ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека

Классы МПК:C07C335/04 производные тиомочевины
C07D239/10 атомы кислорода или серы
C07D233/02 не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью
A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Медивир Актиеболаг (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-07-30
публикация патента:

Использование: в медицине и биологии. Сущность изобретения - производные тиомочевины формулы I или их фармацевтически приемлемые соли (R5R6R8)C - CH(R9) - NH - C(=S) - NHR1, где R1 - 5-6-членные гетероциклы, содержащие азот, серу, незамещенные или замещенные алкилом C1 - C4, алкокси C1 - C3, CN, OH, CH3S, NO2, CF3, галогеном; R5 - арил, циклоалкил, гетероцикл; R6 - водород, метил; R8 и R9 - независимо водород или метил или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, -циклопропил или циклобутил, или R6 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, - циклопропил; фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, включающая в качестве активного начала эффективное количество производных формулы I. 7 табл., 4 с. и 16 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, включающим предлагаемые соединения, и способам применения таких соединений как таковых или в сочетании с другими средствами для лечения и ингибирования СПИД и вирусной инфекции от ВИЧ.

Полагают, что ретровирус, названный вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является агентом, вызывающим сложное заболевание, названное синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), и относится к членам лентивирусного семейства ретровирусов (M.A.Gonda, F.Wong-Staal. N. R.G. Gallo. Гомологичность последовательностей и морфологическое сходство патогенных лентивирусов: ВЛТЧ III (HTL V III) и вируса Вишну. Science, 227, 173, 1985; P. Sonigo, N.Alizon и др. Нуклеотидная последовательность лентивируса Вишну, связь с вирусом СПИД. Cell, 42, 369, 1985). Вирус ВИЧ, также называемый вирусом СПИД, ранее бы известен под названиями ВЛА (LAY), ВЛТЧ-III или АРВ, а в настоящее время называется как ВИЧ-I. Другие близко родственные варианты ВИЧ-I, включающие ВИЧ-II и ВИО (вирус иммунодефицита обезъян), - их мутанты.

Сложное заболевание СПИД включает прогрессирующее разрушение иммунной системы и вырождение центральной и периферийной нервной системы. Вирус ВИЧ, видимо, преимущественно атакует Т-клетки-помощники (Т-лимфоциты и ОКТ4-несущие Т-клетки), а также другие клетки человека, например определенные клетки мозга. Т-клетки-помощники захватываются вирусом, в результате чего Т-клетки становятся продуцентами вируса. Т-клетки-помощники быстро разрушаются, их число в человеческом организме уменьшается в такой степени, что B-клетки организма, наряду с другими T-клетками, обычно стимулируемые T-клетками-помощниками, перестают нормально функционировать или продуцировать достаточно лимфокинов и антител для разрушения вируса-захватчика или других агрессивных микробов.

Хотя вирус сам по себе не обязательно является причиной смерти, тем не менее он проводит к такому тяжелому поражению иммунной системы, что человек перестает сопротивляться другими заболеваниям, таким как герпес, Pneumocistis carini, токсоплазмоз, цитомегаловирусная болезнь, саркома Каноси, лимфомы, связанные с вирусом Эпштейна-Барра среди прочих. Эти вторичные инфекции, как водится, подвергают отдельному лечению с помощью других медикаментов. На ранних этапах люди-носители ВИЧ живут вроде бы без симптомов болезни или при незначительном их проявлении, но остаются постоянно инфицированными. На более поздних этапах заболевания человек страдает от слабой депрессии иммунной системы с различными симптомами, такими как потеря веса, недомогание, лихорадка и набухание лимфатических узлов. Все эти симптомы получили название синдрома устойчивой генерализованной лимфаденопатии (УГЛ) и связанного со СПИД комплекса (ССК) и позднее переходят в СПИД.

Во всех случаях инфицированные вирусом СПИД, как полагают, остаются устойчиво инфекционными для других. Кроме того, СПИД и связанный со СПИД комплекс спустя некоторое время приводят к смерти.

Описание механизма, которым вирус инфицирует хозяина, приводится в статье (R.Yarchoan и S.Broder. Создание антиретровирусной терапии синдрома приобретенного иммунодефицита и родственных нарушений. New England Journal of Medicine, 316, 557-564, февраль 26, 1987).

Значительные усилия были направлены на борьбу с ВИЧ путем ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, необходимой для репликации вируса (Y.Merluzzi и др. Ингибирование репликации ВИЧ-I с помощью ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, Science, 25, 1411, 1990). К примеру, применяемого в настоящее время такое лекарственное средство, как АЗТ, является ингибитором вирусной обратной транскриптазы (патент США N 4724232). К сожалению, многие известные соединения отличаются токсичностью, отсутствием биодоступности или небольшой устойчивостью in vivo, вирусной устойчивостью или сочетанием того и другого.

Таким образом, цель изобретения заключается в создании соединений и их фармацевтическими приемлемых солей для ингибирования и/или лечения ВИЧ и СПИД.

Другая цель настоящего изобретения заключается в создании терапевтических составов, представляющих ценность для ингибирования и/или лечения инфекций ВИЧ и лечения или ингибирования синдрома приобретенного иммунодефицита.

Еще одна цель заключается в создании способов ингибирования и/или лечения инфекции ВИЧ и возникшего синдрома приобретенного иммунодефицита.

Другие цели, признаки и преимущества для специалиста станут очевидными из нижеследующих описания и формулы изобретения.

Настоящим изобретением являются соединения, применимые для ингибирования и/или лечения ВИЧ и СПИД либо в чистом виде, либо в виде фармацевтически приемлемых солей, компонентов фармацевтической композиции как в сочетании с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, так и без них. Кроме того, раскрываются способы лечения СПИД, способы ингибирования репликации ВИЧ и способы лечения или ингибирования ВИЧ у людей.

Соединения, применяемые в способах настоящего изобретения, представляют собой производные тиомочевины общей формулы I

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

где

R1 - бензотиазол, бензимидазол, имидазол, пиразинид, пиразолил, пиридил, пиридазинил, хинолинил, нитразолил, тиазолил, тиадиазолил или триазолил, которые необязательно могут быть замещены заместителями, выбранными из следующей группы: C1 -C 4 - алкил, C1 -C 3 - алкокси, циано, гидрокси, метилтио, нитро, галоид, трифторметил;

R 5 представляет собой фенил, пиридил, пирролил, тиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, нафтил, индолил, циклогексенил, некоторые из которых могут быть замещены вплоть до пяти положений заместителями, выбранными из следующей группы: амино, азидо, циано, нитро, гидрокси, галоген, метил, винил, этинил, трифторметил, C1 -C3 - алкокси, фенокси, фенил, метилендиокси, группа формулы -C(=0)R, где R представляет собой C1 -C3 - ацетамидометил, карбоксамидометил;

R8 и R9 независимо представляют собой водород или метил или R8 и R9 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или циклобутил;

R6 представляет собой водород или метил или R6 и R8 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил,

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что соединение формулы I не является соединением формулы

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

где

Rd представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкил или алкокси,

или R1 не представляет собой группу

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

где

Re и Rf представляют низший алкил,

или их соли.

Предпочтительными производными тиомочевины общей формулы I являются следующие соединения:

N-(2-цис-фенилциклопропил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина,

N-(2-цис-фенилциклопропил)-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-(2-цис-фенилциклопропил)-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(цис-2-пиридил)циклопропил]-N"-[2-(5-бром)пирилил]тиомочевина,

N-[2-(цис-2-пиридил)циклопропил]-N"-[2-(5-хлор)пирилил]тиомочевина,

N-{ 2-(цис-2-(6-фтор)пиридил] циклопропил}-N"-[2-(5-бром)пиридил] тиомочевина,

N-{ 2-(цис-2-(6-фтор)пиридил] циклопропил} -N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[цис-2-(6-метокси)пиридил]циклопропил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-(цис-2-(6-метокси)пиридил]циклопропил}-N"-[2-(5-хлор)пирилил] тиомочевина,

N-{ 2-[цис-2-(6-этокси)пиридил)циклопропил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[цис-2-(6-этокси)пиридил] циклопропил} -[2-(5-хлор)пиридил] тиомочевина,

N-[2-(3-метоксифенил)этил]N"-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(3-метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(3-метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(3-метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(3-метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-этоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-этоксифенил)этил]-N"-[2-(5-[хлор)пиридил]тиомочевина,

N -[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиразинил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-N"-[3-(6-[хлор)пирилазинил]тиомочевина,

N-[2-(2-фтор-6-метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-фтор-6-метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(2-хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(2-хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(3-хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(1-циклогесенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(1-циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина,

N-[2-(1-циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочеивна,

N-[2-(1-циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(1-циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(1-циклогексенил)этил]-N"-[3-(6-хлор)пирилазинил]тиомочевина,

N-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиразинил]тиомочевина,

N-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиразинил]тиомочевина,

N-[2-(2-пиридил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-пиридил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-пиридил)этил]-N"-[2-(5-трифторметил)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-пиридил)этил]-N"-[2-(5-этил)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2-пиридил)этил]-N"-[2-(5-метил)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-метокси)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-метокси)пиридил]этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-этокси)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-этокси)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-фтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-фтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(3-фтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(3-фтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-хлор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(6-хлор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(3-метокси-6-фтор)пиридил] этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(3-метокси-6-фтор)пиридил] этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(5-этокси-6-фтор)пиридил] этил} -N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(5-этокси-6-фтор)пиридил] этил} -N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(3-этокси-6-фтор)пиридил] этил} -N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{ 2-[2-(3-этокси-6-фтор)пиридил] этил} -N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(3,6-дифтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина,

N-{2-[2-(3,6-дифтор)пиридил]этил}-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина,

N-[2-(2,6-дифтор-3-метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина

или их соли.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, включающей активное начало и целевые добавки, причем в качестве активного начала композиция содержит эффективное количество производного тиомочевины формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Как упомянуто выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определяемых приведенной формулой I. Хотя в целом и нейтральные, конкретные соединения могут обладать достаточно кислыми, достаточно основными или теми и другими функциональными группами, вследствие чего могут вступать в реакцию с любым из целого ряда неядовитых неорганических оснований и неядовитых неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей. Кислоты, обычно применяемые для образования соли с кислотой, являются неорганическими кислотами, таким как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и другие, и органическими кислотами, такими как n-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, n- бромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Примеры подобных фармацевтически приемлемых солей, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1, 4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. К рекомендуемым фармацевтически приемлемым солям, образованным добавлением кислот, относятся соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.

Соли, образованные добавлением основания, включают соли, происходящие из неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и тому подобное, аммония, щелочного или щелочноземельного металла. Таким образом, основания, применяемые для получения солей настоящего изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли изобретения обычно образуют реакцией соединения изобретения с эквимолярным или избыточным количеством кислоты или основания. Реагенты обычно смешивают в общем для них растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол для солей с кислотами и вода или спирты для солей с основаниями, в результате чего соли обычно осаждаются из раствора в пределах от одного часа до нескольких дней и могут быть выделены фильтрованием или иным обычным методом. Соли соединений изобретения после приема превращаются в само соединение, в силу чего являются предлекарствами. Все предлекарства вводят в количестве, достаточном для образования эффективного количества соединения, контактирующего с вирусом и взаимодействующего с ним (например, с ингибированием его репликации).

Соединения настоящего изобретения, кроме того, включают рацематы, рацемические смеси и отдельные энантиомеры или диастереомеры. Всякие асимметрические формы, отдельные и их комбинации, включены в объем настоящего изобретения. Как отмечено, оптически активные диастереомеры соединений формулы I рассматриваются как часть настоящего изобретения и такие оптически активные изомеры могут быть получены из их оптически активных предшественников по приведенным здесь методикам или разделением рецемических смесей. Разделение может быть осуществимо в присутствии разделяющего средства хроматографией, дробной кристаллизацией или сочетанием указанных методов, хорошо известных специалистам. Дополнительные подробности, касающиеся разделения, можно найти (Jaqgues и др. Энантиомеры, рацематы, их разделение. Джон Вили и сыновья, 1981).

Соединения настоящего изобретения или их предшественники получают методами, известными специалистам. Более конкретно, соединения формулы I синтезируют согласно методикам, иллюстрируемым нижеследующими схемами I, II и III и последующему пояснению к схемам.

Согласно схеме I производное изотиоцианата (1) реагирует с аминогруппой (2) в молярном отношении примерно 1:1 и инертном органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид с перемешиванием в течение 1-72 ч в температурном интервале 0-150 o C. Применяемые время и температура зависят от реакционности отдельных реагентов. Продукт (3) может быть выделен обычными методами.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Схему II реализуют в тех же общих условиях реакции, что и схему I.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Схема III иллюстрирует способ, аналогичный способу, описанному в работе (J.Org.Chem., т.49, 4123, 1984), приводимому здесь в качестве ссылки.

Соединения, применяемые в качестве начальных исходных продуктов в синтезе соединений настоящего изобретения, хорошо известны, если не являются товарными продуктами, и легко синтезируются стандартными методами, обычно применяемыми химиками-органиками.

Другие указания на синтез соединений изобретения можно найти в работах (Organic Synthesis, 45, 69, 1965; Journal of the American Cremical Society, 79, 1236, 1957; Organic Synthesis, 20, 69, 1940; Synthesis, май 1983 г, с. 391), приводимых здесь в качестве ссылок.

Испытания вышеперечисленных соединений формулы I показали их активность в качестве ингибиторов ВИЧ. Не желая быть связанными теорией, тем не менее полагаем, что соединения действуют в качестве ингибиторов обратной транскриптазы, вследствие чего ингибируют репликацию вируса.

Ниже следует описание систем испытания, применяемых для анализа эффективности соединений по отношению к ВИЧ.

Испытания А, B, C и D(ХТТ).

Клетки МТ-4 в среде RPMI-1640. 5% ПСТ (плодной сыворотки теленка), пенициллина /стрептомицина доводят до концентрации 2 производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341105 клеток /мл и высевают в микропланшеты (96 ячеек/планшет) в количестве 100 мл клеточной суспензии на ячейку, что дает 2 производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341104 клеток на ячейку. Испытуемое соединение готовят в виде смеси концентрацией 10 мг/мл в ДМСО и хранят при -20 oC. Соединение в ДМСО разбавляют средой, содержащей 10% ДМСО, в серии с 10-кратным разбавлением и получением растворов концентрацией 1, 10 и 100 мг/мл. Дальнейшее разбавление до концентрации 400, 40, 4 и 0,4 мг/мл проводят в среде, содержащейся в микропланшетах. 50 мл растворов с концентрацией 400, 40, 4 и 0,4 мг/ мл с помощью многоканальной пипетки переносят в содержащие клетки микропланшеты (конечная концентрация 100, 10 и 1 мг/мл). Наконец, в каждую ячейку вносят 50 мл уксусной суспензии (с помощью воспроизводящей многоканальной пипетки Эппендорфа). В каждом планшете имеется по меньшей мере шесть ячеек со следующим: испытание А - вирус ВИЧ-6, испытание В - вирус ВИЧ (II), испытание C - вирус ВИО, испытание D - отсутствие вируса, отсутствие лекарства (контроль вируса) и шесть ячеек без вируса (контроль среды). Планшет помещают в пластиковый мешок и инкубируют шесть дней в атмосфере CO2. В каждую ячейку планшета вносят 50 мл ХТТ - 2,3-бис-(2-метокси-4-нитро-5-сульфонил)-5-[(фениламино)карбонил] -2H-тетразолий гидроксид(1 мг/мл в 0,01-0,02 мМ N-метилфеназоний метасульфата. После 6 ч инкубирования в атмосфере CO2 планшеты покрывают адгезивным уплотнителем планшетов и осторожно смешивают в качалке. Оптическую плотность определяют при длине волны в 450 нм и ссылочной длине волны 650 нм. Процент снижения цитотоксичности, вызываемой вирусной инфекцией, подсчитывают согласно следующему соотношению:

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Испытания E, F, G, H: ВИЧ-1RT, ВИЧ-2RT, ВИО-RT, отсутствие вируса.

Клетки МТ-4/H9 доводят ло концентрации 2 производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341105 клеток/ мл в среде (RPMI-1640, 5% ПСТ, пенициллин/стрептомицин) и высевают в микропланшеты (96 ячеек/планшет) в количестве 100 мл клеточной суспензии на ячейку, что дает 2 производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341104 клеток/ячейку. Испытуемое соединение доводят до концентрации 10 мг/мл в ДМСО (исходный раствор, хранят при -20 oC). Растворенное в ДМСО соединение разбавляют в 25 раз в среде с получением концентрации 400 мг/мл. Дальнейшее разбавление проводят в микропланшетах до концентраций 40 и 4 мг/мл.

Многоканальный пипеткой в "содержащий клетки" микропланшет вносят 50 мл разбавлений в 400, 40 и 4 мг/мл (конечная концентрация 100, 10 и 1 мг/мл).

Наконец, в каждую ячейку вносят 50 мл вирусной суспензии (воспроизводящей многоканальной пипеткой Эппендорфа): испытание E - ВИЧ-1, испытание F-ВИЧ-2, испытание G-ВИО, испытание H-отсутствие вируса.

В каждом планшете имеется по меньшей мере четыре ячейки без лекарства, но с вирусом (контроль вируса) и две ячейки без вируса (контроль среды). Во избежание испарения планшет помещают в пластиковый мешок и инкубируют шесть дней в атмосфере CO2. Надосадочную жидкость (10 мл) из каждой ячейки многоканальной пипеткой переносят в новый микропланшет в котором в каждую ячейку добавлено 40 мл DVB (50 мМ Трис-HCl с pH 7,6, 35 мМ KCl, 4 мМ ДТТ, 1 мМ ЭДТК, 1,3% Тритона Х-100). Добавление 50 мл реакционной RT-смеси (10 мл надосадочной жидкости культуры, 40 мл DVB и 50 мл реакционной смеси, что дает конечные концентрации в 100 мМ Трис-HCl с pH 7,6, 100 мМ KCl, 4 мМ MgCl2, 4 мМ ДТТ, 275 мг/мл ВСА/мл, 5 мг (rA)n(dT)12-1/мл и 0,3 мМ 3HdTTP (удельная активность 18000 cpmпмоль) дает конечный объем в 100 мл на ячейку. После 60 мин инкубирования полный анализируемый объем переносят с помощью клеточного сборщика на фильтровальную подушку, предварительно увлажненную 5% ТСА. Фильтр промывают 5% ТСА и один раз ополаскивают этанолом. После высушивания фильтровальной подушки (30 мин при 60 oC) каждый фильтрующий элемент (96 на подушку) выдавливают, помещают в сосуды для подсчета, добавляют 2 мл сцинтилляционной жидкости и ведут подсчет (1 мин) или же фильтровальную подушку целиком помещают в пластиковый мешок, добавляют 10 мл сцинтилляционной жидкости и счетчиком "Бекман Бетаплэйт" ведут подсчет для фильтровальной подушки. Процент уменьшения RT-активности определяют сравнением RT-активности для контроля вируса с RT-активностью, определенной для каждого разбавления соединения.

Испытание 1 [ВИЧ-RT(rAdt)].

Соединения испытывают на прямую ингибирующую активность относительно ВИЧ-RT в объеме 100 мл рекомбинантного ВИЧ-RT (разбавлен в лизирующем клетки буфере с получением 200000 cpm).

100 мМ Трис-HCl c pH 7,6, 100 mM KCl, 4 мМ MgCl2, 4 мМ ДТТ, 275 мг/мл БСА, 0,5 мг (rА)n(dT)12-18 и 0,3 мМ H3=dTTR (удельная активность 18000 cpm моль). После 60 мин инкубирования 40 мл дублей наносят в виде пятен на бумажные диски и промывают 5% ТСА. После ополаскивания бумажных дисков эталоном их сушат и ведут подсчет в сцинтилляционной жидкости.

Табл. 1-6 иллюстрируют активность соединений в вышеописанных испытаниях. Цифры показывают процент ингибирования.

К признакам изобретения, кроме того, относятся способ введения человеку, нуждающемуся в том, соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей для лечения или ингибирования ВИЧ/СПИД с ингибированием репликации вируса ВИЧ/СПИД в инфицированных клетках человека и с ингибированием развития СПИД у человека, инфицированного ВИЧ/СПИД-вирусом, или созданием антител к ВИЧ/СПИД-вирусу.

Настоящее изобретение также раскрывает соединения изобретения и их соли, предназначенные для использования при лечении вышеуказанных симптомов, и применение таких соединений для приготовления фармацевтических составов для лечения указанных симптомов.

В целом, для указанного лечения приемлемая эффективная доза соединения или его фармацевтически приемлемой соли будет 0,5-250 мг на 1 кг массы тела реципиента в день. Введение может быть осуществлено любым приемлемым путем, в том числе перорально, ректально, насально, местно ( в том числе букквально и подъязычно), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрикожно). Разумеется, предпочтительный путь введения может меняться в зависимости, например, от состояния, возраста и массы реципиента.

Вводимые компоненты могут быть использованы в виде лекарства в сочетании с другими лечебными средствами (другими противовирусными, антибактериальными соединениями, а также соединениями, применяемыми для профилактики возникающих вторичных или сопутствующих заболеваний, связанных с ВИЧ/СПИД), такими как AZT, ddI, ddC, 9-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]метил}гуатин, 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанин (ацикловир), 2-амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)пурин, сурамин, рибаварин, сурмяновольфрамат (HPA-23), интерферон, например интерферон, интерлейкин II и фосфоноформиат (фоскарнет), или в сочетании с другими иммунными модуляторами, в том числе трансплантантами костного мозга или лимфоцитов, или иными медикаментами, такими как левамизол или тимозин, способными повысить число лимфоцитов и/или их функционирование.

К примеру, изучение комбинации AZT с соединением формулы

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

показывает синергический эффект. Комбинация исследования против ВИЧ-1 в клетках CEM по методике Prichard u Shipman (Anfiviral Researсh, 14, 181-206, 1990). Пик синергизма наблюдается при 0,5 мкг/мл соединения приведенной формулы и 0,005 мкг/мл AZT.

Хотя используемые компоненты могут быть введены по отдельности, тем не менее рекомендуется их представление в виде части фармацевтического состава. Составы настоящего изобретения включают по меньшей мере вводимый компонент, определенный выше, в смеси с одним или несколькими приемлемыми носителями и возможно другими лечебными компонентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими компонентами и не оказания вредного действия на реципиента.

Такие составы исключают составы, пригодные для перорального, ректального, насального, местного (в том числе букквального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения. Составы могут быть представлены в единичных дозированных формах, например таблетках или капсулах отложенного действия, которые могут быть приготовлены известными фармацевтическими методами.

Такие методы включают стадию смешивания подлежащих введению компонентов с носителем, состоящим из одного или нескольких дополнительных компонентов. В целом, составы получают равномерным и тщательным смешиванием активных компонентов с жидкими носителями или мелко помолотыми носителями, или с тем и другим с последующим при необходимости формованием продукта.

Составы настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного компонента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масла в воде или типа вода в масле, в виде болюса и т.д.

Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул) термин "приемлемый носитель" относится к обычным наполнителям, таким как связующие средства, например сироп, камедь акации, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидин (повидон), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза и крахмал, наполнители и носители, например зерновой крахмал, желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота, дезинтеграторы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, зерновой крахмал, натрийгликолят крахмала, альгиновая кислота и смазки, такие как стеарат магния и стеараты других металлов, стеариновая кислота, силиконовая жидкость, тальк, воск, масла и коллоидная окись кремния. Могут быть также использованы ароматизирующие добавки, такие как перечная мята, масло грушанки, вишневая отдушка и т.п. Может оказаться желательным добавление красителя с приданием дозировочной форме более приятного эстетического вида и с целью облегчения индентификации продукта.

Таблетки могут быть изготовлены прессованием или формованием, возможно с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного компонента в свободно текучем состоянии, например, в виде порошка или гранул, возможно в смеси со связующим средством, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть нанесено покрытие или бороздки, таблетки могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение из них активного компонента.

Составы, пригодные для местного введения, включают лозенджис, включающий компоненты в ароматизирующей основе, обычно сахарозе и камеди акации или трагаканте, пастилке, включающие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, сахароза или камедь акации, а также составы для полоскания рта, включающие подлежащий введению компонент в приемлемом жидком носителе.

Составы, пригодные для местного внесения в кожу, могут быть представлены мазями кремами, гелями и пастами, содержащими активный, подлежащий введению компонент и фармацевтически приемлемый носитель. Пример системы для местного введения представлен трансдермальным пластырем, содержащим подлежащий введению компонент.

Составы для ректального введения могут быть представлены свечами на соответствующей основе, например масле какао или салицилате.

Составы для насального введения, в которых носитель является твердым веществом, включают грубые порошки с размером частиц, например, в интервале 20-500 мкм, вводимые путем вдыхания, например при быстрой ингаляции через носовой ход, из контейнера с порошком при его поднесении близко к носу. Приемлемые составы, в которых носитель является жидкостью, представлены, например, насальными аэрозолями или насальными каплями в виде масляного или водного раствора активного компонента.

Составы, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессария, тампона, крема, геля, пасты, пены или состава для опрыскивания, содержащих помимо активного компонента такие носители, которые, как известно, подходят для таких случаев.

Составы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиокислители, буферные вещества, бактериостаты и растворимые вещества, придающие составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Составы могут быть представлены единичными дозами или в виде контейнера со многими дозами, например в виде запаянных ампул и сосудиков, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем всего лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды, для инъекций непосредственно перед употреблением. Импровизированные растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.

К рекомендуемым единичным дозированным составам относятся составы, содержащие ежедневную дозу, ежедневную субдозу согласно вышеприведенному определению или их соответствующую долю активного компонента.

Противовирусные соединения формулы I могут быть использованы в качестве поверхностных дезинфекторов. Растворы, содержащие всего лишь 0,1 мас.% противовирусного соединения, могут оказаться эффективными для целей дезинфекции. Рекомендуется, чтобы такие растворы также содержали детергент или другое осветляющее средство. Растворы могут быть использованы для дезинфекции таких объектов, как стеклянное оборудование, зубные и хирургические инструменты и поверхности, например стены, полы и столы, в тех местах, где важно поддержание стерильных условий, например в больницах, местах приготовления пищи и т.п.

При осуществлении способа лечения или ингибирования ВИЧ и/или СПИД антивирусное средство может быть введено в единичной ежедневной дозе или в виде нескольких доз в день. Режим лечения может потребовать введения в течение продолжительного времени, например в течение нескольких дней, нескольких месяцев или лет. Количество, вводимое с дозой, или общее вводимое количество зависит от таких факторов, как природа и тяжесть инфекции, возраст и общее состояние здоровья пациента, толерантность и пациента, и микроорганизма или микроорганизмов, участвующих в инфекции, к антивирусному соединению.

Нижеследующие примеры представляют собой характерные фармацевтические составы, содержащие соединения, относящиеся к настоящему способу. Составы в качестве активного компонента могут включать любое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Примеры даются лишь с целью иллюстрации и ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения.

Состав 1.

Твердые желатиновые капсулы приготовляют, используя следующие компоненты, мг/капсула:

Предлагаемое соединение - 1250

Высушенный крахмал - 200

Стеарат магния - 10

Указанные компоненты смешивают и смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.

Состав 2.

Таблетированный состав получают, используя приведенные компоненты, мг/таблетка:

Соединение - 250

Микрокристаллическая целлюлоза - 400

Окись кремния, пыль - 10

Стеариновая кислота - 5

Стеарат магния - 10

Компоненты смешивают и прессуют в таблетки каждая массой 675 мг.

Состав 3.

Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, г:

Соединение - 0,25

Этанол - 29,75

Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70,00

Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлаждают до -30 oC и переносят в заполняющее устройство. Затем контейнер из нержавеющей стали заполняют необходимым количеством и разбавляют оставшейся частью пропеллента. После этого на контейнере устанавливают клапан.

Состав 4.

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного компонента, получают из следующих компонентов, мг:

Соединение - 60

Крахмал - 45

Микрокристаллическая целлюлоза - 35

Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4

Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5

Стеарат магния - 0,5

Тальк - 1

Активный компонент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш (ст. США) и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком и затем пропускают через сито N 14 меш (ст. США). Полученные в результате гранулы сушат при 40-60 oC и просеивают через сито N 18 меш (ст. США). К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш (ст. США), и после смешивания прессуют в таблетирующей машине с получением таблеток каждая массой 150 мг.

Состав 5.

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарства, получают из следующих компонентов, мг:

Соединение - 80

Крахмал - 59

Микрокристаллическая целлюлоза - 59

Силиконовая жидкость - 2

Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 45 меш и полученной смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.

Состав 6.

Свечи, каждая из которых содержит 225 мг лекарства, получают из следующих компонентов, мг:

Соединение - 225

Глицериды насыщенных жирных кислот - 2

Активный компонент просеивают через сито N 60 меш (ст. США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимального количества необходимой теплоты. Смесь затем выливают в форму для свеч номинального объема в 2 г и оставляют охлаждаться.

Состав 7.

Состав для внутривенного введения получают из следующих компонентов:

Соединение, мг - 100

Изотонический солевой раствор, мл - 1000

Раствор указанных компонентов вводят внутривенно со скоростью 1 мл/мин млекопитающему, нуждающемуся в лечении.

Необходимо указать, что помимо указанных компонентов составы настоящего изобретения могут включать и другие агенты, обычно применяемые в этих случаях с учетом конкретного типа состава.

Нижеследующие примеры дополнительно иллюстрируют соединения изобретения и способы синтеза. Примеры ни в коей мере не ограничивают объема изобретения и их не следует рассматривать в таком аспекте.

Токсичность соединений настоящего изобретения исследовали, определяя концентрацию соединения, уменьшающую жизнеспособность клеток на 50% по сравнению с необработанными клетками (CD50) калориметрическим способом. Полученные данные представлены в табл. 7.

Данные, представленные в табл.7, показывают, что соединения настоящего изобретения нетоксичны.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие способы получения предлагаемых соединений.

Пример 1. N-(2-Фенэтил-N-"[2-(1,3,4-тиадиазолил]тиомочевина

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль) и 2-амино-1,3,4-тиадиазола (2,02 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают до 100 oC. Спустя 68 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой фильтруют и промыванием полученного твердого вещества (2,24 г) этилацетатом получают 1,9 г (36%) указанного в заготовке соединения, т.пл. 210-211 oC.

ИК (KBr), см-1: 3320, 2924, 2869, 2685, 1645, 1543, 1453, 1384, 1344, 1278, 762, 749, 700, 650.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,35 (уш.с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,78 (уш. с, 1H), 7,38-7,18 (м, 5H), 3,84-3,72 (м, 2H), 2,92 (т, J=6 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 264/(M+).

УФ (EtOH), нм: 277, 253, 205 нм.

Найдено,%: C 50,07; H 4,66; N 21,48.

C11H12N4S2

Вычислено,%: C 49,98; H 4,57, N 21, 19.

Пример 2. N-(2-Фенэтил)-N"-[4,5-диметил-(2-тиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Образуют взвесь 2-амино-4,5-диметилтиазола, гидрохлорида (3,3 г, 20 ммоль) в хлористом метилене и встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и водный слой промывают хлористым метиленом (2х). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К полученному твердому веществу добавляют 2-фенэтилизотиоцианат (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и N,N-диметилформамид (50 мл). Полученный раствор нагревают при 100 oC. Спустя 92,25 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой (2х). Органический слой фильтруют и перекристаллизацией полученного твердого продукта (3,9 г) из этилацетата получают 3,3 г указанного соединения (57%), т. пл. 186-187 oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 1523, 1502, 1289, 1215, 737, 695.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,42 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 7,36-7,16 (м, 5H), 3,86-3,73 (м, 2H), 2,91 (т, J=7 Гц, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 291 (M+).

УФ (EtOH): 298 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17987), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9939), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20802).

Найдено,%: C 57,41; H 5,85; N 14,39.

C14H17N3S2

Вычислено,%: C 57,70; H 5,80; N 14,42.

Пример 3. N-[2-(4-Метил)-1-фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-(4-метилфенэтил)изотиоцианата (820 мг, 4,6 ммоль) и 2-аминотиазола (565 мг, 5,65 ммоль) в N,N-диметилформамиде (915 мл) нагревают при 100 oC. Спустя 20,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт (1,1 г) очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в хлористом метилене) и получают 570 мг (45%) указанного соединения. Образец перекристаллизован из этилацетата, т.пл. 132-133 oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 2990, 1560, 1513, 1166, 808, 705.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,62 (уш.с, 1H), 9,69 (уш.с, 1H), 7,36 (д, J=4 Гц, 1H), 7,2-7,06 (м, 5H), 3,83-3,73 (м, 2H), 2,87 (т, J=7 Гц, 2H), 2,3 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 277 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18773), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11948), 215 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14509).

Найдено,%: C 56,55; H 5,52; N 15,04.

C13H15N3S2

Вычислено,%: C 56,29; H 5,45; N 15,15.

Пример 4. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-пиридил)тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-аминопиридина (1,9 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100 oC. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат, органический раствор промывают водой (3х). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией белого вещества из этилацетата получают 1,86 г (36%) указанного соединения, т.пл. 153-154oC.

ИК (KBr), см-1: 3232, 1536, 1477, 1319, 775.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (уш.с, 1H), 8,59 (уш.с, 1H), 7,97 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,64 (дв.т, J=1,7 и 8,2 Гц, 1H), 7,37-7,26 (м, 5H), 6,92 (дв. д, J=7,2 и 5,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (м, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (т, J=6,9 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 257 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12040), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12961), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11912), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12963).

Найдено,%: C 65,45; H 5,82; N 16,24.

C14H15N3S

Вычислено,%: C 65,35; H 5,87; N 16,33.

Пример 5. N-(2-Фенэтил)-N"-(4-пиридил)тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 4-аминопиридина (1,92 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100 oC. Спустя 4,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное масло очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (5% метанола в этилацетате до 10% метанола в этилацетате). Перекристаллизацией полученного продукта из этилацетата получают 1,85 г (36%) указанного соединения, т.пл. 154,5 oC.

ИК (KBr), см-1: 3142, 1579, 1518, 1328, 1276, 750.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,42 (дв.д, J=1 и 5 Гц, 2H), 7,94 (уш.с, 1H), 7,39-7,23 (м, 5H), 6,81 (д, J=5 Гц, 2H), 6,38 (уш.с, 1H), 3,99 (м, J=6 Гц, 2H), 3,02 (т, J=6 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 258 (M+1).

УФ (EtOH): 281 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =16486), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21182), 208 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25744).

Найдено,%: C 65,43; H 5,97; N 16,17.

C14H15N3S

Вычислено,%: C 65,34; H 5,87; N 16,33.

Пример 6. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(6-фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-6-фторбензотиазола (3,36 г, 20 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают при 150oC. Спустя 5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат выливают в этилацетат, промывают водой (5х) и рассолом (2х). Органический слой концентрируют и перекристаллизацией из этилацетата получают 729,5 мг (11%) указанного соединения, т.пл. 212-213oC.

ИК (KBr), см-1: 3175, 3025, 1561, 1534, 1461, 1249, 1215.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,81 (уш.с, 1H), 9,83 (уш.с, 1H), 7,77 (дв. д, J= 8,7 и 2,4 Гц, 1H), 7,52 (уш.с, 1H), 7,31-7,15 (м, 6H), 3,79 (м, 2H), 2,9 (т, J=6,6 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH), нм: 310, 289, 245, 208, 201.

Найдено,%: C 57,74; H 4,39; N 12,53.

C16H14N3S2F

Вычислено,%: C 57,98; H 4,26; N 12,68.

Пример 7. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-фенил-5-тетрадецил)тиазолил] тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-фенил-5-тетрадецилтиазола (7,45 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Спустя 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, сушат и концентрируют. Перекристаллизацией продукта один раз из этилацетата и один раз из гексана получают 4,93 г (46%) указанного соединения, т.пл. 108,5-109oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 2915, 1850, 1574, 1523, 1502, 1215, 695.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,87 (уш.с, 1H), 9,28 (уш.с, 1H), 7,55-7,16 (м, 10H), 4-3,95 (м, 2H), 2,99 (т, J=7 Гц, 2H), 2,79 (т, J=9 Гц, 2H), 1,65-1 (м, 24H), 0,86 (т, J=6 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 535 (M+).

УФ (EtOH): 299 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19199), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17809), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31542).

Найдено,%: C 71,93; H 8,75; N 7,92.

C32H45N3S2

Вычислено,%: C 71,73; H 8,46; N 7,84.

Пример 8. N-[2-(3,4-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-(3,4-диметоксифенэтил)изотиоцианата (0,52 г, 2,33 ммоль) и 2-аминотиазола (233 мг, 2,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревают при 100oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией масла из толуола получают 129 мг (17%) указанного соединения, т.пл. 139oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3112, 3013, 1572, 1550, 1516, 1461, 1263, 1237, 1183.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,55 (уш.с,1H), 9,8-9,62 (уш.с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,15 (уш. с, 1H), 6,9-6,75 (м, 3H), 3,8-3,7 (м, 2H), 3,72 (c,6H), 2,84 (т, J = 6 Гц,2H).

МС (FD), m/e: 323 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21687), 258 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11828), 228 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11401), 205 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 36669).

Найдено, %: C 51,96; H 5,61; N 13,02.

C14H17N3S2

Вычислено, %: C 51,99; H 5,30; N 12,99.

Пример 9. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-бромфенил)тиазолил]}тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-(4-бромфенил)тиазола (5,15 г, 200 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 65 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Содержащиеся в растворе твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, остаток добавляют к ранее отфильтрованному продукту. Перекристаллизацией объединенного продукта из этилацетата получают 12,04 г (24%) указанного соединения, т.пл. 215,5-216,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 1574, 1523, 1502, 737, 695.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш.с, 1H), 9,4 (уш.с, 1H), 7,74-7,54 (м, 5H), 7,36-7,18 (м, 5H), 3,9-3,81 (м,2H), 2,96 (т, J = 6 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 419 (M+1).

УФ (EtOH): 287 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28740), 268 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24574), 246 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18009), 203 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35813).

Найдено,%: C 51,39; H 3,77; N 9,77.

C18H16N3S2Br

Вычислено, %: C 51,68; H 3,86; N 10,04.

Пример 10. N-[2-(4-Хлор)фенэтил]-N,-(2-тиазолил)тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-(4-хлор)фенэтилизотиоцианата (657 мг, 3,3 ммоль) и 2-аминотиазола (335 мг, 3,3 ммоль) в N, N - диметилформамиде (10 мл) нагревают при 100oC. Спустя 20,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой (3х). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией продукта из этилацетата (2х) получают 136 мг (14%) указанного соединения, т. пл.154-155oC.

ИК (KBr), см-1: 3090, 2991, 1561, 1515, 1490, 1176.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,58 (уш.с, 1H), 9,78-9,6(уш.с,1H), 7,4-7,28 (м,5H), 7,12 (уш.с, 1H), 3,81-3,72 (м, 2H), 2,92(т, J = 6 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 297 (M+).

УФ (EtOH): 289 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19572), 257 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12071), 220 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15393), 202 (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22079).

Найдено,%: C 48,17; H 4,02; N 13,83.

C12H12N3S2Cl

Вычислено,%: C 48,40; H 4,06; N 14,11.

Пример 11. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4,5-дигидро)тиазолил]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-4,5-дигидротиазола (1,02 г, 10 ммоль) в диметилсульфоксиде нагревают при 100oC. Через 2,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого вещества из этилацетата получают 1,48 г (56%) указанного соединения в виде белых кристаллов. Образец продукта вторично перекристаллизован из этилацетата, т.пл. 132-134oC.

ИК (KBr), см-1: 3161, 3027, 2945, 2862, 1630, 1574, 1552, 1221, 1033.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,11 (уш. с, 1H), 8,36 (c, 1H), 7,32-7,14 (м, 5H), 4,05-3,97 (м, 2H), 3,9-3,83 (м, 2H), 3,3-3,22(м, 2H), 2,94 (т, J = 7,1 Гц, 2H).

MC (EI), m/e: 265 (M+).

УФ (EtOH): 269 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18349), 206 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18745).

Найдено,%: C 54,36; H 5,66; N 15,78.

C12H15N3S2

Вычислено, %: C 54,31; H 5,70; N 15,83.

Пример 12. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метилтиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл), гидрохлорида 2-амино-4-метилтиазола (1,51 г, 10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,29 г, 10 ммоль, 1,74 мл) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают при 100oC. Через 21 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из этилацетата и получением 1,05 г (38%) указанного соединения очень слабо-зеленого цвета, т.пл. 190-192oC.

ИК (KBr), см-1: 3456, 3169, 3084, 3024, 1565, 1533, 1506, 1214.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,92 (c, 1H), 10,08 (c, 1H), 7,33-7,2 (м, 5H), 6,31 (c, IH), 4,04-3,98 (м, 2H), 3,01 (т, J = 6,9 Гц, 2H) 2,17 (c, 3H).

МС(EI), m/e: 277 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18119), 258 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10137), 204 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18979).

Найдено, % : C 56,53; H 5,53; N 15,18.

C13H15N3S2

Вычислено,%: C 56,29; H 5,45; N 15,18.

Пример 13. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-этилглиоксилат)тиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (626 г, 20 ммоль, 3 мл) и этил-2-амино-4-тиазоглиоксилата (4 г, 20 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) нагревают при 110oC. Спустя 68 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (5х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (10% этилацетата в дихлорметане) и после обработки обесцвечивающим углем получают 2,37 г(33%) указанного соединения в виде светло-желтого вещества. Образец продукта перекристаллизован из этилацетата, т. пл. 168-169oC.

ИК (KBr), см-1: 3174, 3029, 1724, 1685, 1558, 1530, 1215, 1133, 1054.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 10,67 (с, 1H), 8,21 (c, 1H), 7,34-7,1 (м, 5H), 4,39 (к, J=7,17 Гц, 2H), 3,96-3,85 (м, 2H), 3,09-2,93 (м, 2H), 1,4 (т, J=7,1 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 363 (M+).

УФ (EtOH): 284 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =18549), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =17141), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =23447).

Найдено,%: C 53,08; H 4,80; N 11,55-

C16H17N3O3S2

Вычислено,%: C 52,97; H 4,71; N 11,56.

Пример 14. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(5,6-диметил)бензотиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-5,6-бензотиазола (3,57 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат с образованием осадка. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (2х) и рассолом. Органический слой фильтруют и ополаскиванием полученного твердого продукта (3 г) 20% этанола в этилацетате получают 2,91 г (43%) указанного соединения в виде бледно-желтого вещества, т.пл. 226-228oC.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3047, 1557, 1530, 1462, 1254, 1220.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,69 (c, 1H), 10,3 (c, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,35-7,16 (м, 6H), 3,8-3,73 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,23 (c, 3H).

MC (EI), m/e: 341 (M+).

УФ (EtOH), нм: 307, 253, 204.

Найдено,%: C 63,15; H 5,63; N 12,14

C18H19N3S2

Вычислено, %: C 63,31; H 5,61; N 12,31.

Пример 15. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(6-метоксибензотиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-6-метоксибензотиазола (3,6 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Фильтрованием органического слоя получают 550 мг указанного соединения. Концентрированием фильтрата и перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают еще 830 мг указанного соединения. Общий выход 1,38 г (20%) указанного соединения в виде рыхлого белого вещества, т. пл. 217-218oC.

ИК (KBr), см-1: 3182, 3050, 1556, 1534, 1473, 1437, 1221, 1055.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,99 (c, 1H), 9,29 (c, 1H), 7,46-6,99 (м, 8H), 4,12-4,06 (м, 2H), 3,86 (c, 3H), 3,08 (т, J=6,8 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 343 (M+).

УФ (EtOH): 312 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =22725), 251 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =11152), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =26183).

Найдено, %: C 59,21; H 4,97; N 12,19.

C17H17N3OS2

Вычислено, %; C 59,45; H 4,99; N 12,33.

Пример 16. 2-Амино-4-цианотиазол.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

К раствору этилового эфира [2-(триэтиламино)тиазол-4-ил]-(Z)-гидроксииминоуксусной кислоты (11,46 г, 26,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляют этиловый эфир 1,2-дигидро-2-этокси-1-хинолинкарбоновой кислоты (6,68 г, 27 ммоль) и перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в этилацетат, промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученную белую пену (9,9 г) растворяют в дихлорметане (300 мл), обрабатывают триэтиламином (12,44 г, 107 ммоль, 17 мл) и трифторуксусной кислотой (25 мл) и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очисткой полученного твердого продукта вытеснительной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:1) получают 2,75 г (82%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 154-156oC.

ИК (KBr), см-1: 3416, 3291, 3118, 2234, 1638, 1547, 1315, 1108.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 7,23 (с, 1H), 5,19 (уш. с, 2H).

МС (FD), m/e: 125 (M+).

УФ (EtOH): 278 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =4359), 235 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =4047), 210 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =16728).

Найдено, %: C 38,65; H 2,46; N 33,24.

C4H3N3S

Вычислено, %: C 38,39; H 2,42; N 33,57.

Пример 17. N-(3-Фенилпропил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 3-фенилпропилизотиоцианата (500 мг, 2,82 ммоль) и 2-аминотиазола (300 мг, 3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревают при 100oC. Спустя 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) и последующей перекриcталлизацией из этилацетата получают 129 мг указанного соединения. Перекристаллизацией второй партии из смеси этилацетат/гексан (1:1) получают 110 мг указанного соединения. Общий выход этого соединения в виде снежно-белого вещества 239 мг (30%). Образец продукта вновь перекристаллизован из этилацетата, т. пл. 126,5-127,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 1574, 1523, 1502, 1215, 1166.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,88 (c, 1H), 10,42 (c, 1H), 7,37-7,15 (м, 6H), 6,82 (д, J= 3,6 Гц, 1H), 3,82-3,71 (м, 2H), 2,74 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H).

MC (FD), m/e: 277 (М+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =19598), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =11329), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =19259).

Найдено, %: C 56,29; H 5,38; N 15,00.

C13H15N3S2

Вычислено, %: C 56,29; H 5,45; N 15,15.

Пример 18. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(6-этоксибензотиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-6-этоксибензотиазола (3,88 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Спустя 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 649 мг (9%) указанного соединения в виде вещества цвета загара т. пл. 204-205oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 1523, 1502, 1435, 1215.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,01 (c, 1H), 9,77 (c, 1H), 7,43-6,95 (м, 8H), 4,08-4,01 (м, 4H), 3,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 357 (М+).

УФ (EtOH): 312 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =23035), 251 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =11355), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =26891).

Найдено, %: C 60,21; H 5,10; N 11,52.

C18H19N3OS2

Вычислено, %: C 60,48; H 5,36; N 11,75.

Пример 19. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-трет-бутилтиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-трет-бутилтиазола (3,13 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 64 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 2,98 г (47%) указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т.пл. 173,5 - 175oC.

ИК (KBr), см-1: 3173, 2960, 1576, 1514, 1465, 1348, 1204, 1098.

1H- ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,14 (с, 1H), 10,26 (c, 1H), 7,31-7,18 (м, 5H), 6,33 (с, 1H), 4,05-3,99 (м, 2H), 3,04 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 1,14 (с, 9H).

МС (FD), m/e: 319 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20804), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10502), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19085).

Найдено,%: C 59,95; H 6,66; N 13,15.

C16H21N3S2

Вычислено,%: C 60,15; H 6,63; N 13,15.

Пример 20. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-трифторметилтиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцината (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-трифторметилтиазола (3,84 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией твердого остатка из смеси этилацетата с гексаном (1:1) получают 846 мг (13%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 162-163oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3033, 1562, 1516, 1469, 1242, 1126.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 10,49 (с, 1H), 10,31 (с, 1H), 7,33-7,19 (м, 6H), 4,01-3,95 (м, 2H), 3,02 (т, J = 6,9 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH): 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14352), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 14149), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24571).

Найдено,%: C 47,34; H 3,85; N 12,72.

C13H12F3N3S2

Вычислено,%: C 47,12; H 3,65; N 12,68.

Пример 21. N-(2-Фенэтил)-N", N"-диметилтиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммолей, 3 мл) и 2-амино-5-хлортиазола (2,69 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Спустя 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой и рассолом (3x). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей двукратной перекристаллизацией из этилацетата получают 606 мг (14%) указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т.пл. 104,5-105,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3284, 1536, 1452, 1347, 901.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,33-7,19 (м, 5H), 5,37 (уш.с, H1), 3,93-3,87 (м, 2H), 3,16 (с, 6H), 2,93 (т, J = 6,8 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 208 (M+).

УФ (EtOH): 242 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12899), 210 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21286).

Найдено,%: C 63,39; H 7,80; N 13,67.

C11H16N2S

Вычислено,%: C 63,42; H 7,74; N 13,45.

Пример 22. N-(2-Фентэтил)-N"-[2-(4-цианотиазолил)]тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоцината (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-цианотиазола (2,5 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Спустя 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органичекий слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого продукта вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1:1) получают 132 мг (2%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 169-170oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3022, 1574, 1523, 1502, 1215, 1166.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,88 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,39-7,23 (м, 5H), 4,00-3,93 (м, 2H), 3,02 (т, J = 6,9 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 288 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11104), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17433), 208 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31355).

Найдено,%: C 54,04; H 4,23; N 19,73.

C13H12N4S2

Вычислено,%: C 54,14; H 4,19; N 19,43.

Пример 23. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-пиридил)тиазолил]}тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

В хлористом метилене образуют взвесь 2-амино-4-(4-пиридил)тиазола гидробромида (1,2) и встряхивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Cлои разделяют и водный слой промывают хлористым метиленом и этилацетатом. Объединенные органические слои концентрируют, к полученному твердому продукту (1 г, 5,6 ммоль) добавляют 2-фенэтилизотиоцианат (0,9 г, 5,6 ммоль, 0,83 мл) в N, N-диметилформамиде (12,5 мл) и образовавшуюся суспензию нагревают при 100oC. Спустя 20,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата (3x) получают 133 мг (7%) указанного соединения, т.пл. 196oC.

ИК (KBr), см-1: 3250, 2939, 1723, 1604, 1506, 1223, 670, 664.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (с, 1H), 9,21 (уш.с, 1H), 8,54 (д, J = 6 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,63 (д, J = 6 Гц, 2H), 7,3-7,15 (м, 5H), 3,84-3,77 (м, 2H), 2,89 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 340 (M+).

МСВР (FAB), m/e: (M+) выч. 341,0895, набл. 341,0909.

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23935), 231 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16356), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25793).

1. Nielsen A.T. и Platt E.N. Heterocyclic Chem., 1969, т. 6 с. 896.

2. Brown, Cowden, Grigg, Kavulak Aust. J. Chem,. 1980, 33, 2291.

Пример 24. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-бифенил)тиазолил]}тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Раствор 2-фенэтилизотиоциааната (0,82 г, 5 ммоль, 0,75 мл) и 2-амино-4-(4-бифенил)тиазола (1,26 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12,5 мл) нагревают при 100oC. Через 19,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают 1 н. соляной кислотой, смесь отфильтровывают, фильтрат разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой продукта вытеснительной хроматографией на силикагеле (от 1% этилацетата в дихлорметане до 2% этилацетата в дихлорметане) получают 372 мг (18%) указанного соединения. Вещество желтого цвета перекристаллизовано из этилацетата, т.пл. 208,5 - 209oC.

ИК (KBr), см-1: 3437, 3172, 30229, 1570, 1553, 1511, 1211, 1060, 738.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (с, 1H), 9,54 (уш.с, 1H), 7,86-7,8 (м, 2H), 7,78-7,68 (м, 4H),7,58 (с, 1H), 7,52 - 7,44 (м, 2H), 7,41 - 7,35 (м, 1H), 7,34 - 7,29 (м, 4H), 7,27 - 7,2 (м, 1H), 3,92 - 3,84 (м, 2H), 2,98 (т, J = 3 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 415 (М+).

УФ (EtOH), нм: 293, 212.

Найдено, %: C 69,08; H 5,10; N 9,99.

C24H21N3S2.

Вычислено, %: C 69,36; H 5,09; N 10,11.

Пример 25. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(1-<1-этоксикарбонил>-(3-трет- бутоксикарбонилметокси)имино)тиазолил]}тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Смесь 2-амино-4-[1-(1-этоксикарбонил)-(3-трет-бутоксикарбонилметокси)имино] тиазола (2,64 г, 8 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (1,31 г, 8 ммоль, 1,2 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 100oC. Спустя 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Ополаскиванием полученного твердого остатка этилацетатом получают 801 мг (20%) указанного соединения, т. пл. 188,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3293, 2975, 1749, 1594, 1543, 1453, 1382, 1231, 1154, 1054, 748, 698.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,85 (с, 1H), 8,46 (уш.с, 1H), 7,29 - 7,17 (м, 5H), 4,59 (с, 2H), 4,31 - 4,24 (к, J = 7,1 Гц, 2H), 3,7 - 3,64 (м, 2H), 2,82 (т, J = 7,1 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H), 1,23 (т, J = 7,1 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 492 (М+).

УФ (EtOH) : 292, 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16356), 203 нм.

Найдено,%: C 53,67; H 5,83; N 11,34.

C22H28N4O5S2

Вычислено, %: С 53,64; H 5,73; N 11,37.

Пример 26. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(трет-бутил-5-метил)тиазолил]} тиомочевина.

производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341

Смесь 2-амино-2-трет-бутил-5-метилтиазола (1,87 г, 11 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (1,8 г, 11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагреваают при 100oC. Спустя 18,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Промывкой полученного твердого остатка эфиром получают 1,02 г (28%) указанного соединения, т.пл. 153 - 153,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2966, 1474, 1534, 1510, 1455, 1346, 1221, 1186, 755, 704.

1H-ЯМР (300 Мгц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,28 (уш.с, 1H), 9,9 (уш. с, 1H), 7,28 - 7,14 (м, 5H), 3,78 - 3,34 (м, 2H), 2,84 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,27 (c, 3H), 1,16 (c, 9H).

МС (FD), m/e: 333 (М+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19835), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9954), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21059).

Найдено, %: C 61,42; H 6,92; N 12,55.

C17H23N3S2

Вычислено,%: C 61,22; H 6,95; N 12,60.

Пример 27. N-(2-Фенэтил)-N"-{ 5-метил-[2-(1,3,4-тиадиазолил)]}тиомочевина.

Раствор 2-амино-2-метил-1,3,4-тиадиазола (2,3 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 18 ч при 100oC.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 1,86 г (33%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3323, 3031, 1640, 1540, 1444, 1385, 781, 697, 652.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,4 (уш.с, 1H), 8,75 (уш.с, 1H), 7,4 - 7,2 (м, 5H), 3,85 - 3,75 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,54 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 278 (М+).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10188), 253 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11849), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19724).

Пример 28. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-пиримидинил)тиомочевина.

Раствор 2-аминопиримидина (1,9 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 40 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией полученного твердого остатка дважды из этилацетата получают 0,9 г (17%) указанного соединения в виде белых игл.

ИК (KBr), см-1: 3325, 1588, 1524, 1434, 1415, 1333, 1228, 1154, 797.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,25 (уш.с, 1H), 10,65 (уш.с, 1H), 8,6 (д, J = 5 Гц, 2H), 7,4 - 7,2 (м, 6H), 3,85 - 3,75 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 258 (М+).

УФ (EtOH) : 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17644), 267 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15834), 244 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12312), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21839).

Найдено, %: C 60,15; H 5,48; N 21,89.

C13H14N4S

Вычислено,%: C 60,44; H 5,46; N 21,69.

Пример 29. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-хлорфенил)тиазолил]}тиомочевина.

Раствор 2-фнилэтилтизотиоцианата (0,77 г, 4,75 ммоль) и 2-амино-4-(4-хлорфенил)тиазола (1 г, 4,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревают 20 ч при 120oC. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 0,3 г (17%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3176, 3029, 1579, 1515, 1231, 737, 698.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш.с, 1H), 9,4 (уш.с, 1H) 7,74 - 7,54 (м, 5H), 7,36 - 7,18 (м, 5H), 3,9 - 3,8 (м, 2H), 2,96 (т, J = 6 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 373 (M+).

УФ (EtOH): 274 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35089), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21894), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22213).

Найдено,%: C 57,55; H 4,24; N 11,26.

C18H16N3S2Cl

Вычислено, %: C 57,82; H 4,31; N 11,24.

Пример 30. N-2-(Фенэтил)-N"-[2-(6-хлор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фэнэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль) и 2-амино-2-хлорбензотиазола (3,69 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 24 ч при 120oC. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 3,68 г (53%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3021, 1574, 1522, 1501, 1289, 1215.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (уш.с, 1H), 9,8 (уш.с,1H), 8,1-7,2 (м, 8H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J= 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 347 (M+).

УФ (EtOH), нм: 304, 292, 248, 220, 205.

Пример 31. N-(2-Фенэтил)-N"-{5-этил[2-(1,3,4-тиадиазолил)]}тиомочевина.

Раствор 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола (2,58 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилтиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 8 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией полученного твердого остатка и этилацетата получают 2,45 г (33%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3317, 1645, 1536, 1448, 1384, 783, 693, 651.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,4 (уш.с, 1H), 8,75 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,85-3,75 (м, 2H), 3-2,8 (м, 4H), 1,25 (т, J = 7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e : 292(M+).

УФ (EtOH): 281 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =13028), 253 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13615), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23674).

Пример 32. N-(2-Фенэтил)-N"-[4-(хлорфенил)]тиомочевина.

Раствор 4-хлоранилина (2,55 г, 20 ммоль) и 2-фенилизоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 18 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 2,5 г (26%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3021, 1523, 1501, 1289, 1079, 802, 737, 695.

1Н-ЯМР (200 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,6 (уш.с, 1H), 7,9 (уш.с, 1H), 7,5-7,2 (м, 9H), 3,8-3,65 (м, 2H), 3-2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 290 (М+).

УФ (EtOH): 270 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14107), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18128), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27795).

Найдено,%: C 62,19; H 5,46; N 9,87.

C15Н15N2SCl

Вычислено, %: C 61,95; H 5,20; N 9,63.

Пример 33. N-(2-Фенэтил)-N"-(3-хлорфенил)тиомочевина.

Раствор 3-хлоранилина (2,55 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 20 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Очисткой полученного желтого масла с помощью ВЭЖХ на силикагеле получают 0,95 г (16%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3310, 1591, 1542, 1495.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,85 (уш.с,1H), 7,9 (уш.с, 1H), 7,65-7,2 (м, 9H), 3,8-3,65 (м,2H), 3-2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 290 (M+).

УФ (EtOH): 250 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17296), 209 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29630).

Найдено,%: C 61,65; H 5,44; N 9,84.

С15С15N2SCl

Вычислено, %: C 61,95; H 5,20; N 9,63.

Пример 34. N-(н-Пропил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-аминотиазола (2 г, 20 ммоль) и н-пропилизотиоцианата (2 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде нагревают 20 ч при 120oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Двукратной перекристаллизацией полученного желтого масла из этилацетата получают 0,42 г (10%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3179, 1556, 1514, 1471, 680.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (уш.с, 1H), 9,7 (уш.с, 1H), 7,4 (д, J = 5 Гц, 1H), 7,1 (д, J = 5 Гц, 1H), 3,5 (м, 2H), 1,6 (м, 2H), 0,95 (т, J = 7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 201 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19469), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10151), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11550).

Найдено,%: C 42,02; H 5,61; N 20,93.

C7H11N3S2

Вычислено, %: C 41,77; H 5,51; N 20,87.

Пример 35. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил)]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль) и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола (1,54 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 48 ч при 120oC. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 0,32 г (11%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3021, 2923, 1601, 1529, 1501, 1261, 1225.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (уш.с, 1H), 10 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,6-2,4 (м, 4H), 1,75 (м, 4H).

MC (FD), m/e: 317 (M+).

УФ (EtOH): 229 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11400), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6011), 207 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10579).

Пример 36. N-(2-Фенилэтил)-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-аминобензотиазола (3 г, 20 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают до кипения. Спустя 5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат, промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,8 г (29%) указанного соединения, т. пл. 203-207oC.

ИК (KBr), см-1: 3181, 3045, 1697, 1557, 1523, 1451, 1440, 1244, 749.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3/ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш.с, 1 H), 10,6 (уш.с, 1H), 7,8-7,2 (м, 9H), 3,95 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 313 (M+).

УФ (EtOH): 300 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24241), 207 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28964).

Найдено, %: C 61,03; H 4,67; N 13,19.

C16H15N3S2

Вычислено, %: C 61,31; H 4,82; N 13,41.

Пример 37. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метил)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоционата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-метилбензотиазола (3,3 г, 20 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают до кипения. Спустя 5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристализацией остатка из этилацетата получают 1,68 г (26%) указанного соединения, т.пл. 185-188oC.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3024, 1571, 1525, 1219, 767, 741, 698.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3/ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,4 (уш.с, 1H), 10,9 (уш.с, 1H), 7,6-7,1 (м, 8H), 4,05 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,37 (с, 3H).

MC (FD), m/e: 327 (M+).

УФ (EtOH): 303 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27416), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30294).

Найдено, %: C 62,56; H 5,37; N 12,77.

C17H17N3S2

Вычислено, %: C 62,35; H 5,23; N 12,83.

Пример 38. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метокси)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-метоксибензотиазола (3,2 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 115oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,97 г (14%) указанного соединения, т.пл. 205-207oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3021, 1574, 1522, 1215, 736, 695, 655.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,4 (уш.с, 1H), 9,9 (уш.с, 1H), 7,6-7 (м, 8H), 3,9 (с, 3H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 343 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20046), 248 ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15731), 210 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 38172).

Пример 39. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-хлор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-4-хлорбензотиазола (3,7 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 115oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацей остатка из этилацетата получают 2,56 г (37%) указанного соединения, т. пл. 216 - 217oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 2940, 1568, 1527, 766, 733, 673.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,2 (уш. с, 1H), 9,3 (уш. с, 1H), 7,6 - 7 (м, 8H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2 Н).

МС (FD), m/e: 347 M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20046), 248 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15731), 210 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 38172).

Пример 40. N-(2-Фенэтил)-N"-[3-(1,2,4-триазолил)]тиомочевина.

Раствор 3-амино-1,2,4-триазола (1,7 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 115oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,99 г (20%) указанного соединения, т.пл. 160 - 162oC.

ИК (KBr), см-1: 3160, 3061, 2872, 1581, 1535, 1467, 1167, 977, 743, 681.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 13,9 уш. с, 1H), 10,85 (уш. с, 1H), 10 (уш. с, 1H), 7,4 - 7,2 (м, 6H), 3,85 (м, 2H), 2, 96 (т, J = Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 247 (M+).

УФ (EtOH): 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21785), 229 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11918), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17437).

Найдено,%: C 53,69; H 5,5; N 28,07.

C11H13N5S

Вычислено,%: C 53,42; H 5,3; N 28,32.

Пример 41. N-(2-Фенэтил)-N"-(3-хинолинил)тиомочевина.

Раствор 3-аминохинолина (2,9 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 72 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 3,62 г (59%) указанного соединения, т. пл. 162 - 164oC.

ИК (KBr), см-1: 3143, 1537, 1493, 1350, 1283, 1239, 749, 705.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,9 (уш. с, 1H), 8,87 (д, J = 4 Гц, 1H), 8,35 (уш. с, 1H), 8 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,9 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,7 - 7,2 (м, 8H), 3,8 (м, 3H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 308 (М+).

УФ (EtOH): 331 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5945), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27215), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 37613).

Пример 42. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метил)пиримидинил]тиомочевина.

Раствор 2-аминопиримидина (1,9 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (33,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 115oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,21 г (22%) указанного соединения, т. пл. 174 - 176oC.

ИК (KBr), см-1: 3184, 3034, 1561, 1409, 1344, 1291, 1165, 1030, 836, 792.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,3 (уш. с, 1H), 10,45 (уш. с, 1H), 8,4 (д, J = 5Гц, 2H), 7,4 - 7,2 (м, 5H), 7 (д, J = 5 Гц, 1H), 3,85 - 3,75 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,3 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 272 (M+).

УФ (EtOH): 274 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25263), 248 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15528), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17107).

Найдено,%: C 61,44; H 6,11; N 20,38.

C14H16N4S

Вычислено,%: C 61,74; H 5,92; N 20,57.

Пример 43. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-фторфенил)тиазолил]}тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль), триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) и гидройодида 2-амино-4-(4-фторфенил)тиазола (3,2 г, 10 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,06 г (30%) указанного соединения, т.пл. 224 - 228oC.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3030, 1553, 840, 737, 670.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш. с, 1H), 9,5 (уш. с, 1H), 7,8 - 7,2 (м, 10H), 3,9 - 3,81 (м, 2H), 2,95 (т, J = 6 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 357 (M+).

УФ (EtOH): 282 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15755), 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17277, 239 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13046), 209 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18271).

Найдено,%: C 60,79; H 4,48; N 11,63.

C18H16N3S2F

Вычислено,%: C 60,42; H 4,48; N 11,74.

Пример 44. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-тиазолилуксусная кислота)]тиомочевина метиловый эфир.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (0,82 г, 5 ммоль) и метилового эфира 2-аминотиазолуксусной кислоты (0,85 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 72 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,52 г (31%) указанного соединения, т.пл. 125 - 127oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3085, 1740, 1557, 1524.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш. с, 1H), 9,4 (уш. с, 1H), 7,4 - 7,2 (м, 5H), 6,85 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 3,65 ( с, 2H), 3,6 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 335 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19133), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10917), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21433).

Найдено,%: C 53,96; H 5,16; N 12,79.

C15H17N3S2O2

Вычислено,%: C 53,71; H 5,11; N 12,53.

Пример 45. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (7,5 г, 45,9 ммоль) и 2-аминотиазола (4,6 г, 45,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревают 12 ч при 115oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка дважды из этилацетата получают 5,7 г (47%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3187, 3033, 2978, 1569, 1515, 1470, 1454, 1216, 1170, 1063.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш. с, 1H), 9,7 (уш. с, 1H), 7,4 - 7,2 (м, 6H), 7,1 (д, J = 3 Гц, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 263 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19656), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11658), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20054).

Найдено,%: C 54,63; H 5,02; N 15,85.

C12H13N3S2

Вычислено,%: C 54,72; H 4,97; N 15,95.

Пример 46. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (3,3 г, 20 ммоль) и 2-аминотиазола (2 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,66 г (50%) указанного соединения, т. пл. 147 - 148oC.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3118, 2989, 1566, 1513, 1180, 706.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш. с, 1H), 9,7 (уш. с, 1H), 7,38 (д, J = 3 Гц, 1H), 7,1 (д, J = 3 Гц, 1H), 5,45 (уш. с, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,25 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,5 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 267 (M+).

УФ(EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19663), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10534), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14819).

Найдено,%: C 54,15; H 6,52; N 15,84.

C12H13N3S2

Вычислено,%: C 53,89; H 6,41; N 15,71.

Пример 47. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-тиазолил)уксусная кислота]тиомочевина этиловый эфир.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,62 г, 20 ммоль) и этилового эфира 2-аминотиазолуксусной кислоты (3,72 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ силикагеля получают 1,7 г (24%) указанного соединения, т. пл. 80 - 83oC.

ИК (KBr), см-1: 3184, 3109, 1730, 1580, 704.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш.с, 1H), 9,4 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 6,85 (c, 1H), 4,1 (к, J = 7 Гц, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,65 (c, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,2 (т, J = 7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 349 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15025), 250 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10893), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24071).

Найдено, %: C 55,24; H 5,62; N 11,96.

C16H19N3S2O2

Вычислено, %: C 54,99; H 5,48; N 12,02.

Пример 48. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-тиазолил)уксусная кислота]тиомочевина.

Раствор этилового эфира N-(2-фенэтил)-N"-[2-(4-триазолил)уксусная кислота] тиомочевины (0,7 г, 2 ммоль) и 1 н. NaOH (2,5 мл, 2,5 ммоль) в 50 мл смеси ацетонитрил/вода (1: 1) перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный раствор подкисляют 1 н. HCl до pH 2 и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают рассолом и концентрируют. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,29 г (45%) указанного соединения, т.пл. 188-190oC.

ИК (KBr), см-1: 3200-2800 (широкая полоса), 1659, 1586, 1377, 671.

-1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (уш.с, 1H), 9,6 (уш. с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 6,85 (c, 1H), 3,8 (м, 2H), 3,65 (c, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 322 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19464), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10601), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20306).

Найдено, %: C 52,58; H 4,88; N 13,34.

C14H15N3S2O2

Вычислено, %: C 52,32; H 4,70; N 13,07.

Пример 49. N-(Бензил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор бензилизотиоцианата (1,5 г, 10 ммоль) и 2-аминотиазола (1 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 12 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,15 г (46%) указанного соединения, т.пл. 165-167oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3038, 1560, 1509, 1451, 1183, 972, 691.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш.с, 1H), 9,9 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 6H), 7,05 (д, J = 3 Гц, 1H), 4,8 (м, 2H).

MC (FD), m/e: 249 (M+).

УФ (EtOH): 289 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19103), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12196), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21328).

Найдено, %: C 53,09; H 4,50; N 16,77.

C11H11N3S2

Вычислено, %: C 52,99; H 4,47; N 16,85.

Пример 50. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-пиразинил)тиомочевина.

Раствор 2-аминопиразина (1,9 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 17 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,95 г (18%) указанного соединения, т.пл. 142-143oC.

ИК (KBr), см1: 3181, 3049, 1606, 1533, 1472, 1314, 1221, 862, 725.

-1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,02 (уш.с, 1H), 10,95 (уш.с, 1H), 8,5 (с, 1H), 8,18 (д, J = 2 Гц, 1H), 8,05 (д, J = 2 Гц, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,85-3,75 (м,2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 258 (M+).

УФ (EtOH): 318 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10579), 263 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17922), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15887).

Найдено, %: C 60,45; H 5,63; N 22,02.

C14H14N4S

Вычислено, %: C 60,44; H 5,46; N 21,69.

Пример 51. N-(2-Фенэтил)-N"-(3-пиразолил)тиомочевина.

Раствор 2-аминопиразола (1,66 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 200 ммоль, 3 мл) в N,N,-диметилформамиде (50 мл) нагревают 18,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,38 г (48%) указанного соединения, т.пл. 142-144oC.

ИК (KBr), см-1: 3397, 3207, 3078, 1576, 1537, 1255, 1182, 751.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,4 (уш.с, 1H), 10,35 (уш.с, 1H), 9,85 (уш.с,1H), 7,6 (с,1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 5,83(c, 1H), 3,75 (м,2H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 246 (M+).

УФ (EtOH): 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21473), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17842).

Найдено, %: C 58,80; H 5,83; N 23,00.

C12H14N4S

Вычислено, %: C 58,51; H 5,73; N 22,74.

Пример 52. Получение N-(2-фенэтил)-N"-(фенил)тиомочевина.

Раствор анилина (1,86 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 18 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 2,88 г (56%) указанного соединения, т.пл. 102-104oC.

ИК (KBr), см-1: 3375, 1592, 1542, 1483, 1250, 1000, 695.

1H-ЯРМ (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,85 (уш.с, 1H), 7,5-7 (м, 10H), 6 (уш.c, 1H), 3,9 (м,2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 256 (M+).

УФ (EtOH): 248 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15081), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25573).

Найдено, %: C 70,14; H 6,37; N 10,97.

C15H16N2S

Вычислено, %: C 70,28; H 6,29; N 10,93.

Пример 53. N-(Этил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор этилизотиоцианата (1,74 г, 20 ммоль) и 2-аминотиазола (2 г, 20 ммоль) в N, N-диметилформамиде нагревают 23 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,48 г (13%) указанного соединения, т.пл. 135-136oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3021, 1574, 1501, 1435, 1366, 1215, 1179, 695.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,4 (уш.с, 1H), 7,4 (д, J = 3 Гц, 1H), 6,8 (д, J = 3 Гц, 1H), 3,7 (м,2H), 1,4 (т, J = 7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 187 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19544), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10213), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11588).

Найдено, %: C 38,71; H 4,92; N 22,66.

C6H9N3S2

Вычислено, %: C 38,48; H 4,84; N 22,44.

Пример 54. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-хлорфенил)тиомочевина.

Раствор 2-хлоранилина (2,55 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 17 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, водной 1 н. HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 1,18 г (20%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3378, 3167, 1540, 1499, 1470, 1250, 1060, 758, 685.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,55 (уш.с, 1H), 7,5-7,2(м, 9H), 5,9 (уш. с,1H), 3,9 (м,2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 290 (M+).

УФ (EtOH): 245 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16042), 209 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29276).

Найдено, %: C 61,69; H 5,28; N 9,84.

C15H15N2S

Вычислено, %: C 61,95; H 5,20; N 9,63.

Пример 55. N-(Бензил)-N"-[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор бензилизотиоцианата (3 г, 20 ммоль) и 2-амино-5-хлортиазола (2,69 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 20 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,86 г (15%) указанного соединения, т.пл. 162-164oC.

ИК (KBr), см-1: 3154, 3003, 2958, 1588, 1515, 1421, 1231, 1192, 726.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,8 (уш.с, 1H), 7,45 (с,1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 4,7 (м,2H).

MC (EI), m/e: 283 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6457), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5741), 208 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11042).

Пример 56. N-(3-Фенилпропил)-N"[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 3-фенилпропилизотиоцианата (3,54 г, 20 ммоль) и 2-амино-5-хлортиазола (2,69 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,29 г (5%) указанного соединения, т.пл. 121-130oC.

ИК (KBr), см-1: 3160, 3100, 2949, 1565, 1517, 1493, 698.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,8 (c, 1H), 8,5 (уш. с, 1H), 7,4 (c, 1H), 7,3 (м, 5H), 3,5 (м, 2H), 2,6 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,8 (м, 2H).

MC (FD), m/e: 311 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =15069), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =12092), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =27316).

Найдено, %: C 50,17; H 4,51; N 13,42.

C13H14N3N3Cl

Вычислено, %: C 50,07; H 4,52; N 13,47.

Пример 57. N-(2-Фенэтил)-N"-(5-тетразолил)тиомочевина.

Раствор моногидрата 5-аминотетразола (2,06 г, 20 ммоль) и 2-фенилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в 50 мл N,N-диметилформамида нагревают 21 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,59 г (12%) указанного соединения, т.пл. 161-177oC.

ИК (KBr), см-1: 3451, 3235, 3148, 1547, 1511, 1169, 697.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,8 (c, 1H), 10,4 (м, 1H), 8,6 (уш. с, 1H), 7,2-7 (м, 5H), 3,8 (м, 2H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 248 (M+).

УФ (EtOH): 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =13630), 234 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =15631), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =15594).

Пример 58. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метил-5-ацетил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,14 г, 7 ммоль) и 2-амино-4-метил-5-ацетилтиазола (1,09 г, 7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 23 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и двукратной перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,21 г (9%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3314, 3060, 1694, 1610, 1555, 1507, 1372, 1233, 980, 667.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,5 (уш. с, 1H), 8,8 (уш. с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H), 2,4 (с, 3H), 2,3 (c, 3H).

MC (FD), m/e: 319 (M+).

УФ (EtOH): 319 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =16944), 230 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =13216), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =18476).

Пример 59. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(6-хлор)пиразинил]тиомочевина.

Раствор 2-амино-6-хлорпиразина (2,59 г, 20 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 35 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,23 г (4%) указанного соединения, т.пл. 194-195oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2932, 1575, 1517, 1465, 1359, 1270, 1169, 707.

1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,2 (c, 1H), 10,2 (уш. с, 1H), 8,5 (c, 1H), 8,3 (c, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,85-3,75 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 292 (+)

УФ (EtOH): 328 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =12858), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =17945), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =17746).

Пример 60. N-(2-Фенбутил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-фенбутилизотиоцианата (3,8 г, 20 ммоль) и 2-аминотиазола (2 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 26 ч при 100o. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,3 г (39%) указанного соединения, т.пл. 105-107oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2932, 1575, 1517, 1465, 1359, 1169, 1064, 707.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (уш. с, 1H), 9,7 (уш. c, 1H), 7,4-7,1 (м, 7H), 3,6 (м, 2H), 2,6 (м, 2H), 1,6 (м, 4H).

MC (FD), m/e: 291 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =19013), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =10681), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =18908).

Найдено, %: C 57,6; H 6,08; N 14,56.

C14H17N3S2

Вычислено, %: C 57,7; H 5,88; N 14,42.

Пример 61. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-нитрофенил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (0,74 г, 4,5 ммоль) и 2-амино-4-[(3-нитро)фенил] тиазола (1 г, 4,5 ммоль) в 50 мл N,N-диметилформамида нагревают 120 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,07 г (4%) указанного соединения, т. пл. 192-196oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3023, 1571, 1517, 1352, 1217, 1166.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (уш. с, 1H), 9 (уш. с, 1H), 8,6 (c, 1H), 8,2 (м, 2H), 7,75 (c, 1H), 7,66 (т, J=6 Гц, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 3,8 (м, 2H), 2,95 (т, J =6 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 384 (M+).

УФ (EtOH): 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =21349), 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =22766), 237 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =19307), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =28514).

Найдено, %: C 56,12; N 4,24; N 14,47.

C18H16>N4S2O2

Вычислено, %: C 56,23; H 4,19; N 14,57.

Пример 62. N-(н-Пропил)-N"-[2-(5-хлортиазолил)]тиомочевина.

Раствор 2-амино-5-хлортиазола (2,69 г, 20 ммоль) и н-пропилизотиоцианата (2 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 18 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,17 г (4%) указанного соединения, т. пл. 128-133oC.

ИК (KBr), см-1: 3170, 2958, 1560, 1487, 1187, 691.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (уш. с, 1H), 8,4 (уш. с, 1H), 7,4 (c, 1H), 3,4 (м, 2H), 1,6 (м, 2H), 0,95 (т, J=7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 235 (M+).

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =12928), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =10257), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =16979).

Найдено, %: C 35,85; H 4,19; N 19,78.

C7H10N3S2Cl

Вычислено, %: C 35,66; H 4,28; N 19,82.

Пример 63. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(2",2"-дифенил-2"-циано)этил]тиазолил} тиомочевина.

Раствор 2-амино-[4-(2", 2"-дифенил-2"-циано)этил] тиазола (0,91 г, 3 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианата (0,49 г, 3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 91 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ на силикагеле получают 0,28 г (20%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3179, 3024, 2238, 1562, 1250, 698.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (c, 1H), 10,4 (уш. с, 1H), 7,5-7,2 (м, 15H), 6,6 (c, 1H), 3,85 (c, 2H), 3,8 (м, 2H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 468 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =12023), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =5862), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =25516).

Найдено,%: С 69,05; Н 5,33; N 11,76.

C27H24N4S2

Вычислено, %: C 69,20; H 5,16; N 11,95.

Пример 64. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (3,3 г, 20 ммоль) и 2-аминобензотиазола (3 г, 20 ммоль) в 50 мл N,N-диметилформамида нагревают 17,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водой HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,57 г (40%) указанного соединения, т.пл. 185-186oC.

ИК (KBr), см-1: 3179, 3044, 2921, 2830, 1556, 1523, 1441, 1196.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (уш. с, 1H), 10,2 (уш. с, 1H), 8-7,2 (м, 4H), 5,45 (с, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,3 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,5 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 317 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20679), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25939).

Найдено,%: C 60,29; H 5,94; N 13,49.

C16H19N3S2

Вычислено,%: C 60,53; H 6,03; N 143,24.

Пример 65. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцината (1,63 г, 10 ммоль) и 2-амино-2-этилтиазола (1,28 г, 10 ммоль) в N, N-диметилформамиде нагревают 23 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,84 г (29%) указанного соединения, т.пл. 145-146oC.

ИК (KBr), см-1: 3199, 3049, 2962, 1591, 1275, 655.

1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (уш.с, 1H), 9,8 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 6,6 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,45 (к, J = 7 Гц, 2H), 1,1 (т, J = 7 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 291 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19382), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10362), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20282).

Найдено,%: С 57,47; H 5,91; N 14,51.

C14H17N3S2

Вычислено,%: C 57,70; H 5,88; N 14,42.

Пример 66. 1-[(2-Бензотиазолил)тиокарбомоил]имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (8,9 г, 50 ммоль) и 2-аминобензотиазола (7,5 г, 5 ммоль) в ацетонитриле (125 мл) перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 5,75 г (44%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3199, 3049, 2962, 1628, 1461, 738.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,85 (с, 1H), 8,1 (уш.с, 1H), 7,9-7 (м, 6H).

МС (FD), m/e: 261 (M+).

УФ (EtON) : 366 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13072), 305 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11556), 213 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35893).

Найдено,%: C 50,50; H 3,02; N 21,49.

C11H8N4S2

Вычислено,%: C 50,75; H 3,10; N 21,52.

Пример 67. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N, N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3181, 3050, 1587, 1527, 1231, 753.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш.с, 1H) 10 (уш.с, 1H), 7,8-7,2 (м, 8H), 3,95 (м, 2H), 3,1 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 347 (M+).

УФ (EtOH) : 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23050), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30924).

Пример 68. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,04 г, 4 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,63 г, 4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,88 г (63%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3180, 2997, 1569, 1527, 1209, 755.

1H-ЯМР (300 Мгц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш.с, 1H), 10,1 (уш.с, 1H), 7,8-7,2 (м, 8H), 3,9 (м, 2H), 3 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 347 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25367), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31735).

Найдено,%: С 55,05; H 4,05; N 12,03.

C16H14N3S2Cl

Вычислено,%: C 55,24; H 4,06; N 12,08.

Пример 69. N-[2-(4-Хлорфенил)этил-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,04 г, 4 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,63 г, 4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,89 г (64%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3180, 2997, 1569, 1527, 1257, 755.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-D6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (уш.с, 1H), 10 (уш.с, 1H), 7,9-7,2 (м, 8H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 347 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25731), 218 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29376), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29033).

Найдено,%: C 55,27; H 4,02; N 12,10.

C16H14N3S2Cl

Вычислено,%: C 55,24; H 4,06; N 12,08.

Пример 70. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,04 г, 4 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,62 г, 4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,9 г (66%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3180, 1672, 1539, 1437, 1202, 1137, 783.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (уш.с, 1H), 10 (уш.с, 1H), 7,9-7 (м, 8H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 343 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25894), 218 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28357), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 32552).

Найдено,%: C 59,70; H 5,01; N 11,99.

C17H17N3OS2

Вычислено,%: C 59,45; H 4,99; N 12,23.

Пример 71. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,04 г, 4 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,62 г, 4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,77 г (56%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3180, 1670, 1543, 1479, 1205, 1136, 718.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш.с, 1H), 10,05 (уш.с, 1H), 7,9-6,8 (м, 8H), 3,87 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 343 (М+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24893), 216 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28250), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 33504).

Найдено,%: C 59,36; H 5,02; N 12,00.

C17H17N3OS2

Вычислено,%: C 59,45; H 4,99; N 12,23.

Пример 72. N-[2-(4-Метоксифенил)этил]-N"-(2-бензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,04 г, 4 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (0,62 г, 4 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,85 г (62%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3162, 1610, 1572, 1255, 1208, 1106, 761.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш.с, 1H), 10,05 (уш.с, 1H), 7,9-6,8 (м, 8H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 343 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22113), 218 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23878), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28098).

Найдено,%: C 59,33; H 5,06; N 12,04.

C17H17N3OS2

Вычислено,%: C 59,45; H 4,99; N 12,23.

Пример 73. 1-{[2-(4,5-Диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (1,8 г, 10 ммоль), гидрохлорида 2-амино-4,5-диметилтиазола (1,65 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивают 7 ч при комнатной температуре. Удалением растворителя в вакууме получают в сыром виде указанное соединение в виде желтого твердого вещества, используемого на следующей стадии без очистки.

Пример 74. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (10 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,55 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,1 г (65%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3013, 1583, 1549, 1510, 1216, 759.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,45 (уш.с, 1H), 9,75 (уш.с, 1H), 7,5-7,2 (м, 4H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 325 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9209), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5133), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14635).

Пример 75. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (10 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (1,55 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,2 г (67%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3182, 3018, 1584, 1549, 1511, 1215, 788.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,45 (уш.с.1H), 9,8 (уш. с, 1Н) 7,4-7,2 (м, 4H), 3,85 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 325 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6543), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 3650).

Найдено,%: C 51,73; H 4,99; N 13,16.

C14H16N3S2Cl

Вычислено,%: C 51,60; H 4,95; N 12,89.

Пример 76. N-[2-(2-Метоксифенил)этил-N"-[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (10 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,9 г (65%) указанного соединения, т.пл. 178-180oC.

ИК (KBr), см-1: 3175, 2998, 1598, 1495, 1213, 760, 707.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,4 (уш.с. 1H), 9,75 (уш.с, 1H), 7,25-6,8 (м, 4H), 3,8 (с, 3H), 3,78 (м, 2H), 2,87 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 321 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18573), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10587), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28862).

Найдено,%: C 56,29; H 6,19; N 13,27.

C15H18N3ОS2

Вычислено,%: C 56,04; H 5,96; N 13,09.

Пример 77. N-[2-(3-Метоксифенил)этил-N"-[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (10 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,2 г (69%) указанного соединения, т.пл. 146-148oC.

ИК (KBr), см-1: 3179, 3035, 1587, 1551, 1214, 701, 682.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,45 (уш.с, 1H), 9,8 (уш. с, 1H), 7,25-6,8 (м, 4H), 3,8 (с, 2H), 3,75 (м, 3H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 321 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16992), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9639), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27993).

Найдено,%: C 56,01; H 5,96; N 13,30.

C15H19N3S2

Вычислено,%: C 56,04; H 5,96; N 13,09.

Пример 78. N-[2-(4-Метоксифенил)этил-N"-[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (10 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,2 г (69%) указанного соединения, т.пл. 178-180oC.

ИК (KBr), см-1: 3174, 3024, 1590, 1552, 1214, 688.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,45 (уш.с, 1H), 9,8 (уш. с, 1H), 7,2 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,85 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 1,05 (с, 3H).

Пример 79. N-(2-Фенэтил)-N"-[5-(3-метил)изотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 5-амино-2-метилизотиазола (3 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревают 24 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 5,5 г (100%) указанного соединения, т.пл. 213-216oC.

ИК (KBr), см-1: 3188, 2744, 1593, 1525, 1495, 1423, 1313, 1248, 829, 777, 752, 705, 670, 522.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,3 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 5H), 6,85 (уш.с, 1H), 3,7 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 278 (M+).

УФ (EtOH): 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12263), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14257), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27381).

Пример 80. 1-{[2-(6-Фтор)бензотиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (17,8 г, 100 ммоль) и 2-амино-6-фторбензотиазола (16,8 г, 100 ммоль) в ацетонитриле (700 мл) перемешивают 20 ч при комнатной температуре и затем 6 ч при 40oC. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 19,5 г (70%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3200, 3050, 2558, 1595, 1560, 1461, 1331, 1216, 1088, 1040, 948, 740, 648, 627.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (уш.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,1 (уш.с, 1H), 7,9-7 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 279 (M+-H).

УФ (EtOH): 364 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 7372), 306 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13593), 213 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31325).

Найдено,%: C 47,72; H 2,66; N 20,09.

C11H7N4S2

Вычислено,%: C 47,47; H 2,54; N 20,13.

Пример 81. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(6-фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(6-фтор)бензотиазолил]тиокарбамоил}имидазола (2,1, 8 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 188-189oC.

ИК (KBr), см-1: 3166, 3014, 1560, 1538, 1460, 1217, 1198, 853.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш.с, 1H), 9,8 (уш. с, 1H), 7,9-7,2 (м, 7H), 3,9 (м, 2H), 3,1 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 365 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22535), 216 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27344), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28624).

Найдено,%: C 52,79; H 3,72; N 11,76.

C16H13N3S2ClF

Вычислено,%: C 52,53; H 3,58; N 11,49.

Пример 82. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(6- фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 193-194oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3015, 1557, 1526, 1460, 1229, 1201, 866.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш. с, 1H), 9,9 (уш. с, 1H), 7,9-7,2 (м, 7H), 3,85 (м, 2H), 3 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24232), 217 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =30020), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =31875).

Найдено, %: C 52,50; H 3,67; N 11,38.

C16H13N3S2ClF

Вычислено, %: C 52,53; H 3,58; N 11,49.

Пример 83. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(6- фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(4-хлорфенилэтиламина) (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 217-218oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3033, 1559, 1532, 1491, 1462, 1230, 1143, 809.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,85 (уш.с, 1H), 9,8 (уш.с, 1H), 7,9-7,2 (м, 7H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24527), 220 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31031).

Найдено, %: C 52,80; H 3,70; N 11,34.

C16H13N3S2ClF

Вычислено, %: C 52,53; H 3,58; N 11,49.

Пример 84. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(6- фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 208-209oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3034, 1561, 1536, 1462, 1242, 1198, 852.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,85 (уш.с, 1H), 9,8 (уш.с, 1H), 7,9-7 (м, 7H), 3,85 (м, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 300 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24273), 218 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =28369), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =34036).

Найдено, %: C 56,56; H 5,59; N 11,66.

C17H16N3OS2CF

Вычислено, %: C 56,49; H 4,46; N 11,63.

Пример 85. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(6- фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 190-124oC.

ИК (KBr), см-1: 3050, 1536, 1460, 1302, 1221, 1060, 674.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (уш.с, 1H), 9,9 (уш.с, 1H), 7,9-7 (м, 7H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,95 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24608), 218 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28535), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 37337).

Найдено, %: C 56,21; H 4,54; N 11,40.

C17H16N3OS2CF

Вычислено, %: C 56,49; H 4,46; N 11,63.

Пример 86. N-[2-(4-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(6- фтор)бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,1 г, 8 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (1,25 г, 8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1,5 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,6 г (57%) указанного соединения, т.пл. 203-204oC.

ИК (KBr), см-1: 3001, 1561, 1539, 1458, 1251, 860, 818.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,85 (уш.с, 1H), 9,85 (уш.с, 1H), 7,9-6,9 (м, 7H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23562), 222 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =28328).

Найдено, %: C 56,70; H 4,42; N 11,79.

C17H16N3OS2CF

Вычислено, %: C 56,49; H 4,46; N 11,63.

Пример 87. 1-{[2-(5-Хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (25 г, 140 ммоль) в 2-амино-5-хлортиазоле (18,8 г, 140 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) перемешивают 23 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 21,2 г (62%) указанного соединения.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,5 (с, 1H), 8,2 (с, 1H), 7,6 (с, 1H), 7,5 (с, 1H).

MC (FD), m/e: 361 (M+-C3H3N2).

Пример 88. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,68 г, 2,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,68 г (73%) указанного соединения, т.пл. 172-174oC.

ИК (KBr), см-1: 3318, 2873, 1606, 1526, 1513, 1436, 1351, 1237, 747.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,7 (уш.с, 1H), 8,5 (уш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 4H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11804), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10397), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27067).

Найдено, %: C 43,61; H 3,57; N 12,57.

C12H11N3S2Cl2

Вычислено, %: C 43,38; H 3,34; N 12,65.

Пример 89. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,78 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,9 г (54%) указанного соединения, т.пл. 154-155oC.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3044, 1557, 1520, 1458, 1346, 1196, 784, 755.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш.с, 1H), 8,4 (уш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,4-7,2 (м, 4H), 3,7 (м, 2H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =14281), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =12090), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29809).

Пример 90. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,78 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,1 г (66%) указанного соединения, т.пл. 178-180oC.

ИК (KBr), см-1: 3180, 2927, 1610, 1536, 1492, 1325, 1256, 1181, 1088, 1014, 811, 747, 643, 508.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (уш.с, 1H), 8,4 (уш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8 Гц, 2H), 3,7 (м, 2H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH): 195 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13675), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12330), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27524).

Найдено, %: C 43,61; H 3,46; N 12,85.

C12H11N3S2Cl2

Вычислено, %: C 43,38; H 3,34; N 12,65.

Пример 91. N-[2-(1-Метил)-2-пирролилэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Изотиоцианат 2-(2-аминометил)-1-метилпиррола синтезируют по методике (Ann, 657, 104-107, 1962).

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,95 (т, 2H), 3,55 (с, 1H), 3,65 (т, 2H), 5,9-5,95 (м, 1H), 6,05 (т, 1H), 6,55 (т, 1H). Полученный изотиоцианат растворяют в ДМФА (4 мл), к раствору добавляют 200 мг (2 ммоль) 2-аминотиазола и нагревают примерно 16 ч при 100oC. Добавляют EtOAc и органическую фазу промывают насыщенным раствором NH4Cl и рассолом. После высушивания (Na2SO4) продукт очищают на колонке с силикагелем с применением в качестве элюента смеси EtOAc/гексан (1: 1). В результате получено почти чистое указанное соединение. Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получают 150 мг указанного соединения, т.пл. 183 - 184oC (разложение).

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,86 (т, 2H), 3,55 (c, 3H), 3,75 (к, 2H), 5,85 - 5,9 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 9,74 (широкий с, 1H), 11,65 (широкий с, 1H).

13C-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 25,03; 33,31; 43,92; 106,24; 106,31; 112,03; 121,55; 129,33; 136,71; 161,68; 178,25.

Пример 92. N-[2-(1-Пиперазинилэтил)]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

К раствору 1,29 г 1-(2-аминоэтил)пиперазина (10 ммоль) в 5 мл хлористого метилена при 0oC добавляют 1,78 г тиокарбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Хлористый метилен испаряют и к остатку добавляют 40 мл диметилформамида в смеси с 10,01 г 2-аминотиазола. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесями метанола с хлороформом. Кристаллизация соли с щавелевой кислотой приводит к дальнейшей очистке продукта.

1H-ЯМР (оксалат в D2O): 2,8 - 3,7 ч/млн (м), 6,75 ч/млн (д), 7,1 ч/млн (д).

Пример 93. N-[2-(2-Хлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

В 20 мл хлористого метилена растворяют тиокарбонилдиимидазолил (980 мг, 5,5 ммоль) и к полученному раствору при 0oC по каплям прибавляют 2-хлорфенэтиламин (0,69 мл, 5 ммоль). После реагирования в течение 30 мин при 0oC смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме до небольшого объема. К остатку добавляют 20 мл ДМФА и 2-аминотиазол (700 мг, 7 ммоль). Полученную смесь выдерживают 3 ч при 100oC. После охлаждения до комнатной температуры смесь переносят в 1 н. раствор HCl (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл), затем органическую фазу промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Концентрированием раствора в вакууме и разделением колоночной хроматографией на силикагеле получают 440 мг (30%) продукта.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,38 - 7,17 (м, 5H, ClPh, тиазол), 6,81 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 4,02 (к, т, J = 7 Гц, 2H, CH2NH), 3,17 (т, J = 7,1 Гц, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,5 (C=S), 161 (тиазол), 137,5 (тиазол), 136 (ClPh), 134,1 (ClPh), 131,1 (ClPh), 129,5 (ClPh), 128 (ClPh), 126,7 (ClPh), 111,1 (тиазол), 44,8 (CH2), 32,3 (CH2). АП АФ O М ] Ч т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ % m ° = Б M М т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ М V Щ " j о 6 т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ 6 t B Д U Ь т т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т" g о ; } P Х т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ Х Ю ц + h п 2 т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ 2 x M Х Ъ р т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ р в ц " m A В т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ В F Л K О т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ W Э d и ы 2

Пример 94. N-[2-(2-Метокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

К раствору 1,8 г (10 ммоль) 1,1"-тиокарбонилдиимидазола в CH2Cl2 при 0oC добавляют 1,46 мл (10 ммоль) 2-метоксифенэтиламина, полученный раствор перемешивают 1 ч, затем добавляют гексан и реакционную смесь фильтруют и испаряют. Остаток растворяют в ДМФА (8 мл) и к раствору добавляют 1 г (10 ммоль) 2-аминотиазола (Мерк). Затем реакционную смесь нагревают примерно 16 ч при 100oC. После этого добавляют EtOAc и разбавленный раствор HCl. Органическую фазу отделяют и последовательно промывают разбавленным раствором HCl, насыщенным раствором NH4Cl и водой (2x). После высушивания над Na2SO4 продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан/EtOAc (2:1) и получением 0,77 г сырого продукта. Перекристаллизацией из толуола получают 0,54 г все еще загрязненного указанного соединения. Конечную очистку осуществляют на колонке с Al2O3 с элюированием CHCl3 (содержит 0,5% EtOH). В результате получено 85 мг указанного соединения, т.пл. 126 - 127,5oC.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,03 (т, 2H), 3,82 (c, 3H), 3,96 (к, 2H), 6,79 - 6,93 (м, 3H), 7,2 - 7,26 (м, 3H), 10,35 (широкий с, 1H), 10,73 (широкий с, 1H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 29,59; 45,69; 55,19; 110,22; 110,97; 120,4; 126,75; 127,96; 130,78; 137,72; 157,62; 161,58; 177,34.

Пример 95. N-[2-(4-Фтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 94, с использованием 4-фторфенэтиламина, т.пл. 124,5 - 126oC.

Найдено, %: C 51; H 4,35; N 14,8.

Вычислено, %: C 51,22; H 4,3; N 14,93.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 3 (т, 3H), 4 (к, 3H), 6,86 (д, 1H), 7 - 7,3 (м, 5H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 34,05; 46,82; 111,35; 115,38 (д, 2C); 130,39 (д, 2C); 134,2 (д, 1C); 137,46; 161,74 (д, 1C); 161,84; 177,52.

Пример 96. N-[2-(4-Нитро)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Указанное соединение получено использованием 4-нитрофенэтиламина по методике, аналогичной методике примера 93.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,17 (д, J = 8,6 Гц, 2H, O2NPh), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, 2H, O2NPh), 7,21 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 6,84 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 4,01 (к, J = 5,7 Гц, 2H, CH2NH), 3,15 (т, J = 7,2 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 179 (C=S), 161 (тиазол), 146,4 (O2NPh), 136,9 (тиазол), 129 (O2NPh), 123,4 (O2NPh), 111,1 (тиазол), 45,3 (CH2), 34,3 (CH2).

Пример 97. N-[2-(4-Амино)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено восстановлением продукта из примера 96 железом и соляной кислотой по методике (Vogel. Справочник практической органической химии, 4-е изд., с. 657, Лонгман, 1978).

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,23 (д, J = 3,8 Гц, 1H, тиазол), 7,07 (д, J = 8,3 Гц, 2H, H2NPh), 6,79 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 6,65 (д, J = 8,3 Гц, 2H, N2NPh), 3,91 (к, 2H, CH2NH), 2,91 (т, J = 7,1 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 161 (тиазол), 144 (H2NPh), 137,3 (тиазол), 129,5 (H2NPh), 128,6 (H2NPh), 115,4 (H2NPh), 110,9 (тиазол), 46,7 (CH2), 33,6 (CH2).

Пример 98. N-[2-(4-Метокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено использованием 4-метоксифенэтиламина по методике, аналогичной методике примера 93.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,22 - 7,18 (т, 3H, MeOPh и тиазол), 6,85 (д, J = 8,5 Гц, 2H, MeOPh), 6,81 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 3,94 (к, J = 7,1 Гц, 2H, CH2NH), 3,79 (c, 3H, MeO), 2,96 (т, J = 7,1 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,3 (C=S), 161,6 (тиазол), 158,2 (MeOPh), 137,4 (тиазол), 130,4 (MeOPh), 129,7 (MeOPh), 113,8 (MeOPh), 111 (тиазол), 55,1 (MeO), 47 (CH2), 33,8 (CH2).

Пример 99. N-[2-(4-Гидрокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено обработкой продукта из примера 98 йодтриметилсиланом в дихлорметане по методике (H. Sakurai, Synthesis, с. 740, 1979) (пример 97).

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,22 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 7,14 (д, J = 8,4 Гц, 2H, HOPh), 6,81 - 6,77 (т, 2H, тиазол, HOP), 3,94 (к, 2H, CH2NH2), 2,94 (т, J = 7,2 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,4 (C=S), 161,4 (тиазол), 154,1 (HOPh), 137,6 (тиазол), 130,5 (HOPh), 129,9 (HOPh), 115,3 (HOPh), 110,9 (тиазол), 47,1 (CH2), 33,7 (CH2).

Пример 100. N-[2-(4-Бром)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение синтезировано использованием 4-бромфенэтиламина по методике, аналогичной методике примера 93.

1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,43 (д, J = 6,4 Гц, 2H, BrPh), 7,22 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 7,15 (д, J = 6,3 Гц, 2H, BrPh), 6,83 (д, J = 3,7 Гц, 1Н, тиазол), 3,95 (т, J = 7,1 Гц, 2H, CH2NH), 2,94 (т, J = 7 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,5 (C= S), 161,5 (тиазол), 137,4 (тиазол), 131,5 (BrPh), 150,5 (BrPh), 120,3 (BrPh), 111,1 (тиазол), 46,2 (CH2), 34 (CH2).

Пример 101. N-[2-(1-Пиперидил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено использованием 1-пиперидинилэтиламина по методике, аналогичной методике примера 93.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,32 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 6,84 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 3,8 (т, 2H, CH2NH), 2,62 (т, J = 6,4 Гц, 2H, CH2), 2,48 (м, 2H, пип.), 1,62 (м, 2H, пип.), 1,46 (м, 1H, пип.).

13C-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,3 (C=S), 161 (тиазол), 137,3 (тиазол), 111,1 (тиазол), 56,1 (CH2), 54,1 (пип.), 42,2 (CH2), 25,6 (пип.), 24 (пип.).

Пример 102. N-(2-Морфолиноэтил)-N"-(2-тиазолили)тиомочевина.

Это соединение получено использованием морфолиноэтиламина по методике, аналогичной методике примера 91.

1Н-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,38 (д, 1H, CH=CH), 6,86 (д, 1H, CH=CH), 3,82 (к,2H, CH2NH), 3,86-3,71 (м, 4H, CH2-O-CH2), 2,67 [т, 2H, CH2-N (цикл)] , 2,62-2,52 (м, 4H, CH2-N-CH2).

13С-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 163, 138, 112, 67, 57, 53, 42.

Т.пл. 150,5-151,5oC.

Пример 103. 1-(2-Аминотиазол)-1"-имидазолтиокарбонил.

К 50 мл ацетонитрила добавляют 8,9 г тиокарбонилдиимидазола (50 ммоль) и 5 г 2-аминотиазола (50 ммоль). Смесь нагревают до 40oC и перемешивают при этой температуре 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают и промывают 300 мл холодного ацетонитрила. Выход чистого продукта после высушивания составляет 9,7 г (46 ммоль).

Найдено, %: C 39,3; H 2,8; N 26,2.

Вычислено, %: C 40; H 2,87; N 26,6.

1Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,68 (с,1H, N=CH-N), 7,97 (с,1H, N-CH=CH-N), 7,76 (д,1H, S-CH=CH-N), 7,33 (д,1H, S-CH=CH-N), 7,08 (с,1H, N-CH=CH-N).

Пример 104. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(6-гидрокси)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-6-гидроксипиридина (1,1 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 87,25 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого вещества вытеснительной хроматографией на силикагеле (от 10% этилацетата в дихлорметане до 15% этилацетата) с последующим ополаскиванием этилацетатом получают 1,15 г указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл. 196-197oC.

ИК (KBr), см-1: 2937, 1668, 1595, 1475, 1428, 1365, 1219, 1158, 1023.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,49 (уш.с, 1H), 10,82 (с,1H), 10,33 (с, 1H), 7,52 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,25-7,14 (м, 5H), 6,53 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 6,19 (д, J = 8 Гц, 1H), 3,8-3,73 (м, 2H), 2,92 (т, J = 7,7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e : 273 (M+).

УФ (EtOH): 305 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20692), 262 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13737), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18743), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19201).

Найдено, %: С 61,73; H 5,72; N 15,57.

C14H15N3OS

Вычислено,%: C 61,52; H 5,53; N 15,37.

Пример 105. N-[2-(2-Нафтилэтил]-N"-[2-тиазолил]тиомочевина.

В 5 мл ДМФА суспендируют 2-нафталинэтиламин (256 мг, 1,5 ммоль) и продукт из примера 103 (400 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110oC, и в течение нескольких минут она становится прозрачной. Спустя 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают последовательно 0,5 н. раствором HCl (70 мл), рассолом (50 мл) и водой (50 мл). Органический раствор сушат над сульфатом магния и затем сушат в вакууме. Очисткой продукта колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/циклогексан, 1:1 об./об.) получено 324 мг (69%) соединения.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,82-7,39 (м, 7H, нафт.), 6,98 (т, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 6,73 (д, J = 3,1 Гц, 1H, тиазол), 4,07 (к, J= 7 Гц, 2H, CH2NH), 3,28 (т, J= 7 Гц, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3+CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 161 (тиазол), 128,5 (нафт.), 134,5 (нафт. ), 133,6 (нафт.), 131,7 (нафт.), 128,5 (нафт.), 125,2 (нафт.), 123,6 (нафт.), 110,9 (тиазол), 45,8 (CH2), 31,7 (CH).

Пример 106. N-[1-(4-Пентенил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Смесь 4-пентенола (3,04 г, 35,3 ммоль), пиридина (2,79 г, 35,3 ммоль) и 25 мл диэтилового эфира охлаждают до -60oC. По каплям при -60oC прибавляют в течение 5 мин ангидрид трифторметансульфоновой кислоты. Реакционную смесь медленно нагревают (30 мин) до комнатной температуры и образовавшуюся соль отфильтровывают.

Фильтрат по каплям примерно при -30oC прибавляют к смеси 10 мл диэтилового эфира и 30 мл жидкого аммиака. Аммиак испаряют, а оставшийся раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Эфирный раствор экстрагируют 10 мл 10 М водного гидроксида натрия. Разгонкой при атмосферном давлении получают 4-пентениламин (2,35 г, 27,6 ммоль).

По методике примера 105 конденсируют 0,85 г (10 ммоль) полученного амина с 2,1 г продукта примера 103. Кристаллизацией из смеси н-гексана с толуолом получают чистый продукт.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1,85 ч/млн (м), 2,2 ч/млн (м), 3,7 ч/млн (м), 5-5,15 ч/млн (м), 5,75-5,95 ч/млн (м), 6,85 ч/млн (д), 7,3 ч/млн (д).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177, 162, 137, 116, 111, 45, 31, 28 ч/млн.

Пример 107. N-[2-(3-Трифторметил)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение синтезировано по методике, аналогичной методике примера 106, с использованием 1-трифторметил-3-этанолбензола.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т, PhCH2, 2H), 4 (к, CH2N, 2H), 6,8 (д, тиазол, 1H), 7,4-7,6 (мульт., о-, м- и n-, 4H).

Пример 108. N-(цис-3-Гексенил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 106, с использованием 3-цис-гексенола.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,3 (д, J = 3,9 Гц, 1H, тиазол), 6,83 (д, J = 3,8 Гц, 1H, тиазол), 5,56 и 5,4 (м, 2H, H-C=C-H), 3,75 (к, 2H, CH2NH), 2,47 (к, 2H, CH2), 2,09 (к,2H, CH2), 0,95 (т, J = 5,4 Гц, 3H, CH3).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 161 (тиазол), 137,5 (тиазол), 134,8 (C= C), 124,6 (C=C), 111 (тиазол), 45,4 (CH2-NH), 26,3 (CH2), 20,6 (CH2), 14,1 (CH3).

Пример 109. N-[2-(1-Нафтил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 106, с использованием (1-нафтил)-2-этанола.

1Н-ЯМР (CDCl3+CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,24-7,4 (м, 7H, нафт.), 7,16 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 6,8 (д, J= 3,7 Гц, 1H, тиазол), 4,1 (т, J= 7,5 Гц, 2H, CH2NH), 3,49 (т, J = 7,5 Гц, 2H, CH2).

Пример 110. N-[2-(2-Фтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 106, с использованием 1-фтор-2-этанолбензола.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,28-7,03 (м, 5H, тиазол, FPh), 6,81 (д, J=3,8 Гц, 1H, тиазол), 3,99 (к, J = 7,1 Гц, 2H, CH2NH), 3,08 (т, J=7 Гц, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178 (C=S), 161 (тиазол), 137,4 (тиазол), 131 (д, C-F-связь, FPh), 128 (д, С-F-связь, FPh), 124 (FPh), 115,4 (FPh), 115 (FPh), 111 (тиазол), 45,3 (CH2), 28,1 (CH2).

Пример 111. N-[2-(2-Трифторметил)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 106, с использованием 1-трифторметил-2-этанолбензола.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,66 (д,1H, TFMPh), 7,51 (м, 2H, TFMPh), 7,34 (м, 1H, TFMPh), 7,26 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 6,84 (д, J= 3,8 Гц, 1H, тиазол), 3,99 (к, J= 6,3, Гц, 2H, CH2NH), 3,23 (т, J=7,6 Гц, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,7 (C=S), 161,5 (тиазол), 137,6 (тиазол), 136,9 (TFMPh), 131,8 (TFMPh), 131,6 (TFMPh), 129 (к, C-F-связь, CF3), 126,6 (TFMPh), 125,9 (д, TFMPh), 111,1 (тиазол), 46,3 (CH2), 31,4 (CH2).

Пример 112. N-(3-Пентинил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 3-пентиниламин синтезировали из 3-пентин-1-ола.

3-Пeнтиниламин. К раствору 3-пентин-1-ола (2 г, 23,8 ммоль) и пиридина (1,92 мл, 23,8 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляют при -45oC ангидрид трифторметансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают 15 мин при той же температуре и при перемешивании фильтруют в холодном состоянии в диэтиловый эфир (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 210634110 мл), насыщенный при -45oC NH3. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и после испарения получают желтые кристаллы (2 г, 36%) в качестве соли 3-пентиниламина с трифторметансульфоновой кислотой.

1Н-ЯМР (250 МГц, D2O), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,12 (т, 2H, CH2- NH+3), 2,55 (м, 2H, CH2- Cпроизводные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341C ), 1,78 (т, 3H, CH3- Cпроизводные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341C).

13С-ЯМР (250 МГц, D2O), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 126, 83, 77, 41, 20, 5.

Затем по методике, аналогичной методике примера 106, получено указанное соединение, т.пл. 118, 5-119oC.

1Н-ЯМР (250 МГц, CDCl3, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 7,33 (д, 1H, CH=CH), 6,87 (д, 1H, CH=CH), 3,86 (к, 2H, CH2-NH), 2,56 (тр. т, 2H, CH3-C производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 C), 1,81 (т, 3H, CH3-C производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 C).

13С-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 162, 138, 111, 45, 19, 4.

Пример 113. 3-(2-Фенэтил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин.

В 200 мл ацетонитрила растворяют 2-нитробензальдегид (10 г, 66 ммоль) и 2-фенэтиламин (8,3 мл, 66 ммоль) с установлением pH 6 добавлением уксусной кислоты.

Наибольшими порциями добавляют цианборгидрид натрия. Раствор перемешивают 40 мин, разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют эфиром.

Кислотно-основным распределением (водн. HCl, в одн. NH4OH) получают масло, которое суспендируют в воде (200 мл), после чего добавляют железную пыль (10 г, 180 ммоль). Смесь нагревают до кипения и к ней медленно прибавляют HCl (конц. водн.) и кипячение продолжают 40 мин. Раствор охлаждают и подщелачивают 40%-ной гидроокисью натрия до pH 14. Раствор перемешивают с толуолом (700 ил) и фильтруют через слой целита.

Кислотно-основным распределением (водн. HCl, водн. NH4OH) и испарением получают масло, которое растворяют в ацетонитриле (20 мл), после чего добавляют N, N-тиокарбонилдиимидазол (0,7 г, 6,6 ммоль). Раствор перемешивают 72 ч при комнатной температур, нагревают 40 мин при 75oC и испаряют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетата с гексаном (1:3).

Продукт спонтанно кристаллизуется из чистых фракций с образованием длинных игл.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т, PhCH2, 2H), 4,1 (т, PCH2CH2N, 2H), 4,4 (с, PhCH2N, 2H), 6,7-7,5 (м, C6H5, C6H4, 9H), 8,7 (широкий с, NH, 1H).

Пример 114. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3-метил)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-3-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 16,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) получают 1,77 г (65%) указанного соединения, перекристаллизацией которого из смеси этилацетата/гексан получают 878 мг указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 82-84oC.

ИК (KBr), см-1: 3430, 2945, 1594, 1555, 1454, 1268, 1243, 1161.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,62 (уш.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,9 (д, J= 4,1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,28-7,15 (м, 5H), 6,96 (дв.д, J=7,4 и 5Гц, 1H), 3,84-3,78 (м, 2H), 2,89 (т, J=7 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 271 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17290), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14634), 244 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16388), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19784).

Найдено,%: С 66,66; Н 6,32; N 15,73. C15H17N3S

Вычислено,%: C 66,39; H6,31; N 15,48.

Пример 115. N-[2-(2-Тиенил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

В 50 мл диэтилового эфира растворяют 6,4 г 2-(2-тиенил)этанола (50 ммоль) и 3,95 г пиридина (50 ммоль). Смесь охлаждают до -30oC и к ней при перемешивании по каплям прибавляют 5,7 г метансульфонилхлорида (950 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают и выдерживают 30 мин при температуре кипения. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат переносят в автоклав вместе со 100 мл раствора аммиака в метаноле (насыщенный при 0oC). Автоклав герметизируют и нагревают 17 ч при 150oC. Растворитель удаляют испарением в вакууме и к остатку добавляют 100 мл 5 М водной гидроокиси натрия. Смесь дважды экстрагируют по 100 мл хлористого метилена с получением раствора 2-(2-тиенил)этиламина с примесью вторичного амина.

Чистый первичный амин получают дробной кристаллизацией из метанола солей с щавелевой кислотой с последующим добавлением водной гидроокиси натрия и экстрагированием хлористым метиленом.

К раствору 800 мг тиокарбонилдиимидазола (4,5 ммоль) в 5 мл хлористого метилена добавляют при 0oC 500 мг чистого 2-(2-тиенил)этиламина (3,93 ммоль). Смесь перемешивают 15 мин при 0oC и затем 1 ч при 20oC. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют в 5 мл диметилформамида 500 мг 2-аминотиазола. Полученную смесь нагревают 17 ч при 110oC. После испарения растворителя в вакууме добавляют 100 мл этилацетата и смесь нагревают при 50oC. Теплую смесь дважды промывают 20 мл 1 М HCl и один раз 20 мл воды. Испарением растворителя до небольшого объема получают кристаллы целевого продукта. Двукратной перекристаллизацией из этилацетата получают 340 мг очень чистого продукта.

13C-ЯМР (CDCl3 + ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 162, 141, 137, 127, 125, 124, 111, 46, 29 ч/млн.

1H-ЯМР (CDCl3 + ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,3 ч/млн (т), 3,9 ч/млн (м), 6,85 ч/млн (д), 6,9 ч/млн (м), 7,2 ч/млн (д), 7,25 ч/млн (д).

Пример 116. N-[2-(2-Фтор-6-хлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

В 30 мл диэтилового эфира растворяют 2-хлор-6-фторфенилацетонитрил (2,5 г, 14,7 ммоль) и к раствору в течение 10 мин небольшими порциями прибавляют литийалюминийгидрид (1,5 г). Затем смесь кипятят 15 мин и после охлаждения до комнатной температуры медленно добавляют 1,5 мл воды, 1,5 мл водной гидроокиси натрия и 4 мл воды. Эфирный раствор, содержащий целевой 2-хлор-6-фторфенэтиламин, декантируют и растворитель удаляют в вакууме.

Соединением полученного амина с продуктом примера 103 по методике примеров 104 и 105 получают после перекристаллизации из этанола 270 мг указанного соединения.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,1 ч/млн (т), 3,85 ч/млн (м), 7,1 ч/млн (д), 7,15-7,3 ч/млн (м), 7,4 ч/млн (д).

Пример 117. N-[2-(3-Метокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

По методике, аналогичной методике примера 105, проводят реакцию продукта примера 103 с 3-метоксифенэтиламином с получением указанного соединения.

1H-ЯМР (ДMCO- d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, Ph, CH2, 2H), 3,75 (с, OCH3, 3H), 3,9 (к, CH2N, 2H), 6,8 (м, о- и n-, 4H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,2 (т, м-, 1H), 7,4 (д, тиазол, 1H).

Пример 118. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(5-метил)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амин-5-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 125oC. Через 16,54 реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с получением 2,01 г (74%) указанного соединения, перекристаллизацией которого из смеси этилацетат/гексан получают 1,72 г указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 153-154oC.

ИК (KBr), см-1: 3235, 2939, 1613, 1559, 1534, 1493, 1300, 1188.

1H-ЯМР (300 Мгц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,56 (уш.с, 1H), 10,42 (с, 1H), 7,84 (д, J= 1,3 Гц, 1H), 7,52 (дв.д, J=8,5 и 2,1 Гц, 1H), 7,31-7,16 (м, 5H), 6,99 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,82-3,75 (м, 2H), 2,87 (т, J=7 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 271 (M+).

УФ (EtOH): 298 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14080), 268 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21638), 248 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =15905).

Найдено,%: C 66,33; H 6,26; N 15,33.

C15H17N3S

Вычислено,%: C 66,39; H 6,31; N 15,48.

Пример 119. N-Метил-N-(5-фенэтил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с N-метилфенэтиламином.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, CH), 3,2 (с, NCH3, 3H), 4 (т, CH2N, 2H), 6,8 (т, тиазол, 1H), 7,2 (м, тиазол, 1H), 7,3 (м, C6P5, 5H).

Пример 120. N-(2-Инданил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с 2-инданиламином.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,4 (к, CH2, 2H), 3,3 (к, CH2, 2H), 4,8 (к, CHN, 1H), 7 (д, тиазол, 1H), 7,1-7,3 (м, C6H4, 4H), 7,4 (д, тиазол, 1H).

Пример 121. N-[2-(2-Азидо)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

В 15 мл воды при 0oC растворяют 2-аминофенэтиловый спирт (олжрис, 0,8 г, 5,8 ммоль), к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (1,2 мл), затем добавляют нитрит натрия (0,41 г, 0,6 ммоль), растворенный в холодной воде (2 мл), и полученный раствор перемешивают 10 мин при 0oC.

Медленно прибавляют азид лития (0,59 г, 12 ммоль) в воде (2 мл) и раствор доводят до комнатной температуры. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 50 мл), органическую фазу промывают 1 н. водн. HCl (2 х 20 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и испаряют.

Остаток в атмосфере азота растворяют в дихлорметане (20 мл), раствор охлаждают до -10oC и к нему добавляют этилдиизопропиламин (1,1 мл, 6,4 ммоль).

По каплям прибавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,87 мл, 5,17 ммоль), раствор перемешивают 20 мин при 0oC, после чего при интенсивном перемешивании добавляют раствор аммиака (г) в метаноле (50 мл, насыщенный при 0oC). Раствор перемешивают 40 мин при комнатной температуре, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Кислотно-основным распределением (NH4OH, водный, HCl, водная)) и испарением получают 2-азидофенэтиламин.

По методике, аналогичной методике примеров 104 и 105, проводят реакцию продукта из примера 103 с 2-азидофенэтиламином и получают указанное соединение.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, 2H), 3,8 (к, CH2N, 2H), 7 - 7,4 (м, Ph-O, м-, n-, триазол, 6H).

Пример 122. N-[2-(3-Фтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с 3-фторфенэтиламином.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, 2H), 3,8 (к, CH2N, 2H), 7 - 7,4 (м, Ph-O, n-, м-, тиазол, 6H).

Пример 123. N-[2-(Бензолсульфонамид-4-этил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамидом.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т), 3,8 (м), 7,1 (д), 7,35 (м), 7,45 (д), 7,8 (д).

13С-ЯМР (ДMCO-d6-CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 162, 143, 142, 137, 129, 126, 112, 45, 34.

Пример 124. N-[2-(3,4-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с 3,4-диметоксифенэтиламином.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6-CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,95 (т), 3,7 (т), 3,85 (с), 3,9 (с), 6,8 (с), 6,9 (с), 7,4 (д).

Пример 125. N-(Фенилпропан-1-ол-2-ил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 105, реакцией продукта из примера 103 с норэфедрином.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 0,95 (д), 4,25 (м), 4,95 (д), 7,1 - 7,5 (м).

Пример 126. N-[2-(2-Пиридил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2-(2-аминоэтил)пиридином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,1 (т), 4 (м), 7,1 (д), 7,2 - 7,4 (м), 7,7 (м), 8,5 (д), 9,8 (с), 11,7 (с).

Пример 127. N-[2-(2,5-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2,6-диметоксифенэтиламином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т), 3,73 (с), 3,77 (с), 3,97 (м), 6,7 - 6,85 (м), 7,24 (д), 10,8 (с).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177, 162, 153, 152, 138, 128, 117, 112, 111, 111, 56, 56, 46, 30.

Пример 128. N-[1-(2-Фенил)пропанил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 1-амино-2-фенилпропаном по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1,2 (д), 3,13 (к), 3,7 (т), 7,09 (д), 7,2 - 7,5 (м). Широкие пики, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,14; 9,33; 9,75 и 10,57.

Пример 129. N-[2-(3-Индолил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с триптамином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,68 - 7,06 (м, 6H, индол, тиазол), 6,84 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 4,02 (т, J = 7 Гц, 2H, CH2NH), 3,26 (т, J = 6,9 Гц, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (тиазол), 161 (тиазол), 137 (тиазол), 136 (индол), 127 (индол), 123 (индол), 121 (индол), 118 (индол), 117 (индол), 111 (тиазол), 110 (индол), 109 (индол), 46 (CH2), 26 (CH2).

Пример 130. N-[2-(2-Гидроксиэтокси)этил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2-(2-аминоэтокси)этанолом по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,34 (д, J = 3,4 Гц, 1H, тиазол), 6,84 (д, J = 3,4 Гц, 1H, тиазол), 3,95 (т, J = 4,9 Гц, 2H, CH2NH), 3,76 (м, 4H, CH2), 3,66 (т, J = 4,3 Гц, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,4 (C=S), 161,8 (тиазол), 137,5 (тиазол), 111,2 (тиазол), 72,1, 68,4, 61,5, 44,9.

Пример 131. N-[2-(5-Нитропирид-2-ил)аминоэтил]-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2-(2-аминэтиламино)-5-нитропиридином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,95 (д, 1H, пир.), 8,12 (дв. д, 1H, пир.), 7,26 (д, J = 3,8 Гц, 1H, тиазол), 6,86 (д, J = 3,8 Гц, 1H, тиазол), 6,52 (д, 1H, пир.), 3,99 (т, 2H, CH2NH), 3,78 (т, 2H, CH2).

Пример 132. N-[2-(1-Метилпирролид-2-ил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2-(2-аминоэтил)-1-метилпирролидином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,32 (д, J = 4 Гц, 1H, тиазол), 6,83 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 3,78 (к, 2H, CH2NH), 3,08 [м, 1H, NCH(CH2)2], 2,34 (с, 3H, N-CH3), 2,16 (м, 2H, NCH2), 2,01 (м, 2H, CH2), 1,7 (м, 4H, пир.).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 161 (тиазол), 137,5 (тиазол), 111,1 (тиазол), 64,1 (пир. ), 57,1 (пир.), 43,1 (CH2), 40,6 (CH2), 32,1 (пир.), 30,3 (пир.), 22,2 (пир.).

Пример 133. N-[2-(2,4-Дихлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 2,4-дихлорфенэтиламином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,4 (д, 1H, тиазол), 7,41 (с, 1H, Cl2Ph), 7,24 (м, 2H, Cl2Ph), 6,87 (д, 1H, тиазол), 3,95 (т, 2H, CH2NH), 3,14 (т, 3H, CH2).

Пример 134. N-[1,1-(2-n-Гидроксифенил)метоксикарбонилэтил] -N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с метиловым эфиром тирозина по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,25 (д, J = 3,3 Гц, 1H, тиазол), 7,02 (д, J = 8,2 Гц, 2H, тир. ), 6,82 (д, J = 3,4 Гц, 1H, тиазол), 6,74 (д, J = 8,2 Гц, 2H, тир.), 5,29 (т, 1H, CH), 3,73 (с, 3H, CH3), 3,19 (д, 2H, CH2).

13С-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,4 (C=S), 171,5 (CO2Me), 161,2 (тиазол), 155,4 (тир. ), 136,9 (тиазол), 130 (тир. ), 126,2 (тир. ), 115 (тир.), 111,1 (тиазол), 59 (CH), 51,9 (CH3), 36,4 (CH2).

Пример 135. 1-(2-Тиазолил)-4-(n-гидроксибензил-2-тиогидантоин.

Это соединение получено в качестве побочного продукта в синтезе соединения из примера 134.

1Н-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,78 (д, 1H, тиазол), 7,5 (д, 1H, тиазолил), 7,07 (д, 2H, тир.), 6,78 (д, 2H, тир.), 4,5 (т, 1H, CH), 3,15 (м, 2H, CH2).

Пример 136. N-(2-транс-Фенилциклопропил)-N"-(2-тиазолил) тиомочевина.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с транс-2-фенилциклопропиламином по методике, аналогичной методике примера 105.

1Н-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 , 7,32 (д, J = 3,8 Гц, 1H, тиазол), 7,23 (м, 5H, Ph), 3,38 (м, 1H, CHNH), 2,27 (м, 1H,CH), 1,91 (м, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3+CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 179,2 (C=S), 161,7 (тиазол), 139,8 (Ph), 137,3 (тиазол), 128,2 (Ph), 126,5 (Ph), 126 (Ph), 111,2 (тиазол), 36,1 (CH), 35,1 (CH), 16,1 (CH2).

Пример 137. N-(4-Метил-3-пентенил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 4-метил-3-пентиламин получен из 5-бром-2-метил-2-пентена.

4-Метил-3-пентениламин. К раствору 5-бром-2-метил-2-пентена (1,63 г, 10 ммоль ) в 5 мл ДМФА добавляют LiN3 (1 г, 20 ммоль) и раствор перемешивают два дня при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переносят в смесь гексана с насыщенным раствором NH4Cl. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NH4Cl, рассолом и водой. После высушивания растворитель удаляют и сырой азид подвергают реакции с LiAlH4 (380 мг, 10 ммоль) в эфире и при 0oC. Через 2 ч реакционную смесь нейтрализуют добавлением 380 мкл воды, 380 мкл 15%-ного раствора NaOH и 1,14 мл воды в указанном порядке. После фильтрования растворитель испаряют и разгонкой остатка в вакууме получают 0,42 г указанного амина, т.кип. 50oC/40 мм рт.ст.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 1,5 (широкий с, 2H), 1,6 (д, 3H), 1,7 (д,3H), 2,68 (к, 2H), 5,05-5,15 (м, 1H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 17,7, 18,39, 25,66, 32,22, 42,03, 121,64, 133,5.

Это соединение получено реакцией продукта из примера 103 с 4-метил-3-пентениламином по методике, аналогичной методике примера 105, т.пл. 87,5-88,5oC.

Найдено,%: C 49,35; H 6,2; N 17,15.

Вычислено,%: C 49,76; H 6,26; N 17,41.

1H-ЯМР (CDCL3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1,65 (c,3H), 1,75 (c,3H), 2,4 (к,2H), 3,73 (м,3H), 5,1-5,25 (м, 1H), 6,83 (д,1H), 7,29 (д, 1H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 17,93, 25,88, 27,31, 45,54, 111,22, 120,4, 135,1, 137,51, 161,94, 177,21.

Пример 138. N-(транс-3-Гексенил)-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный транс-гексениламин получен из транс-3-гексен-1-ола.

транс -3-Гексениламин. К перемешиваемому раствору транс-3-гексен-1-ола (5 г, 0,05 моль), Et3N (7,65 мл, 0,055 моль) и CH2Cl2 (70 мл) при -30oC добавляют 4,33 мл (0,055 моль) метансульфонилхлорида и раствор перемешивают 2 ч при -20oC. После добавления CH2Cl2 органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NH4Cl и водой, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. В результате получают сырой мезилат, который растворяют в ДМФА (30 мл), после чего добавляют LiN3 (5 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают примерно сутки и переносят в смесь эфира с рассолом. Эфирную фазу промывают рассолом (2х) и сушат (Na2SO4). Эфирный раствор концентрируют примерно до 100 мл и охлаждают до 0oC, после чего добавляют 1,9 г (50 ммоль) LiAlH4. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют последовательным добавлением 1,9 мл воды, 1,9 мл 15%-ного раствора NaOH и 5,7 мл воды. После фильтрования, испарения растворителя и перегонки остатка в вакууме получают 2,35 г указанного амина, т.кип. 34oC/20 мм рт. ст.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 0,92,-1,05 (м, 3H), 1,75 (широкий с, 2H), 1,95-2,2 (м, 4H), 2,68-2,75 (м, 2H), 5,27-5,63 (м, 2H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 13,8, 25,55, 36,62, 41,56, 126,1, 134,48.

Реакцией транс-3-гексениламина с продуктом из примера 103 по методике, аналогичной методике примера 105, получено указанное соединение, т.пл. 116-117oC.

Найдено,%: C 49,6; H 6,3; N 17,4.

Вычислено,%: C 49,76; H 6,26; N 17,41.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 0,98 (т,3H), 2-2,1 (м, 2H), 2,41 (к,2H), 3,76 (к, 2H), 5,4-5,7 (м, 2H), 6,83 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 10,8 (широкий с, 1H), 11,35 (широкий с, 1Н).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 13,72, 25,65, 45,42, 111,25, 124,97, 135,56, 137,5, 161,95, 177,14.

Пример 139. N-[2-(Цикло-2-пентен-1-ил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 2-(цикло-2-пентен-1-ил)этиламин получен из 2-циклопентен-1-ил-уксусной кислоты.

2-(Цикло-2-пентен-1-ил)этиламин. В 100 мл эфира растворяют 2-циклопентен-1-ил-уксусную кислоту (5 мл, 0,042 моль) и порциями добавляют LiAlH4 (2,4 г, 0,063 моль). По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют последовательным добавлением 2,4 г воды 2,4 г 15%-ного раствора NaOH и 7,2 мл воды. Фильтрованием и испарением получают 4,45 г сырого 2-(цикло-2-пентен-1-ил)этанола. Полученный спирт превращают в указанный амин по методике, аналогичной методике примера 138.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1,4-1,8 (м,4H), 2-2,15 (м, 1H), 2,2-2,4 (м,3H), 2,6-2,8 (м, 3H), 5,6-5,8 (м, 2H).

Реакцией 2-(цикло-2-пентен-1-ил)этиламина с продуктом примера 103 по методике, аналогичной методике примера 105, получено указанное в заголовке соединение, т.пл. 139-140oC.

13 C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 29,68, 31,78, 40, 40,64, 42,97, 130,29, 134,61.

Найдено,%: C 52,2; H 6,05; N 16,35.

Вычислено,%: C 52,14; H 5,97; N 16,58.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1,42-1,58 (м, 1H), 1,62-1,92 (м, 2H), 2,06-2,45 (м, 3H), 2,72-2,86 (м, 1H), 3,71-3,84 (м,2H), 5,7-5,8 (м,2H), 6,85(д, 1H), 7,32 (д, 1H), 10,9(широкий с, 1H), 10,96 (широкий с, 1H).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 29,71; 32,01; 34,77; 43,23; 44,31; 111,15; 131,19; 134,13; 137,66; 161,99; 177,28.

Пример 140. N-[2-(транс-3-Пентенил)]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный транс-3-пентен-1-ол получен восстановлением 3-пентин-1-ола литийалюминийгидридом в кипящем тетрагидрофуране, после чего по методикам примеров 106 и 112 получено указанное соединение, т.пл. 129-129,5oC.

1H-ЯМР (250 МГц, CDCL3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,28 (д,1H, CH=CH), 6,83 (д,1H, CH=CH), 5,66-5,38( м, 2H, транс-CH=CH), 3,67 (к, 2H, CH2-NH), 2,37 (к, 2H, CH2-CH= CH), 1,72 (дв.д,3H, CH=CH-CH3).

13C-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177, 162, 138, 129, 127, 111, 46, 32, 18.

Найдено,%: C 47,9; H 5,8; N 17,8.

C9H13N3S2

Вычислено,%: C 47,5; H 5,7; N 18,5.

Пример 141. N-[2-(цис-3-Пентенил)]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный цис-3-пентен-1-ол получен восстановлением 3-пентин-1-ола водородом в ацетоне примерно при 5 psi (0,35 кг/см2) в присутствии в качестве катализатора палладия на карбонате кальция (катализатор Линдлара), после чего по методикам примеров 106 и 112 получено указанное соединение, т.пл. 76,5oC.

1H-ЯМР( 250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,3 (д, 1H, CH=CH), 6,83 (д,1H, CH=CH), 5,73 -5,74 (м, 2H, цис-CH=CH), 3,76 (к, 2H, CH2-NH), 2,48 (к, 2H, CH=CH-CH2), 1,66 (д, 3H, CH=CH-CH3).

13C-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177, 162, 138, 127, 126, 111, 45, 26.

Пример 142. N-[2-(2-Метил)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 1-метилфенэтанол получен восстановлением о-толилуксусной кислоты литийалюминийгидридом в кипящем тетрагидрофуране, после чего по методикам примеров 106 и 112 синтезировано указанное соединение, т.пл. 143-144oC.

Пример 143. N"-[2-(3,4,5-Триметокси)фенэтил]-N-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 2-(3,4,5-триметокси)фенэтиламин получен восстановлением 3,4,5-триметоксибензонитрила в присутствии хлорида кобальта и боргидрида натрия по общей методике (приведенной в статье: L.S., Heinzwan. J.Am. Chem. Soc,104, c. 6801, 1982).

В 70 мл метанола растворяют 3,4,5-триметоксибензонитрил (965 мг, 5 ммоль) и хлорид кобальта (2,37 г, 10 ммоль) и к раствору добавляют боргидрид натрия (1,89 г, 50 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют до небольшого объема. Остаток переносят в хлороформ и экстрагируют 1 н. HCl (100 мл). Органическую фазу отбрасывают. Водный раствор подщелачивают водным аммиаком и экстрагирует хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и после высушивания в вакууме получают 427 мг 2-(3,4,5-триметокси)фенэтиламина.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 6,58 (с,2H, ТМРh), 3,85 (м, 8H, 2x MeO, CH2), 3,82 (c, 3H, OMe), 3,8(м, 2H, CH2).

Затем по методике примера 105 получено указанное соединение.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,26 (д, 1H, тиазол), 6,85 (д, 1H, тиазол), 6,64 (с, 2H, TMPh), 4,84 (д, J=5,7 Гц, 2H, CH2NH), 3,86 (м, 11H, CH2, MeO).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 161 (тиазол), 153 (TMPh), 138 (TMPh), 137 (тиазол), 132 (TMPh), 111 (тиазол), 104,8 (TMPh), 61 (MeO), 56,1 (MeO), 53 (CH2), 50 (CH2).

Пример 144. N-[2-(2,4-Дифтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 143, с использованием 2,4-дифторфенилацетонитрила.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,26 (м, 1H, ДФРh), 7,2 (д, 1H, тиазол), 6,8 (д, 1H, тиазол), 6,75 (м, 2H, ДФРh), 3,85 (к, 2H, CH2NH), 3,04 (т, 2H, CH2).

Пример 145. N-[2-(2,6-Дифтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике, аналогичной методике примера 143, с использованием 2,6-дифторфенилацетонитрила.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,23 (д, J=3,8 Гц, 1H, тиазол), 7,26-7,12 (м, 1H, ДФРh), 6,86 (м, 2H, ДФРh), 6,81 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 3,96 (к, 2H, CH2NH), 3,11 (т, J=7 Гц, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177 (C=S), 164 и 159 (дв.д, C-F-связь, ДФPh), 162 (тиазол), 137 (тиазол), 128 (м, C-F-связь, ДФРh), 111 (тиазол), 110,8 (д, C-F-связь, ДФРh), 44,5 (CH2), 21,6 (CH2).

Пример 146. N-[2-(3,4-Метилендиокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Указанное соединение синтезировано по методике примера 143 с использованием 3,4-метилендиоксифенилацетонитрила.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,24 (д, 1H, тиазол), 6,8 (м, 3H, Ph, тиазол), 6,74 (с, 1H, Ph), 5,93 (с, 2H, OCH2O), 3,94 (к, 2H, CH2NH), 2,93 (т, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,3 (C=S), 161,6 (тиазол), 148 (Ph), 146 (Ph), 137,4 (тиазол), 132,1 (Ph), 111,1 (тиазол), 109,2 (Ph), 108,2 (Ph), 100,7 (OCH2O), 47 (CH2), 34,4 (CH2).

Пример 147. N-[2-(4-Трифторметил)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Данное соединение получено по методике примера 143 с использованием 4-трифторметилфенилацетонитрила.

1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H, ТМФPh), 7,4 (д, J=8,3 Гц, 2H, ТМФPh), 7,19 (д, J=3,7 Гц, 1H, тиазол), 6,83 (д, J=3,7 Гц, 1H, тиазол), 3,95 (т, J=7,2 Гц, 2H, CH2NH), 3,08 (т, 2H, CH2).

Пример 148. (RS)-N-[2-Метил-2-(2,6-дифтор)фенэтил] -N"-(2- тиазолил)тиомочевина.

В течение 2 ч ведут реакцию между 2,6-дифторбензилцианидом (1,24 мл, 10 ммоль) и гидридом натрия (360 мг, 12 ммоль) в ТГФ (5 мл), после чего к реакционной смеси добавляют йодметан. Через 30 мин реакционную смесь обрабатывают и продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле. Получено 985 мг (59%) продукта.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : (смесь двух стереоизомеров) 7,28 (м, 1H, ДФРh), 6,98 (м, 2H, ДФРh), 4,26 (м, 1H, CH), 1,69 и 1,66 (2 x с, 3H, CH3).

Использованием по методике примера 143 2-метил-2-(2,6- дифтор)фенэтиламина получено указанное в заголовке соединение.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : (R- и S-стереосмесь) 7,12 (м, 2H, ДФРh, тиазол), 6,85 (т, 2H, ДФРh), 6,77, 6,76, 6,75, 6,74 (2д, J=3,6 Гц, 1H, тиазол), 4,11 (м, 1H, CH), 4,05-3,65 (м, 2H, CH2), 1,45, 1,42 (2с, 3H, CH3).

Пример 149. N-[2-(2-Бром)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Указанное соединение получено по методике примера 143 с использованием 2-бромфенилацетонитрила.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, 2H), 3,05 (т, PhCH2, 2H), 3,8 (к, CH2N, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,15-7,6 (м, o-, м-, n-, тиазол, 5H).

Пример 150. N-[2-(1-Фенил-1-циклопропан)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике примера 116 с использованием 1-фенил-1-циклопропанкарбонитрила.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 1 (д), 3,8 (д), 6,9 (д), 7,2-7,4 (м), 7,9, 9,5 (NH).

Пример 151. N-[2-(2,6-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Исходный 2,6-диметоксифенэтиламин получен на основе 2,6-диметоксибензальдегида. Реакцией с нитрометаном по методике (приведенной в изд. Yogel. Справочник практической органической химии, с. 176, Лонгман, 1978, 4-е изд. ), получают 2,6-диметокси- производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 - нитростирол. Полученное соединение (1,1 г, 5,3 ммоль) растворяют в смеси диэтилового эфира с тетрагидрофураном (2:1, 200 мл) и к раствору небольшими порциями добавляют литийалюминийгидрид (0,5 г, 13 ммоль). Смесь кипятят 120 мин и затем обрабатывают 0,6 мл воды, 0,6 мл 15%-ного водного NaOH и 1,8 мл воды. Смесь фильтруют, очищают кислотно-основным распределением (NH4OH водный, разбавленная HCl водная) и испаряют. Полученный в качестве сырого продукта 2,6-диметоксифенэтиламин достаточно чист, чтобы быть использованным непосредственно на следующей стадии, на которой его реакцией с продуктом из примера 103 по методике примера 105 получают указанное соединение.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, 2H), 3,7 (к, CH2N, 2H), 3,8 (с, OCH3, 6H), 6,7 (д, o-, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,2 (т, n-, 1H), 7,3 (д, тиазол, 1H).

Пример 152. N-[2-(3,5-Диметокси)фенэтил]-N"-(тиазолил)тиомочевина.

Это соединение получено по методике примера 151 реакцией продукта из примера 103 с 3,5-диметоксифенэтиамином, полученным из 3,5-диметоксибензальдегида.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,8 (т, PhCH2, 2H), 3,65 (с, OCH3, 6H), 3,7 (к, CH2N, 2H), 6,3 (т, n-, 1H), 6,4 (т, o-, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,3 (д, тиазол, 1H).

Пример 153. N-[2-(3,5-Дихлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

Данное соединение синтезировано по методике примера 151 реакцией продукта из примера 103 с 3,5-дихлорфенэтиламином, полученным из 3,5-дихлорбензальдегида.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 2,9 (т, PhCH2, 2H), 3,8 (к, CH2N, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,3 (м, o- и n-, 3H), 7,4 (д, тиазол, 1H).

Пример 154. N-[2-(2,5-Дихлор-6-гидрокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,5-дихлор-6-гидроксифенэтиламином, полученным из 2,5-дихлор-6-гидроксибензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т, PhCH2, 2H), 3,9 (к, CH2N, 2H), 6,9 (д, o-, 1H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,2 (д, n-, 1H), 7,3 (д, тиазол, 1H).

Пример 155. N-[2,3,6-Трихлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,3,6-трихлорфенэтиламином, полученным из 2,3,6-трихлорбензальдегида.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,3 (т, PhCH2, 2H), 3,4 (к, CH2N, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,4 (д, тиазол, 1H), 7,5-7,5 (м, м- и n-, 2H).

Пример 156. N-[2-(2,3,4-Трифтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию 2,3,4-трифторфенэтиламина, полученного из 2,3,4-трифторбензальдегида, с продуктом из примера 103.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3 (т, PhCH2, 2H), 4 (к, CH2N, 2H), 6,8 (д, тиазол, 1H), 6,85-7,6 (м, м- и o-, 2H), 7,2 (д, тиазол, 1H).

Пример 157. N-[2-(2,3,4-Трихлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,3,5-трихлорфенэтиламином, полученным из 2,3,5-трихлорбензальдегида.

1H-ЯМР (ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 3,05 (т, PhCH2, 2H), 3,9 (к, CH2N, 2H), 7,1 (д, тиазол, 1H), 7,4 (д, тиазол, 1H), 7,5 (д, o-, 1H), 7,7 (д, n-, 1H).

Пример 158. N-[2-(2,4-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,4-диметоксифенэтиламином, полученным из 2,4-диметоксибензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,23 (д, J=3,6 Гц, 1H, тиазол), 7,1 (д, J=7,8 Гц, 1H, DMPh), 6,81 (д, J=3,6 Гц, 1H, тиазол), 6,44 (с, 1H, DMPh), 6,42 (д, 1H, ДMPh), 3,87 (т, 2H, CH2N), 3,8 (с, 3H, OMe), 3,79 (с, 3H, OMe), 2,94 (т, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177, 3 (C=S), 161,6 (тиазол), 159,7 (ДMPh), 158,4 (ДMPh), 137,5 (тиазол), 130,9 (ДMPh), 119,1 (ДMPh), 110,9 (тиазол), 103,8 (ДMPh), 99,3 (ДMPh), 55,3 (OMe), 55,1 (OMe), 45,5 (CH2), 28,7 (CH2).

Пример 159. N-[2-(2,3-Диметокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,3-диметоксифенэтиламином, полученным из 2,3-диметоксибензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,23 (д, J = 3,7 Гц, 1H, тиазол), 7,02-6,83 (м, 3H, ДMPh), 6,79 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 3,99 (к, J = 8,9 Гц, 2H, CH2N), 3,87 (с, 3H, OMe), 3,86 (с, 3H, OMe), 3,05 (т, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 177,3 (C=S), 161,6 (тиазол), 152,6 (ДMPh), 147,3 (ДMPh), 137,3 (тиазол), 132 (ДMPh), 123,7 (ДMPh), 122,2 (ДMPh), 110,9 (тиазол), 110,8 (ДMPh), 60,6 (OMe), 55,5 (OMe), 45,8 (CH2), 28,9 (CH2).

Пример 160. N-[2-(2,3,5,6-Тетрафтор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)мочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2, 3,5,6-тетрафторфенэтиламином, полученным из 2,3, 5,6-тетрафторбензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,24 (д, J = 3 Гц, 1H, тиазол), 6,98 (м, C-F-связь, 1H, ТФPh), 6,83 (д, J = 3 Гц, 1H, тиазол), 3,99 (т, J = 6,8 Гц, 2H, CH2N), 3,18 (т, J = 6,9 Гц, 2H, CH2).

13C-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178,2 (C=S), 161,5 (тиазол), 147,6 (м, ТФPh), 143,6 (м, ТФPh), 137,3 (тиазол), 117,6 (т, ТФPh), 111,1 (тиазол), 104,3 (т, ТФPh), 53,3 (CH2), 43,7 (CH2).

Пример 161. N-[2-(2-Метокси-5-бром)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2-метокси-5-бромфенэтиламином, полученным из 2-метокси-5-бромбензальдегида.

1H-ЯМР (CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,34 (м, 3H, МБPh и тиазол), 6,81 (д, J = 3,6 Гц, 1H, тиазол), 6,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H, МБPh), 3,95 (к, 2H, CH2N), 3,79 (с, 3H, OMe), 2,98 (т, J = 6,8 Гц, 2H, CH2).

Пример 162. N-[2-(2-Этокси)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2-этоксифенэтиламином, полученным из 2-этоксибензальдегида.

1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,37-7,16 (м, 2H, аром.). 7,22 (д, 1H, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341), 6,91-6,78 (м, 2H, аром. ), 6,78 (д, 1H, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341), 4,07-3,93 (2хк, 2х2H, CH2-NH, CH2-O), 3,04 (т, 2H, Ph-CH2), 1,42 (т,3H, OCH2CH3).

13C-ЯМР (250 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 162, 157, 138, 131, 128, 127, 120, 111, 111, 63, 46, 30, 15.

Полученное соединение имеет т.пл. 140oC.

Найдено,%: C 54,4; H 5,6; N 13,3.

C14H17N3OS2

Вычислено,%: C 54,6; H 5,5; N 13,7.

Пример 163. N-[2-(2,3-Дихлор)фенэтил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

По методике примера 151 проводят реакцию продукта из примера 103 с 2,3-дихлорфенэтиламином, полученным из 2,3-дихлорбензальдегида.

1Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,55 (д, 1H, CHпроизводные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341CH), 7,42-7,32 (м, 3H, аром.), 7,12 (д, 1H, C производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 CH, 3,86 (к, 2H, CH2NH), 3,12 (т, 2H, Ph-CH2).

13C-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 178, 162, 138, 130, 129, 128, 112, 44, 33.

Пример 164. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-С4,5-диметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбонил}имидазола (10 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (1,55 г, 10 ммоль) в N, N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,44 г (75%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3024, 1550, 1260, 1212, 708.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,45 (ш.с, 1H), 9,8 (ш.с, 1H), 7,35 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,3 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,8 (м, 2H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 326 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17467), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10021), 219 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16075), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22380).

Найдено,%: C 51,7; H 5,07; N 13,08.

C14H16N3S2Cl

Вычислено,%: C 51,6; H 4,95; N 12,89.

Пример 165. 1-[(2-Нафто[1,2]тиазолил)тиокарбамоил]имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (1,8 г, 20 ммоль) и 2-аминонафто[1,2]тиазола (2 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивают 24 ч при 65oC. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 1,69 г (46%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3148, 2670, 1465, 736.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,2 (с, 1H), 8,85 (c,1H), 8,65 (д, J = 8 Гц, 1H), 8,2 (ш.с, 1H), 8-7,3 (м, 5H).

МС (FD), m/e: 309 (M+-H).

УФ (EtOH) : 383 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8297), 244 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15160), 226 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17126).

Найдено,%: C 58,13; H 3,21; N 18,03.

C15H10N4S2

Вычислено,%: C 58,04; H 3,25; N 18,05.

Пример 166. N-(2-Фениэтил)-N"-(2-нафто[1,2]тиазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-нафто[1,2] тиазолил)тиокарбомоил[имидазола (1,69 г, 5 ммоль) и 2-фенилэтиламина (0,62 г, 5,2 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка и этилацетата получают 1,5 г (82%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3171, 3027, 1581, 1521, 1213, 695.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (ш.с, 1H), 9,9 (ш.с, 1H), 8,25 (д, J = 8 Гц, 1H), 8 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,8 (д, J = 8 Гц, 1H), 7,6-7,2 (м, 7H), 3,95 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 363 (M+).

УФ (EtOH) : 340 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23922), 325 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19262), 313 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20808), 245 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 39665), 209 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 36141).

Найдено,%: C 65,86; H 4,84; N 11,48.

C20H17N3S2

Вычислено,%: C 66,09; H 4,71; N 11,56.

Пример 167. 1-{[2-(4-Метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (13,37 г, 75 ммоль) и 2-амино-4-метилтиазола (8,55 г, 75 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 14,22 г (85%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3179, 2558, 1455, 1217, 737.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,55 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,9 (с, 1H), 2,3 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 224 (M+-H).

УФ (EtOH): 359 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10749), 291 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8720), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20498).

Найдено,%: C 42,90; H 3,54; N 24,89.

C8H8N4S2

Вычислено,%: C 42,84; H 3,59; N 24,98.

Пример 168. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (1,25 г, 10 ммоль) в N, N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 4 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией из этилацетата получают 2,4 г (86%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3177, 2918, 1565, 1505, 1202, 717.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с, 1H), 9,85 (ш.с, 1H), 6,65 (c, 1H), 5,45 (с, 1H), 3,65 (м, 2H), 2,25 (м, 5H), 1,9 (м, 4H), 1,55 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 281 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19178), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9837), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16247).

Найдено, %: C 55,40; H 6,82; N 14,77.

C13H19N3S2

Вычислено, %: C 55,48; H 6,80; N 14,93.

Пример 169. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбомоил}имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 1,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,4 г (77%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3163, 3012, 1584, 1214, 754, 706.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6) производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 9,8 (ш.с, 1H), 7,5-7,2 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 311 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18641), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10471), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24729).

Найдено, %: C 49,99; H 4,56; N 13,45.

C13H14N3S2Cl

Вычислено, %: C 50,07; H 4,52; N 13,47.

Пример 170. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(4-метил)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 1,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,67 г (86%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3016, 1581, 1214, 761, 713.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с,1H), 9,85 (ш.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 311 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18976), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10523), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27048).

Найдено, %: C 49,94; H 4,48; N 13,37.

C13H14N3S2Cl

Вычислено, %: C 50,07; H 4,52; N 13,47.

Пример 171. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(4-метил)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 1,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,52 г (81%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3022, 1562, 1215, 744, 709.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с,1H), 9,85 (ш.с, 1H), 7,38 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,3 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 311 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16470), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9506), 219 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20563).

Найдено,%: C 49,94; H 4,55; N 13,58.

C13H14N3S2Cl

Вычислено,%: C 50,07; H 4,52; N 13,47.

Пример 172. N-[2-(2-Метоксифенил)этил-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (2,25 г, 10 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,2 г (73%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3173, 3024, 1568, 1246, 1206, 750, 694.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с,1H), 9,85 (ш.с, 1H), 7,2-6,8 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 3,75 (м, 5H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 307 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18637), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10786), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15565).

Найдено,%: C 54,68; H 5,50; N 13,46.

C14H17N3ОS2

Вычислено,%: C 54,70; H 5,57; N 13,67.

Пример 173. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 3,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,73 г (89%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3029, 1586, 1213, 749, 691.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с,1H), 9,9 (ш.с, 1H), 7,2-6,8 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 307 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16935), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9604), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27197).

Найдено,%: C 54,97; H 5,58; N 13,60.

C14H17N3ОS2

Вычислено,%: C 54,70; H 5,57; N 13,67.

Пример 174. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (2,24 г, 10 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 2,35 г (76%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3009, 1565, 1511, 1218, 720, 514.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с,1H), 9,9 (ш.с, 1H), 7,2 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,9 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 307 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18700), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11165), 223 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14043), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25520).

Найдено,%: C 54,62; H 5,55; N 13,69.

C14H17N3S2

Вычислено,%: C 54,70; H 5,57; N 13,67.

Пример 175. N-[2-(4-Метилфенил)этил] -N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(4-метилфенил)этилизотиоцианата (1 г, 5,64 ммоль) и 2-амино-4-метилтиазола (0,44 г, 5,64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 24 ч при 90oC. Растворитель удаляют в вакууме и перекристаллизацией полученного твердого остатка получают 0,67 г (41%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3020, 1562, 1507, 1203, 986.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с,1H), 9,9 (ш.с, 1H), 7,18 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,18 (д, J = 8 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,8 (м, 2H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 291 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18863), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10886), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21164).

Найдено,%: C 57,83; H 5,90; N 14,36.

C14H17N3S2

Вычислено,%: C 57,70; H 5,88; N 14,42.

Пример 176. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,77 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,86 г (53%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3313, 2835, 1608, 1527, 1514, 1441, 1352, 1244, 1040.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш.с,1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,2 - 6,8 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 3,68 (м, 2H), 2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 327 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14366), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12558), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31267).

Пример 177. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-хлор) тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(3-меткосифенил)этиламина (0,77 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,86 г (53%) указанного соединения, т.пл. 106 - 107oC.

ИК (KBr), см-1: 3334, 2826, 1611, 1517, 1332, 1259, 1156, 1051, 777.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,77 (м, 3H), 3,7 (м, 5H), 2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 327 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13695), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11987), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 32295).

Найдено, %: C 47,75; H 4,41; N 12,65.

C13H14N3OS2Cl

Вычислено, %: C 47,63; H 4,30; N 12,81.

Пример 178. N-[2-(4-Метоксифенил)этил] -N"-[2-(5-хлор) тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (0,77 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 1,2 г (74%) указанного соединения, т.пл. 156 - 158oC.

ИК (KBr), см-1: 3315, 2934, 1601, 1511, 1320, 1243, 1180, 1034, 745.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,1 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,8 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,63 (м, 2H), 2,7 (т, J = 7 Гц), 2H).

МС (FD), m/e: 327 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13569), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 12490), 223 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18432), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28264).

Найдено, %: C 47,59; H 4,34; N 12,53.

C13H14N3OS2Cl

Вычислено, %: C 47,63; H 4,30; N 12,81.

Пример 179. N-[2-(1-Цкилогексенил)этил]-N"-[2-(5-хлор) тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-хлор)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,645 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из хлористого метилена получают 0,83 г (55%) указанного соединения, т.пл. 145 - 147oC.

ИК (KBr), см-1: 3167, 2929, 1564, 1488, 1230, 1183, 1199, 1030, 685.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,4 (с, 1H), 5,4 (с, 1H), 3,5 (м, 2H), 2,15 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,5 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 301 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14231), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11275), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20953).

Найдено, %: C 47,90; H 5,47; N 14,21.

C12H16N3S2Cl

Вычислено, %: C 47,75; H 5,34; 13,92.

Пример 180. 5-Бензил-3-фенил-2-тиогидантоин.

Раствор DL-фенилаланина (1,65 г, 10 ммоль) метил-N-фенилдитиокарбамата (1,85 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,4 мл, 10 ммоль) в этаноле (30 мл) кипятят 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 н. водной HCl и водой. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из этанола получают 2,48 г (88%) указанного соединения, т.пл. 187 - 189oC.

МС (FD), m/e: 282 (M+).

Пример 181. 1-{[2-(5-Бром)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилимидазола (9,9 г, 50 ммоль) и 2-амино-5-бромтиазола (8,95 г, 50 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают 24 ч при 50oC. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 5,38 г (37%) указанного соединения.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,3 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,43 (с, 1H).

МС (FD), m/e: 288, 290 (M+).

Пример 182. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-бром)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,4 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,06 г (5%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3318, 2926, 1562, 1512, 1257, 1177, 1052, 749, 687.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,4 - 7 (м, 5H), 3,8 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 375, 377 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15522), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11594), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29572).

Пример 183. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(5-бром)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,4 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,36 г (38%) указанного соединения, т.пл. 141 - 145oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3019, 1568, 1514, 1331, 1251, 1189, 787, 686.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,4 - 7,2 (м, 4H), 3,7 (м, 2H), 2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD) m/e: 377, 379 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10140), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8392), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23984).

Пример 184. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(5-бром)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,4 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,32 г (34%) указанного соединения, т.пл. 147 - 150oC.

ИК (KBr), см-1: 3170, 3020, 1608, 1507, 1348, 1180, 745, 642.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,3 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,2 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,7 (м, 2H), 2,8 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 377, 379 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14604), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12656), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18845).

Пример 185. N-[2-(2-Метоксифенил)этил] -N"-[2-(5-бром) тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-бром)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,41 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,38 г (41%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3164, 2960, 1563, 1513, 1241, 1182, 1030, 757, 682.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,4-7 (м, 4H), 3,73 (c, 3H), 3,7 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 371, 373 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =16746), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13112), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31492).

Пример 186. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-бром)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,41 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,53 г (57%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3174, 1558, 1510, 1339, 1238, 1175, 1041, 785, 688.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш. с, 1H), 8,4 (ш. с, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,3-6,8 (м, 4H), 3,7 (c, 3H), 3,7 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 371, 373 (M+).

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15068), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12248), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35594).

Пример 187. N-[2-(4-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-бром)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(4-бромфенил)этиламина (0,41 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,42 г (45%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3170, 1558, 2512, 1343, 1246, 1163, 1082, 824.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш. с, 1H), 8,4 (ш, с. 1H), 7,44 (c, 1H), 7,1 (д, J=8 Гц, 2H), 6,8 (д, J=8 Гц, 2H), 3,67 (c, 3H), 3,63 (м, 2H), 2,9 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/е: 371, 373 (M+).

Пример 188. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-бром)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(5-бром)тиазолил]тиокарбамоил]имидазола (0,72 г, 2,5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,32 г, 2,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из хлористого метилена получают 0,157 г (18%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3170, 2928, 1559, 1510, 1478, 1344, 1228, 1182, 1096, 834.

1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш. с, 1H), 8,3 (ш. с, 1H), 7,4 (с, 1H), 5,4 (с, 1H), 3,5 (м, 2H), 2,15 (т, J=7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,5 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 345, 347 (M+).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15533), 259 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11792), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21261).

Найдено, %: C 41,87; H 4,91; N 12,21.

C12H16N3S2Br

Вычислено, %: C 41,62; H 4,66; N 12,13.

Пример 189. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-2-бромпиридина (1,73 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 17 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из этилацетата получают 1,08 г (32%) указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл. 166-167oC.

ИК (KBr), см-1: 3159, 2927, 1595, 1561, 1531, 1475, 1310, 1228, 1092.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,09 (ш. с, 1H), 10,64 (с, 1H), 8,2 (д, J= 2,4 Гц, 1H), 7,93 (дв.д, J=8,9 и 2,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=9 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,62-3,58 (м, 2H), 2,19 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2-1,9 (м, 4H), 1,55-1,44 (м, 4H).

MC (FD), m/e: 339 (M+), 341 (M+2).

УФ (EtOH): 305 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14037), 274 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25281).

Найдено, %: C 49,22; H 5,28; N 12,32.

C14H18BrN3S

Вычислено, %: C 49,42; H 5,33; N 12,35.

Пример 190. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метил)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 16,75 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацет/гексан получают 1,69 г (62%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т. пл. 151-153oC.

ИК (KBr), см-1: 3225, 1616, 1534, 1486, 1313, 1192, 1037.

1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (ш. с, 1H), 10,42 (c, 1H), 7,87 (д, J= 5,3 Гц, 1H), 7,31-7,15 (м, 5H), 6,88 (с, 1H), 6,8 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,81-3,76 (м, 2H), 2,88 (т, J=7 Гц, 2H), 2,2 (с, 2H).

MC (FD), m/e: 271 (M+).

УФ (EtOH): 290 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15080), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15528), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13132), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21819).

Найдено, %: C 66,09; H 6,34; N 15,71.

C15H17N3S

Вычислено, %: C 66,38; H 6,31; N 15,48.

Пример 191. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4,6-диметил)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль) и 2-амино-4,6-диметилпиридина (1,22 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетата с гексаном получают 1,81 г (63%) указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т. пл. 165-167oC.

ИК (KBr), см-1: 3219, 1618, 1543, 1342, 1215.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,83 (ш. с, 1H), 10,35 (с, 1H), 7,25-7,16 (м, 5H), 6,69 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 3,88-3,82 (м, 2H), 2,89 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,09 (с, 3H).

MC (FD), m/e: 285 (M+).

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17405), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15904), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14348), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23896).

Найдено, %: C 67,11; H 6,63; N 14,71.

C16H19N3S

Вычислено, %: C 67,33; H 6,71; N 14,72.

Пример 192. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3-гидрокси)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль) и 2-амино-2-гидроксипиридина (1,1 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 65,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (от 5% этилацетата в дихлорметане до 10% этилацетата) с получением 1,51 г (55%) указанного соединения, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 1,05 г указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т.пл. 168-169oC.

ИК (KBr), см-1: 3377, 1613, 1561, 1534, 1347, 1288, 1152.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,43 (ш.с, 1H), 10,94 (с, 1H), 8,32 (с. 1H), 7,54-7,52 (м, 1H), 7,28-7,14 (м,6H), 6,9-6,86 (м,1H), 3,84-3,77 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 273 (M+).

УФ (EtOH): 309 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17349), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11851), 245 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17252), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23596).

Пример 193. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5 -бром)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор N-(тиоимидазоил)-2-(2- метоксифенил)этиламина (2,61 г, 10 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридина (1,73 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают при 90oC. Спустя 65 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата получают 1,78 г (49%) указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т.пл. 147-148oC.

ИК (KBr), см-1: 3224, 1596, 1530, 1492, 1459, 1229, 1191, 1038.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,1 (ш.с, 1H), 10,63 (с, 1H), 8,11 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,9 (дв.д, J = 8,9 и 2,6 Гц, 1H), 7,21-7,16 (м,2H), 7,06 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 6,94-6,83 (м, 2H), 3,78-3,73 (м,2H), 3,72 (с, 3H), 2,86 (т, J = 6,8 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+), 367 (M+2).

УФ (EtOH): 305 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13279), 274 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 26971), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28527).

Найдено, %: C 48,97; H 4,36; N 11,66.

C15H16BrN3OS

Вычислено, %: C 49,19; H 4,40; N 11,47.

Пример 194. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор N-(тиоимидазолил)-2-(2-хлорфенил)этиламина (2,65 г, 10 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридина (1,73 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90oC. Через 64,74 ч. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 1,52 г (41%) указанного соединения в виде кристаллов цвета загара, т.пл, 160-161oC.

ИК (KBr), см-1: 3220, 1594, 1562, 1534, 1474, 1338, 1222, 1165, 1088.

-1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,16 (ш.с, 1H), 16,69 (c, 1H), 8,15 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,93 (дв. д, J = 8,9 и 2,4 Гц, 1H), 7,41-7,38 (м,2H), 7,28-7,23 (м, 2H), 7,08 (д, J =8,9 Гц, 1H), 3,86-3,8 (м,2H), 3,04 (т, J = 6,9 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 371 (M+2).

УФ (EtOH): 306 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14321), 275 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24813), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16728), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27700).

Найдено, %: C 45,13; H 3,60; N 11,17.

C14H13BrClN3S

Вычислено, %: C 45,36; H 3,53; N 11,33.

Пример 195. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(н-пропил)тиазолил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,38 г, 8,44 ммоль, 1,26 мл) и 2-амино-4-н-пропилтиазола (1,2 г, 8,44 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 17 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка из смеси этилацетат/гексан получают 1,39 г (54%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 135-137oC.

ИК (KBr), см-1: 3175, 3027, 1562, 1529, 1507, 1216.

1H-ЯРМ (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (ш.с, 1H), 9,93 (ш.с, 1H), 7,29-7,15 (м, 5H), 6,6 (с, 1H), 3,79-3,73 (м, 2H), 2,85 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 2,4 (т, J = 7,4 Гц, 2H), 1,53-1,41 (м,2H), 0,82 (т, J = 7,3 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 305 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19216), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10283), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20314).

Найдено, %: C 59,17; H 6,08; N 13,55.

C15H19N3S2

Вычислено, %: C 58,98; H 6,27; N 13,76.

Пример 196. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3,5-дихлор)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-3,5-дихлорпиридина (3,26 г, 20 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 125oC. Спустя 16,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (5х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (20% гексана в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 581 мг (18%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 102-104oC.

ИК (KBr), см-1: 3409, 3040, 1560, 1508, 1429, 1147, 1057.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,66 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,27 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,32 - 7,19 (м, 5H), 3,82-3,76 (м, 2H), 2,9 (т, J = 7,1 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 325 (M+), 327 (M+2).

УФ (EtOH): 311 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8820), 276 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16571), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13676), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19245).

Найдено, %: C 51,32; H 4,12; N 12,69.

C14H13Cl2N3S

Вычислено, %: C 51,54; H 4,02; N 12,88.

Пример 197. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-н-бутил)тиазолил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-4-н-бутилтиазола (1,56 г, 10 ммоль) в N-пирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 16,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка из смеси этилацетат/гексан получают 1,63 г (51%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 100-102oC.

ИК (KBr), см-1: 3027, 1560, 1529, 1262, 1212.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,52 (ш.с, 1H), 9,89 (ш.с, 1H), 7,29-7,15 (м, 5H), 6,59 (с, 1H), 3,79-3,73 (м, 3H), 2,86 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 2,45-2,4 (м, 2H), 1,5-1,4 (м,2H), 1,29-1,19 (м, 2H), 0,84 (т, J = 7,3 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 319 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19193), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10262), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20024).

Найдено, %: C 59,86; H 6,62; N 12,99.

C16H21N3S2

Вычислено, %: C 60,15; H 6,62; N 13,15.

Пример 198. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-[2-(4-н- пропил)тиазолил] тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино- 4-н-пропилтиазола (1,42 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 40,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 1,26 г (41%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 152-153oC.

ИК (KBr), см-1: 3175, 2930, 1561, 1529, 1507, 1203.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,49 (ш.с, 1H), 9,9 (ш.с, 1H), 6,63 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 3,6-3,54 (м, 2H), 2,49-2,45 (м, 2H), 2,16 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,95-1,88 (м, 4H), 1,6-1,43 (м, 6H), 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 309 (M+).

УФ (EtOH), нм: 292, 257, 201.

Найдено, %: C 58,29; H 7,58; N 13,37.

C12H23N3S2

Вычислено,%: C 58,21; H 7,49; N 13,58.

Пример 199. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-н- бутил)тиазолил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-н-бутилтиазола (1,56 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетата с гексаном получают 1,02 г (32%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 92-94oC.

ИК (KBr), см-1: 3174, 2927, 1583, 1532, 1507, 1466, 1203.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,73 (ш.с, 1H), 10,14 (ш.с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 3,83-3,78 (м, 2H), 2,75-2,7 (м, 2H), 2,42-2,38 (м, 2H), 2,18-2,1 (м, 4H), 1,81-1,65 (м, 6H), 1,55-1,43 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 323 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19266), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9555), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15788).

Найдено, %: C 59,56; H 7,93; N 10,00.

C16H25N3S2

Вычислено,%: C 59,40; H 7,79; N 12,99.

Пример 200. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-[2-(4- изопропилтиазолил] тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-изопропилтиазола (1,42 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 15,75 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 1,01 г (33%) указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 110-112oC.

ИК (KBr), см-1: 3164, 2936, 1562, 1525, 1463, 1321, 1214.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (ш.с, 1H), 9,84 (ш.с, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,41 (с, 1H), 3,61-3,55 (м, 2H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,17 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,94-1,88 (м, 4H), 1,56-1,41 (м, 4H), 1,14 (т, J=6,8 Гц, 6H).

MC (FD), m/e: 309 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20249), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9969), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15880).

Найдено, %: C 58,50; H 7,63; N 13,38.

C15H23N3S2

Вычислено,%: C 58,21; H 7,49; N 13,58.

Пример 201. N-[2-(Фенэтил)-N"-[2-(4-изопропил)тиазолил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-4-изопропилтиазола (1,42 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 17 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 10 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 1,42 г (46%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 155-156oC.

ИК (KBr), см-1: 3172, 2962, 1581, 1525, 1467, 1350, 1290, 1210.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,52 (ш.с, 1H), 9,89 (ш.с, 1H), 7,29-7,14 (м, 5H), 6,58 (с, 1H), 3,8-3,74 (м, 2H), 2,87 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,76-2,71 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 6H).

MC (FD), m/e: 305 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19882), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10580), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20047).

Найдено, %: C 58,95; H 6,39; N 13,72.

C15H19N3S2

Вычислено,%: C 58,98; H 6,27; N 13,76.

Пример 202. N-[2-(Фенэтил)-N"-[2-(4-глиоксиловая кислота)тиазолил]тиомочевина.

Раствор N-(2-фенэтил)-N"-{ 2-[(4-этилглиоксилат)тиазолил] } тиомочевины (1,3 г, 3,58 ммоль) в этаноле (30 мл) обрабатывают 1 н. гидроокисью натрия и нагревают до кипения. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и промывают этилацетатом (2x). Водный слой подкисляют соляной кислотой до pH 1 и экстрагируют дихлорметаном (2x). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После полученного твердого остатка ополаскиванием этилацетатом получают 390 мг (32%) указанного соединения в виде светло-коричневого вещества, т.пл. > 170oC (разл.)

ИК (KBr), см-1: 3024, 1705, 1669, 1565, 1323, 1146.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,2 (ш.с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,28-7,14 (м, 5H), 3,71-3,64 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,3 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 336 (M+1).

MCBP (FAB), m/e: выч. 336,0477, обнар. 336,0474.

УФ (EtOH): 284 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =17301), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =18110).

Пример 203. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-метоксибензо)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль) и 2-амино-4-метокси бензотиазола (3,6 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 64 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (2x) и рассолом. Непосредственно из органического слоя получают 3,87 г (56%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 209-211oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2938, 1570, 1527, 1331, 1191, 1044.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,88 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,49-6,93 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 3,77-3,7 (м, 2H), 2,89 (т, J=7,1 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 343 (M+).

MCBP (FAB), m/e: выч. 344,0891, обнар. 344,0884.

УФ (EtOH), нм: 290, 248, 210.

Пример 204. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-(5-трифторметил)-1,3,4- тиадиазолил]}тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,26 г, 20 ммоль, 3 мл) и 2-амино-5-трифторметил-1,3,4-тиадиазола (3,38 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают при 100oC. Через 40 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (3х) и рассолом (2х). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикегеле (5% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 171 мг (3%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 212-213oC.

ИК (KBr), см-1: 3336, 2788, 1629, 1534, 1494, 1398, 1327, 1148, 1038.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12,6 (ш. с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,3-7,15 (т, 5H), 3,73-3,66 (м, 2H), 2,85 (м, J = 7,3 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 332 (M+).

УФ (EtOH): 322 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5240), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11025), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28776).

Пример 205. N-(2-фенэтил)-N"-[2-(4-карбоновая кислота)тиазолил]тиомочевина.

Раствор N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевины (250 мг, 0,867 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и 5 н. соляной кислоте (10 мл) нагревают до кипения. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ацетонитрилом и концентрируют досуха (2х). Полученный твердый остаток очищают вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% уксусной кислоты в этилацетате) с последующей перекристаллизацией из смеси метанол/этилацетат и получением 13 мг указанного соединения. Концентрированием маточного раствора и ополаскиванием остатка этилацетатом получают дополнительно 34 мг указанного соединения, общий выход которого составил 47 мг (18%), белое вещество, т.пл. > 230oC.

ИК (KBr), см-1: 3276, 1603, 1531, 1394, 1268.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,26-7,14 (м, 6H), 3,71-3,65 (м, 2H), 2,87 (т, J = 7,2 Гц, 2Н).

MC (FD), m/e: 307 (M+).

MCBP (FAB), m/e: (M+1), выч. 309,0527, обнар. 309,0528

УФ (EtOH), нм: 288, 260, 206.

Пример 206. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-фторбензотиазолил)]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианат (1,66 г, 9,93 ммоль) и 2-амино-6-фторбензотиазола (1,67 г, 9,93 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревают до 125oC. Через 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 1,04 г (31%) указанного соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 200-201oC.

ИК (KBr), см-1: 3451, 3177, 3044, 2924, 2832, 1560, 1255, 1462, 1215, 1198.

1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,83 (с, 1H), 10,33 (ш.с, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,17-7,1 (м, 1H), 5,65 (с, 1H), 3,87-3,81 (м, 2H), 2,38 (т, J = 6,5 Гц, 2H), 2,03-2 (м, 4H), 1,67-1,52 (м, 4H).

MC (FD), m/e: 335 (M+).

УФ (EtOH), нм: 301, 218, 201.

Найдено,%: C 57,58; H 5,44; N 12,42.

C16H18FN3S2

Вычислено,%: C 57,29; H 5,41; N 12,53.

Пример 207. N-(2-Фенэтил)-N"-[-2-(5-хлортиазолил)]тиомочевина.

В дихлорметане образуют взвесь гидрохлорида 2-амино-5-хлортиазола, которую встряхивают с небольшим избытком раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К полученному твердому продукту добавляют 2-фенэтилизотиоцианат (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и N-метилпирролидинон (20 мл) и образовавшийся раствор нагревают при 100oC. Через 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, водой (4х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 187 мг указанного соединения в виде светло-коричневых кристаллов, т.пл. 163-164oC.

ИК (KBr), см-1: 3312, 3028, 2925, 1607, 1527, 1513, 1438, 1377, 1348, 1314, 1026.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш.с, 1H), 8,41 (с,1H), 7,39 (с,1H), 7,3-7,15 (м,5H), 3,7-3,63 (м,2H), 2,82 (т, J= 7,2 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 297 (M+), 299 (M+2).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14487), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12442), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27427).

Найдено,%: C 48,4; H 4,16; N 13,85.

C12H12ClN3S2

Вычислено,%: C 48,4; H 4,06; N 14,11.

Пример 208. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-тирифторметил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-трифторметилтиазола (1,68 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 125oC. Через 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1: 1) получают 139 мг (4%) указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл 153-154oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 2932, 1562, 1513, 1472, 1438, 1219, 1175, 1081.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,95 (с,1H), 8,21 (с,1H), 7,71 (с,1H), 5,41 (с, 1H), 3,55-3,49 (м, 2H), 2,14 (т, J= 6,7 Гц, 2H), 1,33-1,83 (м, 4H), 1,56-1,41 (м,4H).

MC (FD), m/e: 335 (M+).

MCBP (FAB), m/e: (M+1), выч. 336,0816, обнар. 336,0842.

УФ (EtOH): 285 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15215), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12868), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20271).

Пример 209. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль, 1,41 мл) и N-(тиоимидазолил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1:1) получают 870 мг (24%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 187-188oC.

ИК (KBr), см-1: 3169, 3018, 1569, 1512, 1245, 1220, 1154, 1133, 1080.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,92 (с,1H), 8,32 (с,1H), 7,71 (с,1H), 7,41-7,22 (м, 4H), 3,76-3,69 (м, 2H), 2,97 (т, J= 7,1 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+).

УФ (EtOH): 285 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13785), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14164), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30204).

Найдено,%: C 42,82; H 3,14; N 11,68.

C13H11F3ClN3S2

Вычислено,%: C 42,68; H 3,03; N 11,49.

Пример 210. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(4-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль, 1,4 мл) и N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2х), водой (2х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1: 1) получают 570 мг (16%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 196-197oC.

ИК (KBr), см-1: 3167, 3021, 1562, 1516, 1469, 1445, 1184, 1173, 1126, 1083.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,91 (с,1H), 8,27 (с,1H), 7,71 (с,1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,72-3,65 (м, 2H), 2,83 (т, J= 7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+).

УФ (EtOH): 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11309), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11445), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21815).

Найдено,%: C 42,87; H 3,05; N 11,46.

C13H11F3ClN3S2

Вычислено,%: C 42,68; H 3,03; N 11,49.

Пример 211. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(3-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль, 1,4 мл) и N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 407 мг (11%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 159-160oC.

ИК (KBr), см-1: 3176, 3017, 1567, 1517, 1224, 1133, 1080.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,93 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,33-7,17 (м, 4H), 3,73-3,67 (м, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 365 (M+), 367 (M+2).

УФ (EtOH): 285 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14175), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14293), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31514).

Найдено, %: C 42,72; H 3,09; N 11,79.

C13H11F3ClN3S2

Вычислено, %: C 42,68; H 3,03; N 11,49.

Пример 212. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-трифторметил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 2-(2-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль, 1,4 мл) и N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой полученного твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1:1) получают 872 мг (24%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 184-184,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 2973, 1571, 1514, 1244, 1221, 1168, 1127, 1077.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,87 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,18-7,1 (м, 2H), 6,94-6,82 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,68-3,61 (м, 2H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16781), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15202), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 32863).

Найдено, %: C 46,52; H 3,94; N 11,52.

C14H14F3N3OS2

Вычислено, %: C 46,53; H 3,90; N 11,63.

Пример 213. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4- трифторметил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 2-(3-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль, 1,45 мл) и N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1: 1) получают 1,32 г (36%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 139-140oC.

ИК (KBr), см-1: 3215, 3018, 1598, 1582, 1544, 1490, 1299, 1242, 1180, 1081.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,93 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,18(т, J= 8 Гц, 1H), 6,79-6,74 (м, 3H), 3,73-3,66 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,8 (т, J=7 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 281 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15384), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14389), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35020).

Найдено, %: C 46,76; H 3,91; N 11,52.

C14H14F3N3OS2

Вычислено, %: C 46,53; H 3,90; N 11,63.

Пример 214. N-[2-(4-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4- трифторметил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 2-(4-метоксифенил)этиламина (1,51 г, 10 ммоль, 1,46 мл) и N-(имидазоил)-2-амино-4-трифторметилтиазола (3 г, 10,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (1:1) получают 879 мг (25%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 169-170oC.

ИК (KBr), см-1: 3173, 3025, 1565, 1515, 1240, 1181, 1127, 1083.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,67-3,61 (м, 2H), 2,76 (т, J=7,1 Гц, 2H).

MC (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 284 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15865), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14872), 224 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16821).

Найдено, %: C 46,70; H 3,89; N 11,50.

C14H14F3N3OS2

Вычислено, %: C 46,53; H 3,90; N 11,63.

Пример 215. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-[2-(4,5- диметил)тиазолил] тиомочевина.

В дихлорметане образуют взвесь гидрохлорида 2-амино-4,5-диметилтиазола (1,65 г, 10 ммоль) и встряхивают со смесью гидроокиси натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К полученному твердому остатку добавляют 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианат (1,67 г, 10 ммоль) и N-(метилпирролидинон (20 мл) и полученный раствор нагревают при 105oC. Через 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан (2: 1) получают 1,57 г (53%) указанного соединения в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 162-164oC.

ИК (KBr), см-1: 3170, 2917, 1583, 1554, 1514, 1433, 1325, 1255, 1215.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,35 (с, 1H), 9,83 (ш.с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,58-3,52 (м, 2H), 2,17-2,11 (м, 5H), 2,07 (с, 3H), 1,94-1,89 (м, 4H), 1,57-1,44 (м, 4H).

MC (FD), m/e: 295 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18557), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9443), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16880).

Найдено, %: C 57,10; H 7,28; N 14,36.

C14H21N3S2

Вычислено, %: C 56,91; H 7,16; N 14,22.

Пример 216. N-[2-(3-Этокси-4-метоксифенил)этил]-N"-(2- тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-(3-этокси-4-метоксифенил)этиламина (1 г, 5,12 ммоль) и N-(тиоимидазоил)-2-аминотиазола (1,08 г, 5,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-100oC. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка из смеси дихлорметан/этилацетат получают 471 мг (27%) указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл. 150-152oC.

ИК (KBr), см-1: 3176, 3112, 3040, 1575, 1514, 1469, 1261, 1235, 1140, 1042.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,51 (с, 1H), 9,73 (ш.с, 1H), 7,28 (д, J= 3,8 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,9-6,78 (м, 2H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4-3,88 (м, 2H), 3,8-3,67 (м, 5H), 2,76 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,25 (т, J=6,9 Гц, 3H).

MC (FD), m/e: 337 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21828), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11770), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35881).

Найдено, %: C 53,10; H 5,64; N 12,22.

C15H19N3O2S2

Вычислено, %: C 53,39; H 5,67; N 12,45.

Пример 217. N-[2-(3-Метокси-4-изопропоксифенил)этил] -N"-(2- тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-(3-метокси-4-изопропоксифенил)этиламина (1 г, 4,78 ммоль) и N-(тиоимидазоил)-2-аминотиазола (1 г, 4,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 90-95oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка из этилацетатата получают 891 мг (53%) указанного соединения в виде желтоватых игл. Вторичной перекристаллизацией продукта из этилацетата получен образец с т.пл. 140-141oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 2971, 1560, 1516, 1466, 1266, 1182, 1144.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,53 (с, 1H), 9,71 (ш.с, 1H), 7,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,84-6,81 (м, 5H), 6,71-6,68 (м, 1H), 4,45-4,37 (м, 1H), 3,74-3,66 (м, 5H), 2,77 (т, J=7 Гц, 2H), 1,17 (д, J=6 Гц, 6H).

МС (FD), m/e: 351 (M+).

УФ (EtOH), нм: 286, 258, 204.

Найдено, %: C 54,79; H 6,11; N 12,21.

C16H21N3O2S2

Вычислено, %: C 54,68; H 6,02, N 11,96.

Пример 218. N-[2-(3,4-Дихлорфенил)этил]-N"-(2-тиазолил)тиомочевина.

В дихлорметане образуют взвесь гидрохлорида 2-(3,4-дихлорфенил)этиламина (1 г, 4,41 ммоль), которую встряхивают с небольшим избытком раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К полученному маслу добавляют N-(тиоимидазоил)-2-аминотиазол (928 мг, 4,41 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл) и образовавшийся раствор нагревают при 90-100oC. Через 18 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) получают 1 г (68%) продукта в виде белого твердого вещества, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 700 мг указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 159,5-160oC.

ИК (KBr), см-1: 3175, 1577, 1515, 1472, 1328, 1190, 1029.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (с, 1H), 9,63 (ш.с, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,3-7,21 (м, 2H), 7,06 (с, 1H), 3,77-3,7 (м, 2H), 2,87 (т, J=6,9 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 331 (M+).

УФ (EtOH): 289 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19623), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11818), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 36059).

Найдено, %: C 43,14; H 3,36; N 12,63.

C12H11Cl2N3S2

Вычислено, %: C 43,38; H 3,34, N 12,65.

Пример 219. N-[2-(2-Метил-3-трифторметилфенил)этил] -N"-(2- тиазолил)тиомочевина.

В дихлорметане образуют взвесь гидрохлорида 2-(2-метил-3-трифторметилфенил)этиламина (1 г, 4,17 ммоль) и встряхивают с небольшим избытком раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К полученному маслу добавляют N-(тиоимидазоил)-2-аминотиазол (877 мг, 4,17 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл) и раствор нагревают при 90-100oC. Через 65 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией из этилацетата (первая партия) или смеси этилацетат/гексан (1: 1) (вторая партия) получают 581 мг (40%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 158-159oC.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3130, 2994, 1566, 1514, 1473, 1321, 1161, 1120.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (с, 1H), 9,76 (ш.с, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 3,75-3,68 (м, 2H), 2,98 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,4 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 345 (M+).

УФ (EtOH): 289 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19176), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 111507), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21953).

Найдено, %: C 48,89; H 4,06; N 12,44.

C14H14F3N3S2

Вычислено, %: C 48,68; H 4,08, N 12,16.

Пример 220. N-{ 2-[3-(3,3,3-Трифтор)пропилфенил] этил} -N"-(2- тиазолил)тиомочевина.

В дихлорметане образуют взвесь тозилата 2-[3-(3,3,3-трифтор)пропилфенил] этиламина (1 г, 2,57 ммоль), которую встряхивают с небольшим избытком раствора гидроокиси натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. К полученному маслу добавляют N-(тиоимидазоил)-2-аминотиазол (540 мг, 2,57 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл) и раствор нагревают при 90-95oC. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка из смеси 40% этилацетата в гексане получают 508 мг (55%) указанного соединения в виде снежно-белых кристаллов, т.пл. 138-139oC.

ИК (CHCl3), см-1: 3192, 3058, 2979, 1567, 1514, 1259, 1139.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,53 (с, 1H), 9,73 (ш.с, 1H), 7,29-7,06 (м, 6H), 3,75-3,69 (м, 2H), 2,83 (т, J=7 Гц, 2H), 2,77-2,71 (м, 2H), 2,57-2,45 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 359 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19255), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11152), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21782).

Найдено, %: C 50,36; H 4,45; N 11,46.

C15H16F3N3S2

Вычислено, %: C 50,13; H 4,49; N 11,69.

Пример 221. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-(2-пиридил)тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-аминопиридина (941 мг, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 16,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка перекристаллизацией из этилацетата получают 1,31 г (50%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 153-155oC.

ИК (KBr), см-1: 3219, 2921, 1605, 1569, 1537, 1481, 1319, 1235, 1181, 1092.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (с, 1H), 10,47 (с, 1H), 8,09 (д, J= 3,9 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7-6,96 (м, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,65-3,59 (м, 2H), 2,19 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,94-1,9 (м, 4H), 1,55-1,43 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 261 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15926), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17724), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15198).

Найдено, %: C 64,12; H 7,33; N 15,89.

C14H19N3S

Вычислено, %: C 64,33; H 7,33; N 16,08.

Пример 222. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(5-бром)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,63 г, 10 ммоль, 1,5 мл) и 2-амино-5-бромпиридина (1,73 г, 10 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают при 100oC. Через 22 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой (2x), водой (2x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка перекристаллизацией из смеси этилацетата с гексаном получают 1,2 г (36%) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 160-162oC.

ИК (KBr), см-1: 3028, 1595, 1559, 1531, 1475, 1311, 1228, 1092.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,16 (с, 1H), 10,65 (с, 1H), 8,11 (д, J= 2,1 Гц, 1H), 7,93-7,9 (м, 1H), 7,29-7,18 (м, 5H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,82-3,77 (м, 2H), 2,88 (т, J=7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 335 (M+), 337 (M+2).

УФ (EtOH): 305 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14171), 275 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24881), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21601).

Найдено, %: C 49,93; H 4,19; N 12,52.

C14H14BrN3

Вычислено, %: C 50,01; H 4,20; N 12,50.

Пример 223. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(5- циано)пиридил]тиомочевина.

Перемешиваемый раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,36 г, 8,14 ммоль) и 2-амино-5-цианопиридина (0,97 г, 8,14 ммоль) в N-метилпирролидиноне (20 мл) нагревают до 100oC. Через 5 дней реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (2% EtOAc в CH2Cl2) с последующей перекристаллизацией из смеси EtOAc/гексан получают 78 мг (3%) указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл. 195-197oC.

ИК (KBr), см-1: 2927, 2224, 1605, 1570, 1533, 1487, 1369, 1228, 1165.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,17 (ш. с, 1H), 10,96 (с, 1H), 8,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (дв. д, J=8,8 и 2,1 Гц, 1H), 7,2 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,47 (с, 1H), 3,66-3,59 (м, 2H), 2,2 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,94-1,89 (м, 4H), 1,54-1,43 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 286 (M+).

УФ (EtOH), нм: 308, 202.

Найдено, %: C 62,70; H 6,42; N 19,42.

C15H18N4S

Вычислено, %: C 62,91; H 6,34; N 19,56.

Пример 224. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-(4-бифенил)тиазолил]}тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (0,82 г, 5 ммоль, 0,75 мл) и 2-амино-4-(4-бифенил)тиазола (1,26 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12,5 мл) нагревают при 100oC. Через 19,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой. Смесь фильтруют, фильтрат разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой продукта вытеснительной хроматографией на силикагеле (от 1% этилацетата в дихлорметане до 2% этилацетата в дихлорметане) получают 372 мг (18%) указанного соединения. Полученное желтое вещество перекристаллизовано из этилацетата, т.пл. 208,5-209oC.

ИК (KBr), см-1: 3437, 3172, 3029, 1570, 1553, 1511, 1211, 1060, 738.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (с, 1H), 9,54 (ш. с, 1H), 7,86-7,8 (м, 2H), 7,78-7,68 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 4H), 7,27-7,2 (м, 1H), 3,92-3,84 (м, 2H), 2,98 (т, J=3 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 415 (M+).

УФ (EtOH), нм: 293, 212.

Найдено, %: C 69,08; H 5,10; N 9,99.

C24H21N3S2

Вычислено, %: C 69,36; H 5,09, N 10,11.

Пример 225. N-(2-Фенэтил)-N"-{2-[4-пиридил)тиазолил]}тиомочевина.

В хлористом метилене образуют взвесь гидробромида 2-амино-4-(4-пиридил)тиазола и встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и водный слой промывают хлористым метиленом и этилацетатом. Объединенные органические слои концентрируют. К твердому остатку (1 г, 5,6 ммоль) добавляют 2-фенэтилизотиоцианат (0,91 г, 5,6 ммоль, 0,83 мл) в N,N-диметилформамиде (12,5 мл) и образовавшуюся суспензию нагревают при 100oC. Через 20,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают фазу промывают водой (4x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией полученного твердого остатка из этилацетата (3x) получают 133 мг (7%) указанного соединения, т.пл. 196,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3250, 2939, 1723, 1604, 1506, 1223, 670. 664.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (с, 1H), 9,21 (ш. с, 1H), 8,54 (д, J=6 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,63 (д, J=6 Гц, 2H), 7,3-7,15 (м, 5H), 3,84-3,77 (м, 2H), 2,89 (т, J=7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 340 (M+).

МСВР (FAB), m/e: (M+) выч. 341,0895; обнар. 341,0909.

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23935), 231 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16356), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25793).

Пример 226. N-(2-Фенэтил)-N"-(2-{ 4-[1-(1-этоксикарбонил)-(3-трет- бутоксикарбонилметокси)имино]тиазолил}тиомочевина.

2-Амино-4-[1-(1-этоксикарбонил)-(3-трет- бутоксикарбонилметокси)имино] тиазол (2,64 г, 8 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианат (1,31 г, 8 ммоль, 1,2 мл) в N, N-диметилформамиде (20 мл) нагревают при 100oC. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Ополаскиванием твердого остатка этилацетатом получают 801 мг (20%) указанного соединения, т.пл. 188,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3293, 2975, 1749, 1594, 1543, 1453, 1382, 1231, 1154, 1054, 748, 698.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,85 (с, 1H), 8,46 (ш. с, 1H), 7,29-7,17 (м, 5H), 4,59 (с, 2H), 4,31-5,24 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,7-3,64 (м, 2H), 2,82 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 492 (M+).

УФ (EtOH): 292, 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16356), 203 нм.

Найдено, %: C 53,67; H 5,83; N 11,34.

C22H28N4O5S2

Вычислено, %: C 53,64; H 5,73, N 11,37.

Пример 227. N-(2-Фенэтил)-N"-2-(4-трет-бутил-5- метилтиазолил)тиомочевина.

2-Амино-4-трет-бутил-5-метилтиазол (1,87 г, 11 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианат (1,8 г, 11 ммоль, 1,64 мл) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают при 100oC. Через 18,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Ополаскиванием твердого остатка эфиром получают 1,02 г (28%) указанного соединения, т.пл. 153-153,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2966, 1474, 1534, 1510, 1455, 1346, 1221, 1186, 755, 704.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,28 (ш. с, 1H), 9,9 (ш. с, 1H), 7,28-7,14 (м, 5H), 3,78-3,34 (м, 2H), 2,84 (т, J=7 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,16 (с, 9H).

МС (FD), m/e: 333 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19835), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9954), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21059).

Найдено, %: C 61,42; H 6,92; N 12,55.

C17H23N3S2

Вычислено,%: C 61,22; H 6,95; N 12,60.

Пример 228. N-(2-Фенэтил)-N"-2-[4-(4-бромфенил-5- этилтиазолил]тиомочевина.

2-Амино-4-(4-бромфенил)-5-этилтиазол (848 мг, 3 ммоль) и 2-фенэтилизотиоцианат (490 мг, 3 ммоль, 0,45 мл) в N,N-диметилформамиде (7,5 мл) нагревают при 100oC. Через 22,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (3x) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией твердого остатка из этилацетата и толуола получают 146 мг (11%) указанного соединения, т.пл. 169-170oC.

ИК (KBr), см-1: 3169, 3025, 2969, 2930, 1581, 1558, 1520, 1234, 1168, 1009.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,54 (с, 1H), 9,4 (ш. с, 1H), 7,57 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21-7,14 (м, 5H), 3,75-3,73 (м, 2H), 2,87-2,82 (м, 2H), 2,8 (к, J=7,8 Гц, 2H) 1,17 (т, J=7,8 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 445 (M+), 447 (М+2).

УФ (EtOH), нм: 291, 263, 237, 203.

Найдено, %: C 53,71; H 4,61; N 9,39.

C20H20BrN3S2

Вычислено,%: C 53,81; H 4,52; N 9,41.

Пример 229. N-(2-Фенэтил)-N"-пиридино[2,3-о]тиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,33 г, 8,13 ммоль, 1,21 мл) и 2-аминопиридино[2,3-о] тиазола (1,23 г, 8,13 ммоль) в N,N-диметилфомамиде (15 мл) нагревают при 105oC. Через 46,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в этилацетат. Органический раствор промывают водой (6х) и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (от 5% этилацетата в дихлорметане до 10% этилацетата в дихлорметане) получают 330 мг (13%) указанного соединения в виде белого порошка, перекристаллизованного из этилацетата, т. пл. 202-202,5oC.

ИК (KBr), см-1: 3445, 3171, 3025, 1565, 1551, 1510, 1382, 1201, 1150.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,91 (ш.с, 1H), 9,76 (ш.с, 1H), 8,37 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,43 (дв.д, J = 3 и 6 Гц, 1H), 7,33-7,2 (м, 5H), 3,82-3,79 (м, 2H), 2,89 (т, J = 7,0 Гц, 2H).

МС (FAB), m/e: 315 (M+1).

УФ (EtOH): 312 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22468), 211 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19194).

Найдено,%: C 57,2; H 4,49; N 17,66.

C15H14N4S2

Вычислено,%: C 57,3; H 4,49; N 17,82.

Пример 230. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3-этил)пиридил]тиомочевина.

A. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-этилпиридин.

В 80 мл тетрагидрофурана растворяют 2-трет-бутоксикарбониламинопиридин (10 г, 51,5 ммоль) и охлаждают до -78oC. В течение 1 ч по каплям прибавляют н-бутиллитий (80 мл 1,49 М раствора в гексане, 120 ммоль). После перемешивания еще в течение 15 мин при -78oC и затем 2,5 ч при -10oC раствор вновь охлаждают до -78oC и в течение 15 мин шприцем по каплям прибавляют йодэтан (77,2 ммоль, 6,18 мл). Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х). Органические вытяжки объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очисткой остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (25% этилацетата в гексане) получают 4,9 г (43%) указанного соединения в виде светло-коричневого вещества, т. пл. 101-102 oC.

ИК (KBr), см-1: 3174, 2968, 1725, 1594, 1519, 1442, 1278, 1249, 1156.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,98 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 2,52 (к, J = 7,5 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H), 1,08 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 222 (M+).

УФ (EtOH): 270 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 4398), 223 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6745).

Найдено,%: C 64,91; H 8,34; N 12,42.

C12H18N2O2

Вычислено,%: C 64,84; H 8,16; N 12,60.

B. Получение 3-этил-2-аминопиридина.

В 90 мл смеси 3 н. HCl с уксусной кислотой растворяют 2-трет-бутоксикарбониламино-3-этилпиридин (4,9 г, 19,8 ммоль) и перемешивают 2 ч. Раствор нейтрализуют 2 н. NaOH до pH 7 и затем экстрагируют этилацетатом (2 х 400 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и после концентрирования получают 2,3 г (95%) желтоватого твердого продукта, используемого в последующей реакции без дополнительной очистки.

C. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3-этил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (3,61 г, 18,8 ммоль, 3,3 мл) и 2-амино-3-этилпридина (2,3 г, 18,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат (150 мл) и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (1,5% этилацетата в дихлорметане) с последующей перекристаллизацией (30% этилацетата в гексане) получают 1,1 г (21%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 57-58oC.

ИК (KBr), см-1: 3433, 2932, 1561, 1516, 1452, 1433, 1328, 1237, 760.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,58 (ш.с, 1H), 8,66 (ш.с, 1H), 7,92-7,9 (м, 1H), 7,6-7,58 (м, 1H), 7,3-7,15 (м, 5H), 7,02-6,98 (м, 1H), 3,83-3,77 (м, 2H), 2,89 (т, J = 6 Гц, 2H), 2,64 (к, J = 7,5 Гц, 2H), 1,09 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 285 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16632), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14930), 244 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16594), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21127).

Найдено,%: C 67,17; H 6,88; N 14,51.

C16H19N3S

Вычислено,%: C 67,33; H 6,71; N 14,72.

Пример 231. N-(2-Фенэтил)-N-[2-(3-бром)пиридил]тиомочевина.

A. 2-трет-Бутоксикарбониламино-3-бромпиридин.

В 80 мл тетрагидрофурана растворяют 2-трет-бутоксикарбониламинопиридин (10 г, 51,5 ммоль), охлаждают до -78oC и в течение 1 ч по каплям прибавляют н-бутиллитий (120 ммоль, 80 мл 1,49 М раствора в гексане). После перемешивания в течение еще 15 мин при -78oC и 2,5 ч при -10oC раствор вновь охлаждают до -78oC и к нему в течение 15 мин шприцем по каплям прибавляют 1,2-дибромэтан (77,2 ммоль, 6,65 мл). Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь нейтрализуют 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (3х). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очисткой твердого остатка вытеснительной хроматографией на силикагеле (25% этилацетата в гексане) получают 4,5 г (32%) указанного соединения в виде светло-коричневого вещества, т. пл. 120-121oC.

ИК (KBr), см-1: 3191, 2980, 1729, 1521, 1442, 1365, 1272, 1166, 1032.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 9,28 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 1,39 (с, 9H).

МС (FD), m/e: 272 (M+), 274 (M+2).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 4047), 230 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9067), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16385).

B. Получение 3-бром-2-аминопиридина.

В 70 мл смеси 3 н. HCl с уксусной кислотой растворяют 3-бром-2-трет-бутоксикарбониламинопиридин (3,8 г, 13,9 ммоль) и перемешивают 2 ч. Раствор нейтрализуют 2 н. NaOH до pH 7 и затем экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и после концентрирования получают коричневое масло. Масло примерно сутки выдерживают в вакууме и получают 2,4 г (100%) кристаллического продукта, используемого на последующей стадии без дополнительной очистки, т. пл. 57-59oC.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,9 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 6,4 (м, 1H), 6,2-6,1 (с, 2H).

C. N-(2-Фенэтил)-N"-[2-(3-бром)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-фенэтилизотиоцианата (1,89 г, 11,6 ммоль, 1,73 мл) и 2-амино-3-бромпиридина (2 г, 11,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают вытеснительной хроматографией, на силикагеле (30% этилацетата в гексане) и получают 0,5 г (13%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 95-96oC.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,2 (м, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 7,29-7,18 (м, 5H), 7,04-7 (м, 1H), 3,86-3,8 (м, 2H), 2,91 (т, J = 6 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 335 (M+), 337 (M+2).

УФ (EtOH): 298 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13404), 272 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16029), 250 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17186), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22974).

Найдено,%: C 49,77; H 4,21; N 12,37.

C14H14N4S2Br

Вычислено,%: C 50,01; H 4,20; N 12,50.

Пример 232. N-(4-Бромфенэтил)-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина.

В дихлорметане с водой образуют взвесь гидрохлорида 4-бромфенэтиламина (1 г, 4,22 ммоль), к полученной взвеси добавляют водную гидроокись натрия (0,17 г, 4,22 ммоль) и перемешивают. Органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт добавляют к N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-этилтиазолу (1 г, 4,22 ммоль) в 20 мл N,N-диметилформамида и перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют 150 мл этилацетата и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией остатка (50% этилацетата в гексане) получают 0,7 г (45%) указанного соединения в виде желтого вещества, т. пл. 156-157oC.

ИК (KBr), см-1: 2963, 1560, 1527, 1259, 1212, 1011, 802, 743.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,94 (ш.с, 1H), 9,77 (ш.с, 1H), 7,41 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,33 (с, 1H), 4,03-3,97 (м, 2H), 2,97 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,49 (к, J = 7,5 Гц, 2H), 1,13 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 369 (M+), 371 (M+2).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10803), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6300).

Найдено,%: C 45,53; H 4,42; N 11,49.

C14H16N3SBr

Вычислено,%: C 45,41; H 4,35; N 11,35.

Пример 233. N-(3-Феноксифенэтил)-N"-[2-(4-этил)тиазолил] тиомочевина.

В дихлорметане с водой образуют взвесь гидрохлорида 3-феноксифенэтиламина (1 г, 4 ммоль), к взвеси добавляют водную гидроокись натрия (0,16 г, 4 ммоль) и перемешивают. Органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К полученному твердому остатку добавляют N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-этилтиазол (1 г, 4,22 ммоль) и N,N-диметилформамид (20 мл) и перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют к 150 мл этилацетата и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Масло примерно на сутки помещают под вакуум и после перекристаллизации (50% этилацетата в гексане) получают 0,6 г (42%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 124oC.

ИК (KBr), см-1: 3177, 2966, 1563, 1534, 1509, 1491, 1446, 1349, 1287, 1218, 1158, 773.

1H-ЯМР (300 МГц, CДCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,99 (ш.с, 1H), 9,87 (ш.с, 1H), 7,31-7,23 (м, 3H), 7,09-6,84 (м, 6H), 6,32 (с, 1H), 4,03-3,97 (м, 2H), 2,99 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,53 (к, J = 7,5 Гц, 2H), 1,14 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 383 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19262), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11356), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 37212).

Найдено,%: C 62,69; H 5,61; N 11,06.

C20H21N3OS2

Вычислено,%: C 62,63; H 5,52; N 10,96.

Пример 234. В дихлорметане с водой образуют взвесь тозилата 2-нитрофенэтиламина (0,97 г, 3 ммоль), к взвеси добавляют водную гидроокись натрия (0,12 г, 3 ммоль) и перемешивают. Органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый остаток добавляют к N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-этилтиазолу (ВК8-6ТТ-074) (0,71 г, 3 ммоль) в 20 мл N,N-диметилформамида и перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляют к 150 мл этилацетата и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией (50% этилацетата в гексане) твердого остатка получают 0,5 г (54%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 132-133oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2966, 1586, 1531, 1509, 1341, 1215.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,06 (ш.с, 1H), 9,76 (ш.с, 1H), 7,88 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,56-7,35 (м, 3H), 6,35 (с, 1H), 4,13-4,02 (м, 2H), 3,33 (т, J = 7,0 Гц, 2H), 2,56 (к, J = 7,4 Гц, 2H), 1,16 (т, J = 7,4 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 336 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20546), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14748), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24932).

Найдено,%: C 49,95; H 4,86; N 16,59.

C14H16N4O2S2

Вычислено,%: C 49,98; H 4,79; N 16,65.

Пример 235. N-[6-(2-Фенилбензоксазолил)этил] -N"-(2-этилтиазолил) тиомочевина.

В дихлорметане с водой образуют взвесь гидрохлорида 2-[6-(2-фенилбензоксазолил)] этиламина, добавляют водную гидроокись натрия (0,13 г, 3,2 ммоль) и перемешивают. Органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток добавляют к N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-этилтиазолу (0,71 г, 3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют к 150 мл этилацетата и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией (50% этилацетата в гексане) твердого остатка получают 0,64 г (49%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 183oC.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3035, 1578, 1533, 1506, 1253, 1214, 701.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,96 (ш. с, 1H), 9,7 (ш. с, 1H), 8,25-8,21 (м, 2H), 7,69 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 4H), 7,29 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,13-4,06 (м, 2H), 3,17 (т, J = 6,6 Гц, 2H), 2,39 (к, J = 7,5 Гц, 2H), 1 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 408 (M+).

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12603), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14517).

Найдено,%: C 61,99; H 5,18; N 13,85.

C21H20N4OS2

Вычислено,%: C 61,74; H 4,93; N 13,71.

Пример 236. N-(2-Феноксифенэтил)-N"-[2-(этил)тиазолил)]тиомочевина.

В дихлорметане с водой образуют взвесь гидрохлорида 2-феноксифенэтиламина (0,97 г, 3,9 ммоль), добавляют водную гидроокись натрия (0,13 г, 3,9 ммоль) и перемешивают. Органическую часть отделяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный твердый продукт добавляют к N-(тиоимидазоил)-2-амино-4-этилтиазолу (0,929 г, 3,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и перемешивают 3 ч при 90-95oC. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют к 150 мл этилацетата и промывают 0,1 н. соляной кислотой (2х), водой (3х) и рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией твердого остатка из 50% этилацетата в гексане получают 0,73 г (49%) указанного соединения в виде белого вещества, т. пл. 168oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3013, 1581, 1532, 1487, 1237, 1209, 753.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,93 (ш.с, 1H), 9,67 (ш.с, 1H), 7,35-7,24 (м, 3H), 7,21-7,16 (м, 1H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,94-6,86 (м, 3H), 6,31 (с, 1H), 4,05-4 (м, 2H), 3,05 (т, J = 6,9 Гц, 2H), 2,5 (к, J = 7,35 Гц, 2H), 1,12 (т, J = 7,5 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 383 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19052), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11450), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 38534).

Найдено,%: C 62,91; H 5,67; N 11,22.

C20H21N3OS2

Вычислено,%: C 62,63; H 5,52; N 10,96.

Пример 237. N-{[(4-Метил-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL- фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-{[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,45 г, 5 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-фенилаланина (0,43 г, 2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 12 ч при 110oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этилового эфира с гексаном получают 118 мг (18%) указанного соединения, т. пл. 131-132oC.

ИК (KBr), см-1: 3179, 3027, 1578, 1579, 1533, 1224.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (ш. с, 1H), 10,2 (ш. с, 1H), 7,2-7,38 (м, 5H), 6,63 (с, 1H), 5,1 (к, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,03-3,22 (м, 2H), 2,12 (с, 3Н).

МС (FD), m/e: 335 (M+).

УФ (EtOH): 294 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18428), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9852), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21796).

Найдено,%: C 53,47; H 5,11; N 12,75.

C15H17N3O2S2

Вычислено,%: C 53,71; H 5,11; N 12,53.

Пример 238. (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341)-3-(4-Метил-2-тиазолил)-5-фенилметил-2-тиоксо-4- имидазолидинон.

Раствор метилового эфира N-{[(4-метил-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL-фенилаланина (0,94 г, 2,8 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятят 24 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетат/гексан получают 216,1 мг (25%) указанного соединения, т. пл. 169-171oC.

ИК (KBr), см-1: 3153, 1776, 1539, 1280, 1195, 744, 303.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,85 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 3H), 7,11 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 3,5 (д, 2H), 2,35 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 303 (M+).

УФ (EtOH): 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16902), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17971).

Найдено,%: C 55,63; H 4,45; N 13,91.

C14H13N3OS2

Вычислено, %: C 55,42; H 4,32; N 13,85. Ад/ АС р _ в & n т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ A В U Ы g з т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ з ъ 1 Z б c и 8 т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ 8 q > O Ф т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ [ Ю с d л z т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ z J Р д щ . т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ . r Ц T Ь с ( c л т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ л ( o н 9 А B т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ B В 9 ~ E М т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ т@ Z " j Ы у

Пример 239. N-[(2-Тиазолиламино)тиоксометил]-DL-фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил] имидазола (4,21 г, 20 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL -фенилаланина (4,31 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) нагревают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси эфир/гексан получают 3,26 г (51%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3184, 3029, 1735, 1569, 1510, 1223, 1189.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,9 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,2-7,38 (м, 5H), 7,17 (д, 1H), 5,3 (к, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,02-3,22 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 321 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18235), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10773), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20575).

Найдено,%: C 52,24; H 4,61; N 13,18.

C14H15N3O2S2

Вычислено,%: C 52,31; H 4,70; N 13,07.

Пример 240. DL-5-(Фенилметил)-3-(2-тиазолил-2-тиоксо-4- тиазолидинон.

Раствор метилового эфира N-[(2-тиазолиламино)тиоксометил]-DL-фенилаланина (0,47 г, 2,23 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятят 12 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси эфир/гексан получают 0,243 г (58%) указанного соединения, т. пл. 164-165oC.

ИК (KBr), см-1: 3099, 2985, 2873, 1775, 1532, 1440, 1398, 1329, 1251, 1208, 737.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,9 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,5 (м, 3H), 7,2 (м, 2H), 4,9 (т, 1H), 3,17 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 289 (M+).

УФ (EtOH): 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16108), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17275).

Найдено,%: C 54,22; H 3,96; N 14,30.

C13H11N3OS2

Вычислено,%: C 53,96; H 3,83; N 14,52.

Пример 241. N-[(2-Бензотиазолиламино)тиоксометил]-DL- фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-бензотиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,3 г, 5 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-фенилаланина (1,08 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси эфир/гексан получают 1,31 г (70%) указанного соединения, т. пл. 168-169oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3030, 1732, 1548, 1525, 1206, 1193.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 :10,3 (ш.с, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,2-7,29 (м, 6H), 5,18 (к, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,22 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 371 (M+).

УФ (EtOH): 303 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25329), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12095), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 28990).

Найдено,%: C 58,19; H 4,70; N 11,30.

C13H11N3OS2

Вычислено,%: C 58,20; H 4,61; N 11,31.

Пример 242. DL-3-(Бензотиазолил)-5-фенилметил-2-тиоксо-4- тиазолидинон.

Раствор N-[(2-бензотиазолиламино)тиоксометил]-DL-фенилаланин, метилового эфира (1 г, 2,69 ммоль) и гидрата n-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятят 36 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетата с гексаном получают 74,9 мг (8%) указанного соединения, т. пл. 187-189oC.

ИК (KBr), см-1: 3250, 1766, 1522, 1489.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,08-8 (м, 2H), 7,37 (м, 3H), 7,23 (д, 2H), 4,97 (т, 1H), 3,18 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 339 (M+).

УФ (EtOH): 300 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 7355), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19454), 217 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 26558), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31150).

Найдено,%: C 60,33; H 4,14; N 12,25.

C17H13N3OS2

Вычислено,%: C 60,16; H 3,86; N 12,38.

Пример 243. N-{[(6-Фтор-2-бензотиазолил)амино]тиоксометил}-DL- фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-{ [2-(6-фтор)бензотиазолил] тиокарбамоил} имидазола (1,4 г, 5 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL - фенилаланина (1,08 г, 5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (175 мл) нагревают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией из смеси эфир/этилацетат получают 900 мг (46%) указанного соединения.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,03 (ш.с, 1H), 7,82 (к, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,2-7,32 (м, 6H), 5,1 (к, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,2 (т, 2H).

МС (FD), m/e: 389 (M+).

Пример 244. DL-3-(6-Фтор-2-бензотиазолил)-5-(фенилметил)-2- тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор метилового эфира N-{[(6-фтор-2-бензотиазолил)амино] тиоксометил} -DL-фенилаланина (0,9 г, 2,31 ммоль) и гидрата n-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси эфир/гексан получают 251 мг (31%) указанного соединения, т.пл. 223-224oC.

ИК (KBr), см-1: 3173, 1767, 1538, 1453, 1388, 1267.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,02 (с, 1H), 8-8,12 (м, 2H), 7,4-7,5 (м, 1H), 7,2-7,39 (м, 5H), 4,97 (т, 1H), 3,2 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 357 (M+).

УФ (EtOH): 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15680), 223 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19505), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23665).

Найдено,%: C 56,89; H 3,43; N 11,60.

C17H12FN3OS2

Вычислено,%: C 57,13; H 3,38; N 11,76.

Пример 245. N-{[(4,5-Диметил-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL- фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-{ [2-(4,5-диметил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,8 г, 7,5 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-фенилаланина (1,6 г, 7,5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 4 ч при 90oC. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси эфир/гексан получают 1,91 г (72%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3079, 1756, 1552, 1505, 1219.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (с, 3H), 7,2-7,38 (м, 5H), 5,1 (к, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,05-3,21 (м, 2H), 2,2 (с, 3H), 2,08 (т, 3H).

МС (FD), m/e: 349 (M+).

УФ (EtOH): 300 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17248), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9202), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22444).

Найдено,%: C 55,16; H 5,57; N 12,01.

C16H19N3O2S2

Вычислено,%: C 54,99; H 5,48; N 12,02.

Пример 246. DL-(4,5-Диметил-2-тиазолил)-5-(фенилметил)-2- тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор N-{[(4,5-диметил-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL- фенилаланина (1 г, 2,86 ммоль) и гидрата n-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют по пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси эфир/гексан получают 0,545 г (60%) указанного соединения, т. пл. 205-207oC.

ИК (KBr), см-1: 3161, 1783, 1527, 1287, 1164.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,8 (с, 1H), 7,3 (м, 3H), 7,2 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 3,1 (д, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 317 (M+).

УФ (EtOH): 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16921), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17995).

Найдено,%: C 56,53; H 4,94; N 13,49.

C15H15N3OS2

Вычислено,%: C 56,76; H 4,76; N 13,24.

Пример 247. N-{[(4-Циано-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL- фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1,76 г, 7,5 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-фенилаланина (1,62 г, 7,5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этилового эфира с гексаном получают 1,42 г (55%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3011, 2220, 1742, 1672, 1586, 1455, 1372.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,12-7,38 (м, 5H), 7,4 (с, 1H), 5,05 (к, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,03-3,22 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 346 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 7404), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12260), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30014).

Пример 248. DL-3-(4-Циано-2-тиазолил)-5-(фенилметил)-2-тиоксо-4- имидазолидинон.

Раствор метилового эфира N-{[4-циано-2-тиазолил)амино]тиоксометил}-DL-фенилаланина (1,42 г, 4,10 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятят 24 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этиловый эфир/гексан получают 170,1 мг (10%) указанного соединения, т. пл. 214-216oC.

ИК (KBr), см-1: 3294, 3092, 2246, 1781, 1505, 1381, 1325, 1244.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,08 (с, 1H), 8,9 (с, 1H), 7,22-7,8 (м, 3H), 7,2-7,22 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 3,17 (д, 1H).

МС (FD), m/e: 314 (M+).

УФ (EtOH): 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15097), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 26419).

Найдено,%: C 53,75; H 3,43; N 17,62.

C14H10N4OS2

Вычислено,%: C 53,49; H 3,21; N 17,82.

Пример 249. N-{ [(4-Трифторметил-2-тиазолил)амино]тиоксометил}- DL-фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-{ [2-(4-трифторметил)тиазолил] тиокарбамоил}имидазола (1,6 г, 5,8 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-фенилаланина (1,24 г, 5,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией из смеси этиловый эфир/гексан получают 2,22 г (99%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3000, 1744, 1672, 1554, 1523, 1226.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,64 (д, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,21-7,38 (м, 3H), 7,19-7,21 (д, 2H), 5,05 (к, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,02-3,22 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 389 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11327), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11674), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24532).

Найдено,%: C 46,55; H 3,57; N 11,06.

C15H14F3N3O2S2

Вычислено,%: C 46,27; H 3,62; N 10,79.

Пример 250. DL3-(4-Трифторметил-2-тиазолил)-5-(фенилметил)-2- тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор N-{ [(4-трифторметил-2-тиазолил)амино] тиоксометил}- DL-фенилаланин, метилового эфира (2,09 г, 5,38 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этиловый эфир/гексан получают 1,01 г (53%) указанного соединения, т. пл. 187-189oC.

ИК (KBr), см-1: 3431, 3008, 1782, 1495, 1369, 1328, 1242, 1178, 1149, 1085.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,02 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,22-7,8 (м, 3H), 7,2-7,22 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 3,17 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 357 (M+).

УФ (EtOH): 263 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13898), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19355).

Найдено,%: C 47,33; H 2,86; N 11,67.

C14H10F3N3OS2

Вычислено,%: C 47,05; H 2,82; N 11,76.

Пример 251. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-бром)пиридинил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцината (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-6-бромпиридина (1,73 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревают 96 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают 1 н. HCl. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ (элюирование смесью гексан/EtOAc) получают 70,1 мг (2,1%) указанного соединения, т. пл. 174-175oC.

ИК (CHCl3), см-1: 2936, 1592, 1512, 1448, 1203.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,79 (с, 1H), 10,65 (м, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 5,6 (с, 1H), 3,7 (к, 2H), 2,23 (т, 2H), 1,95 (с, 4H), 1,62-1,42 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 341 (M+).

УФ (EtOH): 303 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19786, 269 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18279), 252 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18006), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17992).

Найдено,%: C 49,69; H 5,36; N 12,09.

C14H18BrN3S

Вычислено,%: C 49,42; H 5,33; N 12,35.

Пример 252. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-[(4-изопропил) пиридинил] тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизоцианата (0,36 г, 2,2 ммоль) и 2-амино-4-изопропилпиридина (0,36 г, 2,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 96 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н. водной HCl. Органический слой концентрируют и очисткой остатка ВЭЖХ (элюирование смесью гексан/EtOAc) получают 169 мг (5,6%) указанного соединения, т. пл. 105-106oC.

ИК (KBr), см-1: 3215, 2931, 1614, 1556, 1534, 1487, 1199.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (т, 1H), 10,4 (с, 1H), 8,3 (д, 1H), 7,2 (с, 1H), 6,93 (д, 1H), 5,52 (с, 1H), 3,63 (к, 2H), 2,8 (м, 1H), 2,22 (т, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,62-1,42 (м, 4H), 1,18 (д, 6H).

Пример 253. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-метилтио) бензотиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-аминобензотиазола (1,96 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 96 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок собирают и промыванием этилацетатом, получают 1,22 г (54%) указанного соединения, т. пл. 186-187oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 3036, 2918, 1548, 1522, 1251, 1214.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,82 (ш. с, 1H), 10,2 (ш. с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,6-7,5 (м, 1H), 7,4-7,3 (к, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,67 (к, 1H), 2,4 (с, 3H), 2,25 (т, 2H), 1,95 (с, 4H), 1,62-1,42 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 363 (M+).

УФ (EtOH): 318 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14538), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6742), 224 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13749), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11940).

Найдено,%: C 56,40; H 5,94; N 11,76.

C17H21N3S3

Вычислено,%: C 56,16; H 5,82; N 11,56.

Пример 254. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-{2-[4-(4-бром)фенил]}тиазолилтиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-(4-бромфенил)тиазола (2,55 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 72 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат/гексан получают 455 мг (11%) указанного соединения, т. пл. 219-220oC.

ИК (KBr), см-1: 3171, 2927, 1566, 1516, 1301, 1211, 1110, 1071.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (с, 1H), 9,3 (ш.с, 1H), 7,8 (д, 2H), 7,6 (м, 3H), 5,43 (с, 1H), 3,67 (к, 2H), 2,25 (т, 2H), 1,95 (с, 4H), 1,62-1,42 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 421 (M+).

УФ (EtOH): 285 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27781), 245 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17426), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31192).

Найдено,%: C 51,08; H 4,47; N 9,91.

C18H20BrN3S2

Вычислено,%: C 51,18; H 4,77; N 9,95.

Пример 255. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-{ 2-[4-(2- гексадецилокси)фенил]тиазолил}тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцината (840 мг, 5 ммоль) и 2-амино-4-[(2-гексадецилокси)фенил] тиазола (2,1 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) нагревают 72 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получают 900 мг (31%) указанного соединения, т. пл. 98-99oC.

ИК (KBr), см-1: 2919, 1567, 1473, 1222, 1062, 681.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,62 (с, 1H), 9,62 (ш.с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,3 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 7 (т, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,1 (т, 2H), 3,65 (к, 2H), 2,25 (т, 2H), 1,95 (ш.с, 2H), 1,83 (т, 3H), 1,94-1,73 (м, 4H), 1,4-1,38 (м, 2H), 1,23 (с, 28H).

МС (FD), m/e: 583 (M+).

УФ (EtOH): 299 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21244), 263 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21549), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30773).

Найдено,%: C 69,70; H 8,99; N 7,28.

C34H53N3OS2

Вычислено,%: C 69,93; H 9,15; N 7,19.

Пример 256. N-[(2-Тиазолил)амино]тиоксометил-DL-2-фторфенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил] имидазола (3,15 г, 15 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-2-фторфенилаланина (3,51 г, 15 ммоль) в N, N-диметилформамиде (100 мл) нагревают 8 ч при 80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 1,89 г (37%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3187, 3122, 3090, 3037, 2950, 1739, 1566, 1495, 1209, 1182.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,81 (ш.с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,18 (м, 3H), 5,16 (к, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,28 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 339 (M+).

УФ (EtOH): 290 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18548), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10899), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19927).

Найдено,%: C 49,45; H 4,07; N 12,40.

C14H14FN3O2S2

Вычислено,%: C 49,67; H 3,87; N 12,42.

Пример 257. DL-3-[2-(Тиазолил)-5]-(2-фтор)фенилметил]-2-тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор метилового эфира N-[(2-тиазолил)амино]тиоксометил-DL-2- фторфенилаланина (1 г, 2,95 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетат/гексан получают 305 мг (23%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3104, 2870, 1781, 1531, 1438, 1330, 1255, 1204.

1H-ЯМР (300 МГЦ, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,95 (ш.с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,3 (м, 2H), 7,18 (м, 2H), 4,83 (т, 1H), 3,18 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 307 (M+).

УФ (EtOH): 397 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 586), 263 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16615), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15980).

Найдено,%: C 50,84; H 3,33; N 13,38.

C13H10N2FOS2

Вычислено,%: C 50,80; H 3,28; N 13,67.

Пример 258. N-[(2-Тиазолил)амино]тиоксометил-DL-3,5-бис(трифторметил)фенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[2-тиазолил)тиокарбамоил] имидазола (0,46 г, 2,19 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-3,5-дитрифторметилфенилаланина (0,77 г, 2,19 ммоль) в N,N-диметилформамиде (75 мл) нагревают 7 ч при 80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 203 мг (20%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3179, 3022, 1745, 1568, 1379, 1291, 1212.

1H-ЯМР (300 МГЦ, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,82 (ш. с, 1H), 7,98 (с, 3H), 7,1 (м, 1H), 5,12 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,08 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 457 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18895), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10490), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19571).

Найдено,%: C 41,90; H 2,74; N 9,36.

C16H13F6N3O2S2

Вычислено,%: C 42,01; H 2,86; N 9,19.

Пример 259. DL-3-(2-Тиазолил)-5-[(3,5-бис-(трифторметил) фенилметил]-2-тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор N-[(2-Тиазолил)амино] тиоксометил-DL-3,5-бис-трифторметилфениланин, метилового эфира (0,15 г, 0,32 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,1 г, 0,53 ммоль) в толуоле (65 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают 39 мг (29%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3105, 1771, 1535, 1500, 1444, 1380, 1278, 1217.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,93 (ш.с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 5,01 (т, 1H), 3,37 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 425 (M+).

УФ (EtOH): 440 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 1169), 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14109).

Найдено,%: C 42,60; H 2,33; N 9,63.

C15H9F6N3OS2

Вычислено,%: C 42,35; H 2,13; N 9,88.

Пример 260. N-[(2-Тиазолил)амино]тиоксометил-DL-2- хлорфенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,5 г, 7,1 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-2-хлорфенилаланина (1,78 г, 7,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (65 мл) нагревают 7 ч при 80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 280 мг (12%) указанного соединения.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 2H), 7,08 (ш.с, 1H), 5,17 (к, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,21 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 355 (M+).

Пример 261. N-[(2-Тиазолил)амино] тиоксометил-DL-4- хлорфенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,5 г, 7,1 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-4-хлорфенилаланина (1,78 г, 7,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (65 мл) нагревают 6 ч при 80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 840 мг (20%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3176, 3025, 1735, 1562, 1510, 1493, 1467, 1452, 1387, 1353, 1306, 1202, 1191.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,81 (ш. с, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,26 (д, 2H), 7,18 (ш. с, 1H), 5,09 (к, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,18 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 355 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18545), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11222), 220 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16171), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18545).

Найдено,%: C 47,28; H 3,94; N 11,88.

C12H14ClN3O2S2

Вычислено,%: C 47,25; H 3,96; N 11,81.

Пример 262. DL-3-(2-Тиазолил)-5-[(4-хлор)фенилметил] -2-тиоксо-4- имидазолидинон.

Раствор метилового эфира N-[(2-тиазолил)амино]тиоксометил-DL-4- хлорфенилаланина (0,84 г, 2,36 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 1,05 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетат/гексан получают 176 мг (23%) указанного соединения.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,83 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,22 (д, 2H), 4,85 (т, 1H), 3,11 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 323 (M+).

Пример 263. N-[(2-Тиазолил)амино]тиоксометил-DL-4- трифторметилфенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил] имидазола (1,03 г, 4,1 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-4-трифторметилфенилаланина (1,15 г, 4,1 ммоль) в N, N-диметилформамиде (75 мл) нагревают 6 ч при 80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 389 мг (24%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3178, 3020, 1747, 1577, 1509, 1325, 1278, 1185.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,82 (ш. с, 1H), 9,82 (ш. с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,13 (с, 1H), 5,18 (к, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,31 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 389 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18127), 255 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10867), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20712).

Найдено,%: C 46,21; H 3,69; N 11,00.

C15H14N3F3O2S2

Вычислено,%: C 46,26; H 3,62; N 10,79.

Пример 264. DL-3-(2-Тиазолил)-5-[(4-трифторметил)фенилметил] -2- тиоксо-4-имидазолидинон.

Раствор N-[(2-тиазолил)амино]тиоксометил-DL-4- трифторметилфенилаланин, метилового эфира (0,34 г, 0,87 ммоль) и гидрата п-толуолсульфокислоты (0,2 г, 0,106 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят 48 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат, промывают насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и после концентрирования при пониженном давлении получают 145 мг (46%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3176, 1779, 1619, 1532, 1508, 1432, 1327, 1270, 1194, 1129.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,9 (ш. с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 4,88 (т, 1H), 3,22 (д, 2H).

МС (FD), m/e: 357 (M+).

УФ (EtOH): 264 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15626), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16341).

Найдено,%: C 47,17; H 2,82; N 11,53.

C14H10F3N3OS

Вычислено,%: C 47,05; H 2,82; N 11,76.

Пример 265. N-[(2-Тиазолил)амино]тиоксометил-DL-2,6- дифторфенилаланин, метиловый эфир.

Раствор 1-[(2-тиазолил)тиокарбамоил] имидазола (0,65 г, 3,08 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира DL-2,6-дифторфенилаланина (0,78 г, 3,08 ммоль) в N, N-диметилформамиде (75 мл) нагревают 7 ч при 80oC. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении и перекристаллизацией остатка из смеси этиловый эфир/гексан получают 413 мг (38%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3205, 3036, 1737, 1625, 1554, 1511, 1468, 1442, 1388, 1265.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,83 (ш. с, 1H), 7,37 (к, 2H), 7,08 (м, 2H), 5,21 (к, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,31 (м, 2H).

МС (FD), m/e: 357 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18495), 256 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10699), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20082).

Найдено,%: C 47,08; H 3,76; N 11,93.

C14H13F2N3O2S2

Вычислено,%: C 47,05; H 3,67; N 11,76.

Пример 266. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-(4,5,6,7- тетрагидробензотиазолил)тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола (1,54 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) нагревают 120 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н. HCl. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат/гексан получают 426 мг (13%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3169, 3031, 2931, 1580, 1258, 1198.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,41 (ш.с, 1H), 10,85 (ш.с, 1H), 5,43 (с, 1H), 3,58 (м, 2H), 2,6-1,9 (м, 10H), 1,7 (м, 4H), 1,5 (м, 4H).

МС (FD),m/e: 321 (M+).

УФ (EtOH): 298 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12157), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6569), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12172).

Найдено,%: C 60,06; H 6,95; N 12,82.

C16H23N3S2

Вычислено,%: C 59,97; H 7,21; N 13,07.

Пример 267. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-хлор) пиразинил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (2,3 г, 13,7 ммоль) и 2-амино-5-хлорапиразина (1,75 г, 13,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) нагревают 192 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н. водной HCl. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетат/гексан получают 64 мг (1,6%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3192, 2931, 1588, 1515, 1457, 1320, 1251, 1153.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,01 (ш.с, 1H), 10,45 (т, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 5,5 (ш.с, 1H), 3,63 (к, 2H), 2,21 (т, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,52 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 296 (M+).

УФ (EtOH): 330 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9176), 273 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21432), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10972).

Найдено,%: C 67,55; Н 8,48; N 13,94.

C13H17N4SCl

Вычислено,%: C 67,28; H 8,30; N 13,85.

Пример 268. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-{2-[4-(3,4-дихлор) фенил]тиазолил}тиомочевина.

Раствор 4-(3,4-дихлорфенил)-2-тиазоламина (2,45 г, 10 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) нагревают 120 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н. HCl. Органический слой концентрируют и перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат/гексан получают 933 мг (2,3%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3169, 2927, 1573, 1558, 1523, 1460, 1393, 1295, 1214.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,72 (ш.с, 1H), 9,11 (ш.с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 5,45 (м, 1H), 3,6 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 1,85 (м, 4H), 1,43 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 411 (M+).

УФ (MeOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25040), 241 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16142), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29362).

Найдено,%: C 52,63; H 4,48; N 10,21.

C18H19N3S2Cl2

Вычислено,%: C 52,42; H 4,64; N 10,19.

Пример 269. 1-[2-(2-Метоксифенил)этил]тиокарбамоилимидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (1,78 г, 10 ммоль) и 2-метоксифенэтиламина (1,51 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 1,4 г (53%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 2944, 1563, 1493, 1409, 1282, 1246, 1031, 755.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 12 (ш.с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,05-6,9 (м, 4H), 3,8 (м, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,95 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 261 (M+).

УФ (EtOH): 278 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 7083), 216 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12683), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22221).

Пример 270. N-[2-(2-Метокси)этил]-N"-(2-пиридил)тиомочевина.

Раствор 1-[2-(2-метоксифенил)этил]тиокарбамоилимидазола (0,52 г, 2 ммоль) и 2-аминопиридина (0,19 г, 2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают 4 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,25 г (44%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3219, 3048, 1607, 1557, 1236, 1036, 756.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (м, 1H), 10,55 (ш. с, 1H), 8,1 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,3-6,9 (м, 6H), 3,8 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 2,9 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 287 (M+).

УФ (EtOH): 290 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10141), 267 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13121), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10959), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24078).

Пример 271. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-метил)пиридил] тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-6-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 20 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Перекристаллизацией полученного продукта из смеси этилацетат/гексан получают 1,04 г (38%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3230, 2920, 1608, 1572, 1540, 1457, 1378, 1317, 1235, 1164.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,7 (ш. т, 1H), 10,45 (с, 1H), 7,62 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,9 (д, 1H), 5,5 (ш. с, 1H), 3,7 (к, 2H), 2,4 (с, 3H), 2,25 (т, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 275 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17669), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16667), 247 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15266).

Найдено,%: C 65,42; H 7,75; N 15,20.

C15H21N3S

Вычислено,%: C 65,42; H 7,69; N 15,26.

Пример 272. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(5-метил)пиридил] тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-5-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 20 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией полученного остатка из смеси этилацетат/гексан получают 1,06 г (39%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3225, 2933, 1586, 1569, 1532, 1494, 1344, 1311, 1232, 827.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,55 (ш. т, 1H), 10,45 (с, 1H), 7,95 (ш. с, 1H), 7,6 (дв. д, 1H), 7,05 (д, 1H), 5,5 (ш.с, 1H), 3,7 (к, 2H), 2,3 (м, 5H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 275 (M+).

УФ (EtOH): 298 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13663), 268 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21631), 249 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14893).

Найдено,%: C 65,15; H 7,75; 15,33.

C15H21N3S

Вычислено,%: C 65,42; H 7,69; N 15,26.

Пример 273. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-метил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 16 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой продукта с помощью ВЭЖХ получают 1,67 г (61%) указанного соединения.

ИК(KBr), см-1: 3220, 2935, 1617, 1535, 1487, 1322, 1188, 866.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (ш.т, 1H), 10,45 (с,1H), 8 (д, 1H), 6,95 (с,1H), 6,85 (д,1H), 5,5 (ш.с, 1H), 3,65 (к,2H), 2,3 (м, 5H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м,4H).

МС (FD), m/e: 275 (M+).

УФ (EtOH): 289 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16865), 266 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17870), 247 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14179), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20105).

Найдено, %: C 65,16; H 7,55; N 15,30.

C15H21N3S

Вычислено, %: C 65,42; H 7,69; N 15,26.

Пример 274. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(3-метил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-3-метилпиридина (1,08 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 16 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой продукта с помощью ВЭЖХ получают 1,8 г (65%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3220, 2931, 1589, 1513, 1462, 1325, 1164.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,6 (ш. т, 1H), 8,65 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,05 (дв, д, 1H), 5,5 (ш. с, 1H), 3,65 (к, 2H), 2,3 (с, 3H), 2,25 (т, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м,4H).

МС (FD), m/e: 275 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16693), 264 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14464), 244 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14762), 201 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16723).

Пример 275. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-этил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-6-этилпиридина (1,22 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 20 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой продукта с помощью ВЭЖХ получают 1,55 г (54%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3230, 2930, 1604, 1533, 1450, 1211, 1157.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (ш. т, 1H), 10,45 (с, 1H), 7,62 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,9 (д,1H), 5,45 (ш. c, 1H), 3,7 (к, 2H), 2,7 (к,2H), 2,25 (т,2H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м,4H), 1,2 (т,3H).

МС (FD), m/e: 289 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17903), 265 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16556), 247 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14932), 201 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14174).

Найдено, %: C 66,4; H 8,00; N 14,75.

C16H23N3S

Вычислено, %: C 66,4; H 8,01; N 14,52.

Пример 276. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N1-[2-(4-этил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-4-этилпиридина (1,22 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 16 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой продукта с помощью ВЭЖХ получают 1,2 г (42%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3215, 2931, 1615, 1535, 1407, 1334, 1198, 843.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,68 (ш.т, 1H), 10,45 (с, 1H), 8, (д, 1H), 7 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 5,5 (ш. с,1H), 3,65 (к, 2H), 2,6 (к, 2H), 2,25 (т,2H), 1,95 (м,4H), 1,55 (м, 4 H), 1,2 (т,3H).

МС (FD), m/e: 290 (M+-H).

УФ (EtOH): 289 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17378), 266 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18654), 247 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14847), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23101).

Найдено, %: C 66,45; H 7,99; N 14,26.

C16H23N3S

Вычислено, %: C 66,40; H 8,01; N 14,52.

Пример 277. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N1-[2-(5-трифторметил)пиридил] тиомочевина.

Раствор 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (1,67 г, 10 ммоль) и 2-амино-5-трифторметилпиридина (1,62 г, 10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают 72 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очисткой продукта с помощью ВЭЖХ получают 0,33 г (10%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3220, 2929, 1618, 1551, 1500, 1324, 1238, 1132, 1078, 828.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,4 (ш. т, 1H), 10,95 (с, 1H), 8,5 (ш. с, 1H), 8,15 (дв. д, 1H), 7,3 (д, 1H), 5,55 (ш.с, 1H), 3,7 (к, 2H), 2,3 (т, 2H), 1,95 (м, 4H), 1,55 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 329 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17058), 255 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14250).

Найдено, %: C 54,98; H 5,67; N 12,59.

C15H18N3F3S

Вычислено, %: C 54,70; H 5,51; N 12,76.

Пример 278. N-[(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-метил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1- {[2-(4-метил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1 г, 4,46 ммоль) и 2-циклогексенилэтиламина (0,567 г, 4,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 16 ч при 90oC. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,72 г (57%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3220, 2922, 1565, 1505, 1227, 1168.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,5 (ш.с, 1H), 9,9 (ш.с, 1H), 6,65 (с, 1H), 3,55 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,8-0,8 (м, 13H).

МС (FD), m/e: 283 (M+).

УФ (EtOH): 291 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5315), 257 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 2711).

Найдено, %: C 55,29; H 7,60; N 14,64.

C13H21N3S2

Вычислено, %: C 55,09; H 7,47; N 14,82.

Пример 279. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(5-метил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 1-[2-(2-метоксифенил)этил] тиокарбамоилимидазола (0,7 г, 2,68 ммоль) и 2-амино-5-метилпиридина (0,29 г, 2,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивают 16 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,62 г (77%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3227, 2932, 1612, 1534, 1493, 1273, 1037.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,55 (ш.т, 1H), 10,45 (с, 1H), 7,9 (ш.с, 1H), 7,6 (м, 1H), 7,2-6,9 (м, 5H), 3,8 (м, 5H), 2,9 (т, J= 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H).

МС (FAB), m/e: 302 (M+-H).

УФ (EtOH): 298 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13316), 268 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23132), 249 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15574).

Найдено, %: C 63,71; H 6,34; N 13,79.

C16H19N3OS

Вычислено, %: C 63,76; H 6,35; N 13,94.

Пример 280. 1-[2-(2-Хлорфенил)этил]тиокарбамоилимидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (1,8 г, 10 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (1,56 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют примерно до 50 мл и помещают на 4 дня в холодильник. Фильтрованием образовавшихся кристаллов получают 2,37 г (89%) сырого указанного соединения, т.пл. 74-78oC.

ИК (KBr), см-1: 3134, 2924, 1564, 1529, 1474, 1448, 1411, 1353, 1287, 1215.

МС (FD), m/e: 266 (M+).

УФ (EtOH): 278 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5421), 247 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 5655), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22240).

Пример 281. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N1-[2-(5-метил)пиридил] тиомочевина.

Раствор 1-[2-(2-хлорфенил)этил]тиокарбамоилимидазола (1 г, 3,76 ммоль) и 2-амино-5-метилпиридина (0,41 г, 3,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают 16 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,82 г (80%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3226, 1597, 1532, 1491, 1273, 1050.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,6 (ш. с, 1H), 10,5 (с, 1H), 7,9 (ш.с, 1H), 7,6-7 (м, 6H), 3,9 (к, 2H), 3,1 (т, J= 7 Гц, 2H), 2,2 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 305 (M+).

УФ (EtOH): 298 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14145), 268 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21034), 249 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23053).

Найдено, %: C 58,65; H 5,39; N 13,77.

C15H16N3ClS

Вычислено, %: С 58,91; H 5,27; N 13,74.

Пример 282. 1-{[2-(4-Этил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (11,9 г, 60 ммоль) и 2-амино-4-этилтиазола (8 г, 60 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают примерно 5 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 12 г (85%) указанного соединения, т. пл. 198-200oC.

ИК(KBr), см-1: 2970, 2637, 1609, 1529, 1461, 1398, 1357, 1226, 1262.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 8,6 (с, 1H), 7,9 (с, 1H), 7 (с, 1 H), 6,9 (с, 1 H), 2,6 (к, J = 7 Гц, 2H), 1,2 (т, J = 7,0 Гц, 3H).

МС (FD), m/e : 238 (M+).

УФ (EtOH) : 361 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11223), 290 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8828), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20303).

Найдено, %: C 45,51; H 4,20; N 23,53.

C9H10N4S2

Вычислено, %: C 45,36; H 4,23; N 23,51.

Пример 283. N-[2-(2-Пиридил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-этил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (1 г, 4,2 ммоль) и 2-(2-аминоэтил)пиридина (0,51 г, 4,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,75 г (61%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3163, 1557, 1524, 1222, 757.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,3 (ш.с, 1H), 10 (ш.с, 1H), 8,5 (м, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,6 (с, 1H), 3,9 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,45 (к, J = 7 Гц, 2H), 1,05 (т, J = 7 Гц, 3H).

МС (FD), m/e : 292 (M+).

УФ (EtOH) : 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17803), 261 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12919), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17809).

Найдено, %: C 53,64; H 5,51; N 19,02.

C13H16N4S2

Вычислено, %: C 53,40; H 5,51; N 19,16.

Пример 284. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-этил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,75 г, 3,15 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,39 г, 3,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 4 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,77 г (83%) указанного соединения, т. пл. 155-156oC.

ИК (KBr), см-1 : 3172, 2914, 1560, 1507, 1202, 710.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (ш.с, 1H), 9,8 (ш.с, 1H), 6,6 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 3,56 (к, J = 7 Гц, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,5 (м, 4H), 1,12 (т, J = 7 Гц, 3 H).

МС (FD), m/e : 295 (M+).

УФ (EtOH) : 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19227), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9628), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15736).

Найдено, %: C 57,20; H 7,22; N 14,16.

C14H21N3S2

Вычислено, %: C 56,91; H 7,16; N 14,22.

Пример 285. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(4-этил)тиазолил] тиокарбамоил] имидазола} (0,75 г, 3,15 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,49 г, 3,15 ммоль) в N,N-диметилформамида (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,85 г (83%) указанного соединения, т.пл. 153-155oC.

ИК (KBr), см-1 : 3167, 3018, 1570, 1505, 1215, 749, 699.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (ш.с, 1H), 9,85 (ш.с, 1H), 7,5-7,2 (м, 4H), 6,65 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,55 (к, J = 7 Гц, 2H), 1,1 (т, J = 7 Гц, 3H).

УФ (EtOH) : 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19154), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10451), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24308).

Найдено, %: C 51,75; H 4,98; N 12,79.

C14H16N3S2Cl

Вычислено, %: C 51,60; H 4,95; N 12,87.

Пример 286. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-этил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,7 г, 2,94 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,44 г, 2,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 95oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Перекристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,67 г (71%) указанного соединения, т. пл. 166-167,5oC.

ИК (KBr), см-1 : 3173, 3025, 1528, 1248, 1209, 755, 677.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (ш.с, 1H), 9,85 (ш.с, 1H), 7,2-6,8 (м, 4H), 6,57 (с, 1H), 3,7 (м, 5H), 2,82 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,04 (к, J = 7 Гц; 2Н), 1,06 (т, J = 7,0 Гц, 3H).

МС (FD), m/e : 321 (M+).

УФ (EtOH) : 291 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12114), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 6792), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18914.

Найдено, %: C 55,83; H 6,00; N 13,08.

C15H19N3OS2

Вычислено,%: C 56,04; H 5,96; N 13,07.

Пример 287. N-[2-(3-Метоксифенил)этил] -N"-[2-(4-этил)тиазолил] тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-этил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,7 г, 2,94 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,44 г, 2,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизацией остатка из этилацетата получают 0,76 г (80%) указанного соединения, т. пл. 123-125oC.

ИК (KBr), см-1 : 3167, 3027, 1587, 1207, 699.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,5 (ш. с, 1H), 9,9 (ш. с, 1H), 7,2-6,8 (м, 4H), 6,58 (с, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,84 (т, J = 7 Гц, 2H), 2,45 (к, J = 7,0 Гц, 2H), 1,05 (т, J = 7 Гц, 3H).

МС (FD), m/e : 321 (M+).

УФ (EtOH) : 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19113), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10607), 202 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29289).

Найдено, %: C 56,08; H 5,96; N 13,16.

C15H19N3OS2

Вычислено, %: C 56,04; H 5,96; N 13,07.

Пример 288. 1-{[2-(4-Циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (3,2 г, 16 ммоль) и 2-амино-4-цианотиазола (2 г, 16 ммоль) в ацетонитриле перемешивают 72 ч при комнатной температуре и нагревают 24 ч при 60oC. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 2,74 г (73%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1 : 3097, 2230.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,99 (ш. с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,92 (с, 1H).

МС (FAB), m/e : 236 (M+-H).

Пример 289. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,66 г, 2,8 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,45 г, 2,8 ммоль) в N,N-диэтилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 100oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,24 г (26%) указанного соединения, т. пл. 165-168oC.

ИК (KBr), см-1 : 3119, 2955, 2232, 1577, 1505, 1461, 1328, 1299, 1221, 1053, 826.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (ш.с, 1H), 8,5 (ш.с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,2-7,4 (м, 4H), 3,74 (м, 2H), 2,98 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e : 322 (M+).

УФ (EtOH) : 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10082), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15462), 205 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31601).

Пример 290. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(4-циано)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (0,66 г, 2,8 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,44 г, 2,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из хлористого метилена получают 0,21 г (23%) указанного соединения в виде вещества цвета загара, т. пл. 180-185oC.

ИК (KBr), см-1 : 2955, 2239, 1559, 1522, 1331, 1251, 106, 1168, 823.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), : 11,8 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 4H), 3,71 (м, 2H), 2,86 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e : 322 (М+), 324.

УФ (EtOH) : 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10684), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16406), 207 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 33113).

Пример 291. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,66 г, 2,8 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,46 г, 2,8 ммоль) в N, N -диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатока хроматографией на силикагеле получают 0,21 г (23%) указанного соединения в виде желтого вещества, т.пл. 159-161oC.

ИК (KBr), см-1: 2937, 2235, 1566, 1454, 1301, 1243, 1208, 1173, 754.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO - d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (ш.с, 1H), 8,4 (ш. с, 1H), 8,1 (с, 1H), 6,8-7,2 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,66 (м, 2H), 2,81 (т, J=7 Гц, 2H).

УФ (EtOH): 279 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12102), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16281), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 33347).

МС (FD), m/e: 318 (M+).

Пример 292. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,66 г, 2,8 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,44 г, 2,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остатка хроматографией на силикагеле получают 0,21 г (23%) указанного соединения в виде желтого вещества, т. пл. 151-153oC.

ИК (KBr), см-1: 3065, 2235, 1564, 1515, 1295, 1250, 1209, 1155, 1058, 874, 768, 748, 684.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO - d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,8 (ш. с, 1H), 8,4 (ш. с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 6,77 (м, 3H), 3,68 (м, 5H), 2,8 (т, J=7,0 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 318 (M+).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11770), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16613), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 34785).

Пример 293. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N1-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,82 г, 3,5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,45 г, 3,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 1,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н.водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой твердого остатка хроматографией на силикагеле получают 0,27 г (26%) указанного соединения в виде бледно-желтого вещества, т.пл. 176-178oC.

ИК (KBr), см-1: 3169, 3075, 2924, 2233, 1556, 1513, 1330, 1298, 1260, 1217, 1200, 1167, 1145, 983, 922.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO - d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 :11,87 (ш. с, 1H), 8,4 (ш. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 5,42 (ш.с, 1H), 3,52 (м, 2H), 2,14 (т, J=7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,49 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 292 (M+).

УФ (EtOH): 288 нм (производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11250), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16113), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25473).

Найдено,%: C 53,1; H 5,55; N 18,96;

C13H16N4S2

Вычислено,%: C 53,4; H 5,22; N 19,16.

Пример 294. 1-{2-[4-(3-Хлорфенил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (2,52 г, 12 ммоль) и 4-(3-хлорфенил)-2-тиазоламина (2,14 г, 12 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) перемешивают 30 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 2,77 г (72%) указанного соединения.

МС (FAB), m/e: 321 (M+-H).

Пример 295. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-{2-[4-(3-хлорфенил)]}тиазолилтиомочевина.

Раствор 1-{ 2-[4-(3-хлорфенил)тиазолил] тиокарбамоил}имидазола (0,92 г, 2,86 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,46 г, 2,86 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка на EtOAc получают 1 г (86%) указанного соединения в виде желтых игл, т. пл. 193-195oC.

ИК (KBr), см-1: 3018, 1560, 1515, 1470, 1291, 1210, 1065, 935, 785, 757, 716.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO - d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,65 (ш. с, 1H), 9,29 (ш. с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,35 (м, 4H), 7,23 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,02 (т, J= 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 407 (M+), 409 (M+2).

УФ (EtOH): 295 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22709), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20608), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 37861).

Найдено,%: C 52,96; H 3,74; N 10,49.

C18H15N3SCl2

Вычислено,%: C 52, 94; H 3,70; N 10,29.

Пример 296. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-{2-[4-(3-хлорфенил)]}тиазолил тиомочевина.

Раствор 1-{ 2-[4-(3-хлорфенил)тиазолил] тиокарбамоил}имидазола (0,92 г, 2,86 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,45 г, 2,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,85 г (74%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 183-185oC.

ИК (KBr), см-1: 3172, 3024, 1569, 1515, 1466, 1319, 1287, 1260, 1220, 1067, 996, 775, 728, 604.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO - d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,66 (ш. с, 1H), 9,2 (ш. с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,35 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 6,73 (м, 3H), 3,77 (м, 2H), 3,64 (с, 3H), 2,86 (т, J=7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 403 (M+), 405 (M+2).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23880), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 42912).

Найдено,%: C 56,62; H 4,50; N 10,58.

C19H18N3OS2Cl2

Вычислено,%: C 56,49; H 4,49; N 10,40.

Пример 297. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-{2-[4-(3-хлорфенил)]}тиазолилтиомочевина.

Раствор 1-{ 2-[4-(3-хлорфенил)тиазолил] тиокарбамоил}имидазола (0,92 г, 2,86 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,37 г, 2,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивают 0,5 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,7 г (65%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 196-197oC.

ИК (KBr), см-1: 2939, 1557, 1514, 1469, 1287, 1202, 1062, 881, 784, 719, 661.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO- d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,66 (ш. с, 1H), 9,17 (ш. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,37 (м, 2H), 5,41 (ш. с, 1H), 3,6 (м, 2H), 2,2 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,46 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 377 (M+), 379 (M+2).

УФ (EtOH): 285 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23385), 232 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18756), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31779).

Найдено,%: C 57,04; H 5,32; N 11,09.

C18H20N3S2Cl

Вычислено,%: C 57,20; H 5,33; N 11,12.

Пример 298. 1-{2-[4-(3-Нитрофенил)тиазолил]тиокарбамоил}имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (0,41 г, 2,3 ммоль) и 4-(3-нитрофенил)-2-тиазоламина (0,5 г, 2,3 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивают 72 ч при комнатной температуре и нагревают 72 ч при 60oC. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 0,51 г (68%) указанного соединения.

МС (FAB), m/e: 332 (M+-H).

Найдено,%: C 47,35; H 2,69; N 21,03.

C13H9N5O2S2

Вычислено,%: C 47,12; H 2,73; N 21,13.

Пример 299. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-{2-[4-(3-нитрофенил)]}тиазолилтиомочевина.

Раствор 1-{ 2-[4-(3-нитрофенил)тиазолил] тиокарбамоил}имидазола (0,5 г, 1,5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,19 г, 1,5 ммоль) в N, N-диметилформамиде перемешивают 0,75 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,37 г (63%) указанного соединения в виде желтого вещества, т.пл. 218 - 221oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3017, 2922, 1569, 1513, 1465, 1352, 1265, 1216, 1065, 877, 788, 713, 676.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,76 (с, 1H), 8,85 (ш.с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,25 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J = Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67 (м, 1H), 5,42 (ш.с, 1H), 3,58 (м, 2H), 2,2 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,89 (м, 4H), 1,46 (м, 4H).

МC (FD), m/e: 388 (M+).

УФ (EtOH): 286 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22903), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23582), 237 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17806), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24107).

Найдено, %: C 55,45; H 5,14; N 14,51.

C18H20N4O2S2.

Вычислено, %: C 55,65; H 5,19; N 14,42.

Пример 300. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,71 г, 3 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,48 г, 3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,4 г (41%) указанного соединения в виде вещества цвета загара, т.пл. 188 - 190oC.

ИК (KBr), см-1: 3396, 3110, 2226, 1586, 1518, 1490, 1353, 1248, 1087, 808, 766, 649, 517.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,8 (с, 1H), 8,43 (ш.с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,33 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,69 (м, 2H), 2,84 (т, J = 7,0 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 322 (M+).

УФ (EtOH): 287 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10775), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17025), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31350).

Пример 301. N-[2-(4-Метоксифенил)этил]-N"-[2-(4-циано)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 1-{[2-(4-циано)тиазолил]тиокарбамоил}имидазола (0,9 г, 3,8 ммоль) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (0,59 г, 3,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,66 г (55%) указанного соединения в виде желтого вещества, т.пл. 185 - 190oC.

ИК (KBr), см-1: 3208, 3064, 2236, 1547, 1514, 1259, 1201, 1164, 1033, 886, 775, 748, 680.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,8 (ш.с, 1H), 8,4 (ш.с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,13 (д, J = 8 Гц, 2H), 6,83 (д, J = 9 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,64 (м, 2H), 2,77 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 318 (M+).

УФ (EtOH): 284 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12158), 258 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17248), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30994).

Пример 302. 1-[(2-(Бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбамоилдиимидазола (8,91 г, 50 ммоль) и 2-аминобензимидазола (6,66 г, 50 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивают 19 ч при комнатной температуре. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 8,92 г (73%) указанного соединения.

ИК (KBr), см-1: 3058, 2621, 1623, 1580, 1509, 1469, 1445, 1355, 1290, 1252, 1212, 1153, 1099, 1081, 1048, 925, 898, 746, 659.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 13,24 (ш.с, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,33 (м, 2H), 6,96 (с, 1H).

МС (FAB), m/e: 244 (M+1).

УФ (EtOH): 351 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18204), 283 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13099), 227 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17339), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 31915).

Пример 303. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,81 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,67 г (40%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 166 - 169oC.

ИК (KBr), см-1: 3235, 1656, 1554, 1459, 1248, 1224, 1192, 754, 737, 629.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,95 (ш.с, 1H), 1082 (ш.с, 1H), 7,42 (м, 5H), 7,25 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,05 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 330 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18044), 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18559), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11113), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10441), 239 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8428), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27620).

Пример 304. N-[2-(3-Хлорфенил)этил]-N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,79 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,24 г (14%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 171 - 177oC.

ИК (KBr), см-1: 3387, 1574, 1539, 1461, 1426, 1237, 1175, 734, 699, 477.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,8 (м, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 2,94 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 330 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17219), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9969), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 8196), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 27483).

Пример 305. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,79 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 1,31 г (79%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 173 - 182oC.

ИК (KBr), см-1: 3168, 3031, 1668, 1562, 1494, 1470, 1327, 1221, 1174, 1090, 817, 777, 742, 657, 526, 457.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 12,18 (ш.с, 1H), 10,36 (ш.с, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,22 - 7,38 (м, 7H), 3,76 (м, 2H), 2,89 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 330 (M+), 332 (M+2).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21672), 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 22296), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 13408), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12591), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 29310).

Пример 306. N-[2-(2-Метоксифенил)этил]-N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(2-метоксифенил)этиламина (0,82 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,62 г (38%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 176 - 184oC.

ИК (KBr), см-1: 3035, 1644, 1539, 1495, 1463, 1331, 1246, 1203, 1025, 750, 454.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,95 (ш.с, 1H), 10,32 (ш.с, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,2 (м, 5H), 6,88 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,7 (м, 2H), 2,88 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 326 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 20950), 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 21508), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14212), 239 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 9552), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 30277).

Пример 307. N-[2-(3-Метоксифенил)этил]-N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(3-метоксифенил)этиламина (0,78 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой твердого остатка хроматографией на силикагеле получают 1,2 г (73%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 161 - 167oC.

ИК (KBr), см-1: 2932, 1574, 1541, 1460, 1230, 1152, 1016, 737, 694, 577, 461.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,14 (ш.с. 1H), 10,95 (ш. с, 1H), 7,3 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,87 (м, 2H), 6,75 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,8 (с, 3H), 2,89 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 326 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23757), 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24495), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16086), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14682), 239 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11477), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 36963).

Пример 308. N-[2-Метоксифенил)этил]-N1-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль ) и 2-(4-метоксифенил)этиламина (0,77 г, 5 ммоль) в N, N- диметилформамиде (20 мл) перемешивают 1 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой твердого остатка хроматографией на силикагеле получают 1,1 г (67%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 166-172oC.

ИК (KBr), см-1: 3416, 3195, 3065, 1575, 1543, 1511, 1464, 1243, 1176, 1037, 747, 442.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,11 (ш.с, 1H), 10,95 (ш.с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,2 (д, = J= 8 Гц, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,82 (д, J 8 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,85 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD) m/e: 326 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 24618), 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25247), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16716), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15557), 203 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 35060).

Пример 309. N-[2-(1-Циклогексенил)этил] -N"-(2-бензимидазолил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-бензимидазолил)тиокарбамоил]имидазола (1,22 г, 5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этиламина (0,64 г, 5 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,82 г (55%) указанного соединения в виде желтых игл, т.пл. 178-180oC.

ИК (KBr), см-1: 3182, 2922, 1576, 1540, 1421, 1271, 1232, 1033, 740, 450.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,08 (ш.с, 1H), 11,07 (ш.с, 1H), 11,02 (ш. с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 5,51 (c, 1H), 3,66 (м, 2H), 2,21 (т, J= 7 Гц, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,51 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 300 (M+).

УФ (EtOH): 301 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 25279), 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 26214), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15965), 259 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14734), 239 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11012), 206 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =30007).

Найдено, %: C 64,25; H 6,99; N 18,63.

C16H20N4S

Вычислено, %: C 63,97; H 6,71; N 18,65.

Пример 310. 1-[(2-Пиридил)тиокарбамоил]имидазол.

Раствор 1,1" - тиокарбонилдиимидазола (9,9 г, 50 ммоль) и 2-аминопиридина (4,75 г, 50 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Полученный раствор испаряют до черного масла и ополаскивают гексаном. Выдерживанием маслянистого остатка в вакууме получают 13,6 г сырого указанного соединения в виде черного твердого вещества.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 8,89 (ш.с. 1H), 8,58 (м, 1H), 8,35 (м, 1H), 7,8 (м, 2H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,95 (м, 1H).

МС (FAB), m/e: 204 (M+, слабый).

Пример 311. N-[2-(2-Хлорфенил)этил]-N"-(2-пиридил)тиомочевина.

Раствор 1-[(2-пиридил)тиокарбамоил]имидазола (1,02 г, 5 ммоль) и 2-(2-хлорфенил)этиламина (0,81 г, 5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 24 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой остаточного масла хроматографией на силикагеле получают 0,21 г (14%) указанного соединения в виде желтого вещества, т.пл. 116-122oC.

ИК (KBr), см-1: 3235, 1606, 1592, 1558, 1437, 1477, 1439, 1332, 1259, 1234, 1212, 1185, 1150, 1088, 1057, 861.

1Н-ЯМР (300 МГц ДMCO -d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341: 11,63 (м, 1H), 10,53 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,3 (м, 2H), 7,07 (м, 1H), 6,96 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,04 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 291 (M+).

УФ (EtOH): 293 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14959), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 =15723), 246 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15174), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 23340).

Пример 312. 2-(2,6-Дифторфенил)этиламин.

В 75 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре растворяют 2,6 -дифторфенилацетонитрил (15,8 г, 100 ммоль), раствор охлаждают в бане со льдом и в течение 15 мин в атмосфере азота по каплям прибавляют комплекс боранпроизводные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341ТГФ. По окончании прибавления борана смесь перемешивают 23 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота. В течение 30 мин при перемешивании по каплям прибавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю, концентрируют до масла, вновь растворяют в смеси этилацетат/вода и концентрированной соляной кислотой устанавливают pH 1. Смесь фильтруют через диатомовую землю и этилацетатный слой экстрагируют 1 н. соляной кислотой (4 х 10 мл). Объединенные водные кислотные экстракты промывают этилацетатом (2 х 50 мл). К кислотным водным экстрактам добавляют твердый хлорид натрия, добавлением твердого бикарбоната натрия и 5 н. раствора гидроокиси натрия устанавливают pH 9 и смесь экстрагируют хлористым метиленом (7 х 50 мл). Объединенные экстракты хлористого метилена промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и после концентрирования получают 10,6 г (68%) указанного соединения в виде почти бесцветного масла.

ИК (KBr), см-1: 2967, 2876, 1626, 1590, 1469, 1265, 1236, 1213, 1157, 1128, 1085, 1051, 1016, 956, 843.

1H- ЯМР (300 МГц CDCl3), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 7,13 (м, 1H) 6,83 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,8 (т, J = 7 Гц, 2H), 1,19 (с, 2H).

МС (FD), m/e: 157 (M+, слабый).

УФ (EtOH): 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 650), 260 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 674), 204 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 7922).

Титрование (66% ДМФА - H2O): pKa 9,06.

Найдено,%: C 60,88; H 5,88; N 8,63.

C8H9F2N

Вычислено, % : C 61,14; H 5,77; N 8,91.

Пример 313. N-[2-(2,6-Дифторфенил)этил]-N"- [2-(4-этил)тиазолил]тиомочевина.

Раствор 2-(2,6-дифторфенил)этиламина (0,16 г, 1 ммоль) и 1-{[2-(4-этил)тиазолил] тиокарбамоил} имидазола (0,24 г, 1 ммоль) в N,N -диметилформамиде (15 мл) перемешивают 2 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,29 г (89%) указанного соединения в виде бледно-желтого вещества, т.пл. 157-158oC.

ИК (KBr), см-1: 178, 2972, 1584, 1502, 1469, 1340, 1351, 1293, 1267, 1212, 1075, 1014, 953, 787, 726, 672.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,54 (ш. с, 1H), 9,75 (ш. с, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,01 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 3,77 (м, 2H), 2,92 (т, J= 7 Гц, 2H), 2,45 (к, J = 8 Гц, 2H), 1,05 (т, J = 8 Гц, 3H).

МС (FD), m/e: 327 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18786), 257 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10109), 202 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 19042).

Найдено, %: C 51,60; H 4,78; N 13,08.

C14H15F2N3S2

Вычислено, % : C 51,36; H 4,62; N 12,83.

Пример 314. N-[2-(2,6-Дифторфенил)этил]-N"-(2-пиридил)тиомочевина.

Раствор 2-(2,6-дифторфенил)этиламина (0,43 г, 2,7 ммоль) и 1-[(2-пирилил)тиокарбамоил] имидазола (0,55 г, 2,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают 27 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой образовавшегося масла хроматографией на силикагеле получают 0,08 г (10%) указанного соединения в виде бледно-желтого вещества, т.пл. 157-160oC.

ИК (KBr), см-1: 3226, 1605, 1539, 1466, 1332, 1260, 1236, 1188, 1100, 874, 899, 861, 774, 725, 635, 516.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,68 (ш.с, 1H), 10,53 (ш.с, 1H), 7,99 (м, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,04 (м, 4H), 3,82 (м, 2H), 2,97 (т, J = 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 293 (M+).

УФ (EtOH): 292 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15506), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16020), 245 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14709).

Пример 315. 1-{[2-(2,6-Дифторфенил)этил]тиокарбамоил} имидазол.

Раствор 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (9,5 г, 48 ммоль) и 2-(2,6-дифторфенил)этиламина (7,54 г, 48 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлении, образовавшийся осадок отфильтровывают и его ополаскиванием гексаном получают 16 г сырого указанного соединения в виде коричневого твердого вещества.

ИК (KBr), см-1: 3129, 1565, 1468, 1355, 1259, 1203, 1120, 1065, 1031, 937, 900, 827, 787, 751, 664, 621, 499.

1 H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 10,5 (ш.с. 1H), 8,29 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 3,85 (м, 2H), 3 (м, 2H).

МС (FAB), m/e: 268 (M+-H).

УФ (EtOH): 280 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 4068), 250 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 4341), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15062).

Пример 316. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(6-хлор)пиразинил]тиомочевина.

Раствор 2-амино-6-хлорпиразина (2,59 г, 20 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (3,34 г, 20 ммоль) в N, N - диметилформамиде (25 мл) перемешивают 27 ч при 95oC. Реакционную смесь охлаждают по комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой твердого остатка хроматографией на силикагеле получают 0,44 г (7%) указанного соединения в виде белых игл, т.пл. 170-171oC.

ИК (KBr), см-1: 3207, 2926, 1584, 1514, 1414, 1295, 1161, 1005, 866, 714, 459.

1Н-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,08 (ш.с, 1H), 10,02 (ш.с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 5,48 (ш.с, 1H), 3,64 (м, 2H), 2,21 (т, J=7 Гц, 2H), 1,9 (м, 4H), 1,49 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 296 (M+), 298 (M+2).

УФ (EtOH): 327 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12429), 266 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 17577).

Найдено,%: C 52,89; H 5,89; N 19,11.

C13H17N4SCl

Вычислено,%: C 52,60; H 5,77; N 18,87.

Пример 317. N-[2-(2.6-Дифторфенил)этил]-N"-[2-(6-метил)пиридил]тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(2,6-дифиорфенил)этил] тиокарбамоил}имидазола (0,53 г, 2 ммоль) и 2-амино-6-метилпиридина (0,22 г, 2 ммоль) в N, N - диметилформамида (20 мл) перемешивают 3 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и кристаллизацией твердого остатка из EtOAc получают 0,14 г (23%) указанного соединения в виде почти бесцветных призм, т.пл. 187-189oC.

ИК (KBr), см-1: 3195, 1612, 1544, 1468, 1451, 1380, 1293, 1269, 1230, 1192, 1160, 1072, 950, 788, 722, 635, 501.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,83 (ш.с, 1H), 10,44 (ш.с, 1H), 7,56 (т, J=8 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,98 (м, 2H), 6,87 (д, J=8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 2,94 (т, J=7 Гц, 2 H), 2,11 (с, 3H).

МС (FD), m/e: 307 (M+).

УФ (EtOH): 296 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 12052), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10578), 246 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 10257).

Найдено,%: C 58,35; H 4,98; N 13,39.

C15H15F2N3S

Вычислено,%: C 58,62; H 4,92; N 13,67.

Пример 318. N-[2-(1-Циклогексенил)этил]-N"-[2-(3,5-диметил)пиразинил] тиомочевина.

Раствор 2-амино-3,5-диметилпиразина (0,62 г, 5 ммоль) и 2-(1-циклогексенил)этилизотиоцианата (0,84 г, 5 ммоль) в N, N - диметилформамиде (20 мл) перемешивают 24 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой образовавшегося масла хроматографией на силикагеле получают 0,27 г (19%) указанного соединения в виде снежно-белого вещества, т.пл. 100-103oC.

ИК (KBr), см-1: 3387, 2929, 1515, 1329, 1214, 1164, 1014, 966, 907.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 :10,57 (ш. с, 1H), 9,12 (ш. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 5,44 (ш. с, 1H), 3,61 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,35 (c, 3H), 2,18 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,9 (м,4H), 1,48 (м, 4H).

МС (FD), m/e: 290 (M+).

УФ (EtOH): 320 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11659), 265 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 16153), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 11795).

Найдено,%: C 62,06; H 7,65; N 18,58.

C15H22N4S

Вычислено,%: C 62,03; H 7,63; N 18,29.

Пример 319. N-[2-(2,6-Дифторфенил)этил]-N"-[2-(5-трифторметил)пиридил] тиомочевина.

Раствор 1-{ [2-(2,6-дифторфенил)этил] тиокарбамоил}имидазола (1,07 г, 4 ммоль) и 2-амино-5-трифторметилпиридина (0,65 г, 4 ммоль) в N, N - диметилформамиде (20 мл) перемешивают 25 ч при 95oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой, 1 н. водной HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой концентрируют и очисткой твердого остатка хроматографией на силикагеле получают 0,26 г (18%) указанного соединения в виде белого вещества, т.пл. 148 - 152oC.

ИК (KBr), см-1: 3165, 3033, 1619, 1600, 1548, 1470, 1332, 1248, 1189, 1160, 1138, 1106, 1079, 964, 886, 776, 669, 603, 435.

1H-ЯМР (300 МГц, ДMCO-d6), производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 : 11,42 (ш. с, 1H), 10,94 (ш. с, 1 H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 2,98 (т, J= 7 Гц, 2H).

МС (FD), m/e: 361 (M+).

УФ (EtOH): 297 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 18455), 253 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 14782), 201 нм ( производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые   соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования   обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека, патент № 2106341 = 15765).

Найдено,%: C 49,59; H 3,28; N 11,35.

C15H12F5N3S

Вычислено.%: C 49,86; H 3,35; N 11,63.

Пример 320. N-[2-(2,6-Дифторфенил)этил]-N"-[2-(5-хлор)пиридил]тиомочевина.

Раствор 1{ [2-(2,6-дифторфенил)этил] тиокарбамоил} имидазола (1,07 г, 4 ммоль) и 2-амино-5-хлорпиридина (0,53 г, 4 ммоль) в N, N - диметилформамиде (20 мл) перемешивают 22 ч при 90oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в этилацетат и промывают водой