аминопроизводные тиазола или их стереоизомеры или их аддитивные соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (crf)

Формула изобретения

1. Аминопроизводные тиазола формулы I



где R₁ - атом водорода или алкильный радикал с 1 - 5 атомами углерода;

R₂ - радикал формулы A



где R₆ - гидроксиалкильный радикал с 1 - 5 атомами углерода,

R₇ и R₈ - одинаковые или различные - являются каждый атомом водорода, атомом галогена или гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

- радикалом формулы B



где R₉ и R₁₀ - идентичны или различны - являются каждый атомом водорода, атомом галогена или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода)

- или радикалом формулы C



где R₁₁, R₁₂ и R₁₃ - идентичные или различные - являются каждый атомом водорода, атомом галогена, трифторметилом, алкокси-радикалом с 1 - 5 атомами углерода или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

R₃ - является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, тетрагидропиран-2-илоксиалкильным радикалом, где алкильный радикал содержит 1 - 5 атомов углерода, или ацилоксиалкильным радикалом с 3 - 11 атомами углерода,

R₄ - является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода, гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, циклоалкилоксиалкильным радикалом с 4 - 11 атомами углерода, гидроксиалкилоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, алкоксиалкилоксиалкильным радикалом с 3 - 12 атомами углерода, ацилоксиалкильным радикалом с 3 - 11 атомами углерода или алкилтиоалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода,

и R₅ означает циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅)-алкокси- или (C₁ - C₅) алкильной группой; тиенил-радикал или пиридил-радикал; или радикал формулы D



где R₁₄ является карбокси-радикалом, карбоксиалкильным радикалом с 2 - 6 атомами углерода, алкоксикарбонильным радикалом с 2 - 6 атомами углерода, ацилоксиалкильным радикалом с 3 - 11 атомами углерода, алкоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, фенилалкоксиалкильным радикалом с 8 - 16 атомами углерода, моно-галогенированным алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, линейным или разветвленным гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, радикалом формулы E



или сульфоксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал, где алкильные радикалы содержат 1 - 5 атомов углерода, при условии, что если R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, R₄ является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода, а R₅ означает либо циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, либо фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅)-алкокси- или (C₁ - C₅) алкильной группой; тиенильный или пиридильный радикал, то R₂ не является радикалом формулы (C), или их стереоизомеры или их аддитивные соли.

2. Соединения формулы I по п.1, соответствующие формуле I"



где R₁₁ является атомом галогена, а R₁₂ и R₁₃ имеют то же значение, что и в формуле 1 по п.1;

R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R₄ является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода, а

R₁₄ имеет то же значение, что и в формуле I по п.1, или их стереоизомеры, или их аддитивные соли.

3. Соединения формулы I по п.1, соответствующие формуле I""



где R₃, R₄ и R₅, R₉ и R₁₀ имеют значение, определенное для формулы I по п.1, или их стереоизомеры, или их аддитивные соли.

4. Соединения формулы I по п.1, соответствующие формуле I"""



где R₇ является атомом галогена, а R₆ и R₈ имеют то же значение, что и в формуле I по п.1,

R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R₄ и R₅ имеют то же значение, что и в формуле I по п.1, или их стереоизомеры, или их аддитивные соли.

5. Соединения формулы I по п.1, где R₁ является атомом водорода, или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

R₂ является радикалом формулы (A) или радикалом формулы (B),

R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R₄ является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода,

R₅ означает циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода; фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅) алкокси- или (C₂ - C₅) алкильной группой; тиенил-радикал или пиридил-радикал; или их стереоизомеры или их аддитивные соли.

6. Соединения формулы I по п.1,

где R₁ является атомом водорода, или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

R₂ является радикалом формулы (C),

R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R₄ является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода,

R₅ является радикалом формулы (D), 3-гидроксиалкилпирид -6-ильным радикалом или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильным радикалом; или их стереоизомеры или их аддитивные соли.

7. Соединения формулы I по п.1,

где R₁ является атомом водорода, или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

R₂ является радикалом формулы (C),

R₃ является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R₄ является гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, циклоалкилоксиалкильным радикалом с 4 - 11 атомами углерода, гидроксиалкилоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, алкоксиалкилоксиалкильным радикалом с 3 - 12 атомами углерода, ацилоксиалкильным радикалом с 3 - 11 атомами углерода или алкилтиоалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода, а

R₅ означает циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода; фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅) алкокси- или (C₁ - C₅) алкильной группой; тиенил-радикал или пиридил-радикал; или их стереоизомеры, или их аддитивные соли.

8. Соединения формулы I по п.1,

где R₁ является атомом водорода или алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода,

R₂ является радикалом формулы (C),

R₃ является гидроксиалкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, тетрагидропиран-2-илоксиалкильным радикалом, где алкильный радикал содержит 1 - 5 атомов углерода, или ацилоксиалкильным радикалом с 3 - 11 атомами углерода;

R₄ - является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода,

R₅ означает циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода; фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅) алкокси-или (C₁ - C₅) алкильной группой; тиенил-радикал или пиридил-радикал;

или их стереоизомеры или аддитивные соли.

9. Способ получения аминопроизводных тиазола формулы 1 по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию карбонильного галогенированного, предпочтительно -бромированного, производного формулы II



где R₁ имеет то же значение, что и для формулы I по п.1,

R_2а является радикалом формулы Aa



где R_6a является атомом брома или иода, R_7a и R_8a - одинаковые или различные - являются каждый атомом водорода или атомом галогена, радикалом формулы (B) или радикалом формулы (C), причем радикалы (B) и (C) имеют те же значения, что и в формуле I по п.1,

а HaI - атом галогена, предпочтительно бром, с тиомочевиной формулы IIIa



где R_3a является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода;

R_4a является циклоалкильным радикалом с 3 - 6 атомами углерода или радикалом формулы F

-AlK - O - ProtecA

где AlK является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода, а ProtecA - защитная группа, удаляемая кислотным гидролизом, алкоксиалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода или алкилтиоалкильным радикалом с 2 - 10 атомами углерода,

R_5a означает циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, при необходимости замещенный атомом галогена, трифторметильной, (C₁ - C₅) алкокси- или (C₁ - C₅) алкильной группой; или пиридил-радикал, 3-гидрокси-алкилпирид-6-ильный радикал; 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал или радикал формулы (D), определенный в п.1, где R₁₄ является гидроксиалкильным радикалом с 2 - 5 атомами углерода, для получения соединений формулы Ia



где R₁ имеет то же значение, что и для формулы 1 по п.1;

R_2a имеет значение, определенное для формулы II,

R_3a, R_4a и R_5a имеют значение, определенное для формулы IIIa, а затем полученное соединение формулы Ia подвергают одной или нескольким из следующих операций, а именно:

а/если в формуле Ia радикал R_2a означает радикал формулы (Aa), то полученное соединение подвергают взаимодействию:

- либо с трет-бутиллитием и двуокисью углерода, затем восстанавливают до получения соединения формулы I по п.1, где R₂ является радикалом формулы (A), заместитель которого R₆ и, возможно, заместители R₇ и/или R₈ являются гидроксиметильным радикалом,

- либо с трет-бутиллитием и алифатическим (C₂ - C₅) альдегидом до получения соединений формулы I по п.1, в которой R₂ является радикалом формулы (A), заместитель которого R₆ и, возможно, заместители R₇ и/или R₈ являются линейным или разветвленным гидроксиалкильным радикалом с 2 - 5 атомами углерода,

б) если в формуле Ia радикал R_5a является 4-бромфенильным радикалом, то соединение формулы Ia подвергают взаимодействию: либо с трет-бутиллитием и двуокисью углерода до получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-карбоксифенильным радикалом, которые затем этерифицируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксикарбонил) фенильным радикалом, восстанавливают для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(гидроксиметил) фенильным радикалом; восстанавливают и затем этерифицируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(ацилоксиметил) фенильным радикалом; восстанавливают, а затем подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом или аралкилгалогенидом для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксиметил)фенильным или 4-(фенилалкоксиметил) фенильным радикалом; восстанавливают, а затем обрабатывают хлорсульфоновой кислотой для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(сульфоксиметил) фенильным радикалом; восстанавливают, подвергают взаимодействию с 3-хлорметилбензоилхлоридом, затем с N-метилпиперазином для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является радикалом формулы (D), а R₁₄ является радикалом формулы (E); восстанавливают, затем подвергают взаимодействию с галогеном для получения соединений формулы I по п. 1, где R₅ является 4-(галогенметил)фенильным радикалом, либо с трет-бутиллитием и с алифатическим альдегидом для получения соединений формулы I по п. 1, где R₅ является 4-(втор. гидроксиалкил)фенильным радикалом, или с алифатическим кетоном для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(трет-гидроксиалкил) фенильным радикалом; или если в формуле Ia радикал R_5a является радикалом формулы (D), в котором R₁₄ является гидроксиалкильным радикалом с 2 - 5 атомами углерода, то соединение Ia подвергают:

- этерификации для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(ацилоксиалкил)фенильным радикалом;

- алкилированию для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксиалкил)фенильным или 4-(фенилалкоксиалкил) фенильным радикалом,

- взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(сульфоксиалкил)фенильным радикалом,

- взаимодействию с галогеном для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(галогеноалкил)фенильным радикалом,

c) если в соединении формулы Ia радикал R_4a является радикалом формулы (F), то удаляют защитные группы для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является гидроксиалкильным радикалом, которые затем этерифицируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является ацилоксиалкильным радикалом; алкилируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является алкоксиалкильным или циклоалкилоксиалкильным радикалом; алкилируют защищенными галогенированными алифатическими спиртами, затем удаляют защитные группы для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является гидроксиалкилоксиалкильным радикалом; алкилируют защищенными галогенированными алифатическими спиртами, удаляют защитные группы и затем алкилируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является алкоксиалкилоксиалкильным радикалом, и при необходимости полученные соединения формулы I по п. 1 разделяют на возможные стереоизомеры и/или переводят в соответствующие соли.

10. Способ получения аминопроизводных тиазола формулы I, отличающийся тем, что проводят реакцию карбонильного -галогенированного, предпочтительно -бромированного, производного формулы II



где R₁ имеет то же значение, что и для формулы I в п.1;

R_2a является радикалом формулы Aa



где R_6a является атомом брома или йода, R_7a и R_8a - одинаковые или различные - являются каждый атомом водорода или атомом галогена, радикалом формулы (B) или радикалом формулы (C), причем радикалы (B) и (C) имеют те же значения, что и в формуле I по п.1

а HaI - атом галогена, предпочтительно бром, с тиомочевиной формулы IIIб



где R_4a и R_5a имеют те же значения, что и для формулы IIIа по п.9,

для получения соединения формулы IV



где R₁ имеет то же значение, что и для формулы I по п.1,

R_2a имеет значение, определенное для формулы II,

R_4a и R_5a имеют значение, определенное для формулы IIIа по п.9,

которые подвергают взаимодействию с галогенидом формулы V

Hal - R_3b

где HaI является атомом галогена,

R_3b является алкильным радикалом с 1 - 5 атомами углерода или радикалом формулы (F) по п.9,

для получения соединений формулы Iб:



где R₁ имеет то же значение, что и для формулы I по п.1,

R_2a имеет значение, определенное для формулы II,

R_4a и R_5a имеют значение, определенное для формулы IIIа по п.9,

R_3a имеет значение, определенное для формулы V, а затем полученное соединение формулы Iб подвергают одной или нескольким из следующих операций, а именно:

а) если в соединении формулы Iб радикал R_2a означает радикал формулы (Аа), то его подвергают:

- либо взаимодействию с трет.бутиллитием и двуокисью углерода, а затем восстанавливают до получения соединения формулы I, указанной в п.1, в которой R₂ означает радикал формулы (А), заместитель которого R₆ и, возможно, заместители R₇ и/или R₈ означают гидроксиметил,

- либо взаимодействию с трет. бутиллитием и алифатическим (C₂ - C₅) альдегидом для получения соединений формулы I, указанной в п.1, в которой R₂ является радикалом формулы (А), заместитель которого R₆ и, возможно, заместители R₇ и/или R₈ являются линейным или разветвленным гидроксиалкильным радикалом с 2 - 5 атомами углерода.

б) если в соединении формулы Iб радикал R_5a является 4-бромфенильным радикалом, то его подвергают взаимодействию:

или с трет-бутиллитием и двуокисью углерода для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-карбоксифенильным радикалом, которое затем этерифицируют для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксикарбонил)фенильным радикалом; восстанавливают для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(гидроксиметил)фенильным радикалом; восстанавливают и затем этерифицируют для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(ацилоксиметил)фенильным радикалом; восстанавливают и затем подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом или аралкилгалогенидом для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксиметил)фенильным или 4-(фенилалкоксиметил) фенильным радикалом; восстанавливают и затем обрабатывают с хлорсульфоновой кислотой, для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(сульфоксиметил)фенильным радикалом; восстанавливают, подвергают взаимодействию с 3-хлорметилбензоилхлоридом, затем с N-метилпиперазином, для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является радикалом формулы (D), а R₁₄ является радикалом формулы (E); восстанавливают, затем подвергают взаимодействию с галогеном, для получения соединения формулы I по п.1, где R₅ является 4-(галогенметил)фенильным радикалом,

или с трет-бутиллитием и с алифатическим альдегидом для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(втор. гидроксиалкил)фенильным радикалом; или с алифатическим кетоном для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(трет.гидроксиалкил)фенильным радикалом, либо, если в соединении формулы Iб радикал R_5a является радикалом формулы (D), в которой R₁₄ является гидроксиалкильным радикалом с 2 - 5 атомами углерода, то его подвергают этерификации для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(ацилоксиалкил)фенильным радикалом; алкилированию для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(алкоксиалкил)фенильным или 4-(фенилалкоксиалкил) фенильным радикалом; взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(сульфоксиалкил)фенильным радикалом; взаимодействию с галогеном для получения соединений формулы I по п.1, где R₅ является 4-(галогеноалкил)фенильным радикалом,

в) если в соединении формулы Iб радикал R_4a является радикалом формулы (F), то удаляют защитные группы - для получения соединения формулы I по п.1, где R₄ является гидроксиалкильным радикалом, которое затем этерифицируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является ацилоксиалкильным радикалом; алкилируют для получения соединения формулы I по п.1, где R₄ является алкоксиалкильным или циклоалкилоксиалкильным радикалом; алкилируют защищенными галогенированными алифатическими спиртами, затем удаляют защитные группы для получения соединения формулы I по п.1, где R₄ является гидроксиалкилоксилакильным радикалом; алкилируют защищенными галогенированными алифатическими спиртами, удаляют защитные группы и затем алкилируют для получения соединений формулы I по п.1, где R₄ является алкоксиалкилоксиалкильным радикалом,

г) если в соединении формулы Iб радикал R_3b является радикалом формулы (F), то удаляют защитные группы путем кислотного гидролиза для получения соединения формулы I по п.1, где R₃ является гидроксиалкильным радикалом, из которого путем алкилирования или этерификации получают соединение формулы I по п. 1, где R₃ является ацилоксиалкильным радикалом, и при необходимости, полученные соединения формулы I по п.1 разделяют на возможные стереоизомеры и/или переводят в соответствующие соли.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении кортикотропного гормона (CRF), включающая эффективное количество активного ингредиента и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит по крайней мере одно соединение формулы I по пп. 1 - 8, или его аддитивную соль с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к разветвленным аминопроизводным тиазола, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Известно большое число производных 2-аминотиазола. В европейской заявке на патент 0462264 описываются производные 2-аминотиазола, третичная аминогруппа в положении 2 которых содержит два заместителя, причем каждый имеет по крайне мере один гетероатом. Эти соединения являются антагонистами ФАТ-ацетера и находят свое применение при лечении астмы, некоторых аллергических или воспалительный состояний, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии и различных почечных патологий или в качестве противозачаточных средств. В заявке на патент Великобритании 2022285 описываются соединения, обладающие активностью регулирования иммунного ответа и проявляющие противовоспалительные свойства. Речь идет о производных тиазола, замещенных в положении 2 вторичными аминогруппами.

Некоторые гетероциклические производные 2-ациламинотиазола описаны в европейской заявке на патент 0432040. Эти соединения являются антагонистами холецистокинина и гастрина. Также известны производные 2-амино-4,5-дифенилтиазола, обладающие противовоспалительными свойствами (заявка на патент Японии 0175475). Также известны производные 2-амино-4-(4-гидроксифенил)-тиазола, пригодные в качестве промежуточных продуктов синтеза для получения производных 2,2-диарил-хромено-тиазола (европейская заявка на патент 0205069). Производные 2-(N-метил-N-бензиламино)-тиазола также описываются в J. Chem. Soc. Perkin, Jrans 1, (1984), 2, c. 147-153, и в J. Chem. Soc. Perkin, Jrans., 1, (1983), 2, c. 341-347.

В европейской заявке на патент 0283390 описываются, среди других производных тиазола, производные 2-{N-алкил-N-пиридилалкиламино]-тиазола формулы



Эти производные, аминогруппа в положении 2 которых замещена неразветвленными пиридилалкильным радикалом, наделены интересными фармакологическими свойствами и в частности обладают стимулирующей холинергическую центральную трансмиссию активностью. Следовательно их можно использовать в качестве агонистов мускариновых рецепторов и они находят свое применение при лечении расстройств памяти и старческого слабоумия.

Соединения настоящего изобретения отличаются от других производных 2-аминотиазола, описанных в литературе, своей оригинальной структурой и своими новыми фармакологическими свойствами. Речь идет о производных 2-амино-тиазола, аминогруппа в положении 2 которых представляет собой третичную аминогруппу, содержащую разветвленный алкильный или аралкильный заместитель.

Эта особая структура придает продуктам очень интенсивные фармакологические свойства. Соединения предлагаемого изобретения в очень незначительных концентрациях - ниже 10 мкмоль - смещают связь ¹²⁵1 - CR F со специфическими рецепторами, присутствующими в мембранах головного мозга людей и/или мыши. Соединения согласно изобретению, следовательно, моделируют эффекты CRF, пептида, последовательность которого из 41 аминокислоты была охарактеризована VALE и др. в 1981 г. CRF представляет собой основной эндогенный фактор, принимающий участие в регуляции оси гипоталамо-гипофизо-надпочечников (выделение адренокортикотропного гормона: ACTH) и ее патологий, а также в депрессивных синдромах, которые проистекают от этого. CRF также вызывает выделение -эндорфина, -липотропина и кортикостерона. Его специфическая локализация в относящихся к лимбу зонах головного мозга, а также в locus ceruleus (голубое место варолиева моста головного мозга), имеет следствием то, что этот пептид играет значительную роль в ответах в виде реакций на стресс. Многочисленные эксперименты на животных показали, что центральное введение CRF вызывает разнообразные анксиогенные эффекты, такие как изменение поведения вообще: например, неофобия, снижение половой восприимчивости, медленное уменьшение потребления пищи и времени сна у крысы. Интрацеребровентрикулярная инъекция CRF также повышает возбуждение норадренергических нейронов, которое у животного ассоциируется часто с состоянием беспокойства. В случае крысы, центральное или периферическое введение CRF вызывает изменение опорожнения желудка, транзит через кишечник, выделения фекалий, кислотой секреции, также как эффектов напряжений.

Специфическое участие CRF в этих эффектах демонстрируется путем применения пептидного антагониста, alpha - helical CRF (9 - 41), или специфических антител (RIVIER J, и др., 1984), что позволяет для этого пептида предполагать роль, которую он играет в появлении эндокринных расстройств и нарушений поведения, связанных со стрессом.

Повторяющееся введение CRF человеку вызывает реакции, которые подобны таковым, описываемым во время депрессии, например, как повышение эмоциональности и активности симпатической нервной системы, снижение полового влечения и появление нарушений аппетита. Более того, применение к человеку теста стимулирования оси HPA за счет CRF представляет собой дополнительный диагностический метод (CHROUSOS G. P. и др., 1984), который хорошо демонстрирует участие CRF в многочисленных патологиях, таких как депрессия, нервная анорексия и алкоголизм. Также важно отметить три возможных последствия состояний хронического стресса, которые представляют собой иммунодепрессию, расстройства в отношении плодовитости, такие как возникновение диабета.

Соединения согласно изобретению, следовательно, находят свое применение при лечении заболеваний, связанных со стрессом, и обычно при лечении всех патологий, в которых принимает участие CRF, таких как, например, психиатрические расстройства, беспокойство, анорексия, расстройства половой активности и в отношении плодовитости, иммунодепрессия, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства или другие нарушения.

Продукты изобретения обладают также некоторыми интересными физико-химическими характеристиками. Речь идет о растворимых в растворителях продуктах или обычно о растворах, используемых в терапии для введения орально или парентерально действующих начал.

Более конкретно, предметом настоящего изобретения является соединения формулы I



в которой R₁ - атом водорода или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₂ - радикал формулы A



(в которой R₆ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами и R₇ и R₈, одинаковые или разные, обозначают, каждый атом водорода, атом галогена или гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, трифторметил, алкоксильный радикал с C₁-C₅-атомами или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами);

радикал формулы B



(в которой R₉ и R₁₀, одинаковые или разные, обозначают, каждый атом водорода, атом галогена, алкильный радикал с атомами или алкоксильный радикал с атомами); или

радикал формулы C



(в которой R₁₁, R₁₂, R₁₃, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода, атом галогена, трифторметил, алкоксильный радикал с C₁-C₅-атомами или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами);

R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами; тетрагидропиран-2-ил-оксиалкильный радикал, алкильный радикал которого содержит C₁-C₅-атомов; алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами;

R₄ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, циклоалкилоксиалкильный радикал с C₄-C₁₁-атомами, гидроксиалкилоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, алкоксиалкилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₂-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами; и

R₅ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал ( в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами) или

радикал формулы D



(в которой R₁₄ обозначает карбоксильный радикал, карбоксиалкильный радикал с C₂-C₆-атомами, алкоксикарбонильный радикал с C₂-C₆-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, аралкоксиалкильный радикал с C₈-C₁₆-атомами (в случае необходимости замещенный в ароматическом цикле одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами c С₁ - C₃-атомами или трифторметильными радикалами), моногалогенированный алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; гидроксиалкильный радикал, линейный или разветвленный, с C₁-C₅-атомами;

радикал формулы E



или сульфоксиалкильный радикал c C₁ - C₅-атомами);

3-гидроксиалкилпридин-6-ильный или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал (алкильные радикалы которых содержат C₁-C₅-атомов);

при условии однако, что, когда R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами, R₄ обозначает циклоалкильный радикал, и R₅ обозначает либо циклоалкильный радикал, либо фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с атомами, алкильными радикалами с C₁-C-атомами или трифторметильными радикалами), R₂ не обозначает радикала формулы (C);

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Среди предпочтительных соединений изобретения следует назвать соединения формулы (I")



в которой R₁₁ - атом галогена, а R₁₂ и R₁₃ имеют указанное для формулы (I) значение;

R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и

R₁₄ имеет указанное для формулы (I) значение;

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Другая группа предпочтительных соединений изобретения отвечает формуле I"



d которой R₃, R₄, R₅, R₉ и R₁₀ имеют указанное для формулы (I) значение; включая их стереоизомеры и их соли присоединения.

Из предпочтительных соединений изобретения также нужно назвать соединения формулы I""".

в которой R₇ обозначает атом галогена или алкоксил с C₁-C₅-атомами;

R₆ и R₈ имеют указанное для формулы (I) значение;

R₃ обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами; и

R₄ и R₅ имеют указанное для формулы (I) значение;

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₂ - обозначает радикал формулы (A) или радикал формулы (B);

R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и

R₅ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами);

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Также особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал C₁-C₅-атомами;

R₂ - радикал формулы (C);

R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами;

R₅ - радикал формулы (D), 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал или 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал;

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Соединения формулы (I), в которой - R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 C-атомами;

R₂ - радикал формулы (C);

R₃ - алкильный радикал с C₁-C₅-атомами;

R₄ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами, алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, циклоалкилоксиалкильный радикал с C₄-C₁₁-атомами, гидроксиалкилоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами, алкоксиалкилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₂-атомами, ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами; и

R₅ обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами).

их стереоизомеры и их соли присоединения также являются особенно предпочтительными соединениями изобретения.

Также преимущественно предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R₁ обозначает атом водорода или алкильный радикал с 1-5 C-атомами;

R₂ - радикал формулы (C);

R₃ - гидроксиалкильный радикал с C₁-C₅-атомами; тетрагидропиран-2-ил-оксиалкильный радикал, алкильная часть которого содержит C₁-C₅-атомов; алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀-атомами или ацилоксиалкильный радикал с C₃-C₁₁-атомами;

R₄ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; и

R₅ - циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами; фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁-C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами);

их стереоизомеры и их соли присоединения.

Под термином "алкильный радикал" понимают алкильные радикалы с C₁-C₅-атомами, линейные или разветвленные. Этот термин также охватывает алкильные радикалы, замещенные другими радикалами, такие как гидроксиалкил, и т.д.

Под термином "аралкил" понимают радикал формулы



в которой n может принимать значения, доходящие до 0 - 4.

Из предпочтительных соединений изобретения можно назвать следующие соединения:

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- (метоксикарбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-5-{ N-[ -циклопропил-4-(гидроксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -циклопропил-4- (этоксикарбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -ацетоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -циклопропил-4- (ацетоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- _иодметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(метоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(этоксиметил)- бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4- (1-гидрокси-1-этил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(гидроксиэтилоксиметил) бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиэтилоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4,5-трихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -циклопропил-4-(метоксиэтил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метил-4-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метилфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

(R)-4-(2-хлор-4-метилоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

(S)-4-(2-хлор-4-метилоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-диметоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метокси-4-метилфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метил-4-метоксифенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-циклопропилметил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метокси-4-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метилтиометил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метилтиометил)-4-фторбензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метил-4-метокси-5-хлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиметил)-(4-фторбензил)]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4,5-трихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)(4-фторбензил)] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-метил-4-метокси-5-хлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)(4-фторбензил)]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-4-фторбензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метилтиометил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-(1-циклопропил-2- метокси-1-этил)-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(циклопропилметоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

(R)-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

(S)-4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(метоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[ -(метоксиметил)-тиен-2-ил-метил]-N-пропиламино}-тиазол;

4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиметил)тиен-2-ил-метил] -N-пропиламино}-тиазол;

4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил)-4-гидроксиметилпирид-6-ил-метил]-N-пропиламино}-тиазол.

Все эти соединения могут быть в форме солей.

Соединения изобретения в свободной форме обычно обладают основными свойствами, однако есть некоторые, которые имеют кислотные свойства, и это в зависимости от заместителей.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) с кислотами или основаниями (когда это возможно) представляют собой предпочтительно соли, однако соли, из которых можно выделять соединения формулы (I), особенно при их очистке или получении чистых изомеров, также составляют предмет изобретения.

Из фармацевтически приемлемых кислот для получения солей присоединения с соединениями формулы (I) можно назвать соляную, фосфорную, лимонную, щавелевую, серную, аскорбиновую, винную, малеиновую, миндалевую, метансульфоновую, молочную, глюконовую, глутаровую, сукцинилсульфоновую, гидроксипропансульфоновую кислоты и т.д.

Из фармацевтически приемлемых оснований для получения солей присоединения с соединениями формулы (I), когда они обладают кислотными свойствами, можно назвать гидроксид натрия, калия, аммония и т.д.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что альфа-галогенированное, предпочтительно альфа-бромированное, карбонильное производное формулы (II)



в которой

R₁ имеет указанное для формулы (I) значение;

R_2a обозначает радикал формулы (A_a)



(в которой R_6a обозначает атом брома или йода; и R_7a и R_8a, одинаковые или разные, обозначают каждый атом водорода или атом галогена); радикал формулы (B) или радикал формулы (C), причем радикал (B) и (C) имеют указанное для формулы (I) значения; и

Гал обозначает атом галогена, предпочтительно бром; вводят во взаимодействие

либо с тиомочевиной формулы Ша



в которой R_3a обозначает алкильный радикал с C₁ -C₅ атомами;

R_4a обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆ атомами

или радикал формулы F

- AIk - O - Protec A

(в которой "AIk" обозначает алкильный радикал с C₁ -C₅-атомами и Protec A обозначает защитную группу, удаляемую путем кислотного гидролиза, такую как тетрагидропиран-2-ильный радикал), алкоксиалкильный радикал с C₂-C₁₀- атомами или алкилтиоалкильный радикал с C₂- C₁₀- атомами;

R_5a обозначает циклоалкильный радикал с C₃-C₆-атомами, фенильный радикал, тиенильный радикал или пиридильный радикал (в случае необходимости замещенные одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами с C₁ - C₅-атомами, алкильными радикалами с C₁-C₅-атомами или трифторметильными радикалами), 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал, 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал или радикал формулы (Д), в которой R₁₄ обозначает гидроксиалкильный алкильный радикал с C₂-C₅-атомами,

для получения соединений формулы 1а:



в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение;

R_2а имеет указанное для формулы (II) значение; и

R_3а, R_4а и R_5а имеют указанное для формулы (IIIa) значение;

либо с тиомочевиной формулы IIIb



в которой R_4a и R_5а имеют указанные для формулы (IIIa) значения, с целью получения соединений формулы IV:



в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение;

R_2а имеет указанное для формулы (II) значение; и

- R_4а и R_5а имеют указанные для формулы (IIIa) значения, которые вводят во взаимодействие с галогенидом формулы V:

Гал - R_3б

в которой "Гал" обозначает атом галогена и R_3б обозначает алкильный радикал с C₁ - C₅ атомами или радикал формулы (F), с целью получения соединений формулы Iб



в которой R₁ имеет указанное для формулы (I) значение;

R_2а - указанное для формулы (II) значение;

R_4а и R_5a - указанные для формулы (IIIa) значения; и

R_3б - указанное для формулы (V) значение;

и затем осуществляют одну из следующих стадий (а) - (г):

(а): соединения формул (Ia) и (Ib), в которых R_2a обозначает радикал формулы (Aa), подвергают:

либо воздействию трет. -бутиллития и диоксида углерода и затем восстановлению для получения соединений формулы (I), в которой R₂ обозначает радикал формулы (A), заместитель R₆ и в случае необходимости заместители R₇ и/или R₈ которого обозначают гидроксиметильный радикал;

либо воздействию трет.-бутиллития и алифатического альдегида с C₂-C₅-атомами для получения соединений формулы (I), в которой R₂ обозначает радикал формулы (A), заместитель R₆ и в случае необходимости заместители R₇ и/или R₈ которого обозначают линейный или разветвленный гидроксиалкильный радикал с C₂ - C₅-атомами;

(б): или либо соединения формул (Ia) и (Ib), в которых R_5a обозначает 4-бромфенильный радикал, подвергают

или воздействию литиевых соединений, как например, трет.-бутиллитий, в соответствующем растворителе, являющемся простым эфиром, и диоксида углерода для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-карбоксифенильный радикал, из которых затем:

путем этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксикарбонил)-фенильный радикал;

путем восстановления получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(гидроксиметил)-фенильный радикал;

путем восстановления и последующей этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(ацилоксиметил)-фенильный радикал;

путем восстановления и последующего воздействия алкилгалогенида или аралкилгалогенида получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксиметил)-фенильный радикал или 4-(аралкоксиметил)-фенильный радикал;

путем восстановления и последующего воздействия хлорсульфоновой кислоты получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(сульфоксиметил)фенильный радикал;

путем восстановления, воздействия 3-хлорметилбензоилхлорида, затем N-метилпиперазина получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает радикал формулы (D) и R₁₄ обозначает радикал формулы (E);

путем восстановления, затем воздействия галогена, получают соединения формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(галогенметил)-фенильный радикал;

или воздействию трет.-бутиллития и воздействию алифатического альдегида для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(втор.-гидроксиалкил)фенильный радикал; или воздействию алифатического кетона для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(трет.-гидроксиалкил)-фенильный радикал;

либо соединения формул (1а) и (1б), в которых R_5a обозначает радикал формулы (Д), в которой R₁₄ обозначает гидроксиалкильный радикал с C₂-C₅-атомами, подвергают:

этерификации до сложных эфиров для получения соединений формулы (I), в которой R₅ обозначает 4-(ацилоксиалкил)фенильный радикал;

алкилированию для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(алкоксиалкил)фенильный радикал или 4-(аралкоксиалкил)-фенильный радикал;

воздействию хлорсульфоновой кислоты для получения соединений формулы (1), в которой R₅ обозначает 4-(сульфоксиалкил)-фенильный радикал;

воздействию галогена для получения соединений формулы (1) в которой R₅ обозначает 4-(галогеналкил)-фенильный радикал;

(в): или из соединений формул (Iа) и (Iб), в которых R_4a обозначает радикал формулы (F), удаляют защитные группы для получения соединений формулы (I), в которой R₄ обозначает гидроксиалкильный радикал, из которых затем:

путем этерификации до сложных эфиров получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает ацилоксиалкильный радикал;

путем алкилирования получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает алкоксиалкильный или циклоалкилоксиалкильный радикал;

путем алкилирования с помощью галогенированных алифатических спиртов с защитными группами, затем путем удаления защитных групп, получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает гидроксиалкилоксиалкильный радикал;

путем алкилирования с помощью алифатических галогенированных спиртов с защитными группами, затем путем удаления защитных групп и последующего алкилирования, получают соединения формулы (I), в которой R₄ обозначает алкоксиалкилоксиалкильный радикал;

(г): или продукты формулы (Iб), в которой R_3б обозначает радикал формулы (F), путем кислотного гидролиза освобождают от защитных групп для получения соединений формулы (I), в которой R₃ обозначает гидроксиалкильный радикал, из которых затем получают путем алкилирования или этерификации до сложных эфиров соединения формулы (I), в которой R₃ обозначает соответственно алкоксиалкильный радикал или ацилоксиалкильный радикал;

и, в случае необходимости, соединения формулы (I), затем разделяют на их возможные стереоизомеры и/или превращают в соответствующие соли.

Производные формулы (II) могут быть получены из соответствующих негалогенированных кетонов формулы R_2a-CO-CH₂-R₁ либо путем воздействия брома в соответствующем органическом растворителе, таком, как уксусная кислота, тетрахлорид углерода или диэтиловый эфир, либо путем воздействия четвертичных трибромидов аммония согласно способу, описанному в Bull. Chem. Soc. Japan (1987), 60, с.1159-1160 и с.2667-2668, или еще путем воздействия бромида меди-/П/ в органическом растворителе, таком как смесь хлороформа с этилацетатом (y/ Org. Chem.(1964). 29, с. 3451-3461).

Кетоны формулы R_2a-CO-CH₂-R₁ обычно представляют собой известные и имеющиеся в продаже продукты. Эти соединения можно получать путем реакции Фриделя-Крафтса между соединением формулы R_2aH и ацилгалогенидом формулы R₁CH ₂CO Гал (в которой Гал обозначает атом галогена), предпочтительно ацилхлоридом формулы R₁CH COCl, в присутствии кислоты Льюиса.

Соединения формулы (II), в которой R_2a обозначает радикал формулы (C), замещенный в положении 2 и положении 4 атомом галогена, и R₁ обозначает метильный радикал, могут быть получены из галогенированных производных бензола и особенно 1,3-дигалогенированных бензолов и алкоксифенилов, с которыми вводят во взаимодействие 2-бром-пропионилбромид в присутствии хлорида алюминия.

Соединения формул (II), в которой R_2a обозначает 2,6-дигалогенпирид-3-ильный радикал, получают либо из соответствующих 2,6-дигалогенированных производных 3-формилпиридина, с которыми вводят во взаимодействие алифатические магнийорганические соединения, для получения вторичных спиртов, замещенных в положении 1 2,6-дигалогенпирид-3-ильными радикалами, которые затем подвергают окислению для получения соответствующих кетонов.

Эти последние соединения затем, согласно вышеуказанным методам, превращают в бромкетоны формулы (II).

Соединения формулы (II), в которой R_2a обозначает 2,4-диалкилпирид-5-ильный радикал, получают из производных 2,4-диалкил-5-цианопиридина, с которыми вводят во взаимодействие магнийорганические производные. Таким образом получают (2,4-диалки-пирид-5-ил)-алкил-кетоны, которые превращают в альфа-бромированные карбонилированные производные формулы (II)/

Соединения формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы VI:



в которой R_3c имеет такое же значение, что и в формуле (IIIa), или обозначает атом водорода;

R_4a имеет значение R_4a в формуле (IIIa);

R_5б имеет значение R_5б в формуле (IIIa) или обозначает 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал, 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал или 4-гидроксиалкилфенильный радикал, в которых водород спиртовой функции заменен защитной группой, удаляемой в основной или кислой среде и -L обозначает фенильный радикал или трет.-бутильный радикал; либо путем обработки основанием, используя предпочтительно гидроксид натрия, либо путем кислотной обработки, используя предпочтительно соляную кислоту.

Когда L обозначает фенильный радикал, обработка неорганической кислотой особенно применима тогда, когда R_5б представляет собой пиридильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкоксильными радикалами, алкильными радикалами или трифторметильными радикалами.

Обработку основанием осуществляют тогда, когда R_4a обозначает циклоалкильную группу, например, циклопропил, или когда R_4a обозначает радикал формул (F). Также обработку основанием осуществляют тогда, когда R_5б обозначает либо 2-гидроксиалкилпирид-5-ильный радикал, либо 3-гидроксиалкилпирид-6-ильный радикал, либо 4-гидроксиалкилфенильный радикал, водород спиртовой функции которого заменен защитной группой, удаляемой в основной или кислотной среде, в зависимости от случая.

Когда L обозначает трет.-бутильный радикал, производные тиомочевины формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы (VI), путем воздействия сильной кислоты, например, концентрированной соляной кислоты, при 10 -100^oC.

Когда R_4а обозначает радикал формулы (F), соединения формул (IIIa) и (IIIб) получают из соединений формулы (VI), в которой R_4б обозначает гидроксиалкильный радикал. Сначала осуществляют защиту гидроксиалкильного радикала с помощью защитной группы, удаляемой путем кислотного гидролиза, и затем таким образом полученные соединения подвергают обработке основанием для получения соединений формул (IIIa) и (IIIб).

Соединения формулы (VI) получают путем введения во взаимодействие бензоилизотиоцианата или пивалоилизотиоцианата с аминами формулы VII:



в которой R_3c, R_4a, и R_5б имеют указанное для формулы (VI) значение.

Амины формулы (VII), когда речь идет о вторичных аминах, могут быть получены классическими методами.

Согласно первому методу, когда R_3c обозначает алкильный радикал с C₁-C₅-атомами, осуществляют алкилирование соответствующего первичного амина формулы (VIIa):



с помощью алкилгалогенида с C₁-C₅ атомами, предпочтительно при нагревании, в присутствии соли щелочного металла, в полярном органическом растворителя, например, как диметилформамид.

Согласно другому методу алкилирования, амины формулы (VIIa) подвергают воздействию галоидангидрида или ангидрида кислоты в органическом растворителе, выбираемом среди галогенированных углеводородов, таком, как метиленхлорид, в присутствии акцептора протонов, предпочтительно триэтиламина. Получающийся в результате этой реакции амид затем восстанавливают гидридами (ALLiH₄ или другие) в органических растворителях типа простого эфира.

Оба вышеуказанных метода предпочтительно используют для получения соединений формулы (VII) в виде чистых энантиомеров.

Следующий метод получения соединений формулы (VII) состоит в конденсации первичного амина формулы R_3aNH₂ (в которой R_3a имеет такое же значение, xто и в формуле (IIIa)) с кетоном в дегидратирующей среде при получении соответствующего имина, который затем восстанавливают классическим путем с помощью гидрида металла, предпочтительно боргидрида натрия, или с помощью водорода в присутствии соответствующего катализатора. Во время реакции первичного амина формулы R_3aNH₂ с кетоном в дегидратирующей среде используют предпочтительно либо хлорид титана - /IV/ (TiCl₄), либо катализ с помощью пара-толуолсульфокислоты.

Амины формулы (VII), когда R_3c обозначает алкильный радикал с C₁-C₅ атомами, получают предпочтительно согласно способу, принцип которого приведен в следующей схеме



Конденсацию альдегида с первичным амином согласно стадии А предпочтительно осуществляют в этаноле или в толуоле при комнатной температуре, а реакцию имина с алкиллитиевым производным согласно стадии Б осуществляют в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране при 0 - 15^oC.

Соединения настоящего изобретения обладают очень интересными фармакологическими свойствами. Соединения изобретения, особенно в концентрациях ниже 10 мкмоль (0,01 - 10 мкмоль), смещают (вытесняют) связь ¹²⁵I - CRF со специфическими рецепторами, присутствующими в мембранах головного мозга крысы, согласно методу, описанному DeSouZa E. B. (J. Neurosci (1987), 7 (1), c. 88-100). Это является удивительным и неожиданным, так как соединения структуры, близкой к таковой соединений изобретения, но аминогруппа в положении 2 тиазольного кольца которых не содержит разветвленного заместителя, не смещают заметным образом связи ¹²⁵I - CRF.

2-[N-метил-N-(пиридин-3-ил-метил)-амино] -4-(2,4,6-триметилфенил)- тиазол, соединение, описанное в примере 112 европейской заявки на патент 0283390, вызывает только смещение примерно на 8% при концентрации 10^-5 М.

Фактор высвобождения кортикотропного гормона (C.R.F) представляет собой нейропептид, который контролирует активность гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси. Этот фактор ответственен за эндокринные ответы и поведенческие реакции, вызываемые стрессом.

Показано, что CRF может модулировать поведение, а также некоторые функции автономной нервной системы (J.F.Koob, F.E.Bloom, Fed. Proc. (1985), 44, c. 259; M.R. Brown, Z.A.Fisher, Fed. Proc. (1985), 44, C. 243). Преимущественно CRF вызывает выделение кортикотропина (АСТН), - эндорфина и других пептидов, происходящих от про-опиомеланокортина (А.Гази и др., Regul. Perfides (1987), 18, c. 37; M.R.Brown и др., Regul. Pepfides (1986(, 16, c. 321; C.Z. Williams и др., Am. Physiol (1987), G 582, c. 253).

Соединения изобретения, следовательно, можно использовать для регулирования выделения этих эндогенных веществ. Преимущественно они находят свое применение в качестве действующих начал лекарственных средств для уменьшения ответа на стресс (поведение, эмоциональное состояние, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства, нарушения иммунной системы) и вообще при патологиях, где принимает участие CRF, например, психиатрические расстройства, беспокойство, нервная анорексия, нарушения сексуальной (половой) активности и в отношении плодовитости, болезнь Aljheimer или другие.

Продукты изобретения представляют собой очень малотоксичные продукты. Это свойство позволяет принимать значительные суточные дозы.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение общей формулы (I) или одну из его солей с неорганической или органической, фармацевтически приемлемой кислотой, в ассоциации с одним или несколькими инертными и соответствующими эксципиентами.

Таким образом полученные фармацевтические композиции предпочтительно находятся в различных формах, таких, как например, таблетки, драже, желатиновые капсулы с лекарством, свечи, растворы для инъекций или растворы для питья.

Действующее начало также может находиться в форме комплекса с циклодекстрином, например, как -, -, - циклодекстрин, 2-гидроксипропил-- циклодекстрин, метил--циклодекстрин.

Дозировка может изменяться в широких пределах в зависимости от возраста, веса пациента, природы и тяжести заболевания, также, как пути введения. Обычно унитарная доза составляет 0,5 - 200 мг и суточная дозировка, используемая в терапии человека, составляет 0,5 - 800 мг.

Предпочтительным путем введения является оральный или парентеральный путь.

В различных приготовлениях описываются способы синтеза различных промежуточных соединений, позволяющих получать соединения изобретения.

Температуры плавления измеряются по способу Micro-Kofler.

Спектры протонного магнитного ядерного резонанса (¹H-ЯМР) соединений формулы (I) регистрируются, по случаю, при 200 мГц или при 100 мГц.

Соединения изобретения характеризуются элементным анализом (в %), соответствующим теории.

Приготовление соединений формулы (II)

Приготовление 1. 2-Бром-1-(2,4-дихлорфенил)-пропан-1-он (соединение 1)

К 7 г 1-(2,4-дихлорфенил)-пропан-1-она в виде раствора в смеси 420 мл метиленхлорида и 140 мл метанола добавляют 17,4 г тетра-бутил-аммонийтрибромида при комнатной температуре. Спустя 24 ч, реакционную среду выпаривают в вакууме досуха. Обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия. Выпаривают в вакууме, затем очищают на колонне с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему). Масло. Выход 78%.

Точно таким же образом можно получать 2-бром-1-(2-хлор-4-метоксифенил)-пропан-1-он (соединение 2).

Приготовление II. 2-Бром-1-(2,4,6-триметилфенил)-этан-1-он (соединение 3).

0,3 моля 1-(2,4,6-триметилфенил)-этан-1-она растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и прикапывают 31,8 г брома, поддерживая реакционную среду при температуре ниже 10^oC. По окончании добавления оставляют температуру реакционной смеси повышаться до комнатной, и оставляют реакционную среду стоять при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную среду выливают в 500 мл воды со льдом и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем соленой водой и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают масло, которое может быть использовано без другой очистки.

Другие соединения (соединения 4 - 12).

Следующие соединения получают согласно способу, описанному для получения 2-бром-1-(2,4,6-триметилфенил)-этан-1-она, используя в качестве исходных материалов адекватные кетоны:

Соединение 4: 2-бром-1-(2,4-диметилфенил)пропан-1-он.

Соединение 5: 2-бром-1-(4-хлор-2-метилфенил)пропан-1-он.

Соединение 6: 2-бром-1-(2-хлор-4-метилфенил)-пропан-1-он

Соединение 7: 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)-пропан-10он.

Соединение 8: 2-бром-1-(4-хлорфенил)-пропан-1-он.

Соединение 9: 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-этан-1-он.

Соединение 10: 2-бром-1-(4-метоксифенил)-пропан-1-он.

Соединение 11: 2-бром-1-(4-хлор-2-метоксифенил)-пропан-1-он.

Соединение 12: 2-бром-1-(4-метилфенил)-пропан-1-он.

Приготовление III 2-Бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)-пропан-1-он (соединение 13).

Суспензию 45,3 г бромида меди-/II/ в 150 мл этилацетата доводят до температуры кипения с обратным холодильником и при этой температуре быстро добавляют 25,1 г 1-(2,4,6-триметоксифенил)-пропан-1-она в виде раствора в 150 мл хлороформа. Появляется обильный осадок зеленовато-желтого цвета.

Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную среду оставляют для повышения ее температуры до комнатной, отфильтровывают от нерастворимых солей и промывают этилацетатом. Органические фазы обрабатывают животным углем. После удаления твердого вещества путем отфильтровывания концентрируют при пониженном давлении для получения масла. Очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (6:4 по объему). Масло. Выход 60%.

Приготовление IV 2-Бром-1-(2,4-дибромфенил)-пропан-1-он (соединение 14)

К 2 5 г 1,3-дибромбензола в 250 мл сероуглерода, осторожно, при 0^oC добавляют 15 г хлорида алюминия, затем медленно приливают 22,86 г 2-бромпропионилбромида. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем выпаривают в вакууме сероуглерод и реакционную смесь выливают на колотый лед. Дважды экстрагируют гептаном, сушат, выпаривают досуха, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему), получая целевой продукт. Выход = 76%.

Вышеописанный способ может быть использован и адаптирован согласно известным методам для получения 2-бромо-1-(2,4-дихлорфенил)-пропан-1-она (соединение 1).

Таким же образом можно получать 2-бром-1-(2-хлор-4-иодфенил)-пропан-1-он (соединение 15), используя в качестве исходного продукта 1-хлор-3-иодбензол вместо 1,3-дибромбензола. 2-Бром-1-(4-бром-2-хлорфенил)пропан-1-он (соединение 16) и 2-бром-1-(2-бром-4-хлорфенил)-пропан-1-он (соединение 17) также могут быть получены согласно такому же способу.

Нижеуказанные бромкетоны формулы (II) получают путем использования вышеописанного способа, применяя в качестве исходного продукта адекватные ацилгалогениды и ароматические производные:

Соединение 18: 2-бром-1-(2,4,5-трихлорфенил)-пропан-1-он.

Соединение 19: 2-бром-1-(2,3,4-трихлорфенил)-пропан-1-он.

Соединение 20: 2-бром-1-(2-метокси-4-метилфенил)-пропан-1-он.

Соединение 21: 2-бром-1-(2-метил-4-метоксифенил)-пропан-1-он.

Соединение 22: 2-бром-1-(2,5-дибромм-4-метоксифенил)-пропан-1-он.

Соединение 23: 2-бром-1-(2-метил-4-метокси-5-хлор)-пропан-1-он.

Соединение 24: 2-бром-1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-пропан-1-он.

Соединение 25: 2-бром-1-(2-хлор-4-метоксифенил)-пропан-1-он.

Приготовление V. 2-Бром-1-(2,6-дихлорпирид-3-ил)-пропан-1-он (соединение 26).

Стадия A. При -70^oC в раствор 5,2 г (2,6-дихлорпирид-3-ил)-карбальдегида в 50 мл диэтилового эфира приливают 50 мл 3М раствора этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Оставляют температуру повышаться до -20^oC, после чего гидролизуют. Экстрагируют с помощью диэтилового эфира, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (99: 1 по объему). Таким образом получают 1-(2,6-дихлорпирид-3-ил)-пропан-1-ол. Масло. Выход 75%.

Стадия Б. К раствору 4,77 г 1-(2,6-дихлорпирид-3-ил)-пропан-1-ола в 200 мл метиленхлорида добавляют 20 г активированного диоксида марганца. Кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, отфильтровывают горячим и выпаривают фильтрат досуха. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (4:1 по объему), получая 1-(2,6-дихлор-пирид-3-ил)-пропан-1-он. Масло. Выход = 65%.

Стадия B. Поступают затем как указано в приготовлении 1 , используя в качестве кетона соединение, полученное в предыдущей стадии, для получения 2-бром-1-(2,6-дихлорпирид-3-ил)-пропан-1-она. Масло.

Приготовлено VI. 2-Бром-1-(2,4-диметилпирид-5-ил)-пропан-1-он (соединение 27).

Стадия A. 23 г 2-Хлор-3-циано-4,6-диметилпиридина растворяют в 185 мл концентрированной соляной кислоты и 240 мл воды. Добавляют 25,4 г металлического олова и доводят температуру до 100^oC. За течением реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). По окончании реакции, оставляют температуру повышаться до комнатной, отфильтровывают и фильтрат нейтрализуют с помощью раствора гидроксида натрия. Экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Концентрируют, получая 5-циано-2,4-диметилпиридин в виде желтого цвета осадка. Выход 54%.

Стадия Б. 8,91 г полученного в предыдущей стадии соединения суспендируют в 100 мл безводного диэтилового эфира и охлаждают до -4^oC. Добавляют 25 мл 3М раствора этилмагнийбромида в диэтиловом эфире и повышают температуру до комнатной. Гидролизуют с помощью водного раствора хлорида аммония, экстрагируют диэтиловым эфиром, выпаривают и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства метиленхлорид. Элюат выпаривают досуха, получая 1-(2,4-диметилпирид-5-ил)-пропан-1-он в виде порошка белого цвета. Выход 43%.

Стадия В. Поступают как описано в приготовлении II, используя в качестве кетона кетон, полученный в предыдущей стадии, для получения 2-бром-1-(2,4-диметилпирид-5-ил)-пропан-1-она. Масло. Выход 80%.

Приготовление соединений формулы (VII).

Приготовление VII. N-(-Циклопропилбензил)-N-пропиламин (соединение 28).

К 10 г циклопропилфенилкетона в 60 мл безводного толуола добавляют молекулярные сита 4 и 100 мг паратолуолсульфокислоты, затем 6 г пропиламина. За образованием имина следят путем количественного анализа с помощью хроматографии в газовой фазе. По истечении шести дней нагревания при 55^oC реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают молекулярные сита и выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают 100 мл безводного этанола. Охлаждают до 0^oC, добавляют маленькими порциями 2,65 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают досуха в вакууме, обрабатывают водой, гидролизуют с помощью 1 н. соляной кислоты для доведения pH до 2, промывают этилацетатом. Доводят pH-значение до 9 путем добавления 2 н. раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Органическая фаза после высушивания и выпаривания дает масло, которое может быть непосредственно использовано. Выход = 60%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,15-1,70 (м., 11H), 2,40 )т. +д., 2H), 2,80 (д., 1H), 7,30-7,40 (м., 5H).

Другие соединения (соединения 29-39).

Указанные в табл.1 амины получают вышеописанным способом.

Приготовление VIII.

П-(1-Циклопропил-2-метоксиэтил)-П-пропиламин (соединение 40)

Стадия А. К 1 г магния, покрытого 10 мл диэтилового эфира, медленно и при поддерживании температуры реакционной смеси при 32 - 35^oC, добавляют раствор 1,6 мл циклопропилбромида с 30 мл диэтилового эфира. В течение 1 ч кипятят с обратным холодильником, затем после возвращения температуры к комнатной и фильтрации через стеклянную вату полученный раствор циклопропилмагнийбромида охлаждают до 0^oC и добавляют 2 мл метоксиацетонитрила, разбавленных 5 мл диэтилового эфира. Во время добавления внутренняя температура повышается до 10^oC.

После перемешивания в течение 15 ч при 20^oC реакционную смесь охлаждают до 0^oC и медленно выливают в воду со льдом. Суспензию интенсивно перемешивают и добавляют 12 мл 30%-ной серной кислоты. После декантации эфирную фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенной хлоридом натрия водой. Сушат над безводным сульфатом натрия и диэтиловый эфир выпаривают на холоду, получая циклопропилметоксиметилкетон. Масло. Выход 98%.

Стадия Б. При перемешивании и при 0^oC к раствору, содержащему 1,7 г полученного в предыдущей стадии кетона и 6,16 мл N-пропиламина в 40 мл метиленхлорида, медленно добавляют 15 мл 1М раствора тетрахлорида титана в метиленхлориде. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную среду частично концентрируют, разбавляют 40 мл метанола, охлаждают до 0^oC и порциями добавляют 1,14 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре метанол выпаривают и остаток обрабатывают водой и метиленхлоридом. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают, экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая N-(10-циклопропил-2-метоксиэтил)-N-пропиламин. Смола. Выход 74%.

Описанные в таблице 2 амины получают вышеописанным способом согласно приготовлению VIII (стадии А и Б или стадия Б).

Приготовление IX. N-(Циклопропилпирид-4-ил-метил)-N-пропиламин (соединение 45).

N-(Циклопропилпирид-4-ил-метил)-N-пропиламин также может быть получен следующим образом.

Стадия А. 1,07 г Пирид-4-ил-карбальдегида растворяют в 10 мл абсолютного этанола и медленно добавляют 0,8 г N-пропиламина. После перемешивания в течение 30 мин выпаривают досуха, получая 1,48 г масла. Выход 99%.

Стадия Б. Полученный в предыдущей стадии имин растворяют в 10 мл безводного диэтилового эфира. К этому раствору при перемешивании и при 0^oC добавляют 30 мл раствора циклопропиллития (20 ммоль) в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре охлаждают до 0^oC и прикапывают 3 мл метанола, затем 10 мл водного 30%-ного раствора хлорида аммония. Эфирную фазу экстрагируют 1 н. соляной кислотой. Водную кислую фазу нейтрализуют с помощью бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая бесцветное масло. Выход 80%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,28 - 0,76 (м., 4H), 0,95 (т., 3H), 1,48 (м., 2H),2,31 - 2,49 (м., 2H), 2,78 (д., 1H), 7,35 (дд., 2H), 8,54 (дд., 2H).

Другие соединения (соединения 46-53).

Указанные в табл. 3 амины получают вышеописанным способом.

Приготовление X. -Циклопропилбензиламин (соединение 54).

При перемешивании при 50^oC в течение 4 дней и в атмосфере аргона выдерживают 100 г циклопропилфенилкетона в 2000 мл метанола вместе с 500 г ацетата аммония, предварительно высушенным, и 50 г цианоборгидрида натрия в присутствии молекулярных сит 4 . После охлаждения молекулярные сита отфильтровывают, затем добавляют соляную кислоту для доведения pH до 2. Метанол выпаривают досуха в вакууме и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром, затем подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидроксида калия, чтобы сделать pH выше 10. Дважды экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют в вакууме, получая -циклопропилбензиламин. Масло. Выход 76%.

Приготовление XI. 2-Фенил-2-(N-пропиламино)этанол (соединение 55).

Стадия А. При перемешивании и при 0^oC к суспензии 45,35 г D,L-фенилглицина в 450 мл метанола медленно добавляют 24 мл тионилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при 25^oC, затем в течение 30 мин при 50^oC реакционную среду выпаривают досуха. Таким образом полученный хлоргидрат порциями выливают в 700 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшееся основание экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Таким образом получают метилфенилглицинат.

Стадия Б. При перемешивании и при 0^oC к раствору 44,5 г полученного на предыдущей стадии сложного эфира в 350 мл диметилформамида и 50 мл триэтиламина добавляют 27 мл пропионилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают на лед, затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая метил-N-пропионилфенилглицинат.

Стадия В. При перемешивании и при 20^oC к суспензии 41 г литийалюминийгидрида в 500 мл безводного тетрагидрофурана медленно добавляют раствор 60 г полученного на предыдущей стадии соединения в 250 мл тетрагидрофурана. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч реакционную среду охлаждают до 0^oC и при перемешивании добавляют 200 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия. Отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом.

Затем суспендируют в 500 мл 2 н. соляной кислоты содержащийся на фильтре осадок, после чего фильтруют через целит. Каждый фильтрат промывают диэтиловым эфиром, затем подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия. Образовавшийся осадок экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 2-фенил-2-(N-пропиламино)-этанол. Масло. Выход 91%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,88 (т., 3H), 1,44 (м., 2H), 2,46 (м., 2H), 2,70 (с., 1H), 3,52 - 3,74 (м., 3H), 7,30 (с., 5H).

Поступая согласно вышеуказанному приготовлению XI и используя (R)-фенилглицин и (S)-фенилглицин, получают соответственно (R)-2-фенил-2-(N-пропиламино)-этанол (соединение 56) и (S)-2-фенил-2-(N-пропиламино)-этанол (соединение 57).

Приготовление XII. N-[Циклопропил-(2-трет.- бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)-метил]-N-пропиламин (соединение 58).

Стадия А. 17 г Метил-(2-трет.-бутилдиметилсилилоксиметилпирид- 5-ил)-карбоксилата растворяют в 40 мл диэтилового эфира. Этот раствор медленно добавляют при 0^oC и в атмосфере аргона, к раствору 1,62 г литийалюминийгидрида в 240 мл диэтилового эфира. Выдерживают 2 ч при перемешивании при той же температуре. Затем гидролизуют, добавляя 1,6 мл воды, потом 1,6 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и 4,8 мл воды. Отфильтровывают и фильтрат разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (97:3 по объему). Таким образом получают (2-трет.-бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)-метанол. Масло. Выход 53%.

Стадия Б. 8,1 г полученного на предыдущей стадии соединения растворяют в 250 мл метиленхлорида, затем порциями добавляют 8 г активированного диоксида марганца. В течение примерно 4 ч нагревают при 40^oC, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (99:1 по объему, затем 97:3 по объему). Таким образом получают (2-трет.-бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)-карбальдегид. Масло. Выход 99%.

Стадия В. К 150 мл диэтилового эфира добавляют 70 мл 0,57 н. раствора циклопропиллития и охлаждают до -70^oC. При той же температуре добавляют 8,4 г полученного на стадии Б альдегида в виде раствора в диэтиловом эфире. Оставляют при перемешивании в течение 3 ч, затем при -70^oC добавляют 3,6 мл метанола, потом воду. Экстрагируют этилацетатом, затем очищают путем колоночной хроматографии с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (97:3 по объему). Таким образом получают циклопропил-(2-трет.-бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)-метанол. Выход 55%.

Стадия Г. 5,44 г Полученного на стадии В соединения растворяют в 170 мл метиленхлорида и порциями добавляют 14 г активированного диоксида марганца. Кипятят с обратным холодильником 4 ч; очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (99:1 по объему), получая циклопропил-(2-трет.-бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)-кетон. Масло. Выход 88%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,03 (с., 6H), 0,85 (с., 9H), 0,80 - 1,20 (м., 4H), 2,55 (м., 1H), 4,83 (с., 2H), 7,56 (д., 1H), 8,23 (дд. , 1H), 9,08 (д., 1H).

Стадия Д. 4,76 г полученного на предыдущей стадии кетона растворяют в 100 мл метанола. При комнатной температуре добавляют 12,6 г ацетата аммония, 1,83 г цианоборгидрида натрия и молекулярные сита 4 . В течение 48 ч нагревают при 55^oC, затем отфильтровывают молекулярные сита, промывают метиленхлоридом и выпаривают досуха. Обрабатывают водой и экстрагируют метиленхлоридом.

Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (96:4 по объему), с получением циклопропил-[2-(трет.- бутилдиметилсилилоксиметил)-пирид-5-ил]-метиламина. Масло. Выход 54%.

Стадия Е. 0,93 г полученного на предыдущей стадии амина вводят в 40 мл толуола, содержащего молекулярные сита (4 ). Добавляют 0,9 мл пропионового альдегида. Нагревают до 37^oC и оставляют температуру понижаться до комнатной. При перемешивании выдерживают в течение 2 ч, отфильтровывают в атмосфере аргона и промывают метиленхлоридом. Растворители выпаривают и остаток обрабатывают метанолом. Добавляют 0,15 г боргидрида натрия при 0^oC и оставляют стоять при перемешивании в течение примерно 1,5 ч. Затем при 0^oC добавляют несколько капель воды и растворитель частично выпаривают. Обрабатывают метиленхлоридом, промывают водой и органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом (97:3 по объему). Выход 91%:.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,07 (с., 6H), 0,10 - 1,05 (м. , 17H), 1,05 - 1,80 (м., 2H), 2,20 - 2,40 (м., 2H), 2,77 (д., 1H), 4,78 (с., 2H), 7,42 (д., 1H), 7,69 (дд., 1H), 8,37 (д., 1H).

Приготовление XII-бис. N-[Циклопропил-3-п- анизилдифенилметилоксиметилпирид-6-ил)-метил]-N-пропиламин (соединение 53)

Стадия А. 22 г (2-трет.-Бутилдиметилсилилоксиметилпирид-5-ил)- метанола растворяют в 100 мл безводного пиридина. При 0^oC и в атмосфере аргона добавляют 32 г п-анизилхлордифенилметана. Реакционную смесь оставляют на 3 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Выпаривают досуха, обрабатывают водой, затем экстрагируют этилацетатом. Сушат над безводным сульфатом натрия. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства цилкогексан с этилацетатом (9:1 по объему). Таким образом получают соответствующее трифенилметильное производное. Выход 95%.

Стадия Б. 50 г Вышеполученного соединения растворяют в 800 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре прикапывают 100 мл раствора тетрабутиламмонийфторида. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Очищают на колоне с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства метиленхлорид с метанолом (99:1 по объему, затем 92:8 по объему). Таким образом получают [3-(п-анизилдифенилтилоксиметил)пирид-6-ил] -метанол. Выход 85%.

Стадия В. 27,8 г предыдущего соединения растворяют в 500 мл метиленхлорида. Порциями добавляют 24 г активированного диоксида марганца. В течение 8 ч нагревают при 50^oC. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (92:8 по объему). Таким образом получают 3-(п-анизилдифенилметилоксиметилпирид-6-ил)-карбальдегид. Выход = 70%. Это соединение согласно приготовлению IX стадии А и Б, приводит к целевому амину.

Приготовление XIII. N-[-Циклопропил-4-(трет. - бутилдиметилсилилоксиметил)бензил]-N-пропиламин (соединение 59).

Стадия А. 5 г 2-(4-Цианофенил)-этанола вводят в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,54 г имидазола, 5,63 г трет.-бутилдиметилсилилхлорида и на кончике шпателя диметиламинопиридин. Выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную среду вносят в смесь воды со льдом. Экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему), с получением 1-циано-4-(трет.-бутилдиметилсилилоксиэтил)- бензола.

Стадия Б. 10 г Полученного на стадии А соединения растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и охлаждают до минус 60-70^oC. При 0^oC добавляют 90 мл 0,57 М раствора циклопропиллития в диэтиловом эфире и выдерживают при перемешивании 2 ч. Гидролизуют при -60^oC путем добавления 10 мл метанола и 10 мл водного 35%-ного раствора сульфата аммония. Затем экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом этилацетата в циклогексане (2,5 - 20%). Таким образом получают циклопропил-(4-трет.-бутилдиметилсилилоксиэтилфенил)-кетон. Выход 77,4%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,04 (с., 6H), 0,84 (с., 9H), 0,90 - 1,10 (м., 2H), 1,15 - 1,30 (м., 2H), 2,60-2,70 (м., 1H), 2,85 (т., 2H), 3,82 (т., 2H), 7,29 (д., 2H), 7,93 (д., 2H).

Стадия В. Следуют методике Приготовления VIII, стадия Б, используя в качестве кетона соединение, полученное на предыдущей стадии, для получения N-[ -циклопропил-4-(трет. -бутилдиметилсилилоксиэтил)-бензил] -N- пропиламина. Выход = 87%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃) , м.д.: 0,05 (с., 6H), 0,20 - 1,20 (м., 1H), 1,20 - 1,60 (м., 2H), 2,40 (т., 2H), 2,79 (м., 3H), 3,79 (т., 2H), 7,10 - 7,30 (м., 4H).

Приготовление XIV. N-[Циклопропил-(2-метилпирид-4-ил] -N- пропиламин (соединение 60).

Стадия А. К 7,3 г 4-Циано-2-метил-пиридина в 100 мл безводного тетрагидрофурана при -65^oC добавляют 130 мл 0,7 М раствора циклопропиллития в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 4 ч добавляют метанол и раствор сульфата аммония (6,3 г в 20 мл воды). После экстракции диэтиловым эфиром органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему). Таким образом получают циклопропил(2-метипирид-4-ил)-кетон. Выход 59%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,94 - 1,38 (м., 4H), 2,62 (с., 3H), 2,52 0 2,65 (м., 1H), 7,57 (м., 2H), 8,65 (д., 1H).

Стадия Б. Поступают согласно способу, описанному в приготовлении VII, используя полученный на предыдущей стадии кетон для получения N-[циклопропил-(2-метилпирид-4-ил)-метил]-N-пропиламина.

Приготовление XV. N-[альфа-(Метоксиэтил)бензил]N-пропиламин (соединение 61).

Стадия А. Примерно при 20^oC перемешивают раствор 7,6 мл метилового эфира хлорметила в 20 мл тетрахлорида углерода вместе со 121 мг безводного хлорида цинка и в течение 40 мин добавляют 11,5 мл стирола в виде раствора в 20 мл тетрахлорида углерода. Реакционную среду перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем добавляют 10 мл воды и 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Таким образом получают -хлор--(метоксиэтил)-толуол. Выход 93%.

Стадия Б. В течение 15 ч при 60^oC перемешивают раствор, содержащий 15,5 г полученного в стадии А соединения в 30 мл диметилформамида, вместе с 34,4 мл N-пропиламина и 14 мл триэтиламина, затем температуру реакционной смеси доводят до 80^oC и выдерживают при перемешивании в течение 3 ч. Затем избыток N-пропиламина выпаривают при пониженном давлении и реакционную среду разбавляют 400 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, затем экстрагируют три раза 150 мл 2 н. соляной кислоты. Водные кислые фазы подщелачивают при 0^oC с помощью 30%-ного раствора гидроксида натрия. После экстракции метиленхлорида, промывки органического экстракта водой, насыщенной хлоридом натрия водой и выпаривают досуха, получают N-[-(метоксиэтил)-бензил]-N-пропиламин. Масло. Выход 50%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,82 (т., 3H), 1,30 - 1,60 (м. , 2H), 1,78 - 2,05 (м., 2H), 2,36 (м., 2H), 3,20 - 3,35 (м. + с., 5H), 3,71 (т., 1H), 7,27 (с., 5H).

Приготовление XVI. N-[-(Метилтиометил)-бензил]-N-пропиламин (соединение 62).

Стадия А. Перемешивают раствор 21,4 г бромацетофенона в 90 мл этанола при 0^oC, затем медленно добавляют раствор 5 г метиолята натрия в 25 мл воды. Перемешивают 1 ч при 0^oC, затем 2 ч при комнатной температуре и после этого реакционную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и экстрагируют 2 раз 200 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют и промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Остаток перегоняют с получением 2-(метилтио)ацетофенона. Выход 74%.

Стадия Б. Следуют методике приготовления VII, используя в качестве кетона полученное в предыдущей стадии соединение. Таким образом получают N-[ -метилтиометил)бензил]-N-пропиламин. Масло. Выход 58%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,87 (м., 3H), 1,40 (м., 2H), 2,05 (с., 3H), 2,12 (м., 2H), 2,70 (м., 2H), 3,72 (м., 1H), 7,26 - 7,37 (м., 5H).

Следуя методике вышеуказанного приготовления XVI, также получают N-[ -(метилтиометил)-4-фторбензил]-N-пропиламин (соединение 63).

Приготовление соединений формул (IIIa) и (IIIб)

Приготовление XVII. N-( -Циклопропил-4-бромбензил)-N-пропил- тиомочевина (соединение 64)

Стадия А. N"-Бензоил-N-( -циклопропил-4-бромбензил)-N-пропил -тиомочевина

10,15 г Тиоцианата аммония суспендируют в 60 мл ацетона и охлаждают до 0^oC. Медленно добавляют 14,2 мл бензоилхлорида в виде раствора в 15 мл ацетона. Оставляют при перемешивании в течение 15 мин, затем добавляют 29 г N-( -циклопропил-4-бромбензил)-N- пропиламина (соединение 32). Оставляют температуру повышаться до комнатной и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляют 20 мл воды, после чего максимально концентрируют. Остаток обрабатывают смесью воды с метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют и оставляют стоять, получая целевой продукт в виде желтых кристаллов. Выход 87%.

Стадия Б. К 38 г полученного на предыдущей стадии соединения в виде раствора в 550 мл метанола добавляют 220 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. Метанол выпаривают и остаток экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (7:1 по объему). Получают N-(-циклопропил-4-бромбензил)-N-пропилтиомочевину в виде порошка белого цвета.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,4 - 1,0 (м., 7H), 1,0 - 1,4 (м. , 1H), 1,6 - 1,8 (м., 2H), 2,9 - 3,2 (м., 3H), 5,8 (м., 2H), 7,2 - 7,5 (м., 4H).

Другие соединения (соединения 65 - 95).

Указанные в табл. 4 производные тиомочевины получают согласно способу, описанному для получения N-(-циклопропил-4-бромбензил)-N-пропилтиомочевины, используя адекватные амины, получение которых указано выше (приготовление соединений формулы VII), или используя торговые амины.

Приготовление XVIII. N-[-(Тетрагидропиран-2-ил-оксиметил)- бензил]-N-пропил-тиомочевина (соединение 96).

Стадия А. N"-Бензоил-N-(-гидроксиметил-бензил)-N-пропил- тиомочевина.

Следуют методике, описанной в приготовлении XVII, стадия А, используя 2-фенил-2-(N-пропиламино)-этанол (соединение 55), для получения целевого соединения в виде желтых кристаллов. Т. пл. 82^oC. Выход 75%.

Стадия Б. N"-Бензоил-N-[-(тетрагидропиран-2-ил-оксиметил)- бензил]-N-пропил-тиомочевина.

При перемешивании и при 0^oC в растворе, содержащий 59,13 г полученной на предыдущей стадии N"-бензоил-тиомочевины в 800 мл метиленхлорида и 78 мл 2,3-дигидропирана, добавляют 1,64 г паратолуолсульфоксилоты. Реакционную среду выдерживают при перемешивании в течение 2 ч при 0 - 30^oC. Затем промывают два раза 500 мл раствора хлорида натрия и бикарбоната натрия, после чего промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия. Выпаривают досуха и таким образом полученный продукт используют на следующей стадии.

Стадия В. К раствору 73 г защищенной N"-бензоилтиомочевины, полученной на предыдущей стадии, в 1 л этанола добавляют 500 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную среду нагревают при 80^oC в течение 16 ч, затем этанол выпаривают при пониженном давлении. К таким образом полученной щелочной водной фазе добавляют насыщенную хлоридом натрия воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (7:1 по объему, затем 2:1 по объему).

Если необходимо, повторяют N"-дебензоилирование тиомочевины согласно вышеуказанному способу.

Таким образом получают N-[-(тетрагидропиран-2-ил-оксиметил) -бензил]-N-пропилтиомочевину в виде масла желтого цвета. Выход = 29%.

Приготовление XIX. N-[-Циклопропил-4-(гидроксиэтил)-бензил] -N-пропил-тиомочевина (соединение 97)

Стадия А. N"-Бензоил-N-[-циклопропил-4-(трет.- бутилдиметилсилилоксиэтил)-бензил]-N-пропил-тиомочевина.

Это соединение получают согласно способу, описанному в приготовлении XVII, стадия А, используя в качестве амина N-[-циклопропил-4-(трет.-бутилдиметилсилилоксиэтил)-бензил]-N-пропиламин (соединение 59). По окончании реакции реакционную среду выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой и органическую фазу экстрагируют этилацетатом. Для очистки применяют хроматографию на диоксиде кремния, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (7:1 по объему). Выход 75%

Стадия Б. 8,8 г Полученного в предыдущей стадии соединения растворяют в 120 мл метанола. Добавляют 4,5 мл 30%-ного раствора гидроксида натрия, затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Метанол выпаривают, добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя метиленхлоридом. Таким образом получают следующие соединения:

-N-[-циклопропил-4-(трет. -бутилдиметилсилилокси-этил)бензил] -N-пропил-тиомочевина: 10,3%;

-N-[-циклопропил-4-(гидроксиэтил)-бензил]-N- пропилтиомочевина: 17,3%;

-N"-бензил-N-[-циклопропил-4-(трет. -бутилдиметилсилилоксиэтил) -N-пропил-тиомочевина: 34,2%;

-N"-бензоил-N-циклопропил-4-(гидроксиэтил)-бензил] -N-пропил- тиомочевина: 36,9%.

0,4 г N-[-циклопропил-4-(трет.бутилдиметилсилилоксиэтил)- бензил]-N-пропил-тиомочевины растворяют в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют 1 мл IM раствора тетра.-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Оставляют при перемешивании в течение примерно 3 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенную хлоридом натрия воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (95:5 по объему), с получением N-[-циклопропил-4-(гидроксиэтил)-бензил]-N-пропил-тиомочевины.

^IH-ЯМР -спектр растворитель CDCl₃), м.д.: 0,5-0,9 (м., 7H), 1,10 - 1,40 (м., 1H), 1,40 - 1,70 (м., 2H), 2,81 (т., 2H), 2,8 - 3,4 (м., 2H), 3,80 (т., 2H), 5,70 0 6,1 (м., 3H), 7,00 - 7,50 (дд., 4H).

Приготовление XX. N-[циклопропил-(2-гидроксипирид-5-ил)-метил]- N-пропил-тиомочевина (соединение 98).

Стадия А. N"-Бензоил-N-[циклопропил-(2-гидроксипирид-5-ил)- метил]-N-пропил-тиомочевина. Это соединение получают из 0,21 г тиоцианата аммония, 0,32 мл бензоилхлорида и 0,722 г соединения 58, согласно способу, описанному в приготовлении XVII, стадия А. Выход 81%.

Стадия Б. Следует методике приготовления XVII, стадия Б, используя полученную в предыдущей стадии N"-бензоил-тиомочевину и получая целевой продукт. Выход = 40%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃), м.д.: 0,3 -1,3 (м., 8H), 1,40 - 1,90 (м. , 2H), 2,8 - 3,4 (м., 2H), 4,70 (с., 2H), 5,8 - 6,3 (м., 3H), 7,22 (дд., 1H), 7,75 (д., 1H), 8,64 (д., 1H).

Приготовление XXI. N-(Циклопентилпирид-4-ил-метил)-N-пропил- тиомочевина (соединение 99).

Стадия А. N"-Бензоил-N-(циклопентилпирид-4-ил-метил)-N-пропил-тиомочевина.

Это соединение получают N-(циклопентил-пирид-4-ил-метил)-N- пропиламина (соединение 37) согласно способу, описанному в приготовлении XVII, затем гидролизуют в кислой среде для стадии Б.

К 1,18 г полученного в стадии А соединения добавляют 6 мл 32%-ной соляной кислоты. В течение 1 ч реакционную среду выдерживают при 80^oC, затем охлаждают и добавляют воду. Экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу удаляют. Водную фазу подщелачивают с помощью карбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и выпаривают в вакууме. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (98:2 по объему). Масло. Выход = 98%.

Пример 1. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N--циклопропил-4-карбокси- бензил)-N-пропиламино]-тиазол.

Стадия А. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(-циклопропил-4- бромбензил)-N-пропил-амино]-тиазол.

14 г 2-Бром-1-(2,4-дихлорфенил)-пропан-1-она (соединение 1), 17,1 г N-( -циклопропил-4-бромбензил)-N-пропил-тиомочевины (соединение 64) и 7,6 мл триэтиламина растворяют в 200 мл этанола и нагревают при 65^oC. За течением реакции следят с помощью ТСХ. По окончании реакции этанол удаляют, гидролизуют с помощью воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают и сушат. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему). Выход = 92%.

¹H-ЯМР-спектр (растворитель CDCl₃); м.д.: 0,3 - 1,0 (м., 7H), 1,2 - 1,8 (м. , 3H), 2,15 (с., 3H), 3,20 (м., 2H), 4,67 (д., 1H), 7,1 - 7,7 (м., 7H).

Стадия Б

К 1,59 г полученного на предыдущей стадии соединения в виде раствора в 40 мл диэтилового эфира, при -70^oC, прикапывают 1,8 мл 1,7 н. раствора трет. -бутиллития в пентане. По окончании добавления при -70^oC вводят диоксид углерода при постепенном повышении температуры до комнатной. После гидролиза реакционной среды при 0^oC с помощью хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (85:15 по объему), с получением4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(-циклопропил-4-карбокси-бензил)-N-пропиламино] -тиазола (белые кристаллы). Выход = 80%. T.пл. = 86^oC. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5.

Пример 2. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4-(метокси-карбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К 390 мг соединения примера 1 в виде раствора в 100 мл безводного метанола добавляют 200 мг тионилхлорида, затем в течение 16 ч в атмосфере аргона нагревают при 40^oC. После выпаривания в вакууме, остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10: 1 по объему). Таким образом получают 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2- { N-[-циклопропил-4-(метоксикарбонил)-бензил] -N-пропиламино} - тиазол. Выход 79%. T.пл.: смола. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5.

Пример 3. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил- 4-(этоксикарбонил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 2, но используя 100 мл безводного этанола вместо метанола. T.пл.% смола. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5.

Пример 4. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4- (гидроксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К 403 мг соединения примера 1 в 15 мл безводного тетрагидрофурана при -7^oC добавляют 2 мл 1 н. раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, затем оставляют при перемешивании в течение ночи. После этого добавляют 10 мл воды и 2 мл метанола в присутствии карбоната калия. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают 20 мл диэтилового эфира, промывают водой и водой, насыщенной хлоридом натрия. Сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. Очищают остаток на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (2:1 по объему), с получением целевого продукта. Выход = 94% T. пл.: смола. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5.

Пример 5. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил- 4-(ацетоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К 0,930 г соединения примера 4 в виде раствора в 50 мл метиленхлорида в присутствии 0,3 мл триэтиламина добавляют 0,6 мл уксусного ангидрида и 4-диметиламинопиридин в качестве катализатора. Спустя 1 ч при перемешивании и при комнатной температуре добавляют большой избыток метанола, после чего реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, насыщенной хлоридом натрия, затем выпаривают в вакууме. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана в этилацетатом (7: 1 по объему), с получением целевого продукта в виде масла. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5.

Хлоргидрат 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил- 4-(ацетоксиметил)-бензил] -N-пропиламино} -тиазола получают с помощью 0,1 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле (кристаллы белого цвета). T.пл.: 54^oC.

Пример 6. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил- 4-иодметил)бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К 1,36 г трифенилфосфина в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 0,35 г имидазола, 1,32 г иода, затем 1,6 г продукта примера 4. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре, реакционную среду промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, после чего концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Осадок трифенилфосфиноксида удаляют путем отфильтровывания. Фильтр очищают, в форме маслянистого остатка, на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему), с получением целевого продукта. Выход 76%. T.пл.% смола. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5.

Пример 7. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4-(бензолоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол

К 635 мг соединения примера 4 в виде раствора в 80 мл тетрагидрофурана добавляют 43 мг гидрида натрия, затем 308 мг бензилбромида и 665 мг тетрабутиламмонийиодида. После выдерживания в течение 48 ч при комнатной температуре, экстрагируют метиленхлоридом, экстракт промывают насыщенной хлоридом натрия водой, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь этилацетата с циклогексаном (1:20 по объему), с получением целевого соединения. Выход 99%. Т.пл.: смола.

¹H-ЯРМ-спектр 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил-4-(бензилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазола указан в табл.5.

Пример 8. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил-4-(1-гидрокси-1-этил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол

К 1,8 г бром-производного, описанного в стадии A примера 1, растворенного в 40 мл безводного диэтилового эфира, причем раствор охлажден до -70^oC, прикапывают 4,7 мл 1,5 M раствора трет.-бутиллития в пентане, оставляют температуру повышаться до -50^oC, затем очень медленно при -70^oC добавляют 0,4 мл ацетальдегида. Выдерживают в течение часа при -70^oC, затем оставляют температуру повышаться до 0^oC. После гидролиза с помощью 1 н. раствора соляной кислоты, эфирную фазу промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия, затем очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (3:1 по объему). Таким образом получают целевой продукт в виде масла. Выход 66%. ¹H-ЯРМ-спектр указан в табл. 5.

Хлоргидрат 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил-4-(1-гидрокси-1-этил)-бензил] -N-пропиламино} -тиазола получают путем добавления хлороводорода в изопропаноле. Т.пл. 85^oC.

Пример 9. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 8, но используя ацетон вместо ацетальдегида. Т.пл.= смола.

^1-H-ЯРМ-спектр 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазола указан в табл.5.

Пример 10. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-циклопропил-4-(1-гидрокси-пропан-1-ил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 8, используя в качестве альдегида пропионовый альдегид. Т.пл.: смола. ¹H-ЯРМ-спектр указан в табл.5.

Пример 11. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4-(сульфоксиметил) -бензил]-N-пропиламино}-тиазол, натриевая соль.

К 670 мг соединения примера 4 в виде раствора в 7 мл безводного диметилформамида добавляют 0,14 мл перегнанного пиридина, затем при 0^oC прикапывают 0,12 мл хлорсульфоновой кислоты в 0,6 мл метилхлорида. После перемешивания в течение 3-х ч при комнатной температуре реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют метиленхлоридом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. К обработанному с помощью 5 мл метилхлорида остатку добавляют 1,1 мл 1,32 М раствора метилата натрия pH доводят до 1 путем добавления карбоксильной смолы. После отфильтровывания путем добавления диизопропилового эфира из органической фазы выделяют осадок. Таким образом получают целевую соль. Выход 60%. Т.пл. 100-104^oC. ¹H-ЯРМ-спектр указан в табл. 5.

Пример 12. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-циклопропил-4-[3-[ (1-метилпиперазин-4-ил)-метил]-бензилоксиметил]-бензил]-N-пропиламино} -тиазол.

Стадия A. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ -N-[-циклопропил-4- [3-(хлорметил)-бензоилоксиметил]бензил]N-пропиламино}-тиазол.

К 1,6 г соединения примера 4 в виде раствора в 10 мл безводного пиридина при 0^oC прикапывают 0,6 мл 3-хлорметилбензоилхлорида. Спустя 2 ч при 0^oC добавляют метанол для гидролиза избытка хлорангидрида кислоты и разбавляют органическую фазу метиленхлоридом. Промывают с помощью 2 н. соляной кислоты, насыщенной бикарбонатом натрия воды, затем насыщенной хлоридом натрия воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве растворителя смесь циклогексана с этилацетатом (20:1 по объему), с получением целевого продукта. Выход 81%.

Стадия Б. К 0,82 г полученного на предыдущей стадии продукта в виде раствора в 5 мл диметилформамида добавляют 0,46 г карбоната калия и 0,74 мл 1-метил-пиперазина. В течение 1 ч реакционную смесь нагревают при 70^oC, после чего гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и очищают полученный остаток на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь метиленхлорида с метанолом (97:3 по объему). Таким образом получают целевой продукт в виде масла. Выход 50%. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т.пл. 166-169^oC.

Пример 13. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(1-циклопропил -2-метокси-1-этил)-N-пропиламино]-тиазол.

Следуют методике примера 1, стадия A, используя в качестве тиомочевины N-(1-циклопропил-2-метокси-1-этил)-N-пропил-тиомочевину (соединение 75), для получения целевого соединения (смола). Выход = 48%. ¹H-ЯРМ-спектр этого соединения указан в табл.5.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода и осаждения диизопропиловым эфиром. Т.пл.154^oC.

Пример 14. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(-гидроксиметил-бензил)- N-пропиламино]-тиазол.

Стадия A. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(тетрагидропиран 2-ил-оксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Следует методике примера 1, стадия A, используя в качестве тиомочевины N-[-(тетрагидропиран-2-ил-оксиметил)-бензил]-N-пропил-тиомочевину (соединение 96), для получения целевого продукта (желтая смола). Выход = 80%.

¹H-ЯРМ-спектр (растворитель CDCl₃) м.д.: 0,78 (м., 3H), 1,42-1,75 (м., 8H), 2,16 (c. , 3H), 3,20 (м., 2H), 3,5 (м., 1H), 3,82 (м., 1H), 4,0 (м., 1H), 4,3 (м., 1H), 4,72 (д., 1H), 5,5 (м., 1H), 7,22-7,45 (м., 8H).

Стадия Б. 19,8 г Полученного на предыдущей стадии продукта растворяют в 400 мл смеси уксусной кислоты с тетрагидрофураном и водой (4:2:1 по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 50^oC, затем в течение 4 ч при 70^oC. Выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью 200 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Перемешивают в течение 30 мин, затем экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, затем насыщенной хлоридом натрия водой. Сушат над безводным сульфатом натрия и остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (7: 1, затем 4: 1 по объему). Таким образом получают 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2- { N-[-(гидроксиметил)-бензил] -N-пропиламино} -тиазол. Его ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5.

Выход 80%.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода и осаждения диизопропиловым эфиром. Т.пл. 160^oC.

Пример 15. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(ацетоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол.

При 0^oC перемешивают раствор, содержащий 920 мг описанного в примере 14 соединения в 10 мл пиридина, и добавляют 0,28 мл уксусного ангидрида. Реакционную среду перемешивают в течение 14 ч при 20^oC, после чего добавляют лед и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают толуолом и снова выпаривают досуха. Остаток растворяют в метиленхлориде, органическую фазу промывают водой, насыщенной хлоридом натрия водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (9: 1 по объему), с получением целевого продукта (смола). ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.1. Выход 87%.

Продукт затем превращают в соль в виде хлоргидрата. T.пл. 54^oC.

Пример 16. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метилоксиметил)-бензил] -N-пропиламино}-тиазол

Перемешивают раствор 1,26 г продукта примера 14 в 15 мл диметилформамида и добавляют 0,144 г гидрида натрия. Спустя 2 мин в редакционную среду добавляют 0,56 мл иодметана. После перемешивания в течение 2 ч при 0-20^oC в реакционную среду добавляют лед, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают на хроматографической колонке, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему). Таким образом получают целевое соединение. Выход = 93%.

4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[ -(метилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино} -тиазол превращают в его хлоргидрат, который выкристаллизовывается из диэтилового эфира. Т.пл. = 154^oC (хлоргидрат).

¹H-ЯМР-спектр основания указан в табл. 5.

Пример 17. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(этоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Для получения этого соединения следуют методике примера 16, но используя иодэтан вместо иодметана. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5. Выход 90%.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т. пл. 132^oC.

Пример 18. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ N- [-(гидроксиэтилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Стадия А. 1-Бром-2-тетрагидропиран-2-ил-оксиэтан.

К раствору 3,7 мл 2-бромэтанола в 100 мл метиленхлорида добавляют 12 мл дигидропирана и 20 мг паратолуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 3 ч при 20^oC реакционную среду промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха. Остаток перегоняют при 90^oC под давлением 0,5 мбар. Получают 9,9 г маслянистого бесцветного продукта. Выход 91%.

Стадия Б. 4-(2,4-Дихлорфенил)5-метил-2-{N-[-(тетрагидропиран-2-ил-оксиэтилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол

Охлаждают до 0^oC раствор, содержащий 1,04 г продукта примера 14 и 10 мл диметилформамида, затем добавляют 150 мг гидрида натрия в виде 80%-ной суспензии в масле. После этого добавляют 1,05 г полученного в стадии А продукта и перемешивают в течение примерно 3 ч. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой и выпаривают досуха.

Стадия В. Полученный на стадии Б остаток растворяют в смеси уксусной кислоты с тетрагидрофураном и водой (4:2:1 по объему) и перемешивают в течение 3 ч при 70^oC. После выпаривания досуха остаток обрабатывают с помощью 20 мл метанола и 20 мл 1н. раствора гидроксида натрия и оставляют перемешиваться при 40^oC в течение примерно 10 мин. Затем метанол выпаривают и щелочную водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстракт промывают водой, затем насыщенной хлоридом натрия водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (4:1 по объему). Таким образом получают целевой продукт в форме хлоргидрата. Выход 57%. Т.пл. 64^oC (хлоргидрат).

¹H-ЯМР-спектр 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-{N--(гидроксиэтилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазола указан в табл.5.

Пример 19. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N-[-(метоксиэтилоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

Это соединение получают из описанного в примере 18 соединения, используя описанный в примере 16 способ получения. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5. Выход 70%.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т.пл. 45^oC.

Пример 20. 4-(2,4-Диметилпирид-5-ил)-5-метил-2-[N-(дициклопропилметил) -N-пропиламино]-тиазол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1, стадия А, используя в качестве кетона 2-бром-1-(2,4-диметил-пирид-5-ил)-пропан-1-он (соединение 27), а в качестве тиомочевины - N-(дициклопропилметил)-N-пропилтиомочевину (соединение 66). Выход 80%. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5.

Примеры 21 - 22. Согласно описанному в примере 20 способу получают соединения примеров 21 и 22, используя адекватные производные бромкетонов и тиомочевины. Их спектральные характеристики указаны в табл.5.

Пример 23. 4-(2,4-Дигидроксиметилфенил)-5-метил-2-[N--циклопропилбензил)-N-пропиламино]-тиазол

Стадия А. 4-(2,4-Дикарбоксифенил)-5-метил-2-[N-(-циклопропилбензил)-N-пропиламино]-тиазол.

К 1,1 г 4(2,4-дибромфенил)-5-метил-2-[N-(-циклопропилбензил)-N-пропиламино] -тиазола (получен из 2-бром-1-(2,4-дибромфенил)-пропан-1-она (соединение 14) и N-(-циклопропилбензил)-N-пропилтиомочевины (соединение 65) согласно способу описанному в примере 1, стадия А) в 30 мл безводного диэтилового эфира, при -70^oC, добавляют 5 мл 1,7 М раствора трет.-бутиллития в пентане, оставляют температуру повышаться до -50^oC, затем подвергают воздействию диоксида углерода при повышении температуры до 20^oC. После гидролиза реакционной среды при 0^oC с помощью 1 н. соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Таким образом получают целевой продукт. Выход 99%.

Стадия Б. 1 г Полученного на стадии А соединения растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и при -7^oC добавляют 5 мл IM раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, все перемешивают в течение ночи. Затем добавляют 0,5 г карбоната калия и 10 мл смеси метанола с водой (1:1 по объему). Нагревают 2 ч при 60^oC, затем охлаждают, выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, затем насыщенной хлоридом натрия водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают пентаном. Таким образом получают целевой продукт. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5. Выход 40%.

Пример 24. 4-[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1-этил)-фенил] -5-метил-2-[N-(дициклопропилметил)-N- пропиламино]-тиазол.

Это соединение получают из 4-(4-бром-2-хлорфнил)-5-метил-2- [N-(дициклопропилметил)-N-пропиламино] -тиазола, используя способ получения, описанный в примере 8. Выход 83%. ¹H-ЯМР-спектр указан в таб.5.

4-(4-Бром-2-хлорфенил)-5-метил-2-[N-(дициклопропилметил)-N- пропиламино] -тиазол получают из соединения 16 и соединения 66 согласно способу, описанному в примере 1, стадия А.

Хлоргидрат 4-[2-хлор-4-(1-гидрокси-1-этил)-фенил] -5-метил-2- [N-(дициклопропилметил)-N-пропиламино] -тиазола получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т.пл.=93^oC.

Пример 25. 4-[4-Хлор-2-(-гидрокси-1-этил)-фенил] -5-метил-2- [N-(дициклопропилметил)-N-пропиламино]-тиазол.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примерах 24, из 4-(2-бром-4-хлорфенил)-5-метил-2-[N-(дициклопропилметил) -N-(дициклопропилметил)-N-пропиламино] -тиазола. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5. Выход 83%.

Хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т. пл. 123^oC.

Пример 26. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N--циклопропилбензил)-N-(тетрагидропиран-2-ииил-оксиэтил)-амино]-тиазол.

4-(2,4-Дихлорфенил)5-5метил-2-[N-( -циклопропилбензил)- амино]-тиазол получают из 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)-пропан-1-она (соединение 1) и N-- циклопропилбензил)-тиомочевины (соединение 74), согласно способу, описанному в примере 1, стадия А. 4 г этого соединения растворяют в 60 мл безводного диметилформамида и охлаждают раствор до 5^oC, затем добавляют 493 мг гидрида натрия маленькими порциями. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, прикапывают 3,14 г 1-(2-тетрагидропиран-2-ил-окси)- этан-бромида в 30 мл диметилформамида. Оставляют при перемешивании в течение 3 ч. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, сушат его над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом (1:1 по объему). Таким образом получают целевой продукт. ¹H-ЯМР-спектр указан в табл.5. Выход 99%.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т.пл. 109^oC.

Пример 27. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-[N-(-циклопропил-бензил)-N-(2-гидрокси-1-этил)-амино] -тиазол. 4 г Продукта примера 26 растворяют в 80 мл смеси уксусной кислоты с тетрагидрофураном и водой (4:2:1 по объему) и нагревают при 40^oC в течение 18 ч, затем выпаривают досуха. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом, с получением целевого продукта. Выход 90%. Т.пл. 128^oC.

Примеры 28 - 31. Согласно описанному в примере 1, стадия А, способу получают соединения примеров 28 и 31, используя адекватные производные бром-ацетона и тиомочевины. Их спектральные характеристики указаны в табл.5.

Пример 32 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{N--(циклопропилметоксиметил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К раствору 4,64 мг соединения примера 14 в 7 мл диметилформамида при перемешивании и при 0^oC добавляют 32 мг гидрида натрия, затем 0,19 мл циклопропилметилбромида. Реакционную среду перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого ее выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, используя в качестве элюирующего средства смесь циклогексана с этилацетатом. Таким образом получают целевой продукт.

¹H-ЯМР-спектр указан в табл. 5. Выход 50%.

Соответствующий хлоргидрат получают после добавления адекватного количества изопропанольного раствора хлороводорода. Т.пл. 58^oC.

Пример 33. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-метил-2-{ N-[-(циклопропил)-4-(метоксиэтил)-бензил]-N-пропиламино}-тиазол.

К 0,64 2 2-{N-[-циклопропил-4-(гидроксиэтил)бензил] -N-пропиламино}-тиазола (пример 28) в 15 мл безводного диметилформамида при 0^oC добавляют 0,042 г гидрида натрия и суспензию перемешивают в течение 20 мин. После этого добавляют 0,09 мл метилиодида и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого ее выливают на колотый лед и экстрагируют три раза этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (10:1 по объему). Концентрирование фракций чистого продукта 0,5 г целевого продукта, который кристаллизуется в форме хлоргидрата. Выход 75%. Спектральные характеристики этого продукта указаны в табл.5.

Примеры 34 - 58. Согласно описанному в примере 1, стадия А, способу получают соединения примеров 34 - 58, используя адекватные производные бромкетона и тиомочевины. Их спектральные характеристики указаны в табл.5.

Пояснения к табл.5 (¹H-ЯМР-спектры):

S.=с. (синглет); d.=д. (дублет); t.=т. (триплет); q.=к. (квартет); m.=м. (мультиплет); HZ=герц (Гц); Base=основание; Acide=кислота.

Соединения примеров 59, 60 и 61, 62, описанных в табл.6, получают соответственно из оптически чистых (R)- и (S)-фенилглицинов согласно примеру 16. Их вращательные способности измеряются при 20^oC в этаноле.

Фармацевтический препарат. Пример 63. Желатиновые капсулы, содержащие дозу 20 мг хлоргидрата 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2- [N-(-этоксиметилбензил)-N-пропиламино]-тиазол.

Хлоргидрат 4-(2,4-дихлорфенил)-5-метил-2-[N--этоксиметилбензил)-N-пропиламино-тиазола - 20 мг

Кукурузный крахмал - 15 мг

Лактоза - 25 мг

Тальк - 5 мг

Для желатиновой капсулы размером N 3.

Фазиологические испытания.

Соединения согласно изобретению показывают высокое сродство к рецепторам CRF.

Это сродство доказывается способностью соединений к смещению связи CRF, меченного радиоактивным иодом (обозначаемого как ¹²⁵I-CRF) с мембранными рецепторами CRF.

Осуществленные тесты описаны De Seuza в J.Neurosci (1987), 7(1), стр. 88-10.

Это тестирование состоит в том, что (1) берут мембрану, несущую вышеуказанные рецепторы CRF с CRF, меченным радиоизотопом, затем (2) инкубируют мембрану, насыщенную ¹²⁵I-CRF в присутствии раствора тестируемого соединения и, наконец, (30 измеряют радиоактивность мембраны после промывки. Этот тест более точно описан в разделе "¹²⁵I-CRF binding assay@ 89 вышеупомянутой публикации Dt SOUZA.

Для тестируемого соединения результирующая радиоактивность мембраны и таким образом степень смещения связей ¹²⁵I-CRF-рецепторы зависит от концентрации раствора тестируемого соединения.

Для сравнения соединений между собой были определены концентрации раствор, обеспечивающие смещение 50% связей ¹²⁵I-CRF-рецепторы. Эти концентрации выражаются как ЭК₅₀.

В другом варианте измеряли процент смещения связей ¹²⁵I-CRF-рецепторы при постоянной концентрации 10^-70 М.

Были получены следующие результаты для соединений, указанных в примерах (табл. 7 и 8).