ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ их получения

Классы МПК:C07D295/18 карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами
C07D295/12 замещенными атомами азота, связанными простыми или двойными связями
C07D333/58 радикалы, замещенные атомами азота
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Фармация энд Апджон С.П.А. (IT)
Приоритеты:
подача заявки:
1993-06-22
публикация патента:

Изобретение используется в химии гетероциклических соединений и медицине. Предлагаются новые N (гетеро)-арил-N(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, обладающие серотонинергической, допаминергической и адренергической активностью, общей формулы (I)

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1 фенил или тиенил, сконденсированный с 5 - 6-членным карбоциклическим кольцом; R1 и R2 - независимо H или C1-5 алкокси; Ar2-фенил, незамещенный или замещенный метоксигруппой, галоидом, трифторметилом, или пиридилрадикал; группа n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 выбрана из

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

n равно 1 или 2; m - 2 или 3 и их фармацевтически приемлемые соли. Предлагаемые способы позволяют получить целевой продукт, исходя из соединения формулы (II)

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

и соответствующего пиперазинсодержащего реагента. 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Рисунки к патенту РФ 2115651

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Пример 9. 4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)- н-пропил]-1-(2-метоксифенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2- метоксифенил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 394,25 (M++2; 4,2); 393,25 (M++1; 27,0); 392,25 (M+; 100,0); 205,05 (25,6); 203,15 (24,6).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,71 - 1,88 (m, 2H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651); 2,13 - 2,27 (m, 2H, CH2 endoc.); 2,42 - 2,58 (m, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,62 - 2,84 [m, 6H, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,12 [broad, t, 4Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3Н), (2 CH3); 5,88 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,75 - 7,20 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 209 - 210oC.

Пример 10. 1-(3-хлорфенил)-4-[3-(8-метокси-1,2- дигидpoнaфтaлин-4-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(3-хлорфенил)- пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 400,15 (M++4; 1,1); 399,15 (M++3; 8,3); 398,15 (M++2; 34,2); 397,15 (M++1; 30,4); 396,15 (M+; 100,0); 222,00 (23,6); 211,10 (21,2); 209,00 (76,,2); 207,00 (30,4); 166,00 (33,6).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,66 - 1,85 (m, 2Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651); 2,13 - 2,28 (m, 2Н, CH2 endoc.); 2,39 - 2,80 [m, 10H, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ] ; 3,21 [broad, t, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,83 (s, 3H, CH3); 5,87 (t, 1Н, J = 5,0 Hz H vin.); 6,71 - 7,21 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 190 - 192oC.

Пример 11. 4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил) -н-пропил] -1-3-трифторметилфенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(3- трифторметил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 432,25 (M++2; 2,9); 431,25 (M++1; 21,5); 430,25 (M+; 79,4); 256,10 (32,0); 243,00 (100,0); 241,00 (35,1); 200,00 (56,4); 172,00 (20,1).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,73 - 1,91 (m, 2Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,14 - 2,28 (m, 2H, CH2 endoc.); 2,42 - 2,82 (m, 10Н, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ] ; 3,20 - 3,37 [m, 4H, (CH2)2NAr]; 3,83 (s, 3H, CH3); 5,89 (t, 1H, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,75 - 7,42 (m, 7Н arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 145 - 147oC.

Пример 12. 4-[3-(8-мeтoкcи-1,2-дигидронафталин-4-ил)- н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2-пиридил) пиперазин.

MS, m/z (rel. range): 365,25 (M++2; 1,8); 364,25 (M++1; 14,3); 363,25 (M+; 53,3); 256,25 (39,0); 244,25,(46,1); 121,10 (34,0); 107,10 (100,0); 79,10 (23,0); 78,10 (20,6); 72,10 (35,9).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,67 - 1,86 (m, 2H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,13 - 2,28 (m, 2Н, CH2 endoc.); 2,40 - 2,63 [m, 8H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ]; 2,73 (t, 2H, J = 8 Hz, CH2 benz.); 3,50 - 3,62 [m, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,82 (s, 3H, CH3); 5,87 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,58 - 7,52 (m, 6Н arom.); 8,16 - 8,23 (m, 1H, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 218 - 220oC.

Пример 13. 4-[3-(1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] - 1-(2-метоксифенил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 8, за исключением того, что в этом случае используют 1-(2-метоксифенил) пиперазин

MS, m/z (rel. range): 364,25 (M++2; 3,4); 363,25 (M++1; 27,1); 362,25 (M+; 100,0); 205,10 (31,3); 203,10 (30,4); 162,10 (22,9).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,72 - 1,83 (m, 2Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651); 2,19 - 2,28 (m, 2Н, CH2 endoc.); 2,43 - 2,55 (m, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,62 - 2,78 [m, 6H, CH2 benz. , n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ]; 3,10 [broad, t, 4Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,84 (s, 3Н, CH3; 5,87 (t, 1Н, J = 4,5 Hz, H vin.); 6,82 - 7,27 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 185 - 187oC.

Пример 14. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Гидрохлорат 1-[3-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н- пропил]-4-(2-метоксифенил) пиперазина (2 ммоль), полученный как описано в примере 2, солюбилизируют в MeOH (30 мл) и гидрируют в присутствии каталитического количества 10% Pd/C. Через 2 часа смесь фильтруют на целите, растворитель выпаривают и получают гидрохлоратную соль желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое кристаллизуют из MeOH/Et2O (выход 90%).

Гидрохлорат: т. пл. 203 - 205oC.

MS, m/z (rel. range): 396,35 (M++2; 3,3); 395,35 (M++1; 23,4); 394,35 (M+; 83,8); 205,10 (100,0); 192,10 (33,4); 150,10 (22,8).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,54 - 1,90 (m, 8H, CH2CH2 endoc,. n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,46 [broad, t, 2Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 2,62 - 2,84 [m, 7Н, CH и CH2 benz. , n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,12 [broad, s, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,78 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH3); 6,63 - 7,07 (m, 7Н, arom.).

Пример 15. 4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)- н-пропил] -1-(3-трифторметилфенил)пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 5.

Гидрохлорат: т. пл. 150 - 152oC.

MS, m/z (rel. range): 434,25 (M++2; 2,4); 433,25 (M++1; 16,7), 432,25 (M+; 58,6); 243,10 (100,0); 230,10 (36,3).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,53 - 1,92 (m, 8H, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,36 - 2,83 [m, 9H, CH и CH2 benz., CH2N(CH2)2]; 3,25 [t, 4Н, J = 4,9 Hz, (CH2)2NAr]; 3,77 (s, 3H, CH3); 6,61 - 7,40 (m, 7Н, arom.).

Пример 16. 1-фенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин- 1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 8.

MS, m/z (rel. range): 366,30 (M++2; 2,8); 365,30 (M++1; 21,4); 364,30 (M+; 80,5); 175,15 (100,0); 162,05 (35,0).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,54 - 1,90 (m, 8H, CH2CH2 endoc, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,38 - 2,85 [m, 9Н, CH и CH2 benz., CH2N(CH2)2]; 3,24 [broad, t, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,81 (s, 3Н, CH3); 6,62 - 7,35 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 206 - 207oC.

Пример 17. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 396,30 (M++2; 3,3); 395,30 (M++1; 23,0); 394,30 (M+; 82,7); 205,10 (100,0); 192,10 (34,4); 150,10 (21,8).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,53 - 1,89 (m, 8Н, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,38 - 2,87 [m, 9Н, CH и CH2 benz., CH2N(CH2)2]; 3,13 [broad, s, 4H, (CH2)2NAr]; 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH3); 6,62 - 7,17 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 206 - 207oC.

Пример 18. 4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)- н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rel. range): 367,20 (M++2; 1,9); 366,20 (M++1; 13,8); 365,20 (M+; 50,8); 271,20 (29,5); 258,20 (87,0); 121,05 (32,6); 107,05 (100,0); 86,15 (22,4); 79,05 (25,6); 78,00 (22,4); 72,00 (37,6).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,52 - 1,88 (m, 8Н, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,38 - 2,85 [m, 9H, CH и CH2 benz., CH2N(CH2)2]; 3,59 [broad, t, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,80 (s, 3Н, CH3); 6,58 - 7,52 (m, 6H, arom.); 8,14 - 8,23 (m, 1H, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 169 - 171oC.

Пример 19. 4-[3-(7-мeтoкcи-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил) пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rei. range): 367,25 (M++2; 1,3); 366,25 (M++1; 9,6); 365,25 (M+; 39,7); 271,15 (21,7); 258,15 (60,1); 121,10 31,7); 107,00 (100,00); 86,10 (24,6); 79,10(20,7); 72,10 (48,0).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,53 - 1,89 (m, 8H, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,50 [broad, t, 2H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 2,61 - 2,82 [m, 7Н, CH и CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 3,63 [broad, t, 4Н, (n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,76 (s, 3Н, CH3); 6,58 - 7,52 (m, 6H, arom.); 8,15 - 8,21 (m, 1 N, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 143 - 145oC.

Пример 20. 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b] тиен-4-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 372,20 (M++2; 7,5); 371,20 (M++1; 25,0); 370,20 (M+; 100,0); 205,05 (59,4); 192,15 (25,0); 150,05 (25,4).

1Н-NMR (200МНz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,42 - 2,01 (m, 8H, CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,45 [t, 2H, J = 7,3 Hz, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,61 - 2,81 [m, 7H, CH и CH2 benz. , n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 3,12 [broad, s, 4Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651); 3,86 (s, 3H, CH3); 6,82 - 7,05 (m, 6H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 217 - 218oC.

Пример 21. 1-(2-мeтоксифeнил)-4-[3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] пиперазин.

Здесь следуют тому же процессу, который описан в примере 14, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 366,25 (M++2; 2,8); 365,25 (M++1; 21,4); 364,25 (M+; 77,7); 205,5 (100,0); 192,15 (30,7); 150,05 (24,5); 91,05 (21,3).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,54 - 1,92 (m, 8Н, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,45 [broad, t, 2H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ]; 2,62 - 2,88 [m, 7Н, CH и CH2 benz. , n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,12 [broad, s, 4Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,86 (s, 3H, CH3); 6,82 - 7,21 (m, 8Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 223 - 224oC.

Пример 22. 4-[4-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-бутил] -1-(2-метоксифенил) пиперазин.

7-метокси-1-тетралон (6 ммоль), солюбилизированный в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют к раствору 4-хлор-н-бутилмагнийбромида (9 ммоль) в тетрагидрофуране. Способ проводят так же, как описано в примере 2. Через соответствующий промежуточный неочищенный продукт (VI), где p = 2, получают желаемый продукт в виде масла с общим выходом 60%.

MS, m/z (rel. range): 408,25 (M++2; 4,7); 407,25 (M++1; 29,2); 406,35 (M+; 99,9); 205,10 (22,9).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,50 - 1,73 (m, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,14 - 2,19 (m, 2Н, CH2 endoc.); 2,38 - 2,54 (m, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,61 - 2,80 [m, 6H, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,12 [broad, t, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,79 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), (2 CH3); 5,87 (t, 1Н, J = 5 Hz, H vin.); 6,64 - 7,09 (m, 7Н, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 205oC.

Пример 23. 1-(2-метоксифенил)-4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-бутил] пиперазин. Следуя способу, описанному в примере 14, и исходя из соответствующего продукта, описанного в предыдущем примере 22, получают желаемый продукт с выходом 87%.

Следующие анализы проведены на свободном основании:

MS, m/z (rel. range): 410,35 (M++2; 2,9); 409, 25 (M++1; 20,9); 408,25 (M+; 75,8); 205,10 (100,0).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,30 - 1,92 (m, 10H, CH2CH2 endoc., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ); 2,44 [t, 2H, J = 7,6 Hz, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 2,62 - 2,83 [m, 7H, CH и CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,18 [broad, s, 4Н, (CH2)2NAr]; 3,78 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), (2 CH3); 6,63 - 7,02 (m, 7H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 192 - 193oC.

Пример 24. 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[(7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидpoнафталин-1-ил)-тио]-этил}пиперазин.

Этил-2- меркаптоацетат (6 ммоль) и ZnI2 (3 ммоль) добавляют к раствору 7-метокси-1-тетралола (6 ммоль) (полученному согласно известному способу из 7-метокси-1-тетралона) в CH2Cl2 (12 мл). Через 2 ч после перемешивания реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют CH2Cl2. Экстрагированный раствор сушат над Na2SO4, и растворитель выпаривают, получая тем самым желтое масло, состоящее практически из чистого этил 2-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-тио] - ацетата (выход 98%). Этот продукт прямо гидролизуют KOH в водном растворе спирта при температуре кипения. После охлаждения добавляют минимальное количество воды, и смесь концентрируют. Смесь подкисляют HCl и экстрагируют Et2O. После выпаривания растворителя получают светло-желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из циклогексана.

Этим путем получают соответствующий продукт, принадлежащий к F-типу, с выходом 89%.

2-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)тио] - уксусную кислоту (5 ммоль) обрабатывают 5 - 6 мл SOCl2 и нагревают в вакууме и выпаривают досуха в роторном испарителе.

Полученное сырое масло, обработанное хлоридом соответствующей кислоты, растворяют в толуоле (20 мл) и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником с раствором 1-(2-метоксифенил) пиперазина (8 ммоль) в толуоле (30 мл) в присутствии триметиламина (10 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь промывают водой и 2N HCl.

Органическую фазу, высушенную и выпаренную, доводят до масляного остатка, который чистят хроматографически на колонке, и тем самым получают соответствующий 4-(2-метоксифенил) пиперазинамид упомянутой выше кислоты в виде желто-коричневого масла с выходом 47%.

Этот амид (2 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), добавляют по каплям к суспензии LiAlH4 (100 мг) в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании. Смесь выдерживают при температуре кипения в течение 6 ч, затем ее охлаждают и добавляют несколько капель воды, затем следуют обычному способу, получая тем самым светло-желтое масло с выходом 83%.

Затем продукт превращают в соответствующий гидрохлорат и кристаллизуют из CHCl3/петролейный эфир; т.пл. 200 - 201oC.

Следующие анализы проведены на свободном основании: MS, m/z (rel. range): 414,25 (M++2; 1,4); 413,25 (M++1; 4,7); 412,35 (M+; 17,4); 219,20 (24,0); 205,10 (100,0); 190,10 (29,5).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,67 - 2,10 (m, 4H, CH2CH2 endoc.); 2,56 - 2,85 [m, 10H, CH2 benz. , SCH2CH2N(CH2)2]; 3,10 [broad t, 4H, (CH2)2NAr] ; 3,78 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), (2 CH3); 4,12 (t, 1H, J = 4 Hz, CHS); 6,67 - 7,04(m, 7H, arom.).

Пример 25. 4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1- пропилен-3-ил]-1-(2-метоксифенил)пиперазин.

8-метокси-1-тетралон (6 ммоль), солюбилизированный в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют к раствору циклопропилмагнийбромида (9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и оставляют при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа.

Смесь охлаждают, и раствор насыщают добавлением хлористого аммония. Органическую фазу промывают водой, убирают досуха и сырой продукт реакции, состоящий главным образом из 1-циклопропил-8- метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола, получают в форме темного масла. Смесь прямо обрабатывают раствором HCl в разбавленной уксусной кислоте. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее обрабатывают щелочью и экстрагируют CHCl3. Растворитель выпаривают и получают темное масло, которое чистят хроматографически на колонке; продукт, выделенный с полным выходом 64%, состоит из 4-(3-хлор-1-пропилен-1-ил)-8-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафталина промежуточного соединения (VI а) с p = 1.

1-(2-метоксифенил) пиперазин (3,5 ммоль) добавляют к раствору соединения (VI А) (3,5 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) в присутствии NaI (каталитическое количество) и карбоната натрия (3,5 ммоль). Смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем ее охлаждают, и после выпаривания диметилформамида остаток разбавляют водой и экстрагируют CHCl3. После выпаривания растворителя, полученный остаток чистят хроматографически на колонке, получая таким образом желаемый продукт в виде светло-желтого масла (выход 82%).

MS, m/z (rel. range): 393,25 (M++1; 2,0); 392,25 (M+ 7,1); 205,10 (100,0).

1N-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,82 (m, 2H, CH2 endoc.); 2,42 - 2,65 (m, 6H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 2,67 - 2,85 [m, 6H, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ; 3,15 [broad, s, 4H n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,81 и 3,86 (2S, 6H, 2CH3); 6,00 (broad, s, 1H, H vin.); 6,65 - 7,22 (m, 7H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 202 - 203oC.

Пример 26. 4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1- пропилен-3-ил]-1-(2-пиридил)пиперазин.

Здесь следуют процессу, описанному в примере 25, исходя из гидрохлората, полученного в примере 12.

MS, m/z (rel. range): 363,25 (M+; 3,6); 176,10 (100,0); 147,10 (23,6); 121,10 (35,9).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,82 (m, 2Н, CH2 endoc.); 2,37 - 2,66 [m, 10Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 ]; 2,71 (t, 2H, J = 6,3 Hz, CH2 benz.); 3,49 - 3,62 [m, 4Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,81 (s, 3H, CH3, 6,00 (broad, t, 1Н, H vin.); 6,56 - 7,53 (m, 6H, arom.); 8,14 - 8,25 (m, 1Н, N=CH arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 221 - 222oC.

Пример 27. 1-(2-метоксифенил)-4-[1,2,3,4- тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил]пиперазин.

Здесь следуют процессу, описанному в примере 25, исходя из гидрохлората, полученного в примере 9.

MS, m/z (rel. range): 363,20(M++1; 1,4); 362,20 (M+; 5,5); 205,05 (100,00); 190,05 (21,6).

1H-NMR (200MHz, CDCl3), n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 (ppm): 1,82 (m, 2H, CH2 endoc.); 2,40 - 2,60 [m, 6Н, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651; 2,64 - 2,80 [m, 6Н, CH2 benz., n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,12 [broad, s, 4H, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651]; 3,85 (s, 3H, CH3); 6,00 (broad, t, 1H, H vin.); 6,83 - 7,62 (m, 8H, arom.).

Гидрохлорат: т. пл. 198 - 199oC.

Получение гомогената церебральной ткани крысы для опытов по рецепторному связыванию

Препарирование 1 используют для опытов по связыванию по рецепторам

5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1С, 5-НТ2, D-2, D-1, n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651- 1.

Церебральную ткань, извлеченную (asported) из самцов крыс (Sprague Dawley) весом 180 - 220 г, гомогенизируют в Трис. HCl буфере, 50 ммоль/л, pH 7,4 c Ultra-Turrax (2n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 211565120 сек) и центрифугируют при 50000g в течение 10 мин. Полученный осадок повторно суспендируют в таком же объеме буфера, инкубированного при 37oC в течение 10 мин (Nelson, Mol. Pharmacol. 14, 983, 1978), центрифугируют вновь в вышеупомянутых условиях. Полученный осадок растворяют в соответствующем инкубационном буфере до испытаний по рецепторному связыванию.

Препарирование 2 используют для опытов по связыванию на n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 -рецептор.

Церебральную ткань самца морской свинки Hattly cavy (Charles River) весом 300 - 600 г гомогенизируют в 0,32 M сахарозе c Ultra-Turrax (2n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 211565120 c) и центрифугируют при 900 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость центрифугируют при 22000 g в течение 20 мин. Полученный осадок растворяют в Трис. HCl буфере pH 7,4, инкубированном при 37oC в течение 30 мин, и центрифугируют при 22000 g в течение 20 мин.

Полученный осадок растворяют в соответствующем инкубированном буфере до испытаний.

Условия работы для опытов по рецепторному связыванию

5-НТ1А рецептор. Используют в основном методологию, описанную J.R. Schlegel, Biochem. Pharmacol. 35, 1943 (1986). Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl2), 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25oC в течение 30 мин в присутствии 3H-80H-DPAT (0,1 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ1В рецептор. Используют в основном методологию, описанную S.J. Peroutka, J. Neurochem. 47, 529, 1986.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl2, 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25oC в течение 30 мин в присутствии ЗН-5НТ (2,0 нмоль) и 80H-DPAT (0,1 микромоль) в качестве блокирующего агента 5-НТ1А рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ1С рецептор. Используют в основном методологию, описанную S.J. Peroutka, J. Neurochem. 47, 529, 1986.

Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 4 ммоль CaCl2, 0,1% аскорбиновой кислоты), и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25oC в течение 15 мин в присутствии ЗН-5НТ (2,0 нмоль) и 80H-DPAT (0,1 микромоль) и RU-24960 (10 нмоль) в качестве блокирующих агентов соответственно 5-НТ1А и 5-НТ1В рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием 5-НТ (10 микромоль).

5-НТ2 рецептор. Используют в основном методологию, описанную А.К. Mir, Eur. J. Pharmacol. 149, 107, 1988.

Короче говоря, гомогенат фронтального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37oC в течение 15 мин в присутствии 3Н-Кетансерина (0,35 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием метисергида (1 микромоль).

D-1 рецептор. Используют в основном методологию, описанную W.В. Billard, Life Science, 35, 1885, 1984.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4, содержащем 120 ммоль. NaCl, 5 ммоль KCl, 2 ммоль CaCl2, 1 ммоль MgCl2), и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37oC в течение 15 мин в присутствии 3H-SCH-23390 (0,3 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием SCH-23390 (1 микромоль).

D-2 рецептор. Используют в основном методологию, описанную l. Creese, Eur. J. Pharmacol. 49, 201, 1978.

Короче говоря, гомогенат полоски крысиного хвоста растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4, содержащем 120 ммоль NaCl, 5 ммоль KCl, 2 ммоль CaCl2, 1 ммоль MgCl2) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 37oC в течение 15 мин в присутствии 3Н-Спироперидола (0,25 ммоль) и Кетансерина (40 нмоль) в качестве блокирующего агента 5-НТ2 рецепторов. Аспецифическое связывание оценивают использованием Бутакламола (10 микромоль).

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 -1 рецептор. Используют в основном методологию, описанную А. К. Mir. Eur. J. Pharmacol. 149, 107, 1988.

Короче говоря, гомогенат церебрального кортикального слоя крысы растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,7, содержащем 10 микромоль паргилина, 0,1% аскорбиновой кислоты) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25oC в течение 30 мин в присутствии 3Н-Празозина (0,2 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием Празозина (3 микромоль).

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 -рецeптop. Используют в основном методологию, описанную E. Weber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83, 8784 (1986).

Короче говоря, крысиный мозг, лишенный мозжечка, гомогенизируют и затем растворяют в инкубированном буфере (Трис. HCl 50 ммоль, pH 7,4) и инкубируют в конечном объеме 1 мл при 25oC в течение 90 мин в присутствии 3H-DTG (0,9 нмоль). Аспецифическое связывание оценивают использованием Галоперидола (1 микромоль).

Поведенческие эксперименты

Оценка 5-НТ1А активности "in vivo".

Рассматриваемые соединения анализируют, используя способ, описанный Tricklebank (Eur. J. Pharmacol., 106, 271, 1985). Рассматриваемые соединения вводят подкожно самцам крыс (S. D. ), подвергнутым лечению резерпином (1 мг/Кг) за 18 ч до испытания. Оценку поведения начинают через 3 мин после введения рассматриваемых соединений и продолжают в течение следующих 30 мин. Интенсивность поведения оценивают каждые 3 мин использованием шкалы, которая относит следующие таблицы к двум специфическим поведениям, названным "Плоская поза тела" и "Шаг передней лапы"

0: отсутствие поведенческих эффектов;

1: присутствие сомнительных поведенческих сигналов;

2: присутствие очевидных поведенческих эффектов;

3: присутствие интенсивных поведенческих эффектов.

Возможную агонистическую активность рассматриваемых продуктов оценивали каждые 3 мин в течение 30 мин после их введения. Антагонистическая активность на стереотипию, индуцированную 80H-DPAT (0,125 мг/кг s.c.) оценивали каждые 3 минуты в течение 30 - 60 мин после введения рассматриваемых продуктов, начиная через 3 мин после введения 80Н-DPAT.

Результаты упомянутых выше опытов приведены в табл.1, 2 и 3.5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. N(гетеро)-арил-N(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины общей формулы (I)

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1 - фенил или тиенил, сконденсированный с 5-6-членным карбоциклическим кольцом;

R1 и R2 являются одинаковыми или различными и означают водород или C1 - C5-алкокси;

Ar2 выбран из фенила, незамещенного или замещенного метокси группой, галоидом, трифторметильной группой, или пиридил-радикал;

группа

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

выбран из

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

n = 1 или 2;

m = 2 или 3,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение общей формула I по п.1, представляющее собой соединение формулы IB

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где R1, R2, Ar2 и группа

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

имеет указанные выше значения,

n = 2

m = 1 или 3,

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R1 - метоксигруппа и R2 - водород.

4. Соединение формулы I по любому из пп.1 - 3, где Ar2 выбран из 2-метоксифенила, 3-хлорфенила, 3-трифторметилфенила, 2-пиридила или 2,5-диметоксифенила. 5. Соединение по п.2 (общей формулы IB), где остаток

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

представляет дигидронафталиновую группу и Ar2 представляет фенильную или замещенную фенильную группу, выбранные из:

4-[3-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-метоксифенил)- пиперазина;

1-фенил-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил]-н-пропил]-пиперазина ;

4-[3-8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-метоксифенил)- пиперазина;

4-[3-(-1,2-дигидронафталин-4-ил]-н-пропил]-1-2-метоксифенил)пиперазина;

4-[4-(6-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-бутил] -1-2-метоксифенил)- пиперазина;

-(3-хлорфенил)-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-пропил] - пиперазина;

-4-[3-(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил] -н-пропил] -1-(3-трифторметилфенил)-пиперазина,

и их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения по п.2 (общей формулы IB), где остаток

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

представляет тетрагидронафталинильную группу и Ar2 представляет фенильную или замещенную фенильную группу, выбранные из

1-(2-метоксифенил-4-[N-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-2- аминоэтил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-нпропил]-пиперазина;

1-фенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-нпропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(4,5,6,7-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-бутил]-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-тио] -этил}-пиперазина;

4-[1-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил] -1-(2-метоксифенил)-пиперазина;

1-(2-метоксифенил-4-[1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил] --пиперазина;

4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил-1-3-трифторметилфенил)-пиперазина; и их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.2 (общей формулы IB), где Ar2 представляет пиридильную группу, и соединения выбраны из

4-[3(8-метокси-1,2-дигидронафталин-4-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина;

4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина;

4-[3-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-н-пропил] -1-(2-пиридил)-пиперазина; 4-[3-(8-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-4-ил)-1-пропилен-3-ил]-1-(2-пиридил)-пиперазина;

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где группа n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651 представляет собой

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

Ar1, R1, R2, m, n и Ar2 имеют значения, как они определены по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона общей формулы II

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

Ar1, R1, R2, n имеют значения, как они определены выше, с соединением формулы III

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где m и Ar2 имеют значения, как они определены выше,

в аполярном растворителе при кипячении с обратным холодильником в присутствии каталитических количеств кислоты, и полученное соединение общей формулы IV

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2, n, m и Ar2 имеют значения, как они определены выше,

подвергают восстановлению боргидридом натрия в полярном растворителе при комнатной температуре.

9. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где группа

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

выбрана из

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

Ar1, R1, R2, m, n и Ar2 имеют значения, как они определены выше, по п.1,

отличающаяся тем, что кетон общей формулы II, как он определен по п.8, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра

R3-MgX,

где R3 - циклопропил или -(CH2)4Cl;

X - атом галогена,

в эфирном растворителе, тем самым получая соединение общей формулы (V)

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2, R3 и n имеют значения, как они определены выше,

которое подвергают взаимодействию с HCl в уксусной кислоте, и полученные соединения формулы VI или VIA:

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2 и n имеют значения, как они определены выше, и где либо p равен 1, если в соединении формулы V R3 представляет циклопропил, либо p равен 2, если R3 представляет -(CH2)4-Cl, в свою очередь, обрабатывают арил-пиперазином формулы VII:

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar2 имеет значения, как оно определено выше, тем самым получая соединение общей формулы I, где

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

представляет группу

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

и, при желании, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, полученного в предыдущей стадии, с водородом в присутствии катализаторов, содержащих благородные металлы, в полярном растворителе, тем самым получая соединение общей формулы I, где

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

представляет группу

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

10. Способ получения соединения общей формулы I по п.1 и его фармацевтически приемлемых солей, где группа

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

представляет

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

m = 2;

Ar1, R1, R2, n и Ar2 имеют значения, как они определены по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие кетона общей формулы II, как он определен по пунктам 8, с восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы VIII

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

Ar1, R1, R2 и n имеют значения, как они определены выше,

которое подвергают обработке этил-2-меркаптоацетатом и ZnL2, получают таким образом соответствующий эфир общей формулы IX

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2 и n имеют значения, как они определены выше,

который последовательно гидролизуют соответствующей кислотой и обрабатывают полученную кислоту тионилхлоридом с получением ацилхлорида общей формулы X

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2 и n имеют значения, как они определены выше, которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с арилпиперазином общей формулы VII, как она определена по п.9, с получением соединения общей формулы XI

n(гетеро)-арил-n(гетеро)-тетралин-алкил-пиперазины, способ   их получения, патент № 2115651

где Ar1, R1, R2, n и Ar2 имеют значения, как они определены выше, которое обрабатывают LiAlH4.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D295/18 карбоновыми кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами

Патенты РФ в классе C07D295/18:
новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения -  патент 2472785 (20.01.2013)
производные арил- и гетероарилэтилацилгуанидина, их получение и их применение в терапии -  патент 2446165 (27.03.2012)
производные циннамоил-пиперазина и их применение в качестве антагонистов par-1 -  патент 2440997 (27.01.2012)
амиды 3-арил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты, амиды 3-гетероарил-3-гидрокси-2-аминопропионовой кислоты и родственные соединения, обладающие обезболивающим и/или иммуностимулирующим действием -  патент 2433999 (20.11.2011)
сложноэфирные производные и их медицинское применение -  патент 2431480 (20.10.2011)
антагонист рецептора s1p3 -  патент 2424227 (20.07.2011)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)
новый класс ингибиторов гистондеацетилаз -  патент 2420522 (10.06.2011)
ароматическое соединение -  патент 2416608 (20.04.2011)
производные 1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропенона и их применение, фармацевтическая композиция и способ ингибирования рецепторов хемокина (ccr-1) -  патент 2347782 (27.02.2009)

Класс C07D295/12 замещенными атомами азота, связанными простыми или двойными связями

Патенты РФ в классе C07D295/12:
способ получения n,n'-бис( -пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов -  патент 2479583 (20.04.2013)
бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с -  патент 2452729 (10.06.2012)
новые соединения-лиганды ваниллоидных рецепторов и применение таких соединений для приготовления лекарственных средств -  патент 2446167 (27.03.2012)
замещенные ариламины и их применение в качестве модуляторов 5-ht6-рецептора -  патент 2440996 (27.01.2012)
аминоиндановое производное или его соль -  патент 2429222 (20.09.2011)
модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения -  патент 2403247 (10.11.2010)
способ получения арилгидразинов -  патент 2383529 (10.03.2010)
амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2375346 (10.12.2009)
производные n-фенил-2-пиримидинамина -  патент 2370493 (20.10.2009)
2-арилуксусные кислоты, их производные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2356887 (27.05.2009)

Класс C07D333/58 радикалы, замещенные атомами азота

Патенты РФ в классе C07D333/58:
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2) -  патент 2479577 (20.04.2013)
соединение сульфонамида или его соль -  патент 2425029 (27.07.2011)
замещенные производные циклогексан-1,4-диамина, способ их получения и лекарственное средство -  патент 2321579 (10.04.2008)
замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором -  патент 2315750 (27.01.2008)
бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование -  патент 2282622 (27.08.2006)
соединения, полезные в качестве фунгицидов, и способ уничтожения грибков -  патент 2234504 (20.08.2004)
2-фенилбензо(в)фураны и -тиофены и способ их получения -  патент 2120443 (20.10.1998)
производные бензофурана, бензотиофена, индола или индолизина, способы их получения, композиция, обладающая антиаритмическим действием -  патент 2095357 (10.11.1997)

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)


Наверх