J= 8.1 Гц); 7.17 (1H, ушир. синглет); 7.45 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.78 (1H, дублет, J=8.6 Гц); 7.87 (1H, дублет, J=1,2 Гц); 8.07 (1H, дублет, J=2,7 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3486, 3403, 2961, 2933, 1687, 1618, 1575, 1479, 1375, 1277.

Пример 213.

N-{ 2-трет-бутил-5-[2-N"-(2-тиазолил)карбамоилэтил] фенил}-3-(2,3- диметоксифенил)октанамид (соединение N 340).

Согласно методике описанной в примере 8, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 77), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0.85 (3H, мультиплет); 1.11-1.31 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.64-1.81 (2H, мультиплет); 2,69 (2H, дублет, J=7.5 Гц); 2.78 (2H, триплет, J=7.3 Гц); 2,98 (2H, триплет, J= 7.3 Гц), 3.62-3.67 (1H, мультиплет); 3.84 (3H, синглет); 3.85 (3H, синглет); 6.79 (1H, дублет, J= 8,0 Гц); 6.84 (1H, дублет, J=7,6 Гц); 6.95-6.97 (2H, мультиплет); 7.04 (1H, триплет, J=8,0 Гц); 7.10 (2H, синглет); 7.23 (1H, дублет, J=8,0 Гц); 7.41 (1H, дублет, J=3,6 Гц); 11.3 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3412, 3173, 2961, 2934, 1731, 1687, 1563, 1536, 1480, 1274, 1167.

Пример 214.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[5-хлор-2- метокси-4-(3-пропилсульфонилпропокси)фенил]гептанамид (соединение N 666).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-[5-хлор-2-метокси-4-(3- пропилсульфонилпропокси)фенил] гептанамид (получен как описано в способе получения 31X), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 144-150^oC (этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.05-1.40 (4H, мультиплет); 1.10 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.33 (9H, синглет); 1.53-1.82 (2H, мультиплет); 1.82-2.02 (2H, мультиплет); 2.30-2.44 (2H, мультиплет); 2.67 (2H, дублет, J=7 Гц); 2.94-3.04 (2H, мультиплет); 3.25 (2H, триплет, J=7 Гц); 3.45-3.61 (1H, мультиплет): 3.,80 (3H, синглет); 4.17 (2H, триплет, J= 7 Гц); 5.40-5.61 (1H, ушир.), 6.12-6.38 (1H, ушир); 6.48 (1H, синглет); 7.04-7.68 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3346, 3183, 1656, 1612, 1506, 1306, 1201, 1127, 1073, 1033.

Пример 215.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-бутирил-2- метоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 277).

Согласно методике, описанной в примере 99, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(4-бутирил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 64D), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 189-190^oC (этилацетат).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.87 (3H, дублет, J=7 Гц); 0.89 (3H, дублет, J= 7 Гц), 0.99 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.29 (9H, синглет); 1.47-1.69 (2H, мультиплет); 1.70-1.86 (1H, мультиплет); 1.75 (2H, секстет, J=7 Гц); 2.62-2.80 (2H, мультиплет); 2.91 (2H, триплет, J=7 Гц); 3.70-3.83 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 5.27-5.61 (1H, ушир.); 6.05-6.40 (1H, ушир.); 7.08-7.71 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1684, 1657, 1611, 1532, 1462, 1414, 1302, 1250, 1194, 1163, 1123.

Пример 216.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1- гидроксибутил)-2-метоксифенил]-5-метилгексанамид (соединение N 233).

Согласно методике, описанной в примере 128, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-бутирил-2-метоксифенил)-5- метилгексанамид (получен как описано в примере 215), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,87 (3H, дублет, J=7 Гц); 0,91 (3H, дублет, J=7 Гц); 0.92 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.31 (4.5H, синглет); 1.32 (4,5 Гц, синглет); 1.35-1.70 (5H, мультиплет); 1.68-1,84 (2H, мультиплет); 2.60-2.80 (2H, мультиплет); 2.94-3.02 (0,5H, ушир.); 3.11-3.20 (0.5H, ушир. ); 3.58-3.75 (1H, мультиплет); 3.78 (1.5H, синглет); 3.82 (1,5H, синглет); 4.59-4.69 (1H, мультиплет); 5.32-5.57 (1H, ушир.); 6.18-6.46 (1H, ушир.); 5.90-7.50 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1614, 1560, 1515, 1465, 1419, 1366, 1254, 1159, 1119, 1039.

Пример 217.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-пропионил- 2-метоксифенил)-5-метилгексанамид (соединение N 667).

Согласно методике, описанной в примере 99, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(4-пропионил)-3-(4-пропионил-2-метоксифенил)-5- метилгексанамид (получен как описано в способе получения 64E), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 186,5-187^oC (метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, дублет, J=7 Гц); 0.89 (3H, дублет, J= 7 Гц); 1,21 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.29 (9H, синглет); 1.48-1,61 (2H, мультиплет); 1.72-1.87 (1H, мультиплет); 2.62-2.83 (2H, мультиплет); 2.97 (2H, квартет, J=7 Гц); 3.70-3.85 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 5.34-5.75 (1H, ушир.); 6.01-6.40 (1H, ушир.); 7.08-7.81 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1680, 1655, 1612, 1533, 1500, 1465, 1450, 1412, 1383, 1366, 1254.

Пример 218.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1- гидроксипропил)-2-метоксифенил]-5-метилгексанамид (соединение N 668).

Согласно методике, описанной в примере 128, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4-пропионил-2-метоксифенил)-5- метилгексанамид (получен как описано в примере 217), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,87 (3H, дублет, J=7 Гц); 0.91 (3H, дублет, J= 7 Гц); 0,92 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.31 (4.5H, синглет); 1.32 (4,5H, синглет); 1.26-1.76 (3H, мультиплет); 1.64-1.90 (2H, мультиплет); 2.61-2.78 (2H, мультиплет); 2.90-2.99 (0,5H, ушир.); 3.10-3.19 (0.5H, ушир. ); 3.59-3.78 (1H, мультиплет); 3.78 (1,5H, синглет); 3.81 (1,5 Н, синглет); 4.50-4,62 (1H, мультиплет); 5.30-5.64 (1H, ушир.); 6.10-6.40 (1H, ушир.); 6.89-7.51 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1659, 1613, 1557, 1514, 1464, 1420, 1366, 1254, 1160, 1119, 1040.

Пример 219.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептанамид (соединение N 585).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил) гептанамид (получен как описано в способе получения 96), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.05-1.40 (4H, мультиплет); 1.27 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.28 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.33 (9H, синглет); 1,69-1.84 (2H, мультиплет); 2.66-2.83 (2H, мультиплет); 3.19 (1H, септет, J=7 Гц); 3.62-3.80 (1H, мультиплет); 3.72 (3H, синглет); 5.40-5.72 (1H, ушир.); 5.90-6.26 (1H, ушир.); 7.05-7.79 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3350, 1661, 1615, 1493, 1404, 1302, 1248, 1138, 1032, 837.

Пример 220.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилметилфенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептанамид (соединение N 677)

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксиметилфенил)-3-(4-изопропилсульфонил-2- метоксифенил)гептанамид (получен как описано в способе получения 97), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.85 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.03-1.37 (10H, мультиплет); 1.30 (9H, мультиплет); 1.70-1.85 (2H, мультиплет); 2.64-2.81 (2H, мультиплет); 3.20 (1H, септет, J=7 Гц); 3.46 (2H, синглет); 3.62-3.78 (1H, мультиплет); 3.90 (3H, синглет); 5.32-5.45 (1H, ушир.); 5.62-5.77 (1H, ушир.); 6.98-7.12 (3H, мультиплет); 7.28-7.51 (4H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3339, 3212, 1665, 1516, 1493, 1403, 1302, 1247, 1139, 1032.

Пример 221.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4- изобутирилфенил)октанамид (соединение N 660).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5- карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-изобутирилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 98), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (279 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,77-0.92 (3H, мультиплет); 1.10-1.36 (6H мультиплет); 1.19 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.20 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.29 (9H, синглет); 1.70-1.86 (2H, мультиплет); 2.65-2.87 (2H, мультиплет); 3.52 (1H септет, J=7 Гц):, 3.59-3.72 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 5.20-5.70 (1H, ушир.); 5.94-6.45 (1H, ушир.); 7.08-7.77 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1657, 1615, 1603, 1466, 1414, 1379, 1368, 1256, 1206, 1156.

Пример 222.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1- гидрокси-2-метил-пропил)-2-метоксифенил]октанамид (соединение N 658).

Согласно методике, описанной в примере 128, но используя N-(2-трет- бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-изобутирилфенил)октанамид (получен как описано в примере 221), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 162-163^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76 (1,5H, дублет, J=7 Гц); 0.77 (1,5H, дублет, J=7 Гц); 0.78-0.91 (3H, мультиплет); 1.01 (1,5H, дублет, J=7 Гц); 1.02 (1.5H, дублет, J=7 Гц); 1.12-1.40 (6H, мультиплет); 1.32 (4.5H, синглет); 1.33 (4,5H, синглет); 1.68-1.81 (2H, мультиплет); 1,83-2.02 (1H, мультиплет); 2.68-2.83 (2H, мультиплет); 2.97-3.09 (1H, ушир.); 3.41-3.63 (1H, мультиплет); 3.78 (1.5H, синглет); 3.81 (1.5H, синглет); 4.29 (0.5H, дублет, J=7 Гц); 4.32 (0.5H, дублет, J=7 Гц); 5.21-5.67 (1H, ушир.); 5.95-6.40 (1H, ушир.); 6.84-7.52 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1660, 1614, 1515, 1466, 1419, 1396, 1379, 1366, 1253, 1041.

Пример 223.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октанамид (соединение N 579).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-изопропилсульфонил- 2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 99), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.74- 0,93 (3H, мультиплет); 1.05-1.38 (6H, мультиплет); 1.27 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.28 (3H, дублет, J=7 Гц); 1.33 (9H, синглет); 1.66-1.85 (2H, мультиплет); 2,63-2.85 (2H, мультиплет); 3.19 (1H, септет, J=7 Гц); 3.65-3.78 (1H, мультиплет); 3.91 (3H, синглет); 5.32-5.81 (1H, ушир.); 6.07-6.48 (1H, ушир.); 7.08-7.22 (1H, ушир.); 7.29-7.50 (4H, мультиплет); 7.57-7.79 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1661, 1614, 1558, 1518, 1493, 1466, 1404, 1367, 1302, 1265, 1250, 1138, 1092, 1032.

Пример 224.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4- бутирил-фенил)гексанамид (соединение N 673).

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4-бутирилфенил)гексанамид (получен как описано в способе получения 100), указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 193-194^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,88 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.00 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1.12-1.34 (2H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.68-1.88 (2H, мультиплет): 1.76 (2H, секстет, J=7 Гц); 2,68-2.85 (2H, мультиплет); 2.91 (2H, триплет, J=7 Гц); 3.61-3.77 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 5.40-5.66 (1H, ушир.); 6.03-6.30 (1H, ушир.); 7.08-7.78 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1682, 1522, 1464, 1414, 1366, 1304, 1254, 1198, 1167, 1136, 1102.

Пример 225.

N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-[4-(1- гидроксибутил)-2-метоксифенил]гексанамид (соединение N 674).

Согласно методике, описанной в примере 128, но используя N-(2-трет-бутил-5-карбамоилфенил)-3-(2-метокси-4-бутирилфенил)гексанамид (получен как описано в примере 224), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,89 (3H, триплет, J=7 Гц); 0.93 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1.12-1.40 (2H, мультиплет); 1.31 (4.5H, синглет); 1.32 (4.5 Н, синглет); 1.50-1.80 (2H, мультиплет); 1.64-1.88 (4H, мультиплет); 2.65-2.80 (2H, мультиплет); 2.78-2.99 (0,5H, ушир.); 3.00-3.17 (0.5 Н, ушир. ); 3.48-3.68 (1H, мультиплет); 3.78 (1.5H, синглет); 3.82 (1.5H, синглет); 4.60-4.70 (1H, мультиплет); 5.30-5.59 (1H, ушир.); 6.04-6.30 (1H, ушир.); 6.90- 7.52 (7H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1657, 1615, 1559, 1520, 1462, 1418, 1254, 1159, 1109, 1073, 1038.

Способ получения 1.

Этил 3-(2,4-диметоксифенил)-2-этоксикарбонил-2-пропеноат.

Раствор 10,0 г (60,2 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида, 10,6 г (66,3 ммоль) диэтил малоната, 0,19 г (1,6 ммоль) бензойной кислоты и 20 мл (2,0 ммоль) пиперидина в 43 мл бензола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 часов для удаления образовавшейся воды. По прошествии этого времени смеси дают охладиться до комнатной температуры и затем разбавляют 2: 1 по объему смесью этилацетат и гексана и разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, 1н. водной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в указанном порядке, после чего его сушат. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира и гексана, получая 17,1 г (выход 92%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 40-41^oC (из смеси диизопропилового эфира и гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц; CDCl₃) м.д.: 1.28 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.32 (3H, триплет, J= 7 Гц); 3,83 (3H, синглет); 3.84 (3H, синглет); 4.23-4.36 (4H, мультиплет); 6.44 (1H, синглет); 6.45 (1H, дублет, J=8.5 Гц); 7.36 (1H, дублет, J=8.5 Гц); 8.06 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1719, 1605, 1576, 1503, 1468, 1451, 1377, 1362, 1318, 1298, 1246, 1213.

Способ получения 2.

Диэтил 2-[1-(2,4-диметоксифенил)гексил]малонат.

Раствор 9,15 г (29,7 ммоль) этил 3-(2,4-диметоксифенил)-2- этоксикарбонил-2-пропеноата (получен как описано в способе получения 1) в 9 мл диэтилового эфира добавляют к 72 мл (36 ммоль) 0,5 М охлаждаемому льдом раствору пентил-магнийбромида в диэтиловом эфире, и полученную смесь перемешивают при этой температуре 1,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь выливают в 10% водный раствор соляной кислоты со льдом и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 200 г силикагеля, используя 10:1 в объемном отношении смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 8,65 г (выход 77%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц; CDCl₃) м.д.: 0.73-0.85 (3H, мультиплет); 0,97 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1.00-1.32 (6H, мультиплет); 1.28 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.47-1.62 (1H, мультиплет); 1.66-1.85 (1H, мультиплет); 3.46-3.66 (1H, мультиплет); 3.78 (3H, синглет); 3.80 (3H, синглет); 3.82-3.96 (3H, мультиплет); 4.21 (2H, квартет, J=7 Гц); 6.39 (1H, дублет, J=8 Гц); 6.40 (1H, синглет); 7.00 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1754, 1733, 1613, 1587, 1508, 1466, 1421, 1369, 1292, 1263, 1209, 1158, 1136, 1037.

Способ получения 3.

3-(2,4-диметоксифенил) октановая кислота.

3 (i) 2-{1-(2,4-диметоксифенил)гексил]малоновая кислота.

Раствор 4,40 г (110 ммоль) гидроокиси натрия в 14 мл воды добавляют к раствору 8,37 г (22,0 ммоль) диэтил-2-[1-(2,4-диметоксифенил)гексил] малоната (получен как описано в способе получения 2) в 50 мл этанола и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. По окончании этого времени реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, после чего ее освобождают от этанола упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток подкисливают концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, что дает 6,57 г указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

3 (ii) 3-(2,4-диметоксифенил) октановая кислота.

Раствор 6,57 г 2-[1-(2,4-диметоксифенил)гексил] малоновой кислоты [получена как описано в стадии (i), приведенной выше] в 60 мл ксилола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями метиленхлорида и метанола в пределах от 1:0 до 10:1 по объему, что дает 4,55 г (общий выход после двух стадий 74%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 52-53^oC (из гексана).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.78- 0.91 (3H, мультиплет); 1.06-1.32 (6H, мультиплет); 1.50-1.76 (2H, мультиплет); 2.58-2.69 (2H, мультиплет); 3.39 (1H, квинтет, J=7.5 Гц); 3.77 (3H, синглет); 3.79 (3H, синглет); 6.42-6.49 (2H, мультиплет); 7.01 (1H, дублет, J=8.5 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max/ см^-1: 1701, 1612, 1587, 1504; 1466, 1437, 1421, 1319, 1294, 1265, 1209, 1155, 1124, 1045.

Способ получения 4.

Метил 4-трет-бутил-3-нитробензоат.

13 мл (0,15 ммоль) оксалилхлорида добавляют при охлаждении льдом к раствору 20,9 г (0,094 моль) 4-третбутил-3-нитробензойной кислоты в 200 мл метиленхлорида и затем к полученной смеси добавляют 0,3 мл диметилформамида. После этого добавления температуре реакционной смеси дают подняться до комнатной и затем смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре. По прошествии этого времени избыток реагента и растворителя удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток снова растворяют в 150 мл метиленхлорида. Затем к раствору при охлаждении льдом добавляют 19 мл (0.25 моль) пиридина и 6.0 мл (0,15 моль) метанола и полученную смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. По окончании этого времени реакцию обрывают добавлением воды, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. водным раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в приведенном порядке, и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 22,7 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1731, 1618, 1536, 1437, 1371, 1298, 1266, 1248, 1124.

Способ получения 5.

2-трет-бутил-5-метоксикарбониланилин.

40 г цинковой пыли и 8 мл уксусной кислоты добавляют к раствору метил 4-трет-бутил-3-нитробензоата (получен как описано в способе получения 4) в 400 мл метанола и полученную смесь перемешивают 40 минут. По прошествии этого времени дополнительно добавляют 26,6 г цинковой пыли (всего 66,6 г или 1,02 ммоль). Затем к смеси по каплям добавляют за 1,5 часа 20 мл уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают 2 часа. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляют смесью 10:1 по объему этилацетата и гексана и разбавленную смесь фильтруют используя целитовый фильтрующий ускоритель (торговая марка Celite). Фильтрат концентрируют, упаривая при пониженном давлении, и концентрат разбавляют этилацетатом. Полученный раствор дважды промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония, один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 30:1 до 4:1, что дает 16,5 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества и составляет 85% выход в расчете на исходный продукт, использованный в способе получения 4.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,43 (9H, синглет); 3.88 (3H, синглет); 3.93 (2H, ушир. синглет); 7.26-7.41 (3H, мультиплет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3499, 3387, 3237, 1715, 1626, 1568, 1437, 1418, 1308, 1239, 1123.

Способ получения 6.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил) октанамид.

0,64 мл (7,4 ммоль) оксалилхлорида добавляют к раствору 1,03 г (3,7 ммоль) 3-(2,4-диметоксифенил) октановой кислоты (получена как описано в способе получения 3) и каталитического количества диметилформамида в 10 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают 1 час. Растворитель и избыток реагента удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 3-(2,4-диметоксифенил)октаноил хлорид. Раствор этого хлорангидрида в 9 мл метиленхлорида добавляют затем по каплям к охлаждаемому льдом раствору 772 мг (3,7 ммоль) 2-трет-бутил-5- метоксикарбониланилина. (получен как описано в способе получения 5) и 2 мл пиридина в 5 мл метиленхлорида за 2 минуты. Температуре смеси дают подняться до комнатной и затем смесь перемешивают 20 минут. По прошествии этого времени реакцию обрывают добавлением воды и реакционную смесь разбавляют 1:1 по объему смесью этилацетата и гексана и разбавленный раствор промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 2:3 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 1,66 г (выход 96%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,81-0.87 (3H, мультиплет); 1.18-1.31 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.68-1.76 (2H, мультиплет); 2.62-2.79 (2H, мультиплет); 3.47-3.58 (1H, мультиплет); 3.78 (6H, синглет); 3.87 (3H, синглет); 6.43-6.50 (2H, мультиплет); 7.01 (1H, ушир. синглет); 7.12 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.40 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.75-7.79 (1H, мультиплет); 7.93 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1725, 1651, 1613, 1507, 1464, 1300, 1264, 1210, 1123, 1038.

Способ получения 7.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

3,5 мл (7,0 ммоль) 2н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 1,64 г (3,48 ммоль) N-(2- трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 6) в 30 мл метанола и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 часа, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток подкисливают 2н. водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, что дает 1,13 г (выход 71%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 153-154^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,82-0,88 (3H, мультиплет); 1.20-1.35 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.69-1.77 (2H, мультиплет); 2.66-2.80 (2H, мультиплет); 3.47-3.59 (1H, мультиплет); 3.78 (6H, синглет); 6.44-6.52 (2H, мультиплет); 7.01 (1H, ушир. синглет); 7.13 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.42 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.82 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.89 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1649, 1652, 1612, 1507, 1465, 1291, 1209, 1157, 1126, 1038.

Способ получения 8.

N-[2-трет-бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил] - 3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

1,24 мл (14,3 ммоль) оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида добавляют к раствору 2,67 г (9,54 ммоль) 3-(2.4-диметоксифенил) октановой кислоты (получена как описано в способе получения 3) в 30 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 часа. По прошествии этого времени растворитель и избыток реагента удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный таким образом хлорангидрид растворяют в 20 мл метиленхлорида и к образовавшейся смеси при охлаждении льдом добавляют 2 мл пиридина. К смеси добавляют по каплям за 3 минуты раствор 2,80 г (9,56 ммоль) 2-трет-бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)анилина (получен как описано в способе получения 12) в 10 мл метиленхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают при той же температуре 30 минут. По прошествии этого времени, реакцию обрывают добавлением воды, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленной водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, получая указанное в заглавии соединение, плавящееся при 117-118^oC.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3272, 1652, 1612, 1586, 1506, 1464, 1418, 1290, 1258, 1208, 1157, 1110.

Способ получения 9.

N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамид.

0,1 мл концентрированной водной соляной кислоты добавляют при перемешивании и охлаждении льдом к раствору 460 мг (0,828 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 8) в смеси 9 мл метанола и 1 мл метиленхлорида и полученную смесь оставляют стоять при этой температуре на 40 минут, после чего ее разбавляют диэтиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают дважды водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата, получая 353 мг (выход 96%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 125-126^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,76-0,92 (3H, мультиплет); 1.09-1.35 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.59-1.79 (2H, мультиплет); 2.57-2.81 (2H, мультиплет); 3.49 (1H, квинтет, J=7,5 Гц), 3.78 (6H, синглет); 4.58 (2H, синглет); 6.41-6,51 (2H, мультиплет); 7.01-7.38 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3248, 1672, 1614, 1587, 1527, 1508, 1460, 1419, 1363, 1296, 1261, 1209, 1157, 1047.

Способ получения 10.

2-трет-бутил-5-гидроксиметил-1-нитробензол.

Раствор 3,12 г (28,8 ммоль) этилхлорформиата в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к раствору 6,0 г (26,9 ммоль) 4-трет-бутил-3- нитробензойной кислоты и 3,12 г (30,9 ммоль) триэтиламина в 60 мл тетрагидрофурана за 10 минут, при охлаждении льдом, и затем полученную смесь перемешивают при этой температуре 45 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite), и осадок промывают тетрагидрофураном. Объединенный раствор фильтрата и промывных вод добавляют по каплям к раствору 3,76 г (99,5 ммоль) боргидрида натрия в смеси 40 мл тетрагидрофурана и 40 мл воды, охлаждая льдом, за 20 минут, и смесь перемешивают при этой температуре 2 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от тетрагидрофурана упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой и водный слой экстрагируют диэтиловый эфиром. Объединенные органические слои дважды промывают водой и один раз - насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 20:80 до 30:70 по объему, что дает 5,24 г (выход 93%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1.40 (9H, синглет); 4.69 (2H, дублет, J= 5 Гц); 7.33 (1H, синглет); 7.41 (2H, дублет, J=9.5 Гц); 7.53 (1H, дублет, J=9.5 Гц).

Способ получения 11.

2-трет-бутил-5-(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)-1-нитробензол.

4,15 г (27,5 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида, 3.85 мл (27,6 ммоль) триэтиламина и 815 мг (0,503 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина добавляют при охлаждении льдом к раствору 5,24 г (25,0 ммоль) 2-трет-бутил-5-гидроксиметил-1-нитробензола (получен как описано в способе получения 10) в 50 мл метиленхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 40 минут. Затем полученную смесь разбавляют 1:1 по объему смесью гексана и диэтилового эфира и разбавленный раствор промывают водой, разбавленной водной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, в перечисленном порядке. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 1:1 по объему смесь метиленхлорида и гексана в качестве элюента, что дает 8,04 г (выход 99%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1533, 1472, 1464, 1367, 1255, 1215, 1157, 1105, 1007, 959.

Способ получения 12.

2-трет-бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)анилин.

81 г (1,24 моль) цинковой пыли добавляют к раствору 25,19 г (77,9 ммоль) 2-трет-бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1-нитробензола (получен как описано в способе получения 11) в 270 мл метанола и затем к полученной смеси добавляют 10,8 мл уксусной кислоты, при охлаждении. После того как стихнет экзотермическая реакция, реакционную смесь нагревают 3 часа до температуры кипения с обратным холодильником и затем охлаждают до комнатной температуры, после чего фильтруют, используя целитовый фильтрующий ускоритель (торговая марка Celite), и использованный цинк промывают метанолом. Фильтрат объединяют с промывными водами и объединенную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этилацетате и полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 22,9 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества. Соединение может быть использовано без очистки.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3493, 3385, 1622, 1572, 1508, 1470, 1464, 1423, 1367, 1304, 1255, 1095.

Способ получения 13.

2-трет-бутил-5-цианометил-1-нитробензол.

629 мг (5,49 ммоль) мезилхлорида и впоследствии 566 мг (5,60 ммоль) триэтиламина добавляют при охлаждении льдом к раствору 1,12 г (5,35 ммоль) 2-трет-бутил-5-гидроксиметил-1-нитробензола (получен как описано в способе получения 10) в 20 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час. По прошествии этого времени реакцию прерывают добавлением воды и реакционную смесь освобождают от метиленхлорида перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и растворитель промывают трижды водой, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, что дает мезилпроизводное. Полученное таким образом мезилпроизводное растворяют в 10 мл диметилформамида и к раствору добавляют 313 мг (6,39 ммоль) цианида натрия и затем 1,20 г (8,00 ммоль) иодида натрия. После чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и затем остаток чистят колоночной хроматографией на 20 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и ацетона в пределах от 8:1 до 5:1 по объему в качестве элюента, что дает 1,10 г (выход 95%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1.40 (9H, синглет); 3.77 (2H, синглет); 7.28-7.62 (3H, мультиплет).

Способ получения 14.

Метил 2-(4-трет-бутил-3-аминофенил) ацетат.

14 (i) Метил 2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил)ацетат.

1,50 г (6,87 ммоль)2-трет-бутил-5-цианометил-1-нитробензола (получен как описано в способе получения 13) добавляют к смеси 4,1 мл воды и 4,1 мл концентрированной водной серной кислоты и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (160^oC) в течение 30 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь выливают в ледяную воду и водную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 18 мл бензола и 2 мл метанола и к полученному раствору добавляют 4,50 мл (9,0 ммоль) 10% в весовом отношении раствор триметилсилилдиазометана в гексане. Затем образовавшуюся смесь перемешивают 40 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрируют упаривая при пониженном давлении, и концентрат чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля используя 10:1 в объемом отношении смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 1,46 г (выход 85% в расчете на соединение из способа получения 13) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 92-95^oC (из смеси гексана и этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м. д.: 1.39 (9H, синглет); 3.63 (2H, синглет); 3.72 (3H, синглет); 7.23-7.27 (1H, мультиплет); 7.33-7.39 (1H, мультиплет); 7.47-7.54 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3440, 1738, 1731, 1531, 1373, 1346, 1192, 1174, 998, 814.

14 (ii) Метил-2-(4-трет-бутил-3-аминофенил) ацетат.

5,52 г (84,4 ммоль) цинковой пыли добавляют к суспензии 1,06 г (4,21 ммоль) метил 2-(4-трет-бутил-3-нитрофенил) ацетата [получен как описано в стадии (i), приведенной выше] в 30 мл метанола и впоследствии к смеси добавляют уксусную кислоту четырьмя 0,8 мл порциями за 1 час. Реакционную смесь перемешивают 2 часа, после чего ее разбавляют этилацетатом. Затем фильтруют, используя целитовый фильтрующий ускоритель (торговая марка Celite). Фильтрат концентрируют, упаривая при пониженном давлении, и концентрат снова растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в перечисленном порядке, после чего сушат. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и оставшийся остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя 4:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 870 мг (выход 94%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1.40 (9H, синглет): 3.50 (2H, синглет); 3.68 (3H, синглет); 3,68 (2H, ушир. синглет); 6.55-6.68 (2H, мультиплет); 7.15-7.21 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3490, 3380, 1736, 1624, 1570, 1511, 1426, 1302, 1258, 1156, 1017.

Способ получения 15.

4-трет-бутил-3-[3-(2,4-диметоксифенил) октаноил] аминофенил-уксусная кислота.

15 (i) Метил-4-трет-бутил-[3-(2,4-диметоксифенил)октаноил] аминофенилацетат.

Согласно методике, описанной в способе получения 8, но используя соединения, полученные в способах получения 3 и 14 в качестве исходных соединений, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.13-1.34 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет); 1.62-1.79 (2H, мультиплет); 2.55-2.80 (2H, мультиплет); 3.42-3.58 (1H, мультиплет); 3.54 (2H, синглет); 3.68 (3H, синглет); 3.78 (6H, синглет); 6.39-6.51 (3H, мультиплет); 6.95-7.15 (3H, мультиплет), 7.20-7.33 (2H, мульт.).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3231, 1740, 1655, 1613, 1507 1291, 1260, 1208, 1158, 1038, 834.

15 (ii) 4-трет-бутил-3-[3-(2,4-диметоксифенил)октаноил]- аминофенилуксусная кислота.

Согласно методике, описанной в примере 7, но используя метил 4-трет-бутил-3-[3-(2,4-диметоксифенил) октаноил]- аминофенилацетат [получен как описано на стадии (i), приведенной выше] в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде вязкого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.15-1.35 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет): 1.65-1.79 (2H, мультиплет): 2.58-2.80 (2H, мультиплет); 3.42-3.58 (1H, мультиплет); 3.56 (2H, синглет); 3.77 (3H, синглет); 3.78 (3H, синглет); 6.41-6.51 (2H, мультиплет); 7.00-7.20 (4H, мультиплет); 7.26-7.34 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 3240, 1715, 1613, 1507, 1289, 1260, 1210, 1158, 1044, 835.

Способ получения 16.

2-трет-бутил-5-(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил) анилин.

16 (i) 2-трет-бутил-5-формил-1-нитробензол.

240 г двуокиси марганца добавляют к раствору 30 г (0,14 моль) 2-трет-бутил-5-гидроксиметил-1-нитробензола [получен как описано в способе получения 10] в 450 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют для удаления двуокиси марганца и фильтрат освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении.

Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:5 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 27,4 г указанного в заглавии соединения.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2975, 1706, 1612, 1537, 1369, 1061.

16 (ii) 2-трет-бутил-5-[(Е)-2-этоксикарбонилэтенил]-1- нитробензол.

8,0 г (0,18 моль) гидрида натрия (в виде 55% в отношении веса дисперсии в минеральном масле) промывают дважды гексаном и суспендируют в 250 мл диметилформамида. Затем при охлаждении льдом к суспензии добавляют 31 мл (0,16 моль) этил диэтилфосфоноацетата в 50 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 40 минут. По прошествии этого времени смесь охлаждают льдом и добавляют раствор 27 г (0,13 моль) 2-трет-бутил-5- формил-1-нитробензола [получен как описано на стадии (i), приведенной выше] в 50 мл диметилформамида в течение 30 минут, после чего смесь перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и разбавленный раствор промывают 10% в отношении веса водным раствором соляной кислоты и водой, в перечисленном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:6 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 20,6 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 77-78^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2973, 1708, 1645, 1535, 1372, 1317, 1188, 1036, 833.

16 (iii) 2-трет-бутил-5-[(1E)-3-гидрокси-1-пропенил]-1- нитробензол.

Раствор 9,24 г (33,4 ммоль) 2-трет-бутил-5-[(E)-2- этоксикарбонилэтенил] -1-нитробензола [получен как описано на стадии (ii) выше] в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до -70^oC на бане, содержащей сухой лед-ацетон, и к нему добавляют по каплям за 45 минут 100 мл (100 ммоль) 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия. Затем полученную смесь перемешивают дополнительно 30 минут. По прошествии этого времени реакционной температуре дают подняться до 0^oC и реакцию обрывают добавлением по каплям смеси 4 мл метанола и 20 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь выливают в 2н. водную соляную кислоту со льдом, после чего ее экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят хроматографически на 300 г силикагеля, используя 2:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 7,06 г (выход 90%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3614, 1531, 1497, 1323, 1088, 1009, 970.

16 (iv) 2-трет-бутил-5-[(1E)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) пропенил]-1-нитробензол.

11,6 г (77 моль) трет-бутилдиметилсилана, 7,8 г (77 ммоль) триэтиламина и 0,76 г (6,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина добавляют по очереди и при охлаждении льдом к раствору 14,5 г (62 ммоль) 2-трет-бутил-5-[(1Е)-3-гидрокси-1-пропенил] -1- нитробензола [получен как описано на стадии (iii) выше] в 140 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь выливают в воду со льдом и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 10% по весу водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушат. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1: 15 по объему смесь этилацетата и гексана, что дает 21 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 33- 34^oC (из смеси этил-ацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 2956, 2929, 2858, 2531, 1373, 1257, 1071, 837, 775.

16 (v) 2-трет-бутил-5-(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)- анилин.

Раствор 16,0 г 2-трет-бутил-5-[(1E)-3-(трет-бутил- диметилсилилокси)пропенил] -1-нитробензола [получен как описано в стадии (iv) выше] в 800 мл диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре 3 часа в присутствии 8,0 г 10% палладия-на-углероде в токе водорода. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1: 10 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 12,5 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,05 (6H, синглет); 0,91 (9H, синглет); 1.41 (9H, синглет); 1.78-1.85 (2H, мультиплет); 2.53-2.57 (2H, мультиплет); 3,64 (2H, триплет, J=6 Гц); 3.77 (2H, ушир. синглет); 6.49 (1H, дублет, J=2 Гц); 6.58 (1H, двойной дублет, J=2 Гц, 8 Гц); 7.13 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2957, 2931, 2859, 1621, 1101, 837.

Способ получения 17.

N-[2-трет-бутил-5-(3-гидроксипропил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

17 (i) N-[2-трет-бутил-5-(3-трет- бутилдиметилсилилоксипропил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 8, но используя соединения, полученные в способах получения 3 и 16, в качестве исходных соединений, проводят ацилирование, приводящее к указанному в заглавии соединению в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.05 (3H, синглет); 0.1 (3H, синглет): , 0.74-0.88 (3H, мультиплет); 0.90 (9H, синглет); 1.10-1.34 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет); 1.65-1.85 (4H, мультиплет); 2.50-2.62 (2H, мультиплет); 2.56-2.80 (2H, мультиплет); 3.42-3.57 (1H, мультиплет); 3.63 (2H, триплет, J= 6,5 Гц); 3.78 (6H, синглет); 6.40-6.50 (2H, мультиплет); 6.90-7.26 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1418, 1289, 1256, 1208, 1157, 1103.

17 (ii) N-[2-трет-бутил-5-(3-гидроксипропил)фенил]-3-(2,4- диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 9, но используя N-[2-трет-бутил-5-(3-трет- бутилдиметилсилилоксипропил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид [получен как описано на стадии (i) выше] в качестве исходного материала проводят десилирование, получая указанное в заглавии соединение в виде вязкого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.76-0.90 (3H, мультиплет); 1.04-1.37 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.58-1.78 (2H, мультиплет); 1.76-1.90 (2H, мультиплет); 2.55-2.66 (2H, мультиплет); 2.59-2.80 (2H, мультиплет); 3.48-3.56 (1H, мультиплет); 3.63 (2H, триплет, J=6.5 Гц); 3.77 (3H, синглет); 3.79 (3H, синглет); 6.40-6.52 (2H, мультиплет); 6.90-7.26 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1655, 1613, 1588, 1507, 1464, 1418, 1364, 1289, 1260, 1208, 1157.

Способ получения 18.

N-[2-трет-бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил] - 3-(2-трифторметилфенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 8, но используя 3-(2-трифторметилфенилуксусную кислоту в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2959, 2932, 2860, 1683, 1515, 1472, 1422, 1314, 1161, 1124, 1037, 839.

Способ получения 19.

N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил) фенил]-3-(2-трифторметилфенил)октанамид.

Согласно методике описанной в способе получения 9, но используя N-[2-трет-бутил-5- (трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил] -3-(2-трифторметилфенил) октанамид (получен как описано в способе получения 18) в качестве исходного вещества, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 147-147,5^oC (из смеси этилацетат/гексан).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3608, 3461, 2961, 2933, 1683, 1518, 1314, 1161, 1125, 1037.

Способ получения 20.

N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2- трифторметилфенил)октанамид.

5,6 г двуокиси марганца добавляют к раствору 560 мг (1,3 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил]-3-(2-трифторметилфенил)октанамид (получен как описано в способе получения 19) в 20 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Затем реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite), и используемую двуокись марганца промывают несколько раз метиленхлоридом. Фильтрат объединяют с промывными водами и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографией на силикагеле, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 511 мг (выход 91%) указанного в заглавии соединения.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3469, 2962, 2933, 1699, 1609, 1571, 1424, 1378, 1314, 1161, 1125, 1037.

Способ получения 21.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-трифторметилфенил)октанамид.

1,2 мл 1,6 М реактива Джонса добавляют к раствору 426 мг (1,0 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2-трифторметилфенил)октанамида (получен как описано в способе получения 20) в 8 мл ацетона, при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь промывают трижды водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 396 мг (выход 90%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 199-200^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3249, 2960, 2932, 2872, 1696, 1650, 1610, 1523, 1425, 1313, 1157, 1124, 1037, 770.

Способ получения 22.

N-[2-трет- бутил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)фенил]-3-(2,3-диметоксифенил) октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 8, но используя 3-(2,3-диметилфенил)октановую кислоту в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2959, 2932, 2859, 1679, 1514, 1479, 1260, 1088, 1006.

Способ получения 23,

N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил]-3- (2,3-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 9, но используя N-[2-трет-бутил-5-(трет- бутилдиметилсилилоксиметил)фенил] -3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 22) в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (CDCl₃) _max см^-1: 3427, 3259, 2961, 2934, 1678, 1514, 1479, 1274, 1080, 1006.

Способ получения 24.

N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,3- диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 20, но используя N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил] -3-(2,3-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 23) в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2934, 1699, 1609, 1584, 1571, 1479, 1378, 1298, 1274, 1168, 1076, 1006.

Способ получения 25.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,3- диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 21, но используя N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,3-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 24) в качестве исходного материала, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 146-147^oC (из смеси диэтиловый эфир-гексан).

Спектр ИК (CDCl₃) _max см^-1: 2961, 2934, 2874, 1723, 1695, 1479, 1431, 1300, 1273, 1168, 1074, 1006.

Способ получения 26A.

N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил]-3- (2,4-диметоксифенил) октанамид.

26A (i) N-(2-трет-бутил-5- азидометилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

100 мкл (1,29 ммоль) метансульфонилхлорида и 168 мкл (1,32 ммоль) триэтиламина добавляют к раствору 450 мг (1,02 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил]-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 9) в 15 мл метиленхлорида охлажденному на бане, содержащей соль со льдом, и полученную смесь перемешивают 5 минут. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученное таким образом мезил-производное растворяют в 15 мл диметилформамида. К образовавшемуся раствору добавляют 650 мг (10,0 ммоль) азида натрия и полученную таким образом смесь перемешивают 2 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 20 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 5:1 до 3:1 по объему, что дает 460 мг (выход 97%) указанного в заглавии соединения, производного азида, в виде бесцветной пенообразной массы.

26A (ii) N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил] -3-(2,4- диметоксифенил)октанамид.

301 мг (4,60 ммоль) цинковой пыли и затем 5 мл 2н. водной соляной кислоты добавляют к раствору 430 мг (0,92 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-азидометилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида [получен как описано в стадии (i) выше] в 10 мл ацетона и полученную смесь перемешивают 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют для удаления цинковой пыли, и фильтрат подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя 10:1 по объему смесь этилацетата и метанола в качестве элюента, что дает 354 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,78-0.90 (3H, мультиплет); 1.10-1.36 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.64-1.78 (2H, мультиплет); 2.58-2.82 (2H, мультиплет); 3.40-3.56 (1H, мультиплет); 3.75 (2H, ушир. синглет); 3.78 (6H, синглет); 6.40-6.51 (2H, мультиплет); 6.99- 7.32 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max/ см^-1: 2955, 2930, 1652, 1613, 1587, 1507, 1465, 1290, 1261, 1209, 1157, 1039.

Способ получения 26В.

N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил] -3- (2,4-диметоксифенил)октанамид-гидрохлорид.

4н. раствор хлористого водорода в диоксане добавляют к раствору N-[2-трет-бутил-5-(аминометил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамида (получен как описано в способе получения 26A) в диэтиловом эфире и выделившийся осадок собранный фильтрацией и промытый гексаном дает заданный гидрохлорид, плавящийся при 102-106^oC.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1652, 1613, 1587, 1507, 1466, 1289, 1261, 1209, 1157, 1039.

Способ получения 27.

N-[2-трет-бутил-5-(3- аминопропил)фенил]-5-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 26A (i), но используя N-[2-трет-бутил-5-(3-гидроксипропил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 17), получают азидпроизводное, которое каталитически восстанавливают способом, аналогичным описанному в способе получения 16 (v), получая указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1657, 1651, 1613, 1588, 1505, 1464, 1457, 1418, 1364, 1289, 1260.

Способ получения 28.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид.

2-трет-бутил-5-[(Е)-2-этоксикарбонилэтенил] -1-нитробензол [получен как описано в способе получения 16 (ii)] каталитически восстанавливают и впоследствии реакционную смесь обрабатывают способом, аналогичным описанному в способе получения 16 (v), получая 2-трет-бутил-5-(2-этоксикарбонилэтил) анилин в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3493, 3385, 1732, 1623, 1570, 1509, 1424, 1370, 1258, 1183, 1041.

Этот продукт ацилируют способом, аналогичным описанному в способе получения 8, получая N-[2-трет-бутил-5-(2-этоксикарбонилэтил)фенил] -3-(2,4-диметоксифенил)октанамид, который гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.08-1.33 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет); 1,62-1.80 (2H, мультиплет); 2.52-2.91 (6H, мультиплет); 3.39-3.58 (1H, мультиплет); 3.77 (3H, синглет); 3.79 (3H, синглет); 6.40-6.53 (2H, мультиплет); 6.90-7.32 (5H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3253, 1710, 1651, 1613, 1507, 1290, 1209, 1157, 1038, 833.

Способ получения 29.

2-трет-бутил-5-цианометиланилин.

2-трет-бутил-5-цианометил-1-нитробензол (получен как описано в способе получения 13) восстанавливают и впоследствии реакционную смесь обрабатывают способом, аналогичным описанному в способе получения 5, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (не разбавлен) _max см^-1: 3497, 3387, 2251, 1626, 1509, 1426, 1308, 1258, 1098, 859, 803.

Способ получения 30.

Согласно методике, описанной в способе получения 1, но используя другие виды ароматических альдегидов вместо 2,4-диметоксибензальдегида, получают производные 2-пропеновой кислоты. Эти производные подвергают взаимодействию с различными видами реактивов Гриньяра способом, аналогичным описанному в способе получения 2, что дает производные малоновой кислоты. Гидролиз и последующее декарбоксилирование полученных таким образом производных малоновой кислоты осуществляют способом, аналогичным описанному в способе получения 3, что дает производные карбоновой кислоты способом получения 30A и 30J, имеющие приведенную ниже формулу, в которой замещающие группы являются такими, как приведено далее в табл. 2. Под заголовком "форма и спектр ИК" приведена физическая форма, в которой получено каждое соединение и спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1



В табл. 2-12 использованы обозначения конкретных групп, такие как определено ранее.

Способ получения 31.

Используя различные виды производных карбоновых кислот вместо 3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты, ацилирование и последующую обработку реакционной смеси выполняют способом? аналогичным описанному в способе получения 6, что дает производные амида. Эти производные гидролизуют способом? аналогичным описанному в способе получения 7, что дает производные бензойной кислоты способов получения 31A-31X, имеющие приведенную ниже формулу, в которой замещающие группы являются такими, как приведено в табл. 3. Под заголовком "ИК-спектр, форма или температура плавления (^oC)" даны ИК-спектр (KBr) _max см^-1 и либо физическая форма, либо температура плавления соединения, вместе с растворителем, из которого соединение перекристаллизовывают.

Способ получения 32.

3-(2,4-диметокси-5-формилфенилоктановая кислота.

32 (i) Метил 3-(2,4-диметоксифенил)октаноат.

3,3 мл (38 ммоль) оксалилхлорида и 2 капли диметилформамида добавляют к раствору 6,78 г (24,2 ммоль) 3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 3) в 70 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от избытка реагентов и растворителя перегонкой при пониженном давлении, получая хлорангидрид, который растворяют в 100 мл метиленхлорида. 5.1 мл пиридина и 1.5 мл метанола добавляют к раствору при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при той же температуре 20 минут. Для прекращения реакции к реакционной смеси добавляют воду и затем органический растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в перечисленном порядке, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 20:1 до 5:1 по объему, что дает 7.10 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1739, 1614, 1588, 1507, 1466, 1438, 1291, 1261, 1210, 1158, 1037.

32 (ii) Метил 3-(2,4-диметокси-5-формилфенил)октаноат.

Раствор 11,56 г (39,3 ммоль) 3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты [получена как описано на стадии (i) выше] и 13,54 г (117,8 ммоль) дихлорметил метилового эфира в 200 мл метиленхлорида охлаждают на бане содержащей соль со льдом и затем к охлажденной смеси добавляют по каплям за 10 минут 12,9 мл (118 ммоль) хлорида титана (IV). Затем смесь перемешивают при этой температуре 40 минут. По прошествии этого времени реакцию обрывают добавляя воду со льдом, и затем водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в перечисленном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 3:0 до 3:2 по объему, что дает 11,70 г (выход 92%) заданного формилпроизводного в виде кристаллов, плавящихся при 70-71^oC (из смеси диэтиловый эфир-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1738, 1666, 1605, 1578, 1500, 1470, 1437, 1418, 1356, 1325, 1273, 1217, 1161, 1134, 1103, 1026.

32 (iii) 3-(2, 4-диметокси-5-формилфенил) октановая кислота.

Метил 3-(2,4-диметокси-5-формилфенил)октаноат [получен как описано на стадии (ii) выше] гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 110-111.5^oC (из этилацетата-гексана).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1709, 1672, 1609, 1471, 1440, 1417, 1277, 1215, 1134, 1106, 1030.

Способ получения 33.

2-трет-бутил-5-аминокарбонил-N-метиламинометиланилин.

10,5 мл (111 ммоль) диборан-диметилсульфидного комплекса добавляют к раствору 2,18 г (9,22 ммоль) 2-третбутил-5-N"- метилкарбамоил-1-нитробензола [получен как описано в способе получения 36 (i)] в 20 мл тетрагидрофурана и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 12 часов. По прошествии этого времени реакцию обрывают добавляя метанол. К реакционной смеси добавляют 6 мл концентрированной водной соляной кислоты и затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час. Реакционную смесь освобождают от органического растворителя перегонкой при пониженном давлении и водный остаток доводят до pH 11 добавлением 2н. водного раствора гидроокиси натрия. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 2-трет-бутил-5-N-метиламинометил-1-нитробензол. Весь полученный таким образом сырой 2-трет-бутил-5-N-метиламинометил-1-нитробензол превращают в 2-трет-бутил-5-аминокарбонил-N-метиламинометил-1- нитробензол способом, аналогичным описанному в примере 10. Восстановление продукта и последующую обработку реакционной смеси осуществляют способом, аналогичным описанному в способе получения 5, получая указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 143-144^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3433, 3420, 3361, 3189, 1656, 1616, 1507, 1414, 1109, 1101.

Способ получения 34.

2-трет-бутил-5-цианоанилин.

34 (i) 2-трет- бутил-5-циано-1-нитробензол.

3,3 мл пиридина и затем 4,3 мл трифторуксусного ангидрида добавляют к раствору 2,25 г (10,1 ммоль) 2-трет-бутил-5-карбамоил-1-нитробензола [получен как описано в способе получения 38 (i)] в 20 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают 20 минут. Затем реакционную смесь смешивают с водой и водную смесь экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, что дает 1,99 г (выход 96%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 70,5-71,5^oC (из гексана).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 2361, 2238, 1538, 1493, 1476, 1370, 1065, 907, 845, 793.

34 (ii) 2-трет-бутил-5-цианоанилин.

2-трет-бутил-5-циано-1- нитробензол [получен как описано на стадии (i) выше] восстанавливают способом, аналогичным описанному в стадии получения 5, что дает указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 94,5-95^oC (из смеси гексан-этилацетат).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3509, 3385, 3237, 2229, 1628, 1557, 1414, 1096, 870, 814.

Способ получения 35.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4- диметокси-5-цианофенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в примере 111, N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(2,4- диметокси-5-формил-фенил)октанамид [получен как описано в способе получения 65 (i)] превращают в производное оксима. Затем продукт обрабатывают способом, аналогичным описанному в примере 37, получая цианопроизводное, которое гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде аморфного вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2223, 1659, 1612, 1577, 1504, 1468, 1438, 1288, 1031.

Способ получения 36.

2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоиланилин.

36 (i) 2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоил-1-нитробензол.

6,61 г (40,8 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 7,00 г (31,4 ммоль) 4-трет-бутил-3-нитробензойной кислоты в 60 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 40 минут. Затем к смеси добавляют 4,23 г (62,7 ммоль) гидрохлорида монометиламина и 15,86 г (156,8 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают дополнительно 40 минут, после чего разбавляют диэтиловым эфиром. Затем разбавленный раствор промывают 0,5н. водной соляной кислотой, 0,5н. водным раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия, после чего органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния. После чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорид, метанол и этилацетат, получая 6,75 г (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 165-166^oC.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1637, 1568, 1551, 1535, 1412, 1363, 1327, 1279, 1252, 1153, 1061.

36 (ii) 2-трет-бутил-5-N-метилкарбамоиланилин.

Согласно методике, описанной в способе получения 38 (ii), 2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоил-1-нитробензол [получен как описано на стадии (i) выше] восстанавливают и реакционную смесь последовательно обрабатывают, получая указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 149-150^oC (из этилацетата).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1.42 (9H, синглет); 2.98 (3H, дублет, J= 5 Гц); 3.77-4.11 (2H, ушир.); 5.96-6.22 (1H, мультиплет); 6.99 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7.11 (1H, дублет, J=2 Гц); 7.25 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1641, 1614, 1560, 1416, 1394, 1367, 1313, 1257, 1163, 1149, 1103, 1028, 1016.

Способ получения 37.

3-(2,4-диметокси-5-метоксикарбонилфенил)октановая кислота.

2,66 г (54,3 ммоль) цианида натрия, 37,78 г (434,4 ммоль) двуокиси марганца и 979 мг (16,3 ммоль) уксусной кислоты добавляют к раствору 3,35 г (10,9 ммоль) 3-(2,4-диметокси-5- формилфенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 32) в 70 мл метанола и полученную смесь перемешивают 4 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь подкисляют 1н. соляной кислотой и фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite). Затем фильтрат концентрируют, упаривая при пониженном давлении, и концентрат смешивают с небольшим количеством воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и метанола в пределах от 50:0 до 50:3 по объему, что дает 3,25 г (выход 88%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при температуре 106-107^oC (из смеси этилацетат/гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1716, 1701, 1612, 1574, 1508, 1470, 1458, 1435, 1329, 1282, 1244, 1221, 1186, 1140, 1086, 1028.

Способ получения 38.

2-трет-бутил-5-карбамоиланилин.

38 (i) 2-трет-бутил-5-карбамоил-1-нитробензол.

12,0 г (74,0 ммоль) N, N"- карбонилдиимидазола добавляют к суспензии 15.03 г (67,3 ммоль) 4-трет-бутил-3-нитробензойной кислоты в 150 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 1 час, после чего добавляют 20 мл (0,31 моль) водного аммиака. Реакционную смесь перемешивают 30 минут, после чего концентрируют, упаривая при пониженном давлении, и концентрат растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой, 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:1 до 2:1 по объему, что дает 12,68 г (выход 85%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 114-115^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1678, 1648, 1620, 1536, 1420, 1399, 1368, 1251, 1095, 1060.

38 (ii) 2-трет-бутил-5-карбамоиланилин.

38,98 г (596 ммоль) цинковой пыли добавляют к раствору 13,24 г (59,6 ммоль) 2-трет-бутил-5-карбамоил-1-нитробензола [получен как описано в стадии (i) выше] в 150 мл метанола, и затем добавляют по каплям за 10 минут и при охлаждении льдом 13 мл уксусной кислоты. После чего образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа и затем при 50^oC 30 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют используя целитовый ускоритель фильтрации (торговая марка Celite). Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении и концентрат растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония, водой, насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, получая 8,94 г (выход 78%) указанного в заглавии соединения, плавящегося при 140,5-142^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 1,42 (9H, синглет); 3.85-4.10 (2H, ушир. синглет); 5.80-6.30 (2H, ушир.); 7.08 (1H, двойной дублет, J=2 Гц и 8 Гц); 7.16 (1H, дублет, J=2 Гц); 7.27 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3463, 3349, 1654, 1601, 1562, 1433, 1391, 1098, 896, 776.

Способ получения 39.

Метил 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2- метоксибензоат.

39 (i) Метил 4-гидроксиметил-2-метоксибензоат.

9,07 г (51,0 ммоль) N-бромсукцинимида и 120 мг азобис(изобутиронитрила) добавляют к раствору 7,64 г (42,4 ммоль) метил 4-метил-2- метоксибензоата в 140 мл четыреххлористого углерода в токе азота и полученную смесь перемешивают при 70^oC 1 час. Затем добавляют дополнительно 200 мг азобис(изобутиронитрила), доводя общее количество до 320 мг (1,95 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают 1 час, после чего к смеси добавляют водный раствор сульфита натрия для разложения избытка реагента. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении до 1/4 исходного объема. Концентрат разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 11,26 г сырого метил 4-метил 4-бромметил-2-метоксибензоата в виде остатка.

Весь этот сырой продукт растворяют в 100 мл диметилформамида и к раствору добавляют 13,48 г (164 ммоль) ацетата натрия. Затем полученную смесь перемешивают при 60^oC 2,5 часа. По прошествии этого времени, реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении и концентрат смешивают с водой. Затем его экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 10,49 г сырого метил 4-ацетоксиметил-2-метоксибензоата.

Весь полученный таким образом сырой метил 4-ацетоксиметил-2- метоксибензоат растворяют в 100 мл метанола и к раствору добавляют 9,6 мл (4,9 ммоль) 0,51 М раствора метилата натрия в метаноле. Затем полученную смесь перемешивают 1 час. По прошествии этого времени для обрыва реакции добавляют 0,6 мл уксусной кислоты и затем реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водой и образовавшийся водный раствор экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя 2:1 по объему смесь гексана и этилацетата, получая 4,39 г указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества с 53% выходом (общий выход из трех стадий).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3430, 1713, 1614, 1576, 1503, 1463, 1436, 1415, 1292, 1255, 1090.

39 (ii) Метил 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2- метоксибензоат.

15,5 мл (0,110 моль) триэтиламина и 616 мг (5,04 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина добавляют к раствору 19,8 г (0,101 моль) метил 4-гидроксиметил-2-метоксибензоата [получен как описано на стадии (i) выше] и 16,91 г (0,112 моль) трет-бутилдиметилсилил хлорида в 150 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают 2 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют смесью этилацетата и гексана и разбавленную смесь промывают охлажденным льдом, 1н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 32,20 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,11 (6H, синглет); 0.95 (9H, синглет); 3.88 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 4.76 (2H, синглет); 6.89 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.03 (1H, синглет); 7.77 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1732, 1615, 1462, 1416, 1370, 1293, 1256, 1088, 1036, 839.

Способ получения 40.

4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксибензальдегид.

40 (i) (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)-метанол.

Раствор 32.19 г (0.101 моль) метил 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-2- метоксибензоата (получен как описано в способе получения 39) в 50 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к охлажденной льдом суспензии 3,51 г (92,5 ммоль) алюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана за 30 минут. Затем полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час и после этого 40 минут при комнатной температуре. По прошествии этого времени реакционную смесь снова охлаждают льдом и к смеси добавляют 3,5 мл 15% вес/объем водного раствора гидроокиси натрия и 10,5 мл воды добавляют затем к смеси при перемешивании. Добавляют безводный сульфат магния и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении, получая 29,30 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1615, 1588, 1464, 1420, 1256, 1156, 1096, 1044, 839, 778.

40 (ii) 4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метокси- бензальдегид.

87,65 г (1,01 моль) двуокиси марганца добавляют к раствору 29,30 г (4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)метанола [получен как описано на стадии (i) выше] в 150 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. По прошествии этого времени добавляют к смеси при перемешивании 41,2 г (0,474 моль) двуокиси марганца. Затем полученную смесь перемешивают при 30^oC 1,5 часа и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и при перемешивании в течение 1 часа, после чего фильтруют. Фильтрат освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении, получая 27,29 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.12 (6H, синглет); 0,96 (9H, синглет); 3.93 (3H, синглет); 4.78 (2H, синглет); 6.93 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.05 (1H, синглет); 7.78 (1H, дублет, J=8 Гц); 10.43 (1H, синглет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1686, 1611, 1462, 1422, 1395, 1258, 1160, 1100, 1034, 841.

Способ получения 41.

3-(4-Ацетоксиметил-2-метоксифенил)октановая кислота.

41 (i) 1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)гексиловый спирт.

Раствор 27,91 г (99,5 ммоль) 4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил- 2-метоксибензальдегида (получен как описано в способе получения 40) в 100 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к 100 мл охлажденного льдом 1,62 М раствора пентилмагнийбромида в тетрагидрофуране за 30 минут и затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. После чего реакционную смесь смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония и образовавшуюся смесь экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя 1: 5 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 30,67 г (выход 87%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1615, 1584, 1464, 1420, 1372, 1254, 1158, 1096, 839, 778.

41 (ii) 1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)-1- оксогексан.

Раствор 14,0 мл (0,20 моль) диметилсульфоксида в 50 мл метиленхлорида добавляют по каплям за 35 минут к раствору 9,0 мл (0,10 моль) оксалилхлорида в 100 мл метиленхлорида, охлажденному до -78^oC, при этом внутреннюю температуру смеси поддерживают ниже -60^oC. Затем полученную смесь перемешивают при -78^oC 30 минут, после чего добавляют по каплям при той же температуре за 35 минут раствор 30,65 г (86,9 ммоль) 1-(4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)гексилового спирта [получен как описано на стадии (i) выше] в 60 мл метиленхлорида. Затем смесь перемешивают 30 минут. 60 мл (0,43 моль) триэтиламина добавляют по каплям к смеси при той же температуре за 17 минут, и затем реакционную смесь перемешивают 10 минут, после чего баню, содержащую сухой лед-ацетон, убирают и смесь перемешивают дополнительно 50 минут. По прошествии этого времени реакцию обрывают добавлением воды. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и органическую фазу отделяют и потом промывают 2н. водной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя 1:9 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 27,84 г (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max/ см^-1: 1675, 1611, 1464, 1416, 1370, 1254, 1165, 1100, 1036, 839.

41 (iii) Этил 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)-2-октеонат.

5,25 г (0,120 моль) гидрида натрия (в виде 55% в отношении веса дисперсии в минеральном масле) промывают гексаном и затем суспендируют в 70 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют по каплям за 40 минут раствор 26,0 мл (0,131 моль) этил диэтилфосфоноацетата в 30 мл тетрагидрофурана, при охлаждении, и полученную смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют раствор 27.83 г (79,4 ммоль) 1-(4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)-2-оксогексана [получен как описано на стадии (ii) выше] в 50 мл тетрагидрофурана и затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником 2,5 часа. По прошествии этого времени реакционной температуре дают подняться до комнатной и затем к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония. После чего полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя 1:9 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 32,95 г (выход 98.7%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1728, 1717, 1642, 1464, 1414, 1256, 1221, 1152, 1098, 839.

41 (iv) Этил 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил) октаноат.

Раствор 27,92 г (66,4 ммоль) этил 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксифенил)-2-октеноата [получен как описано на стадии (iii) выше] в 200 мл этилацетата энергично перемешивают в течение 8 часов в присутствии 1,58 г 10% палладия-на-углероде в токе водорода. По прошествии этого времени катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, что дает 28,25 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1736, 1507, 1464, 1420, 1372, 1256, 1160, 1096, 1040, 839.

41 (v) 3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил) октановая кислота.

80 мл 2н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 32,64 г (77,2 ммоль) этил 3-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)октаноата [получен как описано на стадии (iv) выше] в 80 мл этанола и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час и 40 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток подкисливают 2н. водной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, что дает 22,09 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1709, 1613, 1582, 1507, 1464, 1420, 1260, 1160, 1044, 820.

41 (vi) 2-(4-Ацетоксиметил-2-метоксифенил) октановая кислота.

12,0 мл (127 ммоль) уксусного ангидрида и 106 мг (0,868 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина добавляют к раствору 11,53 г (41,1 ммоль) 3-(4- гидроксиметил-2-метоксифенил) октановой кислоты [получена как описано на стадии (v) выше] и 12 мл (148 ммоль) пиридина в 100 мл толуола, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют воду со льдом и ацетон, и полученную смесь перемешивают 2 часа. По прошествии этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают 2н. водной соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:2 до 2:1 по объему, что дает 12,11 г (выход 91%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,83 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.10-1.29 (6H, мультиплет); 1.59-1.71 (2H, мультиплет); 2.11 (3H, синглет); 2.57-2.71 (2H, мультиплет); 3.43-3.53 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 5.06 (2H, синглет); 6.83 (1H, дублет, J=1 Гц); 6.89 (1H, двойной дублет, J=1 Гц и 8 Гц); 7.11 (1H, дублет, J=8 Гц).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1742, 1709, 1509, 1464, 1422, 1379, 1260, 1227, 1161, 1042.

Способ получения 42A.

3-(2,4-диметоксифенил)гептановая кислота.

686 мг (3,60 ммоль) иодида меди (1) добавляют к 24,2 мл (36,3 ммоль) 1,5 М бутилмагнийбромидного раствора в тетрагидрофуране, при охлаждении баней, содержащей соль со льдом, и полученную смесь перемешивают 15 минут для образования суспензии. Затем к этой суспензии добавляют по каплям при той же температуре за 20 минут раствор 7.47 г (24,3 ммоль) этил 3-(2,4-диметоксифенил)-2-этоксикарбонил-2-пропеоната (получен как описано в способе получения 1) в 25 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают 30 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют концентрированной водной соляной кислотой и образовавшуюся смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite). Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении и концентрат растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают трижды насыщенным водным раствором хлористого аммония и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 10:1 до 5:1 по объему, что дает 9,15 г (количественный выход) диэтил 2-[1-(2,4-диметоксифенил)пентил]малоната в виде маслянистого вещества.

Согласно методике, описанной в способе получения 3, но используя диэтил 2-[1-(2,4-диметоксифенил)пентил] малонат полученный как описано выше, указанное в заглавии соединение выделяют в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 2675, 1707, 1614, 1588, 1507, 1466, 1292, 1210, 1158, 1038.

Способ получения 42B.

3-(2,4-диметоксифенил)нонановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 42a, но используя гексилмагнийбромид вместо бутилмагнийбромида, указанное в заглавии соединение выделяют в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1707, 1612, 1587, 1506, 1464, 1439, 1418, 1292, 1261, 1209, 1157, 1132, 1038.

Способ получения 42C.

3-(2,4-диметоксифенил)-5-метилгексановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 42a, но используя изобутилмагнийбромид вместо бутилмагнийбромида, указанное в заглавии соединение получают в форме маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 2680, 2361, 1707, 1613, 1507, 1289, 1210, 1158, 1038, 835.

Способ получения 42D.

3-(2,4-диметоксифенил)-4-метилпентановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 42a, но используя изопропилмагнийбромид вместо бутилмагнийбромида, указанное в заглавии соединение выделяют в форме маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1707, 1612, 1587, 1506, 1466, 1439, 1418, 1385, 1367, 1294, 1261, 1209, 1157, 1134, 1038.

Способ получения 42E.

3-(2,4-диметоксифенил) гексановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 42а, но используя пропилмагнийбромид вместо бутилмагнийбромида, указанное в заглавии соединение получают в форме маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1709, 1613, 1588, 1507, 1464, 1439, 1418, 1262, 1210, 1158, 1129, 1040.

Способ получения 43.

3-(2,4-диметокси-5-пропионилфенил) октановая кислота.

43 (i) Метил 3-(2,4-диметокси-5-пропионилфенил)октаноат.

Раствор 644 мг (2,0 ммоль) метил 3-(2,4-диметокси-5-формилфенил)октаноата [получен как описано в способе получения 32 (ii)] в 10 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям за 5 минут к раствору 1,2 мл (2,2 ммоль) 1,8 М раствора этилмагнийиодида в диэтиловом эфире разбавленному 20 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при той же температуре 40 минут. Реакцию обрывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония и полученную смесь экстрагируют смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в неочищенном виде. Этот продукт растворяют в 40 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют 3,48 г двуокиси марганца. Полученную смесь перемешивают 1 час, после чего добавляют еще 3,48 г двуокиси марганца. Затем смесь перемешивают 12 часов и потом к смеси дополнительно добавляют 1,72 г двуокиси марганца [8,68 г (99,8 ммоль) в общей сложности] и затем перемешивают 8 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite), и фильтрат концентрируют, упаривая при пониженном давлении. Концентрат растирают с гексаном, получая в некоторой степени очищенные кристаллы указанного в заглавии соединения. Соединение дополнительно чистят колоночной хроматографией на 10 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 5:1 до 3:1 по объему, что дает 416 мг (выход 59%) заданного пропионил-производного, плавящегося при 75,5-77,5^oC (из гексана).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1739, 1666, 1601, 1569, 1500, 1471, 1457, 1435, 1345, 1265, 1212, 1150.

43 (ii) 3-(2,4-диметокси-5-пропионилфенил)октановая кислота.

Метил 3-(2,4-диметокси-5-пропионилфенил)октаноат, полученный как описано на стадии (i) выше, гидролизуют способом, описанным в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в форме кристаллов, плавящихся при 92,5-94^oC (из смеси этилацетат-гексан).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1702, 1658, 1603, 1571, 1501, 1458, 1409, 1319, 1273, 1214, 1026.

Способ получения 44.

Метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноат.

44 (i) 3-(4-метилбензилокси-2-метоксифенил)октаноат.

6,26 мл 2 М раствора триметилсилил диазометана в гексане добавляют к раствору 3,72 г (10,4 ммоль) 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 30C) в смеси 30 мл бензола и 10 мл метанола и полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре 30 минут. По прошествии этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят хроматографически на 150 г силикагеля, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 4,09 г указанного в заглавии соединения в форме маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1734, 1613, 1588, 1507, 1457, 1420, 1377, 1036, 957, 940.

44 (ii) Метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноат.

Восстановление с целью дебензилирования и последующую обработку смеси проводят согласно методике, описанной в примере 124, что дает указанное в заглавии соединение в форме маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1713, 1615, 1597, 1509, 1468, 1435, 1289, 1196, 1160, 1125.

Способ получения 45A.

3-(4-этокси-2-метоксифенил)октановая кислота.

45A (i) Метил 3-(4-этокси-2-метоксифенил)октаноат

489 мкл (6.12 ммоль) этилиодида и 1.99 г карбоната цезия добавляют к раствору 1.43 г (5.10 ммоль) метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноата (получен как описано в способе получения 44) в 50 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают несколько раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 1,39 г (выход 88%) заданного производного этилового эфира в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1457, 1291, 1262, 1202, 1163.

45A (ii) 3-(4-этокси-2-метоксифенил) октановая кислота.

Метил 3-(4-этокси-2-метоксифенил)октаноат [получен как описано на стадии (i) выше] обрабатывают способом, описанным в способе получения 7, и получают указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1709, 1615, 1286, 1507, 1464, 1455, 1420, 1291, 1262, 1202, 1163.

Способы получения 45B-45D.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A, но используя различные виды алкилгалогенидов, получают соответствующие простые - эфирные производные. Эти производные гидролизуют, получая соединения способов получения 45B-45D, имеющие приведенную ниже формулу, в которой замещающие группы показаны в табл. 4. В табл. 4 колонка озаглавленная "ИК-спектр" приводит спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1 для соединения



Способ получения 46.

N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октанамид.

45 (i) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4- бензилокси-2-метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30C), указанное в заглавии соединение получают в форме пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.77-0.90 (3H, мультиплет); 1.10-1.36 (6H, мультиплет); 1.27 (9H, синглет); 1.63- 1.80 (2H, мультиплет); 2.61-2.81 (2H, мультиплет); 3.42-3.60 (1H, мультиплет); 3.77 (3H, синглет); 3.87 (3H, синглет); 5.03 (2H, синглет); 6.47-6.60 (2H, мультиплет); 6.95-7.99 (11H, мультиплет).

46 (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (4-гидрокси-2-метоксифенил)октанамид.

Дебензилирование N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонил-фенил)- 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил)октанамида [получен как описано на стадии (i) выше] и последующую обработку реакционной смеси проводят способом аналогичным описанному в примере 124, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1725, 1707, 1655, 1613, 1599, 1511, 1466, 1437, 1302, 1269, 1248.

Способ получения 47.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N", N"- диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид.

47 (i) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-трет- бутоксикарбонилметокси-2-метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонил-фенил)-3-(4-гидрокси-2-метоксифенил) октанамид (получен как описано в способе получения 46) и трет-бутил бромацетат, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1756, 1725, 1651, 1612, 1507, 1455, 1437, 1369, 1301, 1249, 1153.

47 (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4- карбоксиметокси-2-метоксифенил)октанамид.

1,0 мл (15,0 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляют к раствору 575 мг (1.01 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-метокси-карбонилфенил)-3-(4-трет- бутоксикарбонилметокси-2-метоксифенил)октанамида [получен как описано в стадии (i) выше] и 241 мкл (2.22 ммоль) анизола в 16 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при 30^oC, По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от растворителя и избытка реагентов перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента, что дает 506 мг (выход 98%) указанного в заглавии производного карбоновой кислоты в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1725, 1651, 1611, 1505, 1439, 1412, 1368, 1302, 1248, 1200, 1163.

47 (iii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-N",N"- диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-карбоксиметоксифенил) октанамид [получен как описано в стадии (ii) выше] и диэтиламин, указанное в заглавии производное карбамоила получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1723, 1651, 1611, 1507, 1464, 1437, 1300, 1264, 1248, 1200, 1123.

47 (iv) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N", N"- диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид.

Гидролиз N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4- N",N"-диэтилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамида [получен как описано в стадии (iii) выше] и последующую обработку реакционной смеси проводят по методике, аналогичной описанной в способе получения 7, и получают указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 85-86^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1717, 1693, 1648, 1612, 1506, 1465, 1285, 1261, 1244, 1200, 1165.

Способ получения 48.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-N"- бутилкарбамоилметокси-2-метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в примере 20, но используя N- (2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-карбоксиметокси-2- метоксифенил)октанамид [получен как описано в способе получения 47 (ii)] и бутиламин, получают N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(4-N"-бутилкарбамоилметокси-2- метоксифенил)октанамид. Гидролиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят аналогично способу, описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1715, 1691, 1656, 1612, 1506, 1465, 1419, 1288, 1260, 1245, 1200.

Способ получения 49.

3-(2,4-диметокси-5-метилфенил) октановая кислота.

49 (i) Метил 3-[2,4-диметокси-5-(1,3-дитиан-2-ил)фенил]- октаноат.

150 мг (1,39 ммоль) 1,3-пропандитиола, 1,0 г сульфата магния и каталитическое количество эферата трифторида бора добавляют при охлаждении к раствору 447 мг (1,39 ммоль) метил 3-(2,4-диметокси-5- формилфенил)октаноата [получен как описано в способе получения 32 (ii)] в 12 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают при той же температуре 2 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем дегидратирующий агент удаляют фильтрацией, используя целитовый ускоритель фильтрации (торговая марка Celite). Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении и концентрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 10 г силикагеля, используя 5:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 589 мг (количественный выход) 1,3-дитиан-производного в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1737, 1613, 1585, 1508, 1465, 1438, 1299, 1207, 1035.

49 (ii) 3-(2,4-диметокси-5-метилфенил)октановая кислота.

Раствор 558 мг (1,35 ммоль) метил 3-[2,4-диметокси-5-(1,3-дитиан-2-ил)фенил] октаноата [получен как описано на стадии (i) выше], 1,576 г (5,42 ммоль) гидрида трибутилолова и 15 мг азобис(изобутиронитрила) в 20 мл толуола перемешивают при нагревании до 100^oC в течение 6,5 часов. По прошествии этого времени реакционной температуре дают снизиться до комнатной и реакционную смесь чистят колоночной хроматографией на 15 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 6:0 до 6:1 по объему, что дает смесь содержащую восстановленный продукт. Смесь дополнительно чистят колоночной хроматографией на 30 г окиси алюминия, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 20: 1 до 20: 1 по объему в качестве элюента, что дает 385 мг (выход 92%) метил 3-(2,4-диметокси-5-метилфенил)октаноата в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1739, 1615, 1591, 1513, 1466, 1438, 1301, 1207, 1159, 1040.

Гидролиз полученного таким образом соединения и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1707, 1615, 1591, 1513, 1466, 1439, 1301, 1207, 1041.

Способ получения 50A.

3-[4-(3-метоксипропокси)-2-метоксифенил] октановая кислота.

50A (i) Метил 3-[4-(3-бромпропокси)-2-метоксифенил]октаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноат (получен как описано в способе получения 44) и 1,3-дибромпропан, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1613, 1587, 1506, 1466, 1290, 1260, 1202, 1162, 1131, 1038.

50A (ii) 3-[4-(3-метоксипропокси)-2-метоксифенил] октановая кислота.

1,65 г (8.58 ммоль) 28% в отношении веса метанольного раствора метилата натрия добавляют к раствору 689 мг (1,72 ммоль) метил 3-[4-(3-бромпропокси)-2-метоксифенил]октаноата [получен как описано на стадии (i) выше] в 6 мл метанола и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляют 1 мл воды, после чего ее перемешивают при нагревании до 40^oC 2 часа. Затем реакционную смесь освобождают от органического растворителя перегонкой при пониженном давлении и остаток подкисливают 2н. водной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на 60 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:3 до 1:1 по объему, что дает 466 мг (выход 78%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1420, 1289, 1262, 1202.

Способ получения 50B.

3-[4-(3-этоксипропокси)-2-метоксифенил]октановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 50A, но используя этанольный раствор этилата натрия вместо метанольного раствора метилата натрия, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1707, 1613, 1586, 1507, 1466, 1457, 1289, 1262, 1202, 1163.

Способ получения 51.

3-[4-(3-метилсульфонилпропокси)-2- метоксифенил]октановая кислота.

200 мг (2,85 ммоль) тиометилата натрия добавляют к раствору 278 мг (0,69 ммоль) метил 3-[4-(3-бромпропокси)- 2-метоксифенил]октаноата, являющегося промежуточным соединением синтеза соединения способа получения 50A, в 6 мл метанола, и полученную смесь перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор несколько раз промывают водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя 1:3 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает метил 3-[4-(3-метилтиопропокси)-2-метоксифенил]октаноат содержащий небольшое количество примесей. Окисление продукта и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в примере 21, что дает 230 мг сульфонового производного в виде маслянистого вещества с 83% выходом на двух стадиях. Этот продукт гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, получая указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1705, 1613, 1588, 1507, 1466, 1418, 1290, 1202, 1163, 1131.

Способ получения 52.

3-(2,4-диметокси-5-фторфенил)октановая кислота.

52 (i) Метил 3-(2,4-диметокси-5-фторфенил)октаноат.

Раствор 943 мг (3,20 ммоль) метил 3-(2,4-диметоксифенил)октаноата [получен как описано в способе получения 32 (i)] в 5 мл 1,2-дихлорэтана добавляют к суспензии 864 мг (3,53 ммоль) 1-фтор-5-трифторметилпиридиний-2- сульфоната в 10 мл 1,2-дихлорэтана и полученную смесь перемешивают при 90^oC 2,5 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфита натрия и водную смесь освобождают от растворителя упариванием при пониженном давлении, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в перечисленном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 20 г силикагеля, используя 8:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает смесь, содержащую указанное в заглавии соединение. Эту смесь дополнительно чистят колоночной хроматографией на 40 г силикагеля, используя 7:1 по объему смесь гексана и ацетона в качестве элюента, что дает заданное соединение фтора в виде маслянистого вещества с 18% выходом.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1739, 1622, 1518, 1466, 1456, 1439, 1326, 1205, 1035.

52 (ii) 3-(2,4-диметокси-5-фторфенил)октановая кислота.

Гидролиз метил 3-(2,4-диметокси-5-фторфенил)октаноата, полученного как описано в стадии (i) выше, и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1708, 1622, 1518, 1466, 1456, 1440, 1326, 1205, 1036.

Способ получения 53.

3-[4-(3-метилсульфониламинопропокси)-2-метоксифенил] октановая кислота.

Метил 3-[4-(3-бромпропокси-2-метоксифенил] октаноат, являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения из способа получения 50A, подвергают взаимодействию с азидом натрия способом, аналогичным описанному в способе получения 26A, получая заданное азидное производное, которое каталитически восстанавливают способом, аналогичным описанному в способе получения 16 (v), получая метил 3-[4-(3-аминопропокси)-2-метоксифенил] октаноат. Согласно методике, описанной в примере 11, но используя полученное таким образом соединение и метансульфонилхлорид, получают заданное сульфонамидное производное. Гидролиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят аналогично способу, описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max/ см^-1: 1732, 1705, 1670, 1613, 1588, 1507, 1470, 1318, 1200, 1154.

Способ получения 65A.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксиметилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)-5-метилгексановая кислота.

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметоксифенил)-5- метилгексановую кислоту (получена как описано в способе получения 42C) и метил 2-(4-трет-бутил-3-аминофенил)ацетат (получен как описано в способе получения 14), получают соответствующее амидное производное. Гидролиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3251, 2624, 1713, 1613, 1507, 1287, 1209, 1157, 1037, 934, 834.

Способ получения 54B.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксиметилфенил)-3- (2,4-диметоксифенил)-4-метилпентановая кислота.

Согласно методике, описанной в примере 44, но используя 3-(2,4-диметоксифенил)-4- метилпентановую кислоту (получена как описано в способе получения 42D) и метил 2-(4-трет-бутил-3-аминофенил) ацетат (получен как описано в способе получения 14), получают соответствующее амидное производное. Гидролиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят аналогично методике, описанной в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1715, 1657, 1612, 1585, 1506, 1466, 1419, 1365, 1294, 1265, 1207, 1157, 1082, 1036.

Способ получения 55.

3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)гептановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 32 (i), но используя 3-(2,4-диметоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 42A), получают соответствующее сложноэфирное производное. Его хлорируют способом, аналогичным описанному в примере 81. Гидролиз продукта и последующую обработку реакционной смеси проводят согласно методике, описанной в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде кристаллов, плавящихся при 91-92^oC (из смеси гексан-этилацетат).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1704, 1604, 1506, 1465, 1439, 1303, 1292, 1206, 1160, 1033.

Способ получения 56A.

Метил 3-(5-хлор-4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноат.

604 мг (4,48 ммоль) сульфурилхлорида добавляют к раствору 1,26 г (4.48 ммоль) метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)октаноата (получен как описано в способе получения 44) в 10 мл бензола и полученную смесь перемешивают при 70^oC 3,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 1:2 объем смеси этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества с 88% выходом.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1736, 1611, 1586, 1496, 1465, 1419, 1319, 1294, 1283, 1208, 1163.

Способ получения 56B.

Метил 3-(5-хлор-4-гидрокси-2-метоксифенил)гептаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 56a, но используя метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)гептаноат (получен как описано в способе получения 58A), указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (неразбавлен.) _max см^-1: 3230, 2361, 1732, 1611, 1497, 1206, 1165, 996, 884, 832.

Способ получения 57A.

3-[5-хлор-4-(2-этоксиэтокси)-2-метоксифенил]октановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 45a-(i), но используя метил 3-(5-хлор-4-гидрокси-2- метоксифенил)октаноат (получен как описано в способе получения 56A) и 2-этоксиэтил бромид, получают соответствующее эфирное производное. Гидролиз этого производного и последующая обработка реакционной смеси выполняются согласно способу, описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1732, 1705, 1603, 1578, 1505, 1459, 1449, 1397, 1071, 999.

Способ получения 57B.

3-[5-Хлор-4-(3-метоксипропокси)-2-метоксифенил]гептановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(5-хлор-4-гидрокси-2- метоксифенил)гептаноат (получен как описано в способе получения 56B) и 3-метокси-1-тозилоксипропан, получают соответствующее эфирное производное. Гидролиз этого производного и последующую обработку проводят способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде вязкого вещества.

Спектр ИК (неразбавлен.) _max см^-1: 3100, 1709, 1603, 1505, 1466, 1401, 1302, 1202, 886, 818.

Способы получения 57C и 57D.

Метил 3-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-5-метил-гексаноат (получен как описано в способе получения 91A) хлорируют способом, аналогичным описанному в способе получения 56, и затем продукт гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает соединение способа получения 57с.

Соединение способа получения 57D получают из метил 3-[2-метокси- 4-(2-этоксиэтокси)фенил] -5-метилгексаноата (получен как описано в способе получения 91B тем же путем, что описан в способе получения 57c).

Соединения имеют следующую формулу, замещающие группы для которой и свойства приведены в табл. 5, где значения приведенные под заголовком "ИК-спектр" представляют спектр ИК поглощения (жидкая пленка) _max см^-1.

Способ получения 58A.

Метил-3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)гептаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 32 (i), но используя 3-(4-бензилокси-2-метоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 30G), получают соответствующее производное метилового эфира. Гидрогенолиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в примере 124, получая указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1291, 1260, 1200, 1163, 1123, 1038, 835.

Способ получения 58B.

Метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-5-метилгексаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 58A, но используя 3-(2-бензилокси-3-метоксифенил)-5- метилгексановую кислоту (получена как описано в способе получения 30H), указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1736, 1713, 1614, 1597, 1510, 1468, 1437, 1365, 1335, 1286, 1240, 1198, 1161, 1119, 1038.

Способ получения 59.

3-[4-(3-метоксипропокси)-2-метоксифенил]гептановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)- гептаноат (получен как описано в способе получения 58A) и 3-метокси-1- тозилоксипропан, получают соответствующее эфирное производное. Гидролиз этого производного и последующую обработку реакционной смеси проводят способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (неразбавлен.) _max см^-1: 1729, 1709, 1613, 1586, 1507, 1291, 1200, 1123, 1038, 835.

Способ получения 60.

N-[2-(2,4-диметоксифенил)гептил] -N"-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил) карбамид.

Раствор 1,00 г (3,57 ммоль)3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 3), 982 мг (3.57 ммоль) дифенилфосфорилазида и 361 мг (3,57 ммоль) триэтиламина в 15 мл бензола нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2,5 часа. По прошествии этого времени реакционной температуре дают снизиться до комнатной, после чего к смеси добавляют раствор 739 мг (3,57 ммоль) 2-трет-бутил-5-метоксикарбониланилина (получен как описано в способе получения 5) в 10 мл бензола и образовавшуюся смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 часа 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 2:1 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 728 мг заданного карбамидпроизводного в виде пенообразной массы с 42% выходом. Полученное таким образом производное гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, выделяя указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1692, 1634, 1613, 1553, 1507, 1464, 1422, 1366, 1291, 1258, 1208.

Способ получения 61.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (4-гидроксиметил-2-метоксифенил)октанамид.

Одну каплю диметилформамида и затем 3,0 мл (34,5 ммоль) оксалилхлорида добавляют к раствору 6.06 г (18,8 ммоль) 3-(4- ацетоксиметил-2-метоксифенил)октановой кислоты (получена как описано в способе получения 4) в 40 мл метиленхлорида, и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 50 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от избытка реагентов и растворителя перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл метиленхлорида и этот раствор добавляют к раствору 4,12 г (19,9 ммоль 2-трет-бутил-5-метоксикарбониланилина (получен как описано в способе получения 5) и 5 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида при охлаждении. Затем полученную смесь перемешивают при этой температуре 20 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь смешивают с водой и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 2н. соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 200 мл абсолютного метанола. Затем к полученному раствору добавляют 2,0 мл (2,0 ммоль) 1,0 М метанольного раствора метилата натрия. После чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 часа. С целью обрыва реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония, после чего ее освобождают от метанола перегонкой при пониженном давлении. Затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя 1: 1 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 7.80 г (выход 88%, в расчете на соединение способа получения 4) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц), CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.12-1.35 (6H, мультиплет); 1.31 (9H, синглет); 1.71-1.83 (2H, мультиплет); 2.25-2.40 (1H, ушир. синглет); 2.73 (2H, дублет, J=8 Гц); 3.53-3.65 (1H, мультиплет); 3.81 (3H, синглет); 3.86 (3H, синглет); 4.66 (2H, ушир. синглет); 6.94-6.99 (3H, мультиплет); 7.21 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.37-7.41 (2H, мультиплет); 7.73-7.76 (1H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1653, 1518, 1436, 1418, 1302, 1264, 1250, 1123, 1043.

Способ получения 62.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2- метокси-4-метилфенил)октанамид.

62 (i) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбоксифенил)-3-(4- ацетоксиметил-2-метоксифенил)октанамид.

2,0 мл пиридина, 1,0 мл (10,6 ммоль) уксусного ангидрида и 10 мг (0,082 ммоль) 4-N, N-диметиламинопиридина добавляют к раствору 1,10 г (2,34 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)- 3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 61) в 10 мл толуола, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от избытка реагентов и растворителя перегонкой при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в этилацетате. Полученный таким образом раствор промывают 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 1,21 г (количественный выход) указанного в заглавии сложноэфирного производного уксусной кислоты в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1725, 1651, 1613, 1514, 1462, 1377, 1300, 1229, 1123, 1042.

62 (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(2-метокси-4- метилфенил)октанамид.

Раствор всего N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил)октанамида, полученного как описано в стадии (i) выше, в 10 мл метанола энергично перемешивают при комнатной температуре 2 часа и затем нагревают при 40^oC в течение 2 часов в присутствии 115 мг 10% по весу палладия-на-углероде при давлении водорода в одну атмосферу. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, что дает 1,11 г (количественный выход) указанного в заглавии деацетокси-производного в виде вязкого маслянистого вещества.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1725, 1651, 1613, 1511, 1464, 1410, 1302, 1264, 1123, 1042.

62 (iii) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4- метилфенил)октанамид.

3,0 мл (6,0 ммоль) 2н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 1,11 г (2,34 ммоль) N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(2-метокси-4-метилфенил)октанамида [получен как описано на стадии (ii) выше] в 30 мл метанола, и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 1 час, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток подкисливают 1н. водной соляной кислотой и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, получая 1,02 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 163,5-165^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.15-1.37 (6H, мультиплет); 1.28 (9H, синглет); 1.70-1.88 (2H, мультиплет); 2.31 (3H, синглет); 2.66-2.80 (2H, мультиплет); 3.52-3.63 (1H, мультиплет); 3.80 (3H, синглет); 6.68 (1H, синглет); 6.78 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.02 (1H, синглет); 7.11 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.43 (1H, дублет, J=8 Гц); 7.80-7.90 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1692, 1652, 1611, 1508, 1425, 1366, 1307, 1252, 1134, 1043.

Способ получения 63A.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2- метоксифенил)октанамид.

12,67 г (14,6 ммоль) двуокиси марганца добавляют к раствору 3,45 г (7,35 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 61) в 40 мл метиленхлорида и полученную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре 10 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite) и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, получая заданное соединение в виде пенообразной массы с выходом 86%.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.10-1.34 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.75-1.86 (2H, мультиплет); 2.68-2.83 (2H, мультиплет); 3.66-3.77 (1H, мультиплет); 3.86 (3H, синглет); 3.91 (3H, синглет); 7.03 (1H, ушир. синглет); 7.39-7.47 (4H, мультиплет); 7.76-7.90 (2H, мультиплет); 9.94 (1H, синглет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1692, 1651, 1603, 1591, 1463, 1301, 1262, 1123, 1038.

Способ получения 63B.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (4-формил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид.

Используя N-(2-трет- бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)-5- метилгексанамид (получен как описано в способе получения 95A), повторяют способ, описанный в способе получения 63А, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1723, 1692, 1651, 1603, 1580, 1518, 1505, 1464, 1387, 1366, 1302, 1254.

Способ получения 63C.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (4-формил-2-метоксифенил)гексанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 63A, но используя N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-[4-гидроксиметил-2-метоксифенил] гексанамид (получен как описано в способе получения 95B), указанное в заглавии соединение получают в форме пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1723, 1692, 1651, 1605, 1578, 1520, 1462, 1420, 1302, 1261, 1123.

Способ получения 64A.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- ацетил-2-метоксифенил)октанамид.

64A (i) N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1-гидроксиэтил)-2-метоксифенил] октанамид.

Раствор 537 мг (1.15 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)- 3-(4-формил-2-метоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 63A) в 10 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78^oC и добавляют по каплям за 5 минут 4,1 мл (3,9 ммоль) 0,95 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 час и затем при 0^oC - 90 минут, после чего к смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 25 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:1 до 3:2, что дает 479 мг (выход 86%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1412, 1302, 1250, 1123, 1042.

64A (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-ацетил-2- метоксифенил)октанамид.

500 мг 4A-молекулярных сит и 185 мг (1,58 ммоль) 4-метилморфолин-4-оксида добавляют к раствору 466 мг (0,964 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1- гидроксиэтил)-2-метоксифенил]октанамида [получен как описано на стадии (i) выше] в 10 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 минут. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляют 34 мг (0,097 ммоль) перрутената тетрапропиламмония. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, после чего ее разбавляют гексаном и разбавленный раствор подвергают колоночной хроматографии на 25 г силикагеля, используя 1:1 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 456 мг (выход 98%) указанного в заглавии кетонового производного в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1683, 1651, 1519, 1412, 1364, 1300, 1268, 1122, 1036.

64A (iii) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-ацетил-2- метоксифенил)октанамид.

Согласно методике описанной в способе получения 62 (iii), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4- ацетил-2-метоксифенил)октанамид [получен как описано на стадии (ii) выше], указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.13-1.35 (6H, мультиплет); 1.30 (9H, синглет); 1.72-1.82 (2H, мультиплет); 2.59 (3H, синглет); 2.70-2.84 (2H, мультиплет); 3.62-3.73 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 7.01 (1H, ушир. синглет); 7.31-7.56 (4H, мультиплет); 7.80-7.87 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1722, 1686, 1663, 1608, 1518, 1413, 1270, 1226, 1127, 1036.

Способ получения 64B.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2- метокси-4-пропионил)-фенил)октанамид.

64B (i) N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1-гидроксипропил)-2-метоксифенил] октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 64A (i), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2- метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 63A) и этилмагнийбромид, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1653, 1612, 1517, 1463, 1411, 1302, 1249, 1123, 1041.

64B (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(2- метокси-4-пропионилфенил) октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 64A (ii), но используя N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1-гидроксипропил)-2-метоксифенил] октанамид [получен как описано на стадии (i) выше], указанное в заглавии кетоновое производное получают в виде стеклообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1684, 1651, 1605, 1519, 1411, 1301, 1250, 1210, 1123.

64B (iii) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2-метокси-4- пропионилфенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 62 (iii), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонил фенил)-3-(2-метокси-4-пропионилфенил)октанамид [получен как описано на стадии (ii) выше], указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 197-199^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.10-1.35 (6H, мультиплет); 1.21 (3H, триплет, J=7 Гц); 1.29 (9H, синглет); 1.75-1.83 (2H, мультиплет); 2.70-2.84 (2H, мультиплет); 2.99 (2H, квартет, J= 7 Гц); 3.61-3.72 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 7.02 (1H, ушир. синглет); 7.30-7.57 (4H, мультиплет); 7.80-7.89 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1693, 1642, 1611, 1567, 1519, 1463, 1412, 1251, 1203, 1129.

Способ получения 64C.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- бутирил-2-метоксифенил)октанамид.

64C (i) N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1-гидроксибутил)-2-метоксифенил] октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 64A (i), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4- формил-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 63A) и пропилмагнийбромид, указанное в заглавии соединение получают в форме пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1653, 1612, 1518, 1464, 1412, 1302, 1250, 1123, 1041.

64C (ii) N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-бутирил-2- метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 64A (ii), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонил- фенил)-3-[4-(1-гидроксибутил)-2-метоксифенил] октанамид [получен как описано в стадии (i) выше], указанное в заглавии кетоновое производное получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1725, 1683, 1651, 1519, 1464, 1411, 1301, 1249, 1199, 1122.

64C (iii) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4-бутирил-2- метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 62 (iii), но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-бутирил-2-метоксифенил)октанамид [получен как описано в стадии (ii) выше], указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 135,5-137,5^oC.

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.84 (3H, триплет, J=6 Гц); 0,99 (3H, триплет, J= 7 Гц); 1.13- 1.35 (6H, мультиплет); 1.29 (9H, синглет); 1.69-1.82 (4H, мультиплет); 2.69-2.83 (2H, мультиплет); 2.92 (2H, триплет, J= 7 Гц); 3.61-3.72 (1H, мультиплет); 3.89 (3H, синглет); 7.01 (1H, ушир. синглет); 7.30-7.56 (4H, мультиплет); 7.80-7.92 (2H, мультиплет).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1688, 1652, 1609, 1518, 1464, 1413, 1302, 1250, 1199, 1129.

Способ получения 64D.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- бутирил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид.

Используя N-(2-трет- бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 63B), воспроизводят способ, описанный в примере 64C, получая указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max/ см^-1: 1684, 1661, 1607, 1570, 1520, 1464, 1412, 1366, 1302, 1252, 1200.

Способ получения 64E.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- пропионил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид.

Используя N-(2-трет- бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид (получен как описано в способе получения 63B), воспроизводят способ, описанный в способе получения 64B, что дает указанное в заглавии соединение в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1682, 1661, 1607, 1570, 1520, 1464, 1412, 1366, 1254, 1204, 1167.

Способ получения 65.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4- диметокси-5-метоксииминометилфенил)октанамид.

65 (i) N-(2-трет- бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-(2,4-диметокси-5-формилфенил) октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 6, но используя 3-(2,4-диметокси-5-формилфенил) октановую кислоту (получена как описано в способе получения 32), указанное в заглавии амидное производное получают в форме пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3271, 1721, 1672, 1607, 1510, 1498, 1468, 1437, 1301, 1275, 1249, 1211, 1125, 1028.

65 (ii) N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2,4-диметокси-5- метоксииминометилфенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в примере 111, но используя N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил) -3-(2,4-диметокси-5-формилфенил)октанамид [получен как описано в стадии (i) выше] и O-метилгидроксиламин-гидрохлорид, получают заданное метоксииминопроизводное. Это производное гидролизуют способом, аналогичным описанному в способе получения 7, что дает указанное в заглавии соединение в виде порошкообразного вещества.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3267, 1698, 1648, 1614, 1516, 1499, 1466, 1297, 1208, 1128, 1056, 1034.

Способ получения 66.

Согласно методике, описанной в способе получения 3, получают производные карбоновых кислот из способов получения 66A-66H, имеющие приведенную ниже формулу, для которой замещающие группы даны в табл. 6. В колонке озаглавленной "форма" приведены: физическая форма или интервал температуры плавления и растворитель, из которого перекристаллизовывают продукт. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", приведен спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1.

Способ получения 67.

Согласно методике, описанной в способе получения 8, но используя замещенные производные фенилоктановой кислоты из способов получения 66A-66H вместо 3-(2,4-диметоксифенил)октановой кислоты, получают соединения способов 67A-67H, имеющие приведенную ниже формулу. Замещающие группы и свойства даны в табл. 7.

В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", приведен спектр ИК (CHCl₂) _max см^-1.

Способ получения 68.

Согласно методике, описанной в способе получения 9, но используя соединения 67A-67H, получают соединения способов получения 68A-68H, имеющие приведенную далее формулу. Замещающие группы и свойства даны в табл. 8. В колонке, озаглавленной "форма", приведена физическая форма или интервал температуры плавления и растворитель, из которого перекристаллизован продукт. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", дан спектр ИК _max см^-1, где приведена также для спектра ИК соответствующая используемая среда.

Способ получения 69.

N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил]-3-(2,3-метилендиоксифенил) октанамид.

11,09 г (42,3 ммоль) трифенилфосфина добавляют при охлаждении к раствору 15,00 г (35,2 ммоль) диэтил 2-[1-(2,4-диметоксифенил)гексил] малоната (получен как описано в способе получения 2) и 14,03 г (42.3 ммоль) четыреххлористого углерода в 40 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и разбавленный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1: 6 до 1:5 по объему, что дает 17,19 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 119-120^oC (из смеси гексан-диэтиловый эфир).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,84-0.90 (3H, мультиплет); 1.20-1.32 (6H, мультиплет); 1.26 (9H, синглет); 1.63-1.82 (2H, мультиплет); 2.73 (2H, дублет, J=7,5 Гц); 3.31-3.37 (1H, мультиплет); 4.40 (2H, синглет); 5.90 (1H, синглет); 5.94 (1H, синглет); 6.69-6.79 (3H, мультиплет); 6.99 (1H, ушир. синглет); 7.12-7.15 (1H, мультиплет); 7.29-7.31 (1H, мультиплет); 7.41 (1H, ушир. синглет).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3464, 1680, 1479, 1458, 1257, 1053, 939, 877, 831.

Способ получения 70.

Согласно методике, описанной в способе получения 69, но используя соединения способов получения 68A-68H и способа получения 9, получают соединения способов получения 70A-70I, имеющие приведенную далее формулу. Замещающие группы и свойства даны в табл. 9. В колонке, озаглавленной "форма", приведена физическая форма или интервал температуры плавления и растворитель, из которого кристаллизуют продукт. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", дан спектр ИК _max см^-1, где дана также для спектра ИК соответствующая используемая среда.

Способ получения 71.

N-(2-трет-бутил-5- аминометилфенил)-3-(2,3-этилендиоксифенил)октанамид.

Каталитическое количество иодида натрия добавляют к раствору 1,33 г (2,27 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-бромметилфенил] -3-(2,3- этилендиоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 70E) и 295 мг (4,54 ммоль) азида натрия в смеси 20 мл диметилформамида и 5 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Затем реакционную смесь разбавляют водой и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 10% вес/объем водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 1,12 г (количественный выход) соответствующего азидного соединения в виде бесцветной пенообразной массы.

Раствор 1,22 г (2,27 ммоль) этого азидного соединения в 25 мл этанола энергично перемешивают 6 часов в атмосфере водорода и в присутствии 112 мг 10% в отношении веса палладия-на-углероде. Затем реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite) для удаления катализатора, и катализатор промывают этанолом. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют, упаривая при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 8:1 по объему смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента, что дает 913 мг (выход 92%) указанного в заглавии соединения в виде светло-желтого пенообразного вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3421, 2960, 2933, 2875, 2862, 1677, 1596, 1570, 1512, 1474, 1456, 1422, 1397, 1379, 1368, 1367, 1052, 945, 907, 885.

Способ получения 72.

Согласно методике, описанной в способе получения 71, получают соединения способов получения 72A-72F с использованием соединений способов получения 70A, 70B, 70D, 70F, 70G и 70I соответственно. Эти соединения имеют приведенную ниже формулу. Замещающие группы и свойства приведены в табл. 10. В колонке, озаглавленной "форма", дана физическая форма продукта. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", дан спектр ИК _max см^-1, где дана также для спектра ИК соответствующая используемая среда.

Способ получения 73.

Согласно методике, описанной в способе получения 6, получают соединения способов получения 73A-73F использованием замещенных производных фенилоктановой кислоты, полученных как описано в способах получения 66A, 66B, 66C, 66E, 66G и 66H соответственно. Эти соединения имеют приведенную ниже структурную формулу. Замещающие группы и свойства показаны в табл. 11. В колонке, озаглавленной "форма", дана физическая форма или интервал температуры плавления и растворитель, из которого кристаллизуют продукт. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", приведен спектр ИК _max/ см^-1.

Способ получения 74.

Согласно методике, описанной в способе получения 7, получают соединения 74A, 74B, 74C, 74E и 74F, используя соединения способов получения 73A, 73B, 73D, 73E и 73F, соответственно. Эти соединения имеют приведенную ниже формулу. Замещающие группы и свойства показаны в табл. 12. В колонке, озаглавленной "температура плавления", даны интервал температуры плавления и растворитель, из которого кристаллизуют продукт. В колонке, озаглавленной "ИК-спектр", дан ИК спектр, _max см^-1, а также приведена для спектра ИК соответствующая используемая среда.

Способ получения 75.

N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,3,4- триметоксифенил)октанамид.

31,0 г двуокиси марганца добавляют к раствору 3,10 г (6,57 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 68A) в 60 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают 1,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite) и использованную двуокись марганца тщательно промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, получая 2,68 г (выход 87%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2934, 1699, 1608, 1570, 1496, 1466, 1421, 1298, 1277, 1097, 1016.

Способ получения 76.

N-[2-трет-бутил-5-(2-этоксикарбонилэтил) фенил] -3-(2,3-диметоксифенил)октанамид.

1,23 мл (6,22 ммоль) этил диэтилфосфоноацетата добавляют по каплям при охлаждении льдом за 3 минуты к суспензии 271 мг (6,22 ммоль) гидрида натрия (в виде 55% в отношении веса дисперсии в минеральном масле) в 7 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают затем при комнатной температуре 30 минут. Раствор 1,37 г (3,11 ммоль) N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,3-диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 24) в 6 мл диметилформамида охлаждают льдом и затем добавляют по каплям к смеси за 3 минуты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 часа. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и разбавленный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Раствор остатка в 20 мл этанола перемешивают при комнатной температуре 8 часов в атмосфере водорода в присутствии 400 мг 10% палладия-на-углероде. По окончании этого времени реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite) для удаления катализатора, и фильтрат освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Образовавшийся остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, что дает 1,56 г (выход 98%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2934, 1727, 1678, 1513, 1479, 1266, 1074, 1007.

Способ получения 77.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил]- 3-(2,3-диметоксифенил)октанамид.

5 мл водного раствора, содержащего 490 мг (12,2 ммоль) гидроокиси натрия, добавляют к раствору 1,56 г (3,05 ммоль) N-[2-трет-бутил-5-(2-этоксикарбонилэтил)фенил]-3-(2,3- диметоксифенил)октанамида (получен как описано в способе получения 76) в 15 мл этанола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 13 часов. По прошествии этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде. Затем водную смесь промывают диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисливают соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, используя 10: 1 по объему смесь метиленхлорида и метанола в качестве элюента, что дает 1,45 г (выход 98%) указанного в заглавии соединения в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2933, 2873, 1711, 1678, 1479, 1431, 1421, 1273, 1074, 1006.

Способ получения 78.

N-[2-трет-бутил-5-(2-этоксикарбонилэтил) фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 76, но используя N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 75), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2961, 2933, 1703, 1640, 1496, 1466, 1419, 1297, 1276, 1181, 1097.

Способ получения 79.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 77, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2- этоксикарбонилэтил)-фенил] -3-(2,3,4-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 78), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3089, 2960, 2934, 1711, 1676, 1495, 1466, 1277, 1097, 1016.

Способ получения 80.

2-трет-бутил-5-(N,N-диметилкарбамоил)-1-нитробензол.

Согласно методике, описанной в способе получения 4, но используя 4-трет-бутил-3-нитробензойную кислоту и гидрохлорид диметиламина вместо метанола, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2938, 1634, 1536, 1401, 1371, 1097, 841.

Способ получения 81.

2-трет-бутил-5-(N,N-диметилкарбамоил)анилин.

Согласно методике, описанной в способе получения 5, но используя соединение полученное в способе получения 80, указанное в заглавии соединение получают в виде кристаллов, плавящихся при 186-188^oC.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3505, 3411, 2972, 1621, 1562, 1491, 1416, 1398, 1107.

Способ получения 82.

N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,4,5- триметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 75, но используя N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил)фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 68B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2963, 2935, 1700, 1610, 1568, 1499, 1468, 1423, 1300, 1280, 1093, 1014.

Способ получения 83.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоэтоксиэтил) фенил] -3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 76, но используя N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 82), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2963, 2929, 1705, 1638, 1642, 1495, 1468, 1421, 1296, 1278, 1179, 1098.

Способ получения 84.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3- (2,4,5-триметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 77, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2- карбоэтоксиэтил)-фенил]-3-(2,4,5-триметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 83), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветной пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2960, 2935, 2860, 1711, 1678, 1612, 1568, 1510, 1466, 1421, 1132, 1036.

Способ получения 85.

N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3- (2,6-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 75, но используя N-[2-трет-бутил-5-(гидроксиметил) фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 68G), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 2934, 2870, 1710, 1675, 1478, 1432, 1420, 1275, 1074, 1003.

Способ получения 86.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоэтоксиэтил) фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 76, но используя N-(2-трет-бутил-5-формилфенил)-3-(2,6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 85), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества.

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3408, 2960, 2933, 2861, 1728, 1676, 1593, 1474, 1374, 1114, 1041.

Способ получения 87.

N-[2-трет-бутил-5-(2-карбоксиэтил)фенил] -3-(2,6-диметоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 77, но используя N-[2-трет-бутил-5-(2- карбоэтоксиэтил)фенил] -3-(2 6-диметоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 86), указанное в заглавии соединение получают в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 52-53^oC (из смеси метиленхлорид-гексан).

Спектр ИК (CHCl₃) _max см^-1: 3402, 3096, 2960, 2932, 2861, 1711, 1675, 1593, 1514, 1474, 1420, 1115, 1098, 1039.

Способ получения 88A и 88B.

(-)-3[2-(2,4-диметоксифенил) гептаноил] -4S-бензил-2-оксазолидинон (способ получения 88a) и

(+)-3-[2-(2,4-диметоксифенил)гептаноил] -4S-бензил-2-оксазолидинон (способ поручения 88B).

88 (i) Диэтил 2-(2,4-диметоксифенил)-2- пентилмалонат.

Раствор 1,29 г (4,34 ммоль) диэтил 2-(2,4-диметоксифенил)малоната [J. Heterocyclic Chem. , 21, 737, (1984)] в 9 мл диметилформамида добавляют по каплям к охлаждаемой льдом суспензии 195 мг (4,50 ммоль) гидрида натрия (в виде 5:% в отношении веса дисперсии в минеральном масле) в 5 мл диметилформамида за 2 минуты и полученную смесь перемешивают при той же температуре 20 минут. По прошествии этого времени добавляют 1,1 мл (8,9 ммоль) пентилбромида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 минут и затем при 80^oC - 3 часа, после чего смесь охлаждают льдом и добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония для обрыва реакции. Полученную смесь экстрагируют 1:1 по объему смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в перечисленном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 1:3 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 1,32 г (выход 83%) указанного в заглавии диэфирного производного в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1613, 1586, 1507, 1464, 1366, 1241, 1210, 1142, 1038.

88 (ii) 2-(2.4-диметоксифенил)гептановая кислота.

10,0 мл (20,0 ммоль) 2н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к раствору 1,30 г (3,55 ммоль) диэтил 2-(2,4-диметоксифенил)-2-пентилмалоната [получен как описано в стадии (i) выше] в 20 мл этанола и полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от этанола перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток подкисливают 1н. водной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл ксилола и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 80 минут. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего чистят колоночной хроматографией на 50 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:3 до 1:1 по объему, что дает 805 мг (выход 85%) указанного в заглавии производного карбоновой кислоты в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1703, 1613, 1590, 1509, 1464, 1293, 1266, 1210, 1160, 1040.

88 (iii) (-)-3-[2-(2,4-диметоксифенил)гептаноил] -4S-бензил-2- оксазолидинон (способ получения 88A) и (+)-3-[2-(2,4-диметоксифенил) гептаноил]-4S-бензил-2-оксазолидинон (способ получения 88B).

Две капли диметилформамида и впоследствии 3,0 мл (34,5 ммоль) оксалилхлорида добавляют к раствору 4,67 г (17,5 ммоль) 2-(2,4- диметоксифенил)гептановой кислоты [получена как описано в стадии (ii) выше] в 30 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь освобождают от избытка реагентов и растворителя перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, для получения раствора хлорангидрида кислоты.

Тем временем раствор 3,13 г (17,7 ммоль) (S)-4-бензил-2- оксазолидинона в 30 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78^oC и к раствору добавляют по каплям за 10 минут 11,1 мл (17,8 ммоль) 1,6 М раствора бутиллития в гексане, раствор перемешивают 25 минут. Весь раствор хлорангидрида кислоты, полученной выше, добавляют по каплям к полученному таким образом раствору за 10 минут и образовавшуюся смесь перемешивают при той же температуре 30 минут и затем при комнатной температуре 30 минут. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония для обрыва реакции и полученную смесь экстрагируют 1:1 по объему смесью этилацетата и гексана. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанной последовательности, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 3:7 до 1:2 по объему, что дает соединение способа получения 88A из менее полярных фракций и соединение способа получения 88B из более полярных фракций. Другие фракции, из которых не удалось выделить никакого соединения, дважды подвергали колоночной хроматографии в приведенных выше условиях. В целом выделяют 4,14 г и 4,23 г соответствующих указанных в заглавии соединений в виде маслянистых веществ с выходами 48% и 49% соответственно.

Соединение способа получения 88A:

[]²_D⁵= -39,1^o (CHCl₃, c=1.50).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0,86 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.23-1.38 (6H, мультиплет); 1.69-1.81 (1H, мультиплет); 1.92-2.04 (1H, мультиплет); 2.57 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 13 Гц); 3.30 (1H, двойной дублет, J= 3 Гц и 13 Гц); 3.80 (3H, синглет); 3.82 (3H, синглет); 4.05-4.19 (2H, мультиплет); 4.67-4.76 (1H, мультиплет); 5.18 (1H, триплет, J=7 Гц); 6.46-6.50 (2H, мультиплет); 7.14-7.33 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1383, 1295, 1210, 1079, 1038.

Соединение способа получения 88B:

[]²_D⁵= 80.7^o (CHCl₃, с=1.06).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCl₃) м.д.: 0.87 (3H, триплет, J=6 Гц); 1.23-1.41 (6H, мультиплет); 1.71-1.83 (1H, мультиплет); 1.99-2.11 (1H, мультиплет); 2.78 (1H, двойной дублет, J=10 Гц и 13 Гц); 3.35 (1H, двойной дублет, J= 3 Гц и 13 Гц); 3.79 (6H, синглет); 4.04-4.16 (2H, мультиплет); 4.58-4.67 (1H, мультиплет); 5.26 (1H, триплет, J=7 Гц); 6.43-6.49 (2H, мультиплет); 7.18-7.36 (6H, мультиплет).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1784, 1698, 1613, 1507, 1457, 1381, 1293, 1210, 1098, 1038.

Способ получения 89.

(+)-3-(2,4-диметоксифенил) октановая кислота.

89 (i) (-)-2-(2,4-диметоксифенил)гептанол.

Суспензию 412 мг литийалюмогидрида в 20 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к охлаждаемому льдом раствору 4,12 г (9,68 ммоль) (-)-3-[2-(2,4-диметоксифенил)гептаноил] -4S-бензил-2-оксазолидинона (получен как описано в способе получения 88A) в 50 мл тетрагидрофурана за 1 час и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час. По прошествии этого времени к реакционной смеси добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15% водного раствора гидроокиси натрия и, наконец, 0,8 мл воды в перечисленном порядке, и образовавшуюся смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют, используя целитовый ускоритель фильтрования (торговая марка Celite), и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении. Концентрат чистят колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 2,18 г (выход 89%) указанного в заглавии соединения в виде маслянистого вещества.

[]²_D⁴= -12,8^o (CHCl₃, с=1.01).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1613, 1588, 1505, 1464, 1289, 1260, 1208, 1158, 1136, 1038.

89 (ii) (-)-2-(2,4-диметоксифенил)гептил цианид.

0,68 мл (8,79 ммоль) метансульфонилхлорида добавляют к раствору 2,01 г (7,97 ммоль) (-)-2-(2,4-диметоксифенил)гептанола [получен как описано в стадии (i) выше] в 20 мл метиленхлорида и затем к полученной смеси добавляют по каплям за 2 минуты и при охлаждении льдом 1,3 мл (9,33 ммоль) триэтиламина. После чего полученную смесь перемешивают при этой температуре 15 минут, затем ее смешивают с водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 2н. водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляют 611 мг (12,4 ммоль) цианида натрия и 0,80 мл (4,0 ммоль) 15-крон-5. Затем полученную смесь перемешивают при 50^oC 1 час и потом при 100^oC 1 час. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего ее смешивают с водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями этилацетата и гексана в пределах от 1:10 до 1:5 по объему, что дает фракции, содержащие чистое соединение. Фракции, содержащие загрязненные продукты, повторно подвергают колоночной хроматографии в описанных выше условиях. В целом получают 1,58 г (выход 75%) указанного в заглавии нитрильного производного в виде маслянистого вещества.

[]²_D⁴= -39.8^o (CHCl₃, с=1,02).

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 2245, 1613, 1588, 1509, 1457 1291, 1208, 1160, 1134, 1036.

89 (iii) (+)-3-(2,4-диметоксифенил)октановая кислота.

1,00 г (17,8 ммоль) гидроокиси калия добавляют к раствору 1,27 г (4,86 ммоль) (-)-2-(2,4-диметоксифенил)-гептилцианида [получен как описано в стадии (ii) выше] в 6 мл этиленгликоля, и полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2,5 часа в атмосфере азота. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего подкисливают 1н. водной соляной кислотой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и гексана в качестве элюента, что дает 1,19 г (выход 87%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 51-52^oC (из пентана).

[]²⁹_D/= 6.4^o (CHCl₃, с=1.08).

Способ получения 90.

(-)-3-(2,4-диметоксифенил) октановая кислота.

90 (i) (+)-2-(2,4-диметоксифенил)гептанол.

Согласно методике, описанной в способе получения 89 (i), но используя (+)-3-[2-(2,4-диметоксифенил)гептаноил] -4S-бензил-2- оксазолидинон (получен как описано в способе получения 88B), указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

[]²_D⁶= 13.2^o (CHCl₃, с=1.01).

90 (ii) (+)-2-(2,4-диметоксифенил)гептил цианид.

Согласно методике, описанной в способе получения 89 (ii), но используя (+)-2-(2,4-диметоксифенил)гептанол [получен как описано в стадии (i) выше], указанное в заглавии нитрильное производное получают в виде маслянистого вещества.

[]²_D⁶= 38.5^o (CHCl₃, c=1.01).

90 (iii) (-)-3-(2,4-диметоксифенил)октановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 89 (iii), но используя (+)-2- (2,4-диметоксифенил)гептил цианид [получен как описано в стадии (ii) выше] , указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

[]²_D⁵= -6.5^o (CHCl₃, с=1.00).

Способ получения 91A.

Метил 3-[2-метокси-4-(2-метоксиэтокси)фенил]-5-метилгексаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-5-метилгексаноат (получен как описано в способе получения 58B) и 2-метоксиэтилбромид, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1612, 1585, 1506, 1466, 1452, 1421, 1367, 1288, 1261, 1201, 1163, 1126, 1066, 1036.

Способ получения 91B.

Метил 3-[2-метокси-4-(2-этоксиэтокси)фенил]-5-метилгексаноат.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-5- метилгексаноат (получен как описано в способе получения 58B) и 2- этоксиэтилбромид, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1738, 1612, 1585, 1506, 1464, 1452, 1421, 1367, 1288, 1261, 1201, 1163, 1122, 1066, 1038.

Способ получения 92A.

3-[2-метокси-4-(3-пропилсульфонилпропокси)фенил]-гептановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 45A (i), но используя метил 3-(4-гидрокси-2- метоксифенил)гептаноат [получен как описано в способе получения 58A] и 1,3-дибромпропан, получают метил 3-[4-(3-бромпропокси)-2- метоксифенил]гептаноат в виде маслянистого вещества.

Весь полученный таким образом метил 3-[4-(3-бромпропокси)-2- метоксифенил] гептаноат и пропилмеркаптан подвергают затем взаимодействию согласно методике, описанной в способе получения 51, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3490, 3260, 1732, 1709, 1603, 1505, 1304, 1204, 1129, 1034.

Способ получения 92B.

3-[5-хлор-2-метокси-4-(3- пропилсульфонилпропокси)фенил]-гептановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе 45A (i), но используя метил 3-(5-хлор-4-гидрокси-2-метоксифенил)гептаноат [получен как описано в способе получения 56B] и 1,3-дибромпропан, получают метил 3-[5-хлор-2-метокси-4-(3-бромпропокси)-фенил]гептаноат в виде маслянистого вещества.

Весь полученный таким образом метил 3-[5-хлор-2-метокси-4-(3- бромпропокси)фенил] гептаноат и пропилмеркаптан подвергают взаимодействию согласно методике, описанной в способе получения 51, что дает указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 3500, 3240, 1709, 1613, 1507, 1289, 1200, 1129, 1038, 970.

Способ получения 93A.

1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)-3-метилбутиловый спирт.

55 мл (55 ммоль) 1.0 М раствора изобутилмагнийбромида в тетрагидрофуране добавляют к раствору 23,6 г (73,1 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в 50 мл тетрагидрофурана и полученную смесь сразу же охлаждают на бане, содержащей сухой лед-ацетон, после чего добавляют по каплям за 30 минут раствор 10.25 г (36,5 ммоль) 4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-2-метоксибензальдегида (получен как описано в способе получения 40) в 60 мл тетрагидрофурана. После добавления по каплям реакционной температуре дают постепенно вернуться к комнатной и затем реакцию обрывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в приведенном порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток чистят колоночной хроматографией на 250 г силикагеля, используя способ градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата в пределах от 3:1 до 2: 1 по объему, что дает 6.81 г (выход 57%) указанного в заглавии маслянистого соединения.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1615, 1586, 1505, 1464, 1420, 1368, 1254, 1190, 1158, 1096, 1042.

Способ получения 93B.

1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил) бутиловый спирт.

Согласно методике, описанной в способе получения 93A, но используя пропилмагнийбромид, получают указанное в заглавии соединение в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1615, 1584, 1505, 1464, 1418, 1372, 1256, 1190, 1158, 1098, 1040.

Способ получения 93C.

1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)-2-метилпропиловый спирт.

Согласно методике, описанной в способе получения 93A, но используя изопропилмагнийбромид, указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1615, 1584, 1505, 1464, 1420, 1368, 1256, 1190, 1158, 1094, 1040.

Способ получения 94A.

3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил)-5- метилгексановая кислота.

Согласно методике, описанной в способах получения 41 (ii)-(vi), но используя 1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил-3-метилбутиловый спирт (получен как описано в способе получения 93A), указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1740, 1709, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1381, 1366, 1260.

Способ получения 94B.

3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил)гексановая кислота.

Согласно методике, описанной в способе получения 41 (ii)-(vi), но используя 1-(4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-2- метоксифенил)бутанол (получен как описано в способе получения 93B), указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистого вещества.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1740, 1707, 1615, 1582, 1509, 1464, 1422, 1379, 1364, 1262, 1231.

Способ получения 95A.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)- 3-(4-гидроксиметил-2-метоксифенил)-5-метилгексанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 61, но используя 3-(4- ацетоксиметил-2-метоксифенил)-5-метилгексановую кислоту (получена как описано в способе получения 94A), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (жидкая пленка) _max см^-1: 1723, 1653, 1613, 1518, 1509, 1464, 1437, 1418, 1366, 1302, 1252.

Способ получения 95B.

N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3- (4-гидроксиметил-2-метоксифенил)гексанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 61, но используя 3-(4-ацетоксиметил-2-метоксифенил)гексановую кислоту (получена как описано в способе получения 94B), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1723, 1657, 1653, 1613, 1514, 1437, 1416, 1366, 1302, 1252, 1123.

Способ получения 96.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 31, но используя 3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 30I), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной формы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3260, 1722, 1694, 1656, 1493, 1404, 1303, 1247, 1139, 1032.

Способ получения 97.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксиметилфенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 15, но используя 3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)гептановую кислоту (получена как описано в способе получения 30I), указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 3318, 3263, 1732, 1655, 1519, 1494, 1403, 1303, 1248, 1139, 1032.

Способ получения 98.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2- метокси-4-изобутирилфенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 93a, но используя N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил)октанамид (получен как описано в способе получения 63a) и изопропилмагнийхлорид, получают N-(2-трет-бутил-5-метоксикарбонилфенил)-3-[4-(1-гидрокси-2- метилпропил-2-метоксифенил] октанамид. Он может быть затем превращен в указанное в заглавии соединение, представляющее собой кристаллы, плавящиеся при 132-134^oC (метилен-хлорид-гексан), способом, аналогичным описанному в способе получения 64 (ii) и (iii).

Спектр ИК (KBr) _max см^-1: 1722, 1684, 1663, 1609, 1570, 1517, 1504, 1466, 1413, 1256, 1207.

Способ получения 99.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(4- изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 31, но используя 3-(4-изопропилсульфонил-2-метоксифенил)октановую кислоту (получена как описано в способе получения 30J), указанное в заглавии соединение получают в пенообразной форме.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1693, 1612, 1568, 1512, 1493, 1466, 1421, 1404, 1367, 1302, 1265, 1138, 1021.

Способ получения 100.

N-(2-трет-бутил-5-карбоксифенил)-3-(2- метокси-4-бутирил)фенил)-гексанамид.

Согласно методике, описанной в способе получения 64A, но используя N-(2-трет-бутил-5- метоксикарбонилфенил)-3-(4-формил-2-метоксифенил)гексанамид (получен как описано в способе получения 63C) и пропилмагнийбромид, указанное в заглавии соединение получают в виде пенообразной массы.

Спектр ИК (пленка) _max см^-1: 1723, 1682, 1651, 1609, 1570, 1520, 1410, 1366, 1302, 1250, 1123.

Технология приготовления лекарственного средства.

Получение твердых капсул.

С целью получения стандартной капсулы смесь 100 мг порошкообразного N-(2-трет-бутил-5-N"-метилкарбамоилфенил)-3-(2,4-диметоксифенил) октанамида (соединение N 31, получено как описано в примере 1), 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния упаковывают в стандартную твердую желатиновую капсулу с двумя разделами. После промывки каждую капсулу высушивают.