способ лечения злокачественных опухолей методом фотодинамической терапии

Формула изобретения

Способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований, включающий введение в организм пациента фотосенсибилизаторов и облучение патологического участка оптическим, в частности, лазерным излучением, отличающийся тем, что фотодинамическую терапию осуществляют сочетанным воздействием фотосенсибилизаторов, разрушающих питающие опухоль сосуды (ФССД), и фотосенсибилизаторов, преимущественно накапливающихся в отдаленных от сосудов клеточных структурах (ФСКД), при этом введение ФССД и облучение патологического участка соотвествующим этому фотосенсибилизатору излучением осуществляют по крайней мере не ранее введения ФСКД и облучения патологического участка соответствующим этому фотосенсибилизатору излучением.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности клинической онкологии, и может быть применено для лечения солидных злокачественных опухолей различных локализаций. Известен способ (Коган Е.А., Невольских А.А., Жаркова Н.Н., Лощенов В. Б. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии. Арх.пат., N 6, c.73-76, 1993), который заключается в том, что больному со злокачественной опухолью внутривенно вводится фотосенсибилизатор (ФС) на основе производных гематопорфирина, обладающий тропностью к злокачественной опухоли и повышающий ее чувствительность к лазерному облучению. После достижения максимальной разности в накоплении ФС между опухолью и окружающей непораженной тканью (для известных ФССД это время составляет 24-72 ч) проводят фотодинамическую терапию (облучение патологического участка лазером, излучение которого поглощается препаратом, что и вызывает ФДТ).

Основным недостатком данного способа является то, что механизм действия ФС на основе производных гематопорфирина (обозначаемых далее как ФССД) основан на разрушении сосудов опухоли и клеток, находящихся вблизи них. Это связано c тем, что ФССД накапливается преимущественно в сосудистой стенке опухоли и в близлежащих клетках. Поэтому, если в опухоли существуют области, обедненные кровеносными сосудами, то они не будут разрушены в результате лазерного воздействия. Это приводит к тому, что неразрушенные части опухоли (которые являются, как правило, более злокачественными, так как для своего развития они способны к анаэробному дыханию и могут использовать продукты некроза погибших в результате ФДТ клеток) начинают быстро расти и новое образование может быть более резистентно не только к ФДТ, но и к другим способам лечения.

Известен также способ ФДТ (Loh C.S., Bedwell J., MacRoben A.J., Krasner N., Phillips D., Bown S.G. Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminum phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid. - J. Cancer, 1992, v.66, p.452-462), в котором в организм пациента вводят фотосенсибилизатор, не задерживающийся в стенках сосудов и преимущественно накапливающийся в отдаленных от сосудов клетках опухоли (фотосенсибилизатор клеточного действия ФСКД), в частности дисульфированный фталоцианин алюминия. Затем патологический участок облучают терапевтическим лазерным излучением, возбуждающим фотосенсибилизатор. При этом способе ФДТ происходит массивный некроз опухоли, причем возможность оксигенации тканей, а следовательно, и ФДТ сохраняется в течение всего терапевтического процесса. Однако при этом способе и неоптимальной дозе лазерного облучения клетки глубинных слоев опухоли, расположенные около неразрушенных сосудов и не получившие достаточной энергии облучения, могут оторваться от опухолей ткани (так как тепловой эффект при лазерном облучении вызывает увеличение подвижности клеток) и мигрировать по току крови. Это может привести к генерализации опухолевого процесса.

Таким образом, ни один из известных способов ФДТ не обеспечивает полного некроза опухоли, особенно это относится к опухолям на поздних стадиях развития.

Целью изобретения является обеспечение наибольшей эффективности ФДТ за счет наиболее полного разрушения опухоли.

Цель достигается способом фотодинамической терапии злокачественных опухолей, включающим введение в организм пациента фотосенсибилизаторов и облучение патологического участка оптическим излучением, отличающимся тем, что ФДТ осуществляется сочетанным воздействием фотосенсибилизаторов сосудистого клеточного действия, при этом введение фотосенсибилизатора сосудистого действия и воздействие на него соответствующим терапевтическим излучением осуществляют по крайней мере не ранее введения фотосенсибилизатора клеточного действия и терапевтического облучения патологического участка излучением, соответствующим этому фотосенсибилизатору.

Предлагаемый способ лечения злокачественных опухолей осуществляется следующим образом. Вводят фотосенсибилизатор ФСКД, преимущественно накапливающийся в отдаленных от сосудов клеточных структурах. Затем непосредственно после введения анализируют динамику его накопления в различных участках опухолевой ткани и его контрастность по отношению к здоровой ткани.

После достижения терапевтической концентрации ФСКД производят лазерное облучение дозой, необходимой для разрушения основного объема опухоли. Далее непосредственно после облучения вводят ФССД в концентрации, достаточной для разрушения основных магистральных сосудов, питающих опухоль, при последующем лазерном воздействии. Доза и способ облучения определяются для каждой конкретной опухоли индивидуально.

Проведены 4 серии опытов на белых мышах (самцах) с перевивной карциномой Эрлиха. В первой серии для проведения ФДТ вводили дисульфированный фталоцианин алюминия (тип-ФСКД) в дозе 4 мг/кг веса тела. По достижении терапевтической концентрации препарата в опухоли проводилась ФДТ с использованием излучения криптонового лазера с длинами волн 647 и 675 нм длительностью 15 мин в дозе 500 Дж/см², через 48 после которой выявлялся некроз опухоли посредством морфологических исследований.

Во второй серии использовался "Fotofrin-ll" (ФССД) в той же концентрации и дозе лазерного облучения.

В третьей серии использовался способ последовательного введения ФС. Сначала вводили ФСКД в половинной дозе, затем производили облучение, после вводили ФССД в половинной дозе и производили повторное облучение. Полная доза лазерного облучения соответствовала дозам в двух предыдущих случаях.

Во время всех процедур проводился параллельный контроль за динамикой накопления ФССД в различных участках опухоли.

Четвертая серия - контрольная группа.

Результаты морфологического анализа:

1-я группа - инвазивная карцинома, массивный некроз, занимающий 2/3 объема опухоли как вблизи поверхности, так и глубоких отделов вблизи костной ткани. Ожоговый пузырь с полиядерными лейкоцитами. Сохранная опухолевая ткань располагается в основном по ходу сохранных сосудов. В просветах сосудов и в очагах некроза скопление полиядерных лимфоцитов.

2-я группа - инвазивная карцинома, массивный некроз, занимающий 2/3 объема опухоли, с кариерексисом, распространяющийся на большую глубину вплоть до костной ткани. Отчетливая сосудистая реакция в виде некроза стенки сосудов. В местах инвазии в мышечную ткань клетки карциномы сохранны. В очагах некроза силуэты некротизированных сосудов и скопление полиядерных лимфоцитов.

3-я группа - инвазивная карцинома, тотальный некроз опухолевой и прилегающей мышечной ткани с выраженным кариерексисом. По периферии - выраженная макрофагально-эозинофильно - лимфоцитарная реакция. В глубине обнаружены отдельные дистрофически измененные клетки карциномы.

4-я группа - инвазивная карцинома с незначительными очагами некроза в центре лобулярных пластов раковых клеток, прорастающая в окружающие мышцы. Сосудистая и клеточная реакция на некроз отсутствует.

Таким образом, результаты морфологического анализа показали, что способ проведения ФДТ, реализованный в третьей группе, дает существенно более полный терапевтический эффект, чем в первой и второй.