гетарилокси- 
карболины, способ их получения (варианты)
| Классы МПК: | C07D471/04 орто-конденсированные системы |
| Автор(ы): | Мартин Крюгер[DE], Андреас Хут[DE], Дитер Зайдельманн[DE], Херберт Шнайдер[DE], Лецбослав Турски[DE], Давид Норман Штефенс[DE] |
| Патентообладатель(и): | Шеринг АГ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1993-02-04 публикация патента:
27.02.1998 |
Описываются гетарилокси- ![гетарилокси- <img src=]()
карболины, способ их получения (варианты), патент № 2105766" SRC="/images/patents/366/2105635/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -карболины с формулой I
![гетарилокси- <img src=]()
карболины, способ их получения (варианты), патент № 2105766" SRC="/images/patents/366/2105766/2105766t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
где RA возможно замещенные галогеном, C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 триазин или бензоконденсированный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота или замещенный галогеном, C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 5- или 6-членный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота, а также получение и применение этих соединений в качестве лекарственных средств. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1
где RA возможно замещенные галогеном, C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 триазин или бензоконденсированный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота или замещенный галогеном, C1-6-алкилом, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 5- или 6-членный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота, а также получение и применение этих соединений в качестве лекарственных средств. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Гетарилокси-где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио, С1 С6-алкилом, галогеном, С1 С6-алкокси или группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы СО R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил. 2. Соединения по п.1, представляющие собой: изопропиловый эфир 6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-
изопропиловый эфир 6-(4-метил-2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(3-хлор-1-хиноксалилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 5-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-3-бензоил-b-карболин,
изопропиловый эфир 6-(5-тозил-2-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-тозил 5-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилмеркапто-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилсульфонил-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-трифторметил-2-пиридинолокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. 3. Гетарилокси-b-карболины формулы I по пп.1 и 2, обладающие сродством с бензодиазепиновыми рецепторами. 4. Способ получения гетарилокси-b-карболинов формулы I
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1, 3, 5 триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6 -алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения общей формулы II
где R4 и R3 имеют указанное выше значение,
подвергают этерификации с соединением формулы
RA Y,
причем RA имеет указанное выше значение;
Y галоген или реакционноспособная группа. 5. Способ получения гетарилокси-
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил; R3 группа формулы CO R2, где R2 фенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы III
где R4 имеет указанное значение;
RA
вступает в реакцию с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение, до образования соединений формулы I, где R3 группа формулы CO R2. 6. Способ получения гетарилокси-
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения формулы IV
где RA
R4 имеет указанное выше значение,
циклизуют соединением формулы
Ra-C
с образованием соединений формулы I, где R3 - 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым гетарилокси-где
Ra бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1, 3, 5 - триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, C1-6 алкилом, галогеном, C1-6 алкокси или группой формулы: SO2R1, где R1 C1-6 алкил,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группа формулы: CO2 C1-6 алкил, группа формулы: CO-R2,
где
R2 означает фенил; 5-метоксиметилизоксазол-3-ил. Предпочтительно соединения общей формулы I представляют собой:
Изопропиловый эфир 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/4-метил-2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 6-/3-хлор-1-хиноксалилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 5-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. 6-/1-Изохинолилокси/-4-метоксиметил-3-бензоил- b карболин. Изопропиловый эфир 6-/5-тозил-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/2-тозил-5-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Трет.-бутиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/2-метилмеркапто-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/2-метилсульфонил-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 6-/5-трифторметил-2-пиридинилокси/-4-метоксиметил-
Учитывая высокую активность этих соединений, выявленную при испытаниях на воздействие на судороги, соединения по изобретению особенно эффективны для лечения эпилепсии и состояний страха (угнетения). С целью применения указанных соединений в качестве лекарственных средств последние переводятся в подходящую фармацевтическую форму, т.е. вещество компонуется с другими приемлемыми для энтерального и парэнтерального применения добавками, такими как широко используемые в фармацевтике органические и неорганические инертные материалы-носители, такими как, например, вода, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д. Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в твердом виде, например, в виде таблеток, драже, свечей, капсул или в жидком виде, например, в форме растворов, суспензий или эмульсий. Иногда в состав вводятся вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизирующие, смачивающие средства или эмульгаторы, а также соли для изменения осмотического давления или буферные средства. Для парэнтерального применения могут быть использованы, в частности, растворы для инъекций или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном рициновом масле. В качестве веществ носителей могут применяться поверхностно-активные вспомогательные вещества или фосфолипиды животного или растительного происхождения, а также смеси этих веществ, липосомы или их компоненты. Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы в комплекте с тальком и/или углеводородными носителями или связывающими средствами, например, с лактозой, маисовым или картофельным крахмалом. Возможно применение и в жидкой форме, например, в виде соков, в которые добавлены подслащивающие средства. Представляемые в изобретении соединения применяются в дозировке в количестве от 0,05 до 100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе. В основном представляемые в изобретении соединения вводятся в дозировке от 0,1 до 300 мг день, предпочтительно 0,1 30 мг/день, особенно предпочтительно 1 20 мг/день, и носят анксиолитический характер, аналогичный диазепаму. Предлагаемые соединения общей формулы (I) согласно изобретению получают тремя нижеприведенными способами синтеза. Согласно способу I соединения общей формулы (II)
подвергают этерификации с соединением Ra-Y, где Y-галоген или реакционноспособная группа. Данный способ позволяет получить гетарилокси-b-карболины формулы I, в которой RA - бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1,3,5 триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6 алкилтио или C1-6 алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом, пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1-C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогеном или C1-6 алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно- или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группу формулы CO2 C1-6 алкил, группу формулы: CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил. Согласно второму способу получения гетарилокси-
RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6-алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1 C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галогеном или C1-6-алкилом,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен. R1 C1-6-алкокси-C1-2-алкил или C1-6-алкил. R1 группа формулы CO-R2, где R2 фенил,
получают путем взаимодействия соединения общей формулы (III)
где
R4 имеет указанное выше значение, RA" водород или RA и Z водород, C1-4 алкокси или реакционноспособное производное кислоты, с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение. Гетерилокси-
Ra-C
где
RA" водород или RA", и R4 имеет указанное выше значение, с соединением формулы V
с образованием соединений формулы I, где R3-5-метоксиметилизоксазол-3-ил. Введение заместителя RA по варианту I протекает по обычной схеме этерификации, описанной, в частности, в EP-A- 237 467. Реакционноспособное соединение RA-Y, где Y-, например, галоген, тозилат, мезилат или трифлат, вступает в реакцию в присутствии основания, например, алкоголята щелочного или щелочноземельного металла или гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, карбоната щелочного или щелочноземельного металла в полярных растворах, таких как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил или спирты, при комнатной температуре или слегка повышенной температуре при необходимости в присутствии катализаторов, способствующих переносу фаз. Введение заместителя R3 в значение -CO-R2 по варианту IV протекает в соответствии со способом, описанным в WO 91/09858. Например, производное алкилового эфира b -карболин-3-карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного, например, имидазолид карбоновой кислоты, реагирует с литийорганическим соединением R2Li в апротонном полярном растворителе, например, в циклических или ациклических эфирах или углеводородах при температуре от -70oC до комнатной. Предпочтительно, чтобы в 9-положении b -карболина находилась защитная группа, например, тозил, мезил или триалкилсилил-группа, способная отщепляться при обработке реакционной смеси или после этого, в зависимости от характера защитной группы. Циклоприсоединение соединений общей формулы IV протекает по методам, описанным в EP-A 305 322. Присоединение проводится при температуре от 0oC до 40oC в апротонном растворителе, например, в алифатических или циклических эфирах, галоидированных углеводородах, диметилформамида. При необходимости в реакцию могут вводиться защищенные в 9-положении b -карболинпроизводные. Защитные группы при этом отщепляются по обычной методике при обработке реакционной смеси или при последующей обработке основаниями или кислотами в зависимости от типа защитных групп. Введение оксадиазол-радикала по варианту III может происходить в соответствии со способами, изложенными в EP-A 161 574. Пример 1. Изопропиловый эфир 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты. 1,3 г порошкообразной гидроокиси калия добавляют при комнатной температуре к 2,5 мл диметилсульфоксида. Затем к смеси добавляют порциями 3,14 г изопропилового эфира 6-гидрокси-8-карболин-3-карбоновой кислоты и прикапывают раствор 2 г 1-хлоризохинолина в 2 мл диметилсульфоксида. После трехчасового нагревания при 90 95oC еще раз добавляют 375 мг 1-хлоризохинолина и в течение 2 ч нагревают при 100oC. Затем смесь выливают на лед, с помощью ледяной уксусной кислоты доводят pH до 5, остаток выделяют и промывают эфиром уксусной кислоты. Проводят хроматографический анализ полученного осадка при использовании силикагеля с помощью метиленхлорида и этанола, взятых в соотношении 13:1. После концентрирования выделенных фракций и перекристаллизации получают 2,5 г/55% от теории/изопропилового эфира 6-/1-изозхинолилокси/-4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 10oC. По аналогичной методике получают. Изопропиловый эфир 6-/4-хинолилокси/-4-метоксиметил- b/ -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 165 167oC. Изопропиловый эфир 6-/4-метил-2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 174 176oC. Изопропиловый эфир 6-/2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, 108oC. Изопропиловый эфир 6-/3-хлор-2-хиноксалилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223 228oC. Изопропиловый эфир 5-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 235 237oC. Изопропиловый эфир 6-/5-тозил/-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206 207oC. Изопропиловый эфир /2-тозил-5-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206 207oC. Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 180 181oC. Трет.бутиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 195 196oC. Изопропиловый эфир 6-/2-метилмеркапто-4-пиримидилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 209 210oC. Изопропиловый эфир 6-/2-метилсульфонил-4-пиримидилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 178 179oC. Изопропиловый эфир 6-/5-трифторметил-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 215 216oC. Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметокси-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 130 132oC. Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 211 212oC. Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметил-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 84 85oC. Изопропиловый эфир 6-/4,6-бис/метилтио/-1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 167 170oC. Изопропиловый эфир 6-/2,6-диметокси-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 159 161oC. Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 159 162oC. Изопропиловый эфир 6-/1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 168 170oC. Изопропиловый эфир 6-/5-метил-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 180oC. Трет. бутиловый эфир 6-/5-метил-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 196oC. 6-/5-Метил-2-пиразинилокси-3/5-метоксиметил-3- изоксазолил/-4-метоксиметил b -карболин, т.пл. 194 196oC. Изопропиловый эфир 6-/5-метилпиразин-2-ил/-окси/-4-этил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 175 177oC. Изопропиловый эфир 6-/5-бромпиразин-2-ил/-окси-4-этил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 227 228oC. Изопропиловый эфир 6-/5-бромпиразин-2-ил/-окси-4-метил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 245 246oC. Изопропиловый эфир 6-/5-метоксипиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 92 99oC. Изопропиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223oC. Трет. бутиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 197oC. Трет. бутиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223oC. Трет. бутиловый эфир 6-/6-метоксипиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 166oC. Изопропиловый эфир 5-/5-трифторметилпиридин-2-ил/-окси/-4- метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206oC. Трет. бутиловый эфир 6-/5-трифторметилпиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 178 180oC. Пример 2. 6-/1-изохинолилокси-4-метоксиметил-3- /5-метоксиметилизоксазол-3-ил/- b -карболин. 330 мг изопропилового эфира 6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты в 10 мл толуола обрабатывают 0,62 мл триэтиламина и 0,2 мл хлортриметилсилана, после чего в течение 46 мин нагревают при 50 60oC. После концентрирования до
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
