би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе

Формула изобретения

1. Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила общей формулы I



в которой Х-атом водорода;

R₁ представляет атом водорода, радикал -CH₂-O-R₄, радикал -CH₂-O-CO-R₅, радикал -O-R₆-, радикал -O-(CH₂)_m-(СO)_n-R₇, радикал -(CH₂)_p -СO-R₈, радикал -(CH₂)_p-CO-O-R₉, где значения радикалов R₄, R ₅, R₆, R₇, R₈ и R₉, n, m приведены ниже;

Ar - радикал, выбираемый среди радикалов следующих формул:



m - целое число, равное 1,2;

n - целое равное 0,1;

p - целое число, равное 0,1;

R₂ - атом водорода, или радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH ₂-OCH₃, или радикал -OR₁₂, где R₁₂ имеет указанное ниже значение;

R₃ - радикал -O-CH₂-O-CH₂-OCH₃, радикал -(У)_n - (CH₂)_q -R₁₃;

n, m имеют приведенные выше значения;

q - целое число от 0 до 12;

У и R ₁₃

R₄ - атом водорода;

R₅ - радикал низшего алкила;

R₆ - атом водорода;

R₇ - гетероцикл;

R₈ - атом водорода или радикал низшего алкила или радикал где R^" и R ^"" - идентичные или различные, представляют атом водорода, радикал низшего алкила или вместе взятые образуют гетероцикл;

R₉ - атом водорода или радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода;

R₁₀ - атом водорода, оксирадикал;

R₁₁ - радикал низшего алкила;

R₁₂ - радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода;

R₁₃ - атом водорода, радикал низшего алкила, циклоалифатический радикал с C₃-C₆, моно- или полиоксилалкил, гидроксильные группы которого, в случае необходимости, защищены в форме ацетонида, метокси-, ацетокси-, или радикал -C-OR₈ или радикал арила, оксирадикал, или радикал -NR^"R^"", где R^" и R ^"", взятые вместе, образуют гетероцикл,

У - атом кислорода,

и их соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соли щелочного металла.

3. Соединения по любому из п.1 или 2, отличающиеся тем, что радикалы низшего алкила представляют собой радикалы метила, этила, изопропила, бутила, третбутила или гексила.

4. Соединения по пп.1 - 3, отличающиеся тем, что радикалы низших алкилов с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, означают радикалы метила, этила, пропила, 2-этилгексила, октила, додецила, гексадецила или октадцила.

5. Соединения по пп.1 - 4, отличающиеся тем, что радикалы монооксиалкилов означают радикалы 2-оксиэтила, 2-оксипропила или 3-оксипропила.

6. Соединения по пп.1 - 5, отличающиеся тем, что радикалы полиоксиалкилов являются радикалами 2,3-диоксипропила, 2,3,4-триоксибутила, 2,3,4,5-тетраоксипентила или остатком пентаэритрита.

7. Соединения по пп.1 - 6, отличающиеся тем, что радикал арила представляет радикал фенила.

8. Соединения по пп.1 - 7, отличающиеся тем, что гетероциклический радикал означает радикал морфолино.

9. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они представляют собой следующие соединения:

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойная кислота,

5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота,

5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота,

2-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-4-тиофенкарбоновая кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-нафтойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-нонилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-додецилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-гексилокси-5-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] - никотиновая кислота,

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензальдегид,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензолметанол,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензилацетат,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] фенилацетат,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] фенол,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] фенокси-этилморфолин,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензамид,

N-этил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензамид,

морфолид 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты,

2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-гидроксигексилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино) этокси] фенилэтинил]] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-карбамоилпропилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-гидроксипропилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-гидрокси-2-метилпропилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метокси-) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси) фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиэтилфенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиметоксипропилфенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксипропилфенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-ацетоксибутоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-ацетоксипропилоксифенилэтинил] бензойная кислота.

10. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они имеют по меньшей мере одну и преимущественно все следующие характеристики: R₁ представляет радикал - (CH₂) _p CO-R₈, R₃ представляет радикал - O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃ или - (У)_n -(СH₂)_q - R₁₃, Ar представляет радикал, выбираемый среди радикалов формулы (а) и (d), и R₂ представляет радикал OR₁₂.

11. Соединения по пп.1 - 10, обладающие активностью в отношении дифференциации и пролиферации клеток.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении дифференциации и пролиферации клеток, включающая активное начало и фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит по меньшей мере одно соединение по пп.1 - 10 в эффективном количестве.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что количество активного начала составляет 0,001 - 5 мас.%.

14. Косметическая композиция, содержащая активное начало и косметические добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала по меньшей мере одно из соединений, которые определены в любом из п.1 - 10.

15. Косметическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что количество активного начала составляет 0,001 - 3 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым би-ароматическим соединениям, имеющим ненасыщенную связь ацетиленового типа и группу типа адамантила. Оно относится также к использованию этих соединений в фармацевтических составах, предназначенных для применения в медицине или в ветеринарии или же в косметических составах.

Соединения по изобретению имеют ярко выраженную активность в отношении дифференцирования и пролиферации клеток и могут найти применение при местном и системном лечении кожных заболеваний, связанных с расстройством кератинизации, кожных заболеваний (или других) с воспалительной и/или иммуно-аллергической компонентой, и кожных или надкожных пролифераций, как доброкачественных так и злокачественных. Кроме того, эти соединения можно использовать при лечении болезней, связанных с перерождением соединительной ткани, для борьбы со старением кожи, вызванным световым излучением или возрастом, или нарушений при рубцевании ран. С другой стороны, они могут найти применение в области офтальмологии, особенно при лечении роговой оболочки глаза. Кроме того, соединения по изобретению могут находить интересное применение при лечении остеопороза или при лечении вирусных заболеваний, а также при лечении любого состояния, связанного с гипервитаминозом A. Наконец, они могут находить применение при лечении любого заболевания, которое связано с модификацией экспрессии рецепторов, принадлежащих к суперсемейству рецепторов стероидных гормонов и гормонов щитовидной железы.

Соединения по изобретению можно использовать также в косметических составах для гигиены тела и волос.

Соединения по изобретению могут быть представлены следующей общей формулой (I):



в которой: X представляет атом водорода или атом галогена,

R₁ представляет атом водорода, радикал -CH₃, радикал -CH₂-O-R₄, радикал -CH₂-O-CO-R₅, радикал -O-R₆, радикал -O-(CH₂)_m-(CO)_n-R₇, радикал -(CH₂)_p-CO-R₈, радикал -(CH₂)_p-CO-O-R₉, или радикал -S(O)_p-R₁₀, причем величины m, n и p и различные радикалы R₄-R₁₀ имеют указанное ниже значение,

Ar представляет радикал, выбираемый среди радикалов следующих формул (a)-(f):





где R₁₀ и R₁₁ имеют указанное ниже значение,

R₂ представляет атом водорода или атом галогена, радикал алкила с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃ или радикал -O-R₁₃, где R₁₃ имеет указанное ниже значение.

R₃ представляет радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃, радикал -(Y)_n-(CH₂)_q-R₁₄, радикал -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_q-R₁₄ или же еще -CH=CH-(CH₂)_t-R₁₄, величины m, n, q и t и радикалы Y и R₁₄ имеют указанное ниже значение, при этом:

m, идентичное или различное, представляет целое число, равное 1, 2 или 3, n, идентичное или различное, представляет целое число, равное 0 или 1, p означает целое число, равное 0, 1, 2 или 3, q означает целое число, включительно от 0 до 12, и t представляет целое число от 0 до 10 включительно;

R₄ представляет атом водорода или радикал низшего алкила,

R₅ представляет радикал низшего алкила,

R₆ представляет атом водорода или радикал низшего алкила,

R₇ представляет радикал низшего алкила или гетероцикл,

R₈ представляет атом водорода, радикал низшего алкила или радикал:



в котором R" и R"", идентичные или различные, представляют атом водорода, радикал низшего алкила, радикал моно- или полигидроксиалкила, радикал арила, в случае необходимости замещенный, или остаток аминокислоты, пептида или сахара, или же взятые вместе образуют гетероцикл,

R₉ представляет атом водорода, радикал алкила, с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, радикал алкенила, радикал моно- или полигидроксиалкила, радикал арила или аралкила, в случае необходимости замещенный, или остаток сахара, аминокислоты или пептида.

R₁₀ представляет атом водорода или радикал низшего алкила,

R₁₁ представляет атом водорода, атом галогена, радикал низшего алкила, радикал гидрокси, радикал -O-R₁₂ или -O-COR₁₂;

где R₁₂ имеет указанное ниже значение,

R₁₂ представляет радикал низшего алкила,

R₁₃ представляет атом водорода или радикал алкила, с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода,

R₁₄ представляет атом водорода, радикал низшего алкила, радикал алкенила, радикал алкинила, циклоалифатический радикал с C₃-C₆, радикал моно- или полигидроксиалкила, гидроксильные группы которых в случае необходимости защищены в форме метокси, ацетокси или ацетонида, радикал арила или аралкила, радикал -CO-R₈, радикал -COOR₉, радикал -S(O)_p-R₁₀, радикал:



или, но только в том случае, когда n равно 0, а R₃ -(Y)_n-(CH₂)_q-R₁₄, радикал гидрокси, радикал -O-R₁₂, радикал -O-COR₁₂;

- Y представляет атом кислорода, серы или радикал -S(O)_p.

Изобретение касается также солей вышеназванных соединений формулы (I) в том случае, когда радикал R₁ или радикал R₁₄ означает функцию карбоновой кислоты или функцию сульфокислоты, или в том случае, когда названный радикал R₁₄ представляет функцию амина, а также хиральных соединений. Когда соединения по изобретению имеют форму солей, речь идет преимущественно о солях щелочного или щелочноземельного металла, или цинка или органического амина.

По настоящему изобретению под радикалом низшего алкила подразумевают радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, преимущественно радикалы метила, этила, изопропила, бутила, трет-бутила и гексила.

Под радикалом алкила с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, подразумевают в частности радикалы метила, этила, пропила, 2-этил-гексила, октила, додецила, гексадецила и октадецила.

Под радикалом моногидроксиалкила понимают радикал, имеющий преимущественно 2 или 3 атома углерода, особенно радикал 2-гидроксиэтила, 2-гидроксипропила или 3-гидроксипропила.

Под радикалом полигидроксиалкила понимают радикал, содержащий преимущественно от 3 до 6 атомов углерода и от 2 до 5 гидроксильных групп, например, радикалы 2,3-дигидроксипропила, 2,3,4-тригидроксибутила, 2,3,4,5-тетрагидроксипентила или остаток пентаэритритола.

Под радикалом арила подразумевают преимущественно радикал фенила, замещенный в случае необходимости по меньшей мере атомом галогена, гидроксилом или функцией нитро.

Под радикалом ар-алкила подразумевают преимущественно радикал бензила или фенэтила, замещенный в случае необходимости по меньшей мере атомом галогена, гидроксилом или функцией нитро.

Под радикалом алкенила понимают радикал, содержащий преимущественно от 2 до 5 атомов углерода и имеющий одну или несколько ненасыщенных этиленовых связей, в частности радикал аллила.

Под радикалом алкинила понимают радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, например, радикал пропаргила.

Под остатком сахара подразумевают остаток, происходящий от глюкозы, галактозы или маннозы, или же от глюкуроновой кислоты.

Под остатком аминокислоты подразумевают особенно остаток, происходящий от лизина, аминоуксусной кислоты или аспарагиновой кислоты, и под остатком пептида подразумевают особенно остаток дипептида или трипептида, получающийся из комбинации аминокислот.

Наконец, под гетероциклом подразумевают преимущественно радикал пиперидино, морфолино, пирролидино или пиперазино, замещенный в случае необходимости в 4-положении радикалом алкила с C₁-C₆ или моно- или полигидроксиалкила, которые определены выше.

Когда радикалы X, R₂ и R₁₁ представляют атом галогена, последний является преимущественно атомом фтора, хлора или брома.

Среди вышеназванных соединений формулы (I), входящих в объем настоящего изобретения, можно назвать особенно следующие:

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-3-[(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойная кислота,

5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота,

5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота,

3-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-4-тиофенкарбоновая кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-нафтойная кислота,

4-[3-(1-адамантил-4-нонилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил-4-додецилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-гексилокси-5-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] никотиновая кислота,

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензальдегид,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензолметанол,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензилацетат,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]фенилацетат,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]фенол,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] феноксиэтилморфолин,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензамид,

N-этил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензамид,

Морфолид-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты,

2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-оксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино)этокси] фенилэтинил] ] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-карбамоилпропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-оксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-окси-2-метилпропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- метокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиэтилфенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиметоксипропил, фенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксипропилфенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-ацетоксибутоксифенилэтинил] бензойная кислота,

4-[3-(1-адамантил)-4-ацетоксипропилоксифенилэтинил] бензойная кислота.

По настоящему изобретению особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, для которых по меньшей мере одно и преимущественно все соответствуют нижеприведенным условиям:

R₁ представляет радикал -(CH₂)_p-CO-R₈,

R₃ представляет радикал -O-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃ или -(Y)_n-(CH₂)_q-R₁₄, Ar представляет радикал, выбираемый среди радикалов формулы (a) и (e)

и R₂ представляет радикал алкила, с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода, или радикал -O-R₁₃.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), осуществляемым по схемам реакций согласно фиг. 1 и 2.

Таким образом, соединения формулы I(a) могут быть получены (фиг. 1) из ацетиленового производного (4) превращением его в производное лития, затем цинка (5). Полученное производное соединяют с производным галогена (6) (преимущественно с производным иода или брома) в присутствии катализатора на основе палладия (преимущественно тетракис(трифенилфосфин)палладия(O))), в таком растворителе, как ТГФ.

Ацетиленовое производное (4) может быть получено из бромированного производного (1) тремя различными способами:

либо превращением в альдегидное соединение (2) реакцией производного магния или лития с диметилформамидом. Альдегид (2) вступает затем в реакцию с тетрабромидом углерода и трифенилфосфином с получением 2",2"-дибромстирольного производного (3), которое затем превращают в ацетиленовое производное (4) при помощи ненуклеофильного основания, такого как н-бутиллитий, в апротонном растворителе, например, тетрагидрофуране;

либо превращением в производное кислоты (7) путем реакции производного магния или лития с CO₂. Кислоту (7), в присутствии большого избытка метиллития, превращают затем в кетоновое производное (8), которое рядом реакцией (обработка таким основанием как диизопропиламид лития, затем хлористым диалкилфосфатом и снова диизопропиламидом лития) превращают, наконец, в ацетиленовое производное (4);

либо превращением в триметилсилилацетиленовое производное (9) реакцией с триметилсилилацетиленом в таком растворителе, как триэтиламин, в присутствии ацетата палладия и трифенилфосфина, затем десилилированием в присутствии или карбоната калия или фторида тетрабутиламмония.

В вышеуказанных формулах и реакциях радикалы R₁, R₂, R₃ имеют те же значения, которые даны выше для общей формулы (I) или они представляют защищенные производные, чтобы они были совместимы с условиями реакции сочетания. В частности, когда они означают радикал гидрокси, последний защищен преимущественно в форме трет.-бутилдиметилсилилокси или метоксиэтоксиметокси. В этом случае снятие защиты осуществляют или в присутствии фторида тетрабутиламмония или иодида триметилсилана, или в кислотной среде (например, HCl).

Когда R₃ представляет радикал -(CH₂)_q-CO-R₈ или радикал -CH=CH-(CH₂)_t-R₁₄, соединения получают предпочтительно из фенольного производного (9) согласно реакционной схеме, данной на фиг. 2, т.е. превращением фенольного производного (9) в трифлат (10), затем нуклеофильным замещением в присутствии катализатора на основе палладия (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) по общим условиям, описанным S.Cacchi и др. в Tetrahedron Letters 1986, 27 3931-4, или W.Scott и др. в J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-8.

В зависимости от природы радикалов, эти соединения могут иметь или агонистическую активность в тесте дифференцирования клеток (F9)тератокарциномы эмбриона мыши (Cancer Research 43, стр. 5268, 1983) и/или в тесте ингибирования орнитиндекарбоксилазы после наведения с помощью TPA у мыши (Cancer Research 38, стр. 793-801, 1978), или, напротив, антагонистическую активность в отношении экспрессии одного или нескольких биологических маркеров в тесте дифференцирования клеток (F9) тератокарциномы эмбриона мыши (Scin Pharmacol. , 3, стр. 256-267, 1990) и/или в дифференцировании кератиноцитов человека в пробирке (Anal. Biochem., 192, стр. 232-236, 1991).

Соединения согласно изобретению могут представлять особый интерес в следующих областях медицины:

1) Для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, дифференцированием и пролиферацией, в частности, для лечения обычных, черных, полиморфных, красных угрей, узловато-кистозных, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри.

2) Для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, различных ихтиозоформных состояний, болезни Даррье, пальмо-подошвенных кератозов, лейкоплазий и состояний лейкоплазий, кожного лишая или лишая слизистой оболочки (полость рта).

3) Для лечения других дерматологических болезней, связанных с расстройством кератинизации, с воспалительной и/или иммуно-аллергической компонентой, и особенно всех форма псориаза, кожного, слизистого или ногтевого, даже псориатического ревматизма, или кожной атопии, как экзема, или дыхательной атопии или десенной гипертрофии; соединения можно использовать также при некоторых воспалительных заболеваниях, не связанных с расстройством кератинизации.

4) Для лечения всех кожных или эпидермических пролифераций, доброкачественных или злокачественных, которые имеют вирусное или невирусное происхождение, такие как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и эпидермодисплазия формы бородавок, ротовые или флоридные папилломатозы, и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетовыми лучами, особенно в случае базоэпителиомы или спиноклеточной эпителиомы.

5) Для лечения других дерматологических расстройств, как пузырчатые дерматозы и болезни, связанные с коллагенозом.

6) Для лечения некоторых офтальмологических расстройств, особенно болезней роговой оболочки глаза.

7) Для лечения и борьбы против старения кожи, которое или светонаведенное или возрастное, или для ограничения пигментаций и актинических кератозов, иди всех патологий, связанных с возрастным или актиническим старением.

8) Для предупреждения или излечивания стигматов эпидермической и/или кожной атрофии, вызванной локальными или системными кортикостероидами, или любой другой формы кожной атрофии.

9) Для предупреждения или лечения нарушений рубцевания или для предупреждения или заглаживания рубцов.

10) Для борьбы против нарушений функции сальных желез, как гиперсеборея угрей или простая себорея.

11) При лечении или предупреждении раковых или предраковых состояний.

12) При лечении таких воспалительных заболеваний как артрит.

13) При лечении любого заболевания вирусного происхождения на уровне кожного или общего.

14) При предупреждении или лечении алопеции.

15) При лечении дерматологических или общих заболеваний с иммунологической компонентой.

16) При лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как артериосклероз.

17) При лечении или предупреждении остеопороза.

В вышеуказанных областях терапии соединения по изобретению могут применяться в комбинации с другими соединениями, имеющими активность ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со свободными антирадикалами, с - окси- или - кетокислотами или их производными, или же с блокаторами ионных каналов. Под витаминами D или их производными подразумевают, например, производные витамина D₂ или D₃ и, в частности, 1,25-диоксивитамин D₃. Под свободными антирадикалами подразумевают, например, - токоферол, суперокись дизмутазы, убихинол или некоторые хелатные металлы. Под - окси- или - кетокислотами или их производными подразумевают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты, или их соли, амиды или сложные эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов подразумевают, например, Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-3-пиримидин-окись) и его производные.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, один из его хиральных аналогов или одну из его солей.

Фармацевтический состав, обладающий вышеуказанной активностью, включает носитель, фармацевтически приемлемый и совместимый с видом введения и по меньшей мере одно соединение формулы (I), один из его хиральных аналогов или одну из его солей.

Введение композиций может быть осуществлено энтеральным, парентеральным, локальным или глазным путем.

При энтеральном пути введения композиции могут иметь форму таблеток, капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микрошариков или наношариков или липидных или полимерных везикул, обеспечивающих контролируемое выделение.

При парентеральном введении композиции могут иметь форму растворов или суспензий для перфузии или для инъекции.

Соединения по изобретению назначают обычно при ежедневной дозе приблизительно 0,01 мг/кг веса тела и из расчета от 1 до 3 приемов.

При локальном введении фармацевтические составы могут иметь в этом случае форму мазей, кремов, молочка, помад, порошков, всасывающих тампонов, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Они могут также иметь форму микрошариков или наношариков или липидных или полимерных везикул, или полимерных накладок и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое выделение. Кроме того, эти составы при локальном нанесении могут иметь или безводную форму, или водную форму.

Для введения через глаза они могут выпускаться, главным образом, в виде глазных капель.

Составы для локального или глазного применения содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, с концентрацией преимущественно между 0,001 и 5 вес.% по отношению к общему весу состава.

Соединения формулы (I) по изобретению находят также применение в области косметики, в частности, для гигиены тела и волос и особенно для лечения кожи с тенденцией к образованию угрей, для отращивания волос, против выпадения волос, для борьбы против сального вида кожи или волос, для защиты против губительного действия солнца или при лечении физиологически сухой кожи, для предупреждения и/или для борьбы против светонаведенного или возрастного старения.

В области косметики соединения по изобретению можно применять в комбинации с другими соединениями, имеющими активность ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со свободными антирадикалами, с -окси- или -кетокислотами или их производными, или же с блокаторами ионных каналов; все эти различные продукты представляют продукты, определенные выше.

Следовательно, настоящее изобретение касается косметической композиции, которая включает, носитель, приемлемый в косметике и пригодный для локального применения и по меньшей мере одно соединение формулы (I) или один из его хиральных аналогов или одну из его солей; этот косметический состав может, в частности, иметь форму крема, молочка, лосьона, геля, микрошариков или наношариков, или липидных или полимерных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических составах по изобретению составляет преимущественно между 0,001 и 3 вес.% по отношению ко всему составу.

Фармацевтические и косметические составы по изобретению могут содержать, кроме того, инертные или даже фармакодинамически или косметически активные присадки или комбинации этих присадок, а именно: смачивающие средства; депигментирующие средства, как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; мягчительные средства; гидратирующие средства, как глицерин, PEG 400, тиаморфолинон, и его производные или мочевину; противосеборейные или противоугревые вещества, как S-карбоксиметилцистеин, S-бензил-цистеамин, их соли или их производные, или перекись бензоила; антибиотики, как эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины; противогрибковые вещества, как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны; вещества, способствующие отращиванию волос, как Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидино-3-пиримидин-окись) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,5-дифенил-2,4-имидазолидин-дион); противовоспалительные нестероидные вещества; каротеноиды и, в частности, -каротин; антипсориатические вещества, как антралин и его производные; и, наконец, 5,8,11,14-эйкоза-тетрановая и 5,8,11-эйкоза-триновая кислоты, их сложные эфиры и амиды.

Составы по изобретению могут содержать также улучшающие вкус вещества, консервирующие агенты, как сложные эфиры параоксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, агенты регулирования величины pH, агенты изменения осмотического давления, эмульгаторы, фильтры UV-A и UV-B, антиокислители, как -токоферол, бутилоксианизол или бутилокситолуол.

Ниже даны, в качестве иллюстрации и без всякого ограничения, несколько примеров получения активных соединений формулы (I) по изобретению, а также различные конкретные составы на основе таких соединений.

Пример 1

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота.

(а). 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилацетилен.

В трехгорлую колбу в потоке азота вводят 4,7 мл (33 ммол) диизопропиламина и 40 мл тетрагидрофурана. При -78^oC добавляют капля по капле 20,6 мл (33 ммол) н-бутиллития (1,6 М в гексане) и перемешивают при такой же температуре в течение 15 минут. Затем вводят раствор 8,5 г (30 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиацетофенона в 50 мл ТГФ. После перемешивания в течение одного часа при -78^oC обрабатывают раствор 4,8 мл (33 ммол) диэтилхлорфосфата и оставляют для повышения до комнатной температуры. Этот раствор переводят в раствор диизопропиламида лития, который был получен, используя 9,35 мл (66 ммол) диизопропиламина и 41 мл (66 ммол) н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) в 90 мл ТГФ при -78^oC. Оставляют для повышения до комнатной температуры и перемешивают двенадцать часов. Выливают реакционную среду в ледяную воду и устанавливают величину pH до 1 при помощи соляной кислоты (5 н). Экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (10-90). После выпаривания растворителей получают 4,3 г (54%) целевого ацетиленового производного с точкой плавления 121-122^oC.

(b) Метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойной кислоты

В раствор 1,8 г (6,8 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилацетилена в 20 мл ТГФ при 0^oC добавляют капля по капле 4,4 мл (7 ммол) н-бутиллития (1,6-молярного в гексане) и перемешивают тридцать минут при комнатной температуре. Охлаждают до 0^oC и добавляют 1,05 г (7,7 ммол) безводного ZnCl₂ и перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре.

В трехгорлую колбу вводят 1,3 г (1,1 ммол) тетракис(трифенил фосфин)палладия(O), 13 мл ТГФ и добавляют раствор 1,77 г (6,7 мол) 4-метилиодобензоата. Перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати минут и добавляют по капле раствор цинка, полученный раньше. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двенадцати часов, затем выливают в смесь 80 мл соляной кислоты (3 н) и ледяной воды и, наконец, экстрагируют этилацетатом. Декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью гексана и простого этилового эфира (90-10). После выпаривания растворителей отбирают 970 мг (36%) целевого метилового эфира с точкой плавления 197-198^oC.

(c) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота

В колбу вводят 966 мг (2,4 ммол) сложного эфира, полученного выше в пункте (b), 20 мл натрия в метаноле (2 н) и нагревают при флегме в течение одного часа. Выпаривают досуха реакционную среду, поглощают водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой, фильтруют твердое вещество, которое осаждается. После перекристаллизации из этилового спирта получают 660 мг (71%) целевой кислоты с точкой плавления 307-310^oC.

Пример 2

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) 3-(1-адамантил)-1-бром-4-метоксиэтоксиметоксибензол.

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 3,8 г (0,13 мол) гидрида натрия (80% в масле) и 50 мл диметилформамида, затем добавляют по капле раствор 40 г (0,13 мол) 2-(1-адамантил)-4-бромфенола в 100 мл ДМФ и перемешивают до прекращения выделения газа. Потом добавляют по капле раствор 18 мл (0,15 мол) 2-метоксиэтоксиметилхлорида в 20 мл ДМФ и перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Затем выливают реакционную среду в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, промывают водой, сушат на сульфате магния и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гексана (50-50). После выпаривания растворителей получают 40,1 г (78%) целевого продукта с точкой плавления 69-70^oC.

(b) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксибензойная кислота

Соединение, полученное в пункте (a) (28,5 г, 72 ммол), растворяют в 200 мл ТГФ. Полученный раствор прикапывают к магнию (2,4 г, 100 ммол) и кристаллу иода. После введения нагревают при флегме в течение двух часов, охлаждают до -78^oC и пропускают поток CO₂ в течение одного часа. Оставляют для повышения до комнатной температуры, выливают реакционную среду в водный раствор, насыщенный хлористым аммонием, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в гексане, фильтруют и сушат. Получают 15,5 г (60%) целевой кислоты с точкой плавления 115-116^oC.

(c) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксиацетофенон

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 15,5 г (43 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксибензойной кислоты и 300 мл безводного простого этилового эфира. При -20^oC добавляют капля по капле 80 мл (0,13 мол) метиллития (1,6-молярного в простом эфире), затем перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Выливают реакционную среду в водный раствор, насыщенный хлористым аммонием, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Получают 15,4 г (100%) целевого ацетофенона в форме слегка желтого масла.

(d) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилен

Работают аналогично примеру 1(a), исходя из 11,8 г (33 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксиацетофенона, получают 6,3 г (57%) целевого продукта с точкой плавления 81-82^oC.

(e) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] метилбензойной кислоты

Работают аналогично примеру 1(b), осуществляя реакцию 1,5 г (4,4 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена с 1,2 г (4,4 ммол) метил-4-иодобензоата и после очистки хроматографией на колонке с двуокисью кремния и элюирования смесью дихлорметана и гексана (70-30) получают 1,5 г (72%) целевого метилового эфира с точкой плавления 92-93^oC.

(g) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 1(c), исходя из 730 мг (1,5 ммол) сложного эфира, полученного в предыдущем пункте (e), получают 600 мг (87%) целевой кислоты с точкой плавления 203-204^oC.

Пример 3

4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) Метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойной кислоты

В колбу вводят 1,3 г (2,7 ммол) метилового эфира 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты и 50 мл безводного дихлорметана и при 0^oC добавляют по капле 2,7 мл (2,7 ммол) треххлористого бора (1-молярного в CH₂Cl₂). Перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, выливают реакционную среду в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток растирают в смеси гексана и простого этилового эфира, фильтруют и сушат. Получают 910 мг (91%) ожидаемого продукта с точкой плавления 232-233^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойная кислота

Работают аналогично примеру 1(c), исходя из 850 мг (2,2 ммол) метилового 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензойной кислоты получают 720 мг (88%) ожидаемой кислоты с точкой плавления 254-255^oC.

Пример 4

5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота

(a) Метиловый эфир 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] -2-тиофенкарбоновой кислоты.

Работают аналогично примеру 1(b), осуществляя реакцию 1,5 г (4,4 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена с 1 г (4,4 ммол) метил-5-бром-2-тиофенкарбоксилатом получают 1,4 г (67%) ожидаемого сложного метилового эфира в форме масла.

(b) Метиловый эфир 5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-2- тиофенкарбоновой кислоты

Работают аналогично примеру 3(a), исходя из 1,2 г (2,5 ммол) полученного в предыдущем пункте (a) сложного эфира, и получают 847 мг (86% метилового эфира) 5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил)] -2-тиофенкарбоновой кислоты с точкой плавления 207-208^oC.

(c) 5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота

Работают аналогично примеру 1(c), исходя из 360 мг (0,9 ммол) полученного в предыдущем пункте (b) сложного метилового эфира, и получают 300 мг (86%) 5-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] -2-тиофенкарбоновой кислоты с точкой плавления 249-250^oC.

Пример 5

5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота

(a) Метиловый эфир 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновой кислоты

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 36 мг (1,2 ммол) гидрида натрия (80% в масле) и 20 мл ДМФ и добавляют по капле раствор 392 мг (1 ммол) метилового эфира 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновой кислоты в 10 мл ДМФ. Перемешивают в течение тридцати минут и затем добавляют 75 мкл (1,2 ммол) иодометана и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Затем выливают реакционную среду в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Остаток растирают в гексане, фильтруют, сушат. Получают 385 мг (95%) ожидаемого продукта с точкой плавления 137-138^oC.

(b) 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота

Работают аналогично примеру 1(c), исходя из 370 мг (0,9 ммол) полученного в предыдущем пункте (a) метилового эфира, и получают 320 мг (90%) 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] -2-тиофенкарбоновой кислоты с точкой плавления 244-245^oC.

Пример 6

2-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-4-тиофенкарбоновая кислота

(a) этиловый эфир 2-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] -4-тиофенкарбоновой кислоты

Работают по способу, аналогичному примеру (1b), осуществляя реакцию 3,2 г (12 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилацетилена с 2,8 г (12 ммол) этилового эфира 2-бром-4-тиофенкарбоновой кислоты, и получают, после хроматографии на колонке с двуокисью кремния и элюирования смесью гексана и этилацетата, 2,4 г (48%) целевого сложного этилового эфира с точкой плавления 88-90^oC.

(b) 2-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-4-тиофенкарбоновая кислота

По способу, аналогичному вышеуказанному примеру 1(c), исходя из 2,3 г (5,4 ммол) полученного в предыдущем пункте (a) сложного эфира, получают, после перекристаллизации в этиловом спирте, 1,8 г (86%) 2-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] -4-тиофенкарбоновой кислоты с точкой плавления 244-246^oC.

Пример 7

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-нафтойная кислота

(a) Метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-нафтойной кислоты

Аналогично способу, описанному в примере 1(b), исходя из 4,5 г (16,9 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксифенилацетилена и 4,45 г (16,8 ммол) 6-бром-2-метилнафтоата, получают 3,8 г (50%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 233-234^oC.

(b) 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-нафтойная кислота

Аналогично способу, описанному в примере 1(c), исходя из 3,8 г (8,4 ммол) полученного в предыдущем пункте (a) сложного эфира, получают 2,2 г (62%) 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] -2-нафтойной кислоты с точкой плавления 307-309^oC.

Пример 8

4-[3-(1-адамантил)-4-нонилоксифенилэтинил]бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-нонилоксифенилэтинил] бензойной кислоты

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 75 мг (2,6 ммол) гидрида натрия (80% в масле) и 10 мл ДМФ. Добавляют по капле раствор 1 г (2,6 ммол) метилового эфира 4-[3-(1-адамантил)-4- оксифенилэтинил] бензойной кислоты, растворенного в 70 мл ДМФ, и перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют капля по капле 610 мкл (3,1 ммол) 1-иодононана и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Выливают реакционную среду в ледяную воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, потом сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гептана (50-50). После выпаривания растворителей получают 960 мг (72%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 112-5^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-нонилоксифенилэтинил] бензойная кислота

В колбу вводят 960 мг (1,9 ммол) полученного выше сложного метилового эфира и 25 мл 2Н раствора натрия в метаноле и нагревают при флегме в течение двух часов. Реакционную среду выпаривают досуха, поглощают водой, подкисляют до pH 1 при помощи соляной кислоты, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в смеси дихлорметана и гептана (20-80), фильтруют и сушат. Получают 630 мг (67%) 4-[3-(1-адамантил)-4-нонилоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 224-6^oC.

Пример 9

4-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойной кислоты.

Аналогично способу, описанному в примере 8(a), путем реакции 1 г (2,6 ммол) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензоата с 460 мкл (3,1 ммол) 1-иодогексана получают 900 мг целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 140-143^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота

Аналогично способу, описанному в примере 8(b), исходя из 900 мг (1,9 ммол) полученного выше сложного метилового эфира, получают 700 мг (80%) 4-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 260-262^oC.

Пример 10

4-[3-(1-адамантил)-4-додецилоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-додецилоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 8(a), реакцией 1 г (2,6 ммол) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензоата с 750 мл (3,1 ммол) 1-бромододекана получают 1,1 г (77%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 101-104^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-додецилоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 1,1 г (2 ммол) полученного выше сложного метилового эфира, получают 1 г (93%) 4-[3-(1-адамантил)-4-додецилоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 225-227^oC.

Пример 11

4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 8(a) реакцией 1 г (2,6 ммол) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензоата с 300 мкл (3,1 ммол) бромометилциклопропана получают 700 мг (61%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 185-186^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 700 мг (1,6 ммол) полученного выше сложного метилового эфира, получают 570 мг (84%) 4-[3-(1-адамантил)-4-циклопропилметоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 302-305^oC.

Пример 12

4-[2-гексилокси-5-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) 2,4-дигидрокси-5-(1-адамантил)бензальдегид

В колбу вводят 5 г (36,2 ммол) 2,4-диоксибензальдегида, 5,8 г (38,1 ммол) 1-адамантанола и 200 мл дихлорметана. Добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов. Реакционную среду выпаривают досуха, поглощают водой, нейтрализуют бикарбонатом натрия, экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают со смесью дихлорметана и гептана (40-60), фильтруют твердое вещество и сушат. Получают 6,8 г (69%) целевого продукта с точкой плавления 165-168^oC.

(b) 2-,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)бензальдегид

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 1,3 г (35,2 ммол) гидрида натрия (80% в масле) и 50 мл ДМФ. Добавляют по каплям раствор 4,8 г (17,6 ммол) 2,4-диокси-5-(1-адамантил)бензальдегида, растворенного в 70 мл ДМФ и перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют по каплям 6,5 мл (35,2 ммол) 1-иодогексана и перемешивают при комнатной температуре четыре часа. Реакционную среду выливают в ледяную воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном. После выпаривания растворителей получают 5,5 г (71%) целевого продукта в форме слегка голубого масла.

(c) 2",2"-дибром-2,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)стирол

В колбу вводят 5,5 г (12,5 ммол) 2,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)бензальдегида и 100 мл дихлорметана. Добавляют последовательно 8,3 г (25 ммол) четырехбромистого углерода, 6,5 г (25 ммол) трифенилфосфина и 1,6 г (25 ммол) цинкового порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную среду выпаривают и очищают полученный остаток хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном, получают 3 г (40%) целевого продукта в форме желтого масла.

(d) 2,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)фенилацетилен

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 3 г (5 ммол) 2",2"-дибром-2,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)стирола и 50 мл ТГФ. При -78^oC добавляют по каплям 4 мл (10 ммол) раствора н-бутиллития (2,5-молярного в гексане) и оставляют для повышения до комнатной температуры в течение одного часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном. Получают 1,9 г (86%) целевого ацетиленового производного в форме масла каштанового цвета.

(e) метиловый эфир 4-[2-гексилокси-5-(1-адамантил)-4- гексилоксифенилэтинил] бензойной кислоты

В трехгорлую колбу вводят 1,8 г (4,1 ммол) 2,4-дигексилокси-5-(1-адамантил)фенилацетилена, 1,2 г (4,5 ммол) 4-метилиодобензоата и 15 мл триэтиламина. Дегазируют реакционную среду азотом в течение 15 сек и добавляют 100 мг иодистой меди и 260 мг (0,37 ммол) хлористого бис(трифенилфосфин)палладия (II) и перемешивают при комнатной температуре в течение двенадцати часов. Реакционную среду выпаривают досуха, поглощают в воде и простом этиловом эфире, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и гептана (20-80). После выпаривания растворителей получают 1,7 г (72%) целевого сложного метилового эфира.

(g) 4-[2-гексилокси-5-(1-адамантил)-4-гексилоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 1,7 г (3 ммол) полученного выше сложного метилового эфира, получают 1,5 г (90%) целевой кислоты с точкой плавления 213-214^oC.

Пример 13

4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 8(a), реакцией 500 мг (1,3 ммол) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]бензоата с 250 мкл (1,56 ммол) 1-бромогептана получают 500 мг (82%) целевого сложного метилового эфира.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 500 мг (1,07 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 350 мг (70%) 4-[3-(1-адамантил)-4-гептилоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 256-257^oC.

Пример 14

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] никотиновая кислота

(a) метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] никотиновой кислоты

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 2,5 г (7,4 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена с 1,93 г (7,4 ммол) метил-6-иодоникотината получают 1,98 г (56%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 86-87^oC.

(b) 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] никотиновая кислота.

По способу, аналогичному примеру 8(b) исходя из 1,5 г (3,1 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 1,4 г (95%) целевой кислоты с точкой плавления 204-205^oC.

Пример 15

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) 2,4-диметокси-5-(1-адамантил)бензальдегид.

По способу, аналогичному примеру 12(b), реакцией 1,1 г (3,8 ммол) 2,4-диокси-5-(1-адамантил)бензальдегида с 620 мкл (9,8 ммол) иодистого метила получают 1 г (87%) целевого продукта с точкой плавления 152-154^oC.

(b) 2",2"-дибромо-2,4-диметокси-5-(1-адамантил)стирол

По способу, аналогичному примеру 12(c), исходя из 1,8 г (6 ммол) полученного выше альдегида, получают 1,2 г (44%) 2",2"-дибромо-2,4-диметокси-5-(1-адамантил)стирола с точкой плавления 176-8^oC.

(c) 2,4-диметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилен

По способу, аналогичному примеру 12(d), исходя из 1,2 г (2,6 ммол) полученного выше продукта, получают 300 мг (38%) целевого ацетиленового производного с точкой плавления 210-213^oC.

(d) метиловый эфир 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 300 мг (1 ммол) 2,4-диметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилена с 265 мг (1 ммол) 4-метилиодобензоата получают 350 мг (80%) ожидаемого сложного метилового эфира с точкой плавления 186-8^oC.

(e) 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 350 мг (0,8 ммол) полученного выше сложного метилового эфира, получают 290 мг (85%) 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 274-278^oC.

Пример 16

4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) 2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)бензальдегид

По способу, аналогичному примеру 12(b), реакцией 25 г (92 ммол) 2,4-диокси-5-(1-адамантил)бензальдегида с 26,2 мл (230 ммол) хлористого метоксиэтоксиметила получают 31 г (75%) целевого продукта в форме желтого масла.

(b) 2",2"-дибромо-2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)стирол

По способу, аналогичному примеру 12(c), исходя из 4,5 г (10 ммол) полученного выше альдегида, получают 5,5 г (90%) 2",2"-дибромо-2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)стирола в форме масла каштанового цвета.

(c) 2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилен

По способу, аналогичному примеру 12(d), исходя из 5,5 г (9,1 ммол) полученного выше продукта, получают 900 мг (23) целевого ацетиленового производного в форме бесцветного масла.

(d) метиловый эфир 4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 900 мг (2 ммол) 2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилена с 530 мг (2 ммол) 4-метилиодобензоата получают 950 мг (81%) целевого сложного эфира в форме масла каштанового цвета.

(e) 4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

Аналогично примеру 8(b), исходя из 950 мг (1,6 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 730 мг (79%) 4-[2-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 131-135^oC.

Пример 17

4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) 2-окси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)бензальдегид

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 5 г (11,2 ммол) 2,4-диметоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)бензальдегида и 100 мл дихлорметана. При -78^oC добавляют по каплям раствор 11,2 мл треххлористого бора (1-молярного в гексане) и перемешивают при такой же температуре в течение 18 часов. Выливают реакционную среду в ледяную воду, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном. Получают после выпаривания растворителей 3,1 г (77%) 2-окси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)-бензальдегида с точкой плавления 102-104^oC.

(b) 2-метокси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)бензальдегид

По способу, аналогичному примеру 12(b), реакцией 2,9 г (8 ммол) полученного выше производного альдегида с 550 мкл (8,8 ммол) иодистого метила получают 2,1 г (70%) целевого продукта с точкой плавления 48-50^oC.

(c) 2",2"-дибромо-2-метокси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)стирол

По способу, аналогичному примеру 12(c), исходя из 2,1 г (5,6 ммол) полученного выше альдегида получают 2 г (67%) 2",2"-дибромо-2-метокси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)стирола в форме бесцветного масла.

(d) 2-метокси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилен

По способу, аналогичному примеру 12(d), исходя из 2 г (3,8 ммол) полученного выше продукта получают 1,3 г (93%) целевого ацетиленового производного в форме бесцветного масла.

(e) метиловый эфир 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 1,3 г (3,5 ммол) 2-метокси-4-метоксиэтоксиметокси-5-(1-адамантил)фенилацетилена с 920 мг (3,5 ммол) 4-метилиодобензоата получают 1,3 г (73%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 152-155^oC.

(g) 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 1,3 г (2,6 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 1,05 г (83%) 4-[2-метокси-5-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 210-211^oC.

Пример 18

4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 8(a), реакцией 1,1 г (2,8 ммол) метил-4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] бензоата с 410 мкл (3,4 ммол) бромистого бензила получают 800 мг (57%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 168-169^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 800 мг (1,68 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 690 мг (88%) 4-[3-(1-адамантил)-4-бензилоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 288-289^oC.

Пример 19

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензальдегид

В трехгорлую колобу вводят 3 г (8,8 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена, 1,8 г (9,7 ммол) 4-бромобензальдегида и 50 мл триэтиламина. Дегазируют реакционную среду азотом в течение 15 сек и добавляют 160 мг (1,7 ммол) ацетата палладия (II) и 350 мг (1,3 ммол) трифенилфосфина и перемешивают при комнатной температуре в течение двенадцати часов. Реакционную среду выпаривают досуха, поглощают водой и простым этиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью этилацетата и гептана (10-90). После выпаривания растворителей получают 1,39 г (34%) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензальдегида с точкой плавления 120-121^oC.

Пример 20

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензолметанол

В колбу вводят 740 мг (1,6 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензальдегида в 40 мл смеси ТГФ и метанола (50-50). При 5^oC вводят небольшими количествами 32 мг (0,8 ммол) борогидрида натрия и оставляют для повышения до комнатной температуры. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью этилацетата и гептана (20-80). Получают после выпаривания растворителей 440 мг (60%) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензолметанола с точкой плавления 103-104^oC.

Пример 21

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензилацетат

В трехгорлую колбу и в потоке азота вводят 300 мг (0,7 ммол) спирта, полученного в предыдущем примере, 30 мл дихлорметана и 230 мкл (1,6 ммол) триэтиламина. Добавляют 60 мкл (0,8 ммол) хлористого ацетила и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют дихлорметаном, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток кристаллизуют из гептана, после фильтрования получают 190 мг (64%) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензилацетата с точкой плавления 83-84^oC.

Пример 22

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]фенилацетат

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 2 г (5,9 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена с 1,6 г (5,9 ммол) 4-бромофенилацетата получают 1,2 г (43%) целевого ацетата с точкой плавления 92-93^oC.

Пример 23

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]фенол

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 840 мг (1,8 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]фенилацетата получают 710 мг (92%) целевого фенольного производного с точкой плавления 122-123^oC.

Пример 24

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]феноксиэтилморфолин

В колбу вводят 380 мг (0,9 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] фенола, 200 мг хлоргидрата 4-(2-хлорэтил)морфолина, 300 мг (2 ммол) карбоната калия, 3 мг иодистого калия и 50 мл 2-бутанона. Нагревают при флегме в течение восьми часов, выпаривают реакционную среду досуха, поглощают водой и этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, фильтруют. Получают 330 мг (69%) 4-[3-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]феноксиэтилморфолина с точкой плавления 168-169^oC.

Пример 25

4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензамид

(a) хлористый 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензоил

В колбу вводят раствор 3,14 г (6,8 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты в 100 мл безводного дихлорметана, добавляют 1,4 (6,8 ммол) дициклогексиламина и перемешивают в течение одного часа. Затем добавляют 500 мкл (6,8 ммол) хлористого тионила и перемешивают один час. Выпаривают досуха, поглощают безводным простым этиловым эфиром, фильтруют соль дициклогексиламина и выпаривают фильтрат. Получают 3,3 г (100%) сырого хлорангидрида, который будет использован как таковой в ходе синтеза.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензамид

В колбу вводят 500 мкл (9,1 ммол) раствора аммиака (32%) и 20 мл ТГФ. Добавляют по каплям раствор 1,1 г (2,3 ммол) хлористого 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензоила, растворенного в 30 мл ТГФ, и перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью дихлорметана и метанола (98-2). После выпаривания растворителей получают 550 мг (53%) целевого амида сточкой плавления 206-207^oC.

Пример 26

N-этил-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензамид

По способу, аналогичному примеру 25(b), реакцией 1,1 г (2,3 ммол) хлористого 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензоила с 600 мкл (9,1 ммол) этиламина (70%) получают 520 мг (47%) целевого этиламида с точкой плавления 141-142^oC.

Пример 27

Морфолид 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 25(b), реакцией 1,1 г (2,3 ммол) хлористого 4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]бензоила с 600 мкл (6,8 ммол) морфолина получают 930 мг (44%) целевого амида с точкой плавления 142-143^oC.

Пример 28

2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 12(e), реакцией 690 мг (1,9 ммол) 3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилацетилена с 530 мг (1,9 ммол) 2-окси-4-иодметилбензоата получают 490 мг (52%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 96-97^oC.

(b) 2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 500 мг (1 ммол) 2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4-метоксиэтоксиметоксифенилэтинил]-метилбензоата получают 360 мг (74%) 2-окси-4-[3-(1-адамантил)-4- метоксиэтоксиметоксифенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 186-187^oC.

Пример 29

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-оксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-оксигексилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

В колбу вводят 2 г (5,1 ммол) метил 4-[3-(1-адамантил)-4- оксифенилэтинил] -метилбензоата, 1,1 мл (8,3 ммол) 6-бром-1-гексанола, 1,2 г (8,8 ммол) карбоната калия, 20 мг иодистого калия и 100 мл 2-бутанона. Нагревают при флегме в течение двенадцати часов, выпаривают досуха реакционную среду, поглощают водой и этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью этилацетата и гептана (50-50). После выпаривания растворителей получают 1,2 г (47%) целевого продукта с точкой плавления 141-142^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-оксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 400 мг (0,8 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 330 мг (85%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-оксигексилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 228-229^oC.

Пример 30

4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

В колбу вводят 390 мг (0,8 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-гидроксигексилокси)фенилэтинил] -метилбензоата, 10 мл толуола и 200 мкл 50%-ного раствора щелочи натрия. Добавляют 20 мг (5,4 ммол) иодистого тетрабутиламмония, 100 мкл (0,9 ммол) диметилсульфата и перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью этилацетата и гептана (10-90). После выпаривания растворителей получают 60 мг (15%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 112-113^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 170 мг (0,34 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 100 мг (61%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(6-метоксигексилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 241-242^oC.

Пример 31

4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино)этокси] фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино)этокси]фенилэтинил]] бензойной кислоты.

По способу, аналогичному примеру 29(a), реакцией 750 мг (1,9 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] -метилбензоата с 430 мг (2,3 ммол) хлоргидрата 4-(2-хлорэтил)морфолина получают 540 мг (56%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 208-209^oC.

(b) 4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино)этокси]фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 540 мг (1 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 410 мг (79%) 4-[[3-(1-адамантил)-4-[2-(4-морфолино)этокси] фенилэтинил] ] бензойная кислоты с точкой плавления 271-272^oC.

Пример 32

4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 29(a), реакцией 772 мг (2 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] -метилбензоата с 584 мг (3 ммол) 6-бромогексанамида получают 264 мг (26%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 198-200^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 254 мг (0,5 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 100 мг (40%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(5-карбамоилпентилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 269-270^oC.

Пример 33

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-оксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-оксипропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 29(a), реакцией 773 мг (2 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] -метилбензоата с 417 мг (3 ммол) 3-бром-1-пропанола получают 683 мг (77%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 180-182^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-оксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 678 мг (1,52 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 600 мг (92%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-оксипропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 290-292^oC.

Пример 34

4-[3-(1-адамантил)-4-(3-окси-2-метилпропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-окси-2-метилпропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

По способу, аналогичному примеру 29(a), реакцией 773 мг (2 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил] -метилбензоата с 477 мг (3 ммол) 3-бром-2-метил-1-пропанола получают 250 мг (27%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 174-176^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-окси-2-метилпропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 228 мг (0,5 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 166 мг (72%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(3-окси-2-метилпропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 260-262^oC.

Пример 35

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

1,22 г (3,1 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-оксифенилэтинил]-метилбензоата в 25 мл ДМФ обрабатывают последовательно при помощи 523 мг карбоната калия и 1,08 г (3,8 ммол) 3-тозилокси-1,2-пропандиол-ацетонида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, затем нагревают при 80^oC в течение шестнадцати часов. После обычной обработки полученный остаток растирают в гептане, фильтруют и сушат. Получают 862 мг (55%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 203-204^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), из 404 мг (0,8 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 341 мг (87%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 272-274^oC.

Пример 36

4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

(a) метиловый эфир 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты

450 мг (0,9 ммол) 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4- метокси)фенилэтинил] -метилбензоата переводят в суспензию с 10 мл раствора муравьиной кислоты (40%) и нагревают при 100^oC в течение трех дней. Выливают реакционную среду в воду, экстрагируют этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат на сульфате магния, выпаривают. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния, элюируют дихлорметаном. Получают 220 мг (53%) целевого сложного метилового эфира с точкой плавления 202-203^oC.

(b) 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенилэтинил] бензойная кислота

По способу, аналогичному примеру 8(b), исходя из 205 мг (0,44 ммол) полученного выше сложного метилового эфира получают 153 мг (78%) 4-[3-(1-адамантил)-4-(2,3-дигидроксипропилокси)фенилэтинил] бензойной кислоты с точкой плавления 300-302^oC.

Пример 37

В этом примере иллюстрированы различные конкретные составы на основе соединений по изобретению.

A - Оральное применение

(a) Таблетка 0,2 г

соединение, полученное в примере 1 - 0,001 г

крахмал - 0,114 г

бикальциевый фосфат - 0,020 г

двуокись кремния - 0,020 г

лактоза - 0,030 г

тальк - 0,010 г

стеарат магния - 0,005 г

(b) Годная для питья суспензия в ампулах по 10 мл

соединение примера 2 - 0,05 г

глицерин - 1,000 г

сорбит 70% - 1,000 г

сахаринат натрия - 0,010 г

метилпараоксибензоат - 0,080 г

ароматическое вещество, достаточное количество

очищенная вода, достаточное количество - 10 мл

B - Местное применение

(a) Мазь

соединение примера 1 - 0,020 г

диизопропилмиристат - 81,700 г

жидкое вазелиновое масло - 9,100 г

двуокись кремния ("Аэрозил 200", продаваемая фирмой ДЕГУССА) - 9,180 г

(b) Мазь

соединение примера 2 - 0,300 г

фармакопейный белый вазелин, достаточное колич. - 100 г

(c) Неионный крем типа вода в масле

соединение примера 3 - 0,100 г

смесь эмульсионных спиртов ланолина, воска и масел ("Безводный эвцерин", продаваемый фирмой БДФ) - 39,900 г

метилпараоксибензоат - 0,075 г

пропилпараоксибензоат - 0,075 г

стерильная умягченная вода, достаточное колич. - 100 г

(d) Лосьон

Соединение примера 1 - 0,100 г

полиэтиленгликоль (PEG 400) - 69,900 г

этанол 95% - 30,000 г

(e) Гидрофобная мазь

Соединение примера 3 - 0,300 г

изопропилмеристат - 36,400 г

силиконовое масло ("Родорзил 47 У 300", продаваемое фирмой РОН-ПУЛЕНК) - 36,400 г

пчелиный воск - 13,600 г

силиконовое масло ("Абил 300.000 сст", продаваемое фирмой ГОЛДШМИДТ), дост.колич. - 100 г

(f) неионный крем типа масло в воде

соединение примера 4 - 0,500 г

цетиловый спирт - 4,000 г

моностеарат глицерина - 2,500 г

стеарат PEG 50 - 2,500 г

масло семян растения Bufyrospermum Parkii - 9,200 г

пропиленгликоль - 2,000 г

метилпараоксибензоат - 0,075 г

пропилпараоксибензоат - 0,075 г

стерильная умягченная вода, достаточное количество - 100 г

Для подтверждения биологической активности соединений заявитель направляет таблицу, в которую сведены данные в отношении соединений согласно примерам заявки, полученные после проведения следующих тестов.

Тест по дифференциации клеток F9 эмбриональной тератокарциномы мыши. Тест описан в публикации Stryckland и сотр., Cancer Research, 43, 5268-5272, ноябрь, 1983.

Тест F9 является фундаментальным для определения ретиноидной активности соединения. Ретиноиды известны тем, что обладают несколькими видами биологической активности, позволяющей использовать их в качестве агентов для лечения многих патологий, указанных в описании.

2. Тесты "ухо мыши" и "дифференциации во влагалище крысы" являются фармакологическими испытаниями ретиноидов ин виво.

Оценка активности в тесте "ухо мыши" проводилась после одноразового нанесения на ушную раковину мыши BALB/C.

Принцип этого теста заключается в том, что ретинойная кислота при одноразовом местном применении у мыши (hairless) вызывает дозозависимую ответную реакцию эпидермической пролиферации, с максимальной реакцией через 4 дня после нанесения ("Retinoic acid provokes a regeneration-like proliferativ respons in murine epidermis", Arch Dermatol Res., 1992, 284; 418-423).

Эта воспалительная компонента ответной реакции, вызванной местным применением ретиноидов, используется для оценки их потенциальной биологической активности в рамках первичного скрининга.

В тесте "дифференциация во влагалище крысы" оценка антикератинизационной активности при оральном введении исследуемых соединений, проводилась на модели "вагинального эпителия крысы".

При этом тестировании отмечено сокращение содержания кортеоцитов в вагинальной промывной жидкости как показателя биологической активности синтезированных веществ.

3. Тест на оценку тератогенеза ретиноидов осуществлялся путем тератологического скрининга "ин виво", проведенного на мышах при оральном введении соединений.

Целью скрининга является исследование эмбриотоксического и/или плодотоксического эффекта, наведенного у мышей исследуемыми соединениями при их оральном введении в течение критического периода органогенеза, т.е. с 8 дня (J8) по 12 день (J12) беременности.

Результаты сведены в таблицу 1:

Исследуемые соединения проявляют агонистическую активность по отношению к экспрессии одного или нескольких биологических маркеров в тесте по дифференциации клеток F9 эмбриональной тератокарциномы мыши.

Известно, что ретиноиды обладают большим или меньшим тератогенезом. Исследуемые ретиноиды показывают благоприятный компромисс между их эффективностью (биологическая активность) и их токсичностью, такой как тератогенность.

Таким образом, отмечается, что эти ретиноиды имеют высокую биологическую активность или благоприятное отношение эффективность/токсичность.