производные тиазолидин-2,4-диона и способ их получения

Формула изобретения

1. Производные тиазолидин-2,4-диона общей формулы I



где R¹ С₁ С₅-алкильная группа, когда R² и R³ одинаковые, каждый С₁ С₅-алкильная группа или С₁ С₅-алкоксигруппа, или R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным, и тогда R¹ атом водорода, галогена или С₁ С₅-алкильная группа;

R⁴ и R⁵ атомы водорода или R⁴ и R⁵ вместе одинарная углерод-углеродная связь;

W одинарная связь или С₁ С₅-алкиленовая группа;

Z атом водорода, катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ атом водорода, метильная группа или атом хлора, когда R² и R³ вместе образуют незамещенное бензольное кольцо.

3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R⁴ и R⁵ каждый атом водорода.

4. Соединение по любому из пп. 1 3, отличающееся тем, что W С₁ С₅-алкиленовая группа.

5. Соединение по любому из пп. 1 4, отличающееся тем, что Z атом водорода или катион натрия.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ атом водорода, метильная группа или атом хлора, когда R² и R³ образуют незамещенное бензольное кольцо, R⁴ и R⁵ каждый атом водорода, W С₁ С₅-алкиленовая группа, Z атом водорода или катион натрия.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W С₂ - С₄-алкиленовая группа.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ С₁ - С₅-алкильная группа, когда R² и R³ одинаковые, каждый С₁ С₅-алкильная группа, R⁴ и R⁵ каждый атом водорода, W С₂ С₄-алкиленовая группа, Z атом водорода или катион натрия.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹, R² и R³ каждый метильная группа.

10. Соединение по п. 1 или 9, отличающееся тем, что W этиленовая или триметиленовая группа.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹, R² и R³ каждый метильная группа, R⁴ и R⁵ каждый атом водорода, W этиленовая или триметиленовая группа и Z атом водорода или катион натрия.

12. Соединение по п. 1, представляющее собой:

натриевую соль 5-[4-(3,5,6 -триметил-1,4-бензохинон-2-ил)метокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона,

5-[4-[2-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этокси] бензил]-тиазолидин-2,4-дион,

5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-пропокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион,

натриевую соль 5-[4-[3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон -2-ил)-пропокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона и

5-[4-[4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутокси] бензил] -тиазолидин-2,4-дион.

13. Способ получения производных тиазолидин-2,4-диона общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соответствующее производное тиазолидин-2,4-диона общей формулы II



где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и W имеют указанные значения;

Y С₁ С₅-алкильная группа или алифатическая С₁ - С₆-ацильная группа,

подвергают окислению с получением соединения общей формулы I



где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и W имеют указанные в п. 1 значения,

причем в случае, когда Y в соединении общей формулы II означает указанную ацильную группу, окисление проводят в присутствии неорганической кислоты, с последующим в случае получения соединений общей формулы I, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и W имеют значения, определенные в п. 1, Z катион щелочного металла, половина эквивалента щелочноземельного металла или катион основной аминокислоты, взаимодействием полученного соединения общей формулы I с соответствующим основанием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к ряду производных тиазолидина, которые характеризуются присутствием хиноновой группы 2 в их молекулах. Эти соединения обладают ценной терапевтической и профилактической активностью, включая противодиабетическую активность, и, следовательно, изобретение предоставляет также способы и композиции, использующие эти соединения для лечения и профилактики диабетов и диабетических осложнений. Изобретение также предоставляет процессы получения этих новых соединений.

Известен ряд соединений, в которых к 5-положению тиазолидин-2,4-дионовой группы присоединена замещенная алкоксибензильная группа. Эти соединения могут быть представлены в общем виде формулой /А/:



Например, в европейской патентной публикации N 8203 раскрывается ряд соединений типа, показанного с помощью формулы /А/, в которой R^a может быть алкильной или циклоалкильной группой. В европейской патентной публикации N 139421 раскрываются такие соединения, в которых группа, эквивалентная группе R^a в формуле /А/, представленной выше, представляет хромановую или аналогичную группу, а У.Каwawаtsu и др. -Сhеm. Рhаrm. Bull., 30, 3580-3600 /1982/ раскрывают обширный ряд соединений формулы /А/, в которой R^a может представлять различные фенильные, замещенные фенильные, алкиламино, циклоалкильные, терпинильную и гетероциклические группы.

Говорится, что все из известных производных тиазолидина, на которые дается ссылка выше, обладают способностью понижать уровни глюкозы в крови, и считается, что это достигается путем уменьшения стойкости к инсулину в периферической системе.

Однако в настоящее время считают, что соединения известного уровня техники, которые являются наиболее близкими к соединениям настоящего изобретения, раскрываются в европейской патентной публикации N 441605, принадлежащей владельцам настоящего изобретения, так как они, как и соединения настоящего изобретения, могут содержать хиноновую группу, хотя и присоединенную иным образом к алкиленовой группе формулы -/CH₂/.

В настоящее время мы обнаружили ряд новых соединений, которые в дополнение к способности уменьшать устойчивость к инсулину в периферических тканях /что является единственной основой противодиабетической активности большинства соединений известного уровня техники/ также проявляют другие виды активности, например, как и соединения европейской патентной публикации N 441605, настоящие соединения обладают способностью подавлять гепатический глюкогенез в печени, который является одной из причин диабетов.

Эти дополнительные виды активности в сочетании с низкой токсичностью означают, что соединения настоящего изобретения являются более эффективными, чем известные соединения, и способны лечить более широкий круг различных нарушений. Соединения настоящего изобретения обладают гораздо лучшей активностью, чем известные соединения из европейской патентной публикации N 441605.

Таким образом, объектом изобретения является предоставление ряда новых тиазолидиновых соединений, имеющих бензохиноильную или нафтохинонильную группу.

Еще одной целью изобретения является предоставление таких соединений, которые имеют полезную терапевтическую активность, такую как противодиабетическая активность.

Другие цели и преимущества станут очевидными по мере дальнейшего описания изобретения.

Соответственно, соединения настоящего изобретения представляют соединения формулы (I)



в которой R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;

R² и R³ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или

R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или которое замещено по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А, определенных ниже, и, когда R² и R³ вместе образуют указанное бензольное кольцо, R¹ представляет атом водорода, атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;

R⁴ и R⁵ оба представляют атомы водорода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют одинарную углерод-углеродную связь /образуя двойную связь между двумя углеродными атомами, к которым они присоединены, как это показано/;

W представляет одинарную связь или алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и

Z представляет атом водорода или 1/х эквивалента катиона, где x является зарядом y катиона; и

заместители А выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.

Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию для лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии, которая включает эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в которой указанное активное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.

Далее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии у млекопитающих (например, у человека), который включает назначение для приема млекопитающим эффективного количества активного соединения и при котором активное соединение выбирается из группы, состоящей из соединений формулы (I), определенной выше.

Данное изобретение предоставляет также способы получения соединений настоящего изобретения, которые описываются далее более подробно.

В соединениях настоящего изобретения, когда R¹, R² или R³ представляет алкильную группу, ею может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, неопентильную и изопентильную группы. Из них мы предпочитаем алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метильную группу.

Когда R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо (то есть, бензольное кольцо образует с кольцом, с которым оно сконденсировано, нафтохиноновую систему), оно может быть незамещенным, или может иметь на кольцевой части, представленной символами R² и R³, один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из заместителей А, примеры которых приведены ниже. В дополнение к сказанному в данном случае R¹ может представлять атом водорода, галогена или одну из алкильных групп, примеры которых приведены выше. В данном случае заместители А могут быть выбраны из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, таких как группы, примеры которых приведены выше, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 5 атомов углерода, и атомов галогена.

Когда получающееся в результате сконденсированное бензольное кольцо является замещенным, в отношении числа заместителей нет никаких особых ограничений, за исключением таких, которые могут налагаться числом способных к замещению положений или возможно пространственными (стерическими) сдерживающими факторами. Обычно возможно наличие от 1 до 4 заместителей, хотя предпочитается меньшее число, обычно более предпочтительно присутствие от 1 до 3, а еще более предпочтительно 1 или 2 заместителя. Мы больше всего предпочитаем данное сконденсированное бензольное кольцо без заместителей.

Когда R², R³ или заместитель А представляет алкоксигруппу, ею может быть алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода, и примеры ее включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси и изопентилоксигруппы. Из них мы предпочитаем алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Когда R¹ или заместитель А представляет атом галогена, им может быть, например, атом хлора, фтора или брома, предпочтительно атом хлора или фтора, и наиболее предпочтительно атом хлора.

W может представлять одинарную связь или алкиленовую группу/.Когда W представляет алкиленовую группу, ею может быть алкиленовая группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 5 атомов углерода. Связи алкиленовой группы, по которым она присоединяется, с одной стороны, к бензохиноновой или нафтохиноновой группе, а, с другой стороны, к атому кислорода, могут быть у одних и тех же атомов углерода или у различных атомов углерода. Когда связи находятся у одних и тех же углеродных атомов, эти группы иногда называют "алкилиденовыми группами". Однако обычным или общепринятым является использование общего термина "алкиленовая группа" для включения как тех групп, у которых связи находятся у одного и того же атома углерода, так и тех, у которых они находятся у различных углеродных атомов. Примеры таких групп включают метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, пентаметиленовую, метилметиленовую, 2,2-диметилтриметиленовую, 2-этилтриметиленовую, 1-метилтетраметиленовую, 2-метилтетраметиленовую и З-метилтетраметиленовую группы, из которых мы предпочитаем те алкиленовые группы (которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью), имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее всего предпочитаем алкиленовые группы с прямой цепью, имеющие 2 или 3 атома углерода.

Z может представлять атом водорода или катион. Когда катион имеет множественный заряд, например 2+, тогда Z представляет число эквивалентов того катиона, который является соответствующим тому заряду. Например, когда Z представляет щелочной металл, примеры таких щелочных металлов включают литий, натрий или калий, и зарядом, который несут эти металлы, является 1+, представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I) один эквивалент металла. Когда Z представляет щелочно-земельный металл, примеры таких металлов включают кальций или барий, и заряд, несомый этими металлами, составляет 2+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I) половину эквивалента металла. Когда Z представляет основную аминокислоту, примеры таких аминокислот включают лизин или аргинин, и заряд, несомый этими кислотами, составляет 1+, Z представляет для каждого эквивалента соединения формулы (I), один эквивалент кислоты.

Предпочтительно Z представляет щелочной металл, половину эквивалента щелочно-земельного металла или основную аминокислоту.

Соединения настоящего изобретения обязательно содержат по крайней мере один асимметричный углерод в 5-положении тиазолидинового кольца и в зависимости от природы групп и атомов, представленных символами R¹, R², R³и W, могут содержать несколько асимметричных атомов углерода в своих молекулах. Они могут также образовывать оптические изомеры. Они могут также образовывать таутомеры вследствие взаимопревращений имидной группы, образованной оксогруппами в 2- и 4-положениях тиазолидинового кольца, в группу формулы -N= С/ОН/-. Хотя эти оптические изомеры и таутомеры все представлены здесь одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индиви- дуальные, выделенные изомеры, так и смеси, включая их рацематы.

Когда применяются стереоспецифические приемы синтеза или в качестве исходных материалов применяются оптически активные соединения, могут непосредственно получаться индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью общепринятых приемов разделения.

Предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых

R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;

R² и R³ являются одинаковыми или различными, особенно предпочтительно, одинаковыми, и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкокси группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R² и R³ вместе образуют незамещенное бензольное кольцо, и, когда R² и R³ вместе образуют указанное бензольное кольцо, R¹ представляет атом водорода, метильную группу или атом хлора, более предпочтительно атом водорода;

R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода;

W представляет алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и

Z представляет атом водорода или атом натрия.

Более предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых

R¹ представляет алкильную группу с 1-5 атомами углерода;

R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;

R⁴ и R⁵ каждый представляют атом водорода;

W представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; и

Z представляет атом водорода или атом натрия.

Наиболее предпочтительным классом соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых

R¹, R² и R³ каждый представляет метильную группу;

R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода;

W представляет этиленовую или триметиленовую группу; и

Z представляет атом водорода или атом натрия.

Конкретными примерами соединений изобретения являются те соединения, имеющие формулы (I-1) - (I-3) (см. в конце текста), в которых заместители имеют значения, определенные в отношении одной из табл.1-3; т.е. табл. 1 относится к формуле (I-1), табл. 2 относится к формуле (I-2) и табл. 3 относится к формуле (I-3). В этих таблицах используются следующие сокращения для некоторых групп; в других отношениях для обозначения атомов используются стандартные международно признанные символы: Bu - бутил, Et - этил, Me - метил.

Из соединений, перечисленных выше, предпочтительными являются следующие соединения.

1-4. Натриевая соль 5-[4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил-метокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона.

1-5. 5-/4-/2-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этокси/ бензил/тиазолидин-2,4-дион.

1-7. 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/- бензил/тиазолидин-2,4-дион.

1-8. Натриевая соль 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил/пропокси/бензил/тиазолидин-2,4-диона.

1-9. 5-/4-/4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутокси/- бензил/тиазолидин-2,4-дион.

Более предпочтительными являются соединения 1-5 и 1-8, причем наиболее предпочтительным является соединение 1-5.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью разнообразных процессов, известных для получения соединений данного типа. Например, в общем смысле они могут получаться с помощью окисления соединения формулы (II):



/где R¹, R², R³,R⁴,R⁵ и W имеют значения, определенные выше, и У представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, алифатическую карбоксильную ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, карбоциклическую ароматическую карбоксильную ацильную группу или алкоксиалкильную группу, в которой каждый алкил или алкокси фрагмент имеет от 1 до 4 атомов углерода/, давая соединение формулы (Iа):



/где R¹,R²,R³,R⁴,R⁵ и W имеют значения, определенные выше/, и, когда R⁴ и R⁵ каждый представляет атом водорода, если необходимо, окисления указанного соединения с получением соединения формулы /Iа/, в которой R⁴ и R⁵ вместе образуют одинарную связь, и, если необходимо, превращения продукта в соль.

Когда Y представляет алкильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и примерами являются такие, как даны в отношении алкильных групп, которые могут быть представлены символами R¹, предпочтительно метильная группа. Когда Y представляет алифатическую карбоксильную ацильную группу, ею может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, и примеры их включают формильную, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, валерильную, изовалерильную, пивадоильную и гексаноильную группы, предпочтительно ацетильную группу.

Когда Y представляет карбоциклическую ароматическую карбоксильную ацильную группу, ароматическая часть ее может иметь от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, и примеры включают бензоильную и нафтоильную группы.

Когда Y представляет алкоксиалкильную группу каждый из алкильных и алкокси фрагментов имеет от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, бутоксиметильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 2-пропоксиэтильную, 2-бутоксиэтильную, З-метоксипропильную и 4-метоксибутильную группы. Мы особенно предпочитаем, чтобы Y представлял метильную или ацетильную группу.

Альтернативно соединения формулы (Iа), в которой W представляет атом водорода, может получаться с помощью реакции, описанной ниже на реакционной схеме С.

Соединения формулы (II) представляют особую ценность как промежуточные соединения при получении соединений формулы (I).

Более подробно, соединения настоящего изобретения могут быть получены, как иллюстрируется с помощью следующих ниже реакционных схем A, B, C и D.

Реакционная схема А

Согласно реакционной схеме А требуемое соединение формулы (I-А) получается из промежуточного соединения формулы (2), которое может быть получено, как иллюстрируется реакционными схемами E, F, G или H, описанными позднее, необязательно через промежуточное соединение формулы (3) (см. в конце текста).

В приведенных формулах R¹, R², R³ и W имеют значения, определенные выше, и У" представляет алкильную группу, ацильную группу или алкоксиалкильную группу, определенную и проиллюстрированную примерами в отношении символа Y.

На стадии А1 данной схемы реакции желаемое соединение формулы (I-А) получается с помощью окисления промежуточного соединения формулы (2) непосредственно. Например, когда Y" в соединении формулы (2) представляет низшую алкильную группу, в частности метильную группу, желаемое соединение формулы (I-А) может быть получено с помощью обработки промежуточного соединения формулы (2) цериевым нитратом аммония с помощью процедуры, описанной в работе Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", т. 7, с. 55, публикация Вили-Интерсайенз, изданной фирмой Джон Вили энд Санc.

Реакция окисления с использованием цериевого нитрата аммония обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении природы применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени.

Примеры подходящих растворителей включают: воду; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон; и смеси любых двух или более из этих растворителей. Нет особых ограничений в отношении количества используемого цериевого нитрата аммония, но мы предпочитаем использовать от 1 до 10 моль цериевого нитрата аммония на моль промежуточного соединения формулы (2).

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно, хотя предпочтительная температура зависит от природы исходных материалов и растворителей, мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре от -10 до 40^oC. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать, в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и характера применяемых реагентов и растворителей. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным бывает период от нескольких минут до нескольких десятков часов.

На стадии А2 данной реакционной схемы промежуточное соединение формулы (3) получается сначала из промежуточного соединения формулы (2), а затем оно превращается в желаемое соединение формулы (I-А). Превращение промежуточного соединения формулы (2) в промежуточный продукт формулы (3) может осуществляться, например, с помощью обычной реакции гидролиза. Когда Y" представляет, например, ацетильную или метоксиметильную группу, оно гидролизуется, давая соединение формулы (3), а затем продукт подвергается обычному окислению, например окислению воздухом, или окислению с использованием иона металла /такого как ион железа или меди/ или с использованием двуокиси марганца, давая желаемое соединение формулы (I-А). Обе эти реакции могут осуществляться с использованием реагентов и условий реакции, которые хорошо известны специалистам в данной области.

Реакционная схема В

Реакционная схема В иллюстрирует получение соединений формулы (I-В), в которой R⁴ и R⁵ вместе представляют одинарную связь (см. в конце текста).

В приведенных формулах R¹, R², R³ и Y" имеют значения, определенные выше.

На стадии В1 данной реакционной схемы желаемые соединения формулы (I-В) могут получаться с помощью окисления соединения формулы (I-А), которое могло быть получено, как описано на реакционной схеме А, или с помощью окисления промежуточного соединения формулы (2) или промежуточного соединения формулы (12), которое описывается позднее. Эти реакции окисления могут, например, осуществляться с помощью процедуры, описанной на стадии А1 реакционной схемы А, с использованием цериевого нитрата аммония.

Реакционная схема C

По реакционной схеме C может получаться желаемое соединение формулы (I-С), где W представляет одинарную связь. Реакция эта особенно полезна для получения соединений, в которых R² и R³ вместе образуют бензольное кольцо, которое является незамещенным или замещено, как определено выше (см. в конце текста).

В приведенных формулах R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, и X представляет атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода.

Реакция обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии основания или при использовании соли щелочного металла /например, натриевой соли/ 5-/4-гидроксибензил/тиазолидин-2,4-диона формулы (4а). Основание и растворитель, которые могут использоваться для данной реакции, также как и реакционная температура, и время, необходимое для реакции, аналогичны таковым процедуры реакционной схемы С, описанной ниже.

Альтернативно, соединение формулы (4) вводится в реакцию с 4-гидроксинитробензолом или с его солью, давая 3-галоид-2-/4-нитро-фенокси/-1,4-нафтохиноновое производное, а затем данный продукт превращается в соединение формулы (5)



(в которой R¹, R², R³ и W имеют значения, определенные выше, Y" представляет метильную или ацетильную группу и А представляет карбоксильную, алкоксикарбонильную или карбамоильную группу, или группу формулы -COOM) с помощью процедуры литературного источника, описанного в отношении реакционной схемы E, и дается здесь ниже. Примеры алкоксикарбонильных групп, которые могут быть представлены символом А, включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную и бутоксикарбонильную группы. В группе формулы -COOM М представляет катион, например эквивалентный катион, такой как атом металла /например, натрия, калия, кальция или алюминия/ или ион аммония. Впоследствии после осуществления процедуры реакционной схемы E соединение формулы (2) может получаться из соединения формулы (5).

Реакция осуществляется в тех же условиях, что условия, описанные для реакционной схемы Е. После этого, следуя процедуре, описанной для реакционной схемы А или В, из соединения формулы (2) может быть получено желаемое соединение формулы (I).

Реакционная схема D

По реакционной схеме D желаемое соединение формулы (I), например, в которой Z представляет атом натрия, может получаться в форме соли, то есть с помощью замещения атома водорода имидной группы атомом металла с помощью реакции соединения формулы (Iа) с подходящим основанием с помощью обычных средств. Нет каких-либо особых ограничений относительно природы используемого основания.

Примеры таких оснований включают гидроокись натрия, алкоголяты, такие как метилат натрия или этилат натрия, и натриевые соли органических кислот, такие как 2-этилгексаноат натрия. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет каких-либо особых ограничений в отношении применяемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Используемый предпочтительный растворитель может меняться в зависимости от характера, используемого основания, и примеры растворителей, которые могут использоваться, включают низшие спирты, такие как метанол или этанол; сложные эфиры, такие как этилацетат или пропилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; воду; и смеси любых двух или более приведенных выше растворителей. Соли других металлов, например калиевые или кальциевые, или соответствующие соли основных аминокислот или других органических оснований могут получаться по способу, аналогичному получению натриевых солей, описанному выше.

Реакционная схема E и следующие далее реакционные схемы относятся к получению промежуточного соединения формулы (2).

Реакционная схема E

Реакционная схема E состоит из процедуры, описанной в европейской патентной публикации N 139421 (японская патентная заявка Кокаи N Sho 60-51189 = японская патентная публикация N Hei 2-31079). По данной процедуре промежуточное соединение формулы (6):



/в которой R¹, R², R³, W и Y" имеют значения, определенные выше/ получается с помощью реакции соединения формулы (5):



/в которой R¹, R², R³, W, X, Y" и А имеют значения, определенные выше/ с тиомочевиной. Соединение формулы (5) может получаться с помощью процедуры описания, касающегося альфа-галоидкарбоновых кислот и/или "Ссылочных примеров" в цитированном патенте.

Реакция соединения формулы (5) с тиомочевиной обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет особых ограничений в отношении характера применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает пагубного влияния на реакцию или на реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол или этиленгликоль-монометиловый эфир; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; кетоны, такие как ацетон; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид.

Нет особых ограничений в отношении используемого молярного отношения соединения формулы (5) к тиомочевине и реакция предпочтительно осуществляется с использованием по крайней мере легкого молярного избытка тиомочевины по отношению к соединению формулы (5). Более предпочтительно использовать от 1 до 2 моль тиомочевины на моль соединения формулы (5). Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных материалов и растворителей.

Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 80 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно реакционной температуры и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным будет период от 1 до нескольких десятков часов.

После этого, все еще следуя процедуре, описанной в патенте, цитированном выше, промежуточное соединение формулы (2-1)



/в которой R¹, R², R³ и W имеют значения, определенные выше, и Y³ представляет атом водорода, метильную группу или ацетильную группу/ может получаться с помощью гидролиза соединения (6).

Данный гидролиз может осуществляться с помощью нагревания соединения формулы (6) в соответствующем растворителе /например, сульфолане, метаноле, этаноле или этиленгликольмонометиловом эфире/ в присутствии воды и органической кислоты, такой как уксусная кислота, или минеральной кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота. Количество кислоты обычно и предпочтительно составляет от 0,1 до 10 моль, более предпочтительно от 0,2 до 3 моль, на моль промежуточного соединения формулы (6). Вода или водный растворитель обычно добавляется в большом избытке по отношению к молярному количеству промежуточного соединения формулы (6).

Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обычно мы считаем удобным осуществлять реакцию при температуре порядка от 50 до 100^oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и характера применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких часов до нескольких десятков часов.

Реакционная схема F

Согласно данной реакционной схеме промежуточное соединение формулы (9) может получаться с помощью процедуры, описанной в J. Med. Chem., 1538 /1991/ (см. в конце текста).

В приведенных формулах R¹, R², R³, W и Y" имеют значения, определенные выше, и R⁶ представляет атом водорода или защитную группу.

Реакционная схема F использует в качестве исходных материалов спиртовое соединение формулы (7), где R¹, R², R³, W и Y" имеют значения, определенные выше, которое может быть получено с помощью процедуры, описанной, например, в J. Аm. Сhеm Sос, 64, 440 /1942/, J. Am. Chem, Sос., 94, 227 /1972/, J. Chem, Soc. Perkin Trans. I, 1591 /1983/, японской патентной заявке Кокаи N Shо 58-83698 /японская патентная публикация N Неi I-33114/, японской патентной заявке Кокаи N Sho 58-174342 /японская патентная публикация NN Hei 1-39411/ или J. Takeda Res. Lab. , 45, N 3 и 4, 73 /1986/, с последующим превращением с помощью общепринятых средств, и тиазолидиновое соединение формулы (8), которое является незамещенным или которое является замещенным защитной группой. Соединения формулы (7) и (8) подвергаются реакции дегидратации, например реакции Мицунобу /Fieser and Fieser, "Reagents for Organic synthesis, т.6, с.645, публикация Вили-Интерсайенз, изданная фирмой Джон Вили энд Санз/, давая желаемое соединение формулы (9).

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении природы применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; алифатические углеводороды, такие как гексан или гептан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Молярное отношение соединения формулы (7) к соединению формулы (8) не является особенно критическим, но предпочитается использовать от 1 до 3 моль соединения формулы (8) на моль соединения формулы (7).

Реакция может происходить в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является существенной для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных реагентов и используемого растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 150^oC. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и от природы применяемых реагентов и растворителя. Однако, если реакция проводится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно будет достаточным период от 10 мин до нескольких десятков часов.

Когда соединение формулы (9), полученное таким образом, имеет защитную группу, например тритильную группу, при желании снятие защиты может достигаться с помощью обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением промежуточного соединения формулы (2). Реакция снятия защиты может осуществляться в присутствии или в отсутствии растворителя. Когда реакция осуществляется в присутствии растворителя, примеры растворителей, которые могут использоваться, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и метиленхлорид. Молярное отношение трифторуксусной кислоты к промежуточному соединению формулы (9) составляет предпочтительно от 0,5:1 до большого избытка трифторуксусной кислоты.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является критической для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьировать в зависимости от природы исходных материалов и используемого растворителя. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от -20 до 40^oC. Время, необходимое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, охарактеризованных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Реакционная схема G

По данному методу промежуточное соединение формулы (9) получается с помощью превращения соединения формулы (7) /см. реакционную схему F/ в активное сложноэфирное производное или галоидированное соединение, а затем реакции продукта с соединением формулы (8).

Соединение формулы (7) может превращаться в активное сложноэфирное производное, такое как метансульфонат, бензолсульфонат или толуолсульфонат, с помощью обычных средств, или в галоидированное соединение, такое как хлорид, бромид или иодид также с помощью обычных приемов. Желаемое соединение формулы (9) может затем получаться с помощью взаимодействия активного сложноэфирного соединения или галоидированного соединения, полученного таким образом, с соединением формулы (8), формула которого показана на реакционной схеме F.

Реакция активного сложноэфирного соединения или галоидированного соединения с соединением формулы (8) обычно и предпочтительно осуществляется в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат щелочного металла /например, карбонат натрия или карбонат калия/, или гидроокись щелочного металла /например, гидроокись натрия или гидроокись калия/; алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия; или гидрид металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития. Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношении применяемого растворителя нет каких-либо особых ограничений при условии, что он не влияет отрицательно на реакцию или на участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Предпочтительный используемый растворитель варьирует в зависимости от природы используемого основания.

Однако примеры подходящих растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид; и органические соединения серы, такие как диметилсульфоксид или сульфолан. Из них мы предпочитаем амиды. Молярное отношение соединения формулы (8) к основанию обычно составляет от 0,5 : 1 до 5 : 1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1. Молярное отношение соединения формулы (8) к активному сложноэфирному соединению или галоидированному соединению составляет обычно от 0,5:1 до 4:1, более предпочтительно от 1:1 до 3:1.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная реакционная температура не является критической для изобретения, и предпочтительная используемая температура варьирует в зависимости от природы исходного материала, основания и растворителя, которые используются при реакции. Обычно мы находим удобным осуществлять реакцию при температуре от 0 до 50^oC, более предпочтительно от 5 до 20^oC. Время, необходимое для реакции, также может варьировать широко в зависимости от многих факторов, а именно от реакционной температуры и природы применяемых реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакция производится в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Защитная группа может затем, если необходимо, удаляться с помощью процедуры, описанной при описании реакционной схемы F.

Реакционная схема H

По данному способу промежуточное соединение формулы (2) может быть получено с помощью процедуры, описанной, например, в европейской патентной публикации N 306228 /японская патентная заявка Кокаи N Неi 1-131169/ (см. в конце текста).

В приведенных формулах R¹, R², R³, Y" и W имеют значения, определенные выше.

Согласно данной реакционной схеме промежуточное соединение формулы (2) может получаться с помощью реакции конденсации между альдегидным соединением формулы (10), полученным с помощью процедуры, описанной в патенте, цитированном выше, с тиазолидин-2,4-дионом формулы (11) с получением соединения формулы (12) с последующим восстановлением продукта.

После завершения любой из описанных выше реакций необходимые соединения могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, очищаться с помощью общепринятых приемов, например с помощью разнообразных приемов хроматографии, таких как хроматография на колонке, или с помощью перекристаллизации, переосаждения или аналогичных. Пример такой процедуры включает: добавление растворителя к реакционной смеси и затем отгонку растворителя из экстракта. Остаток, полученный таким образом, может очищаться с помощью хроматографии на колонке из силикагеля или аналогичным образом, давая желаемое соединение в чистом состоянии.

Кроме того, когда полученное соединение включает смесь различных изомеров, эти изомеры могут разделяться с помощью обычных приемов разделения на соответствующей стадии.

Биологическая активность

Тиазолидиновые соединения настоящего изобретения показали превосходную гипогликемическую активность и выдающееся ингибирующее действие против гепатического глюконогенеза в системе испытаний с использованием генетически диабетических животных. Соответственно, предполагается, что соединения изобретения полезны для лечения и/или предотвращения диабетов, диабетических осложнений, гиперлипидемии, гиперлипопероксидемии, связанной с тучностью или полнотой гипертензии, остеопороза и аналогичных.

Соединения настоящего изобретения могут назначаться в разнообразных формах в зависимости от расстройства, подлежащего лечению, и состояния пациента, как это хорошо известно в данной области. Например, когда соединения предполагаются для орального назначения, они могут преобразовываться в форму таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парэнтерального назначения они могут формироваться в виде инъекций /внутривенной, внутримышечной или подкожной/, препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для назначения для приема по способу через офтальмическую мукозную мембрану они могут формироваться в виде глазных капель или мази для глаз. Эти препаративные формы могут приготавливаться с помощью обычных средств и, если необходимо, активный ингредиент может смешиваться с любой общепринятой добавкой, такой как носитель, связующее, дезинтегратор, смазочный агент, корригент, солюбилизирующий агент, суспензионное вспомогательное средство, эмульгирующий агент или покрывающий агент. Хотя дозировка варьирует в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента, характера и тяжести заболевания, подвергаемого лечению или предотвращению, способа назначения и формы лекарства, для лечения диабетов, диабетических осложнений и/или гиперлипемии для взрослого человека рекомендуется дневная доза от 1 до 1000 мг соединения и эта доза может назначаться в виде единичной дозы или в виде раздельных доз.

Активность соединений настоящего изобретения иллюстрируется следующим экспериментом.

Эксперимент

Гипогликемическая активность

Используемыми опытными животными были самцы диабетических мышей штамма КК, каждое животное имело вес тела более 40 г. Каждому животному назначали орально 50 мг/кг испытываемого соединения, а затем им давали возможность питаться свободно в течение 18 ч. В конце данного времени из хвостовых вен без анестезии собиралась кровь. Определялся уровень глюкозы в крови с помощью анализатора глюкозы /GL-101, выпускаемого фирмой Мицубиси Касеи Ко./

Степень понижения глюкозы в крови вычислялась с помощью следующего уравнения:

Степень понижения глюкозы в крови /%/ = [/BGL_S-BGL_t//BGL_S]100,

где

BGL_S -уменьшение глюкозы в крови /BGL/ в группе, получившей растворитель;

BGL_t - BGL в группе, которой назначалось для приема испытываемое соединение.

Результаты показаны ниже, каждое соединение настоящего изобретения идентифицируется по номеру соединения следующих ниже примеров, в которых иллюстрируется их получение.

В качестве контроля мы также использовали испытываемое соединение

5-/4-/2-метил-2-гидрокси-4-/3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил/ бутокси/бензил/тиазолидин-2,4-дион, которое является соединением примера 1, описанным в европейской патентной публикации N 441605. Оно идентифицируется как "Контроль".

Соединение - Степень понижения BGL /%/

Соединение примера 2 - 28,8

Соединение примера 5 - 30,4

Соединение примера 6 - 30,5

Соединение примера 8 - 19,7

Соединение примера 9 - 22,1

Контроль - -0,5

Как можно видеть, соединения настоящего изобретения показали гораздо большую активность, чем это продемонстрировали соединения известного уровня техники.

Получение соединений настоящего изобретения далее иллюстрируется с помощью следующих ниже неограничивающих примеров, а получение различных промежуточных соединений, используемых в этих примерах, иллюстрируется в последующих получениях. Некоторые из примеров относятся к реакционным схемам, показанным выше; так, в примерах "метод-А-1" относится к способу реакционной схемы А, стадии 1, "метод Д" относится к способу реакционной схемы Д и так далее.

Пример 1. Метод А-1.

5-/4- (3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-илокси) бензил/тиазолидин-2,4-дион /соединение N 1-1/

Раствор 2,1 г цериевого нитрата аммония в смеси 2 мл воды и 2 мл ацетонитрила добавлялся по каплям при 0^oC к раствору 0,4 г 5-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси) бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 2/ в 3 мл ацетонитрила, и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищался с помощью колоночной хроматографии пропусканием через силикагель с использованием 4:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 260 мг целевого соединения, плавящегося при 153-156^oC /с разложением/.

Пример 2. Метод Д.

5-/4-/3-(3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензил/- тиазолидин-2,4-диона натриевая соль /соединение N 1-8/

39 мг 2-этилгексаноата натрия добавлялось к раствору 97 мг 5-/4-/3-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензил/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 8/ в 4 мл этилацетата и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. В конце данного периода времени растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из реакционной смеси, и остаток, полученный таким образом, кристаллизовался из гексана, давая 98 мг целевого соединения в виде желтых кристаллов, плавящихся при 238-242^oC /с разложением/.

Пример 3-16. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примерах 1 и 2, приведенных выше, мы также получали соединения формулы /1-4/:



в которой R², R³, W и Z имеют значения, определенные в табл. 4. В табл.4 столбец "Как в примере" показывает номер примера, процедура которого выполнялась.

В данной и последующих таблицах используются следующие сокращения:

Ac - ацетил,

Me - метил,

MeO - метокси,

т.пл. - точка плавления,

/ / - точка разложения,

/S/ - точка размягчения.

В столбце "W" значок "-" означает одинарную связь.

Примечание к таблице 4

Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 9 / млн. дол., CDCl₃/:

1,63 /2Н, мультиплет/, 1,83 /2Н, мультиплет/,

2,01 /6Н, синглет/, 2,03 /ЗH, синглет/,

2,55 /2Н, триплет, J=7 Гц/;

3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

3,96 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

8.24 /1Н, широкий синглет/.

^* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 11 / млн. дол. , CDCl₃/:

2,16 /3Н, синглет/,

3,15 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

4,02 /3Н, синглет/, 4,07 /3Н, синглет/,

4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

4,93 /2Н, синглет/, 6,90 /2Н дублет, J= 7 Гц/,

7,16 /2Н, дублет, J= 7 Гц/, 8,27 /1Н, широкий синглет/,

^* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 15 / млн. дол. , CDCl₃/:

1,5 - 1,9 /6Н, мультиплет/, 2,03 /3, синглет/,

2,54 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,

3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

3,98 /3Н, синглет/, 3,99 /3Н, синглет/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,97 /1Н, широкий синглет/

Примеры 17- 22. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примерах 1 и 2 выше, мы также получали соединения формулы /1-5/



в которой W и Z имеют значения, определенные в табл. 5. В табл.5 колонка "Как в примере" показывает номер примера, процедуре которого следовали. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.

Примечание к табл.5.

^* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 19 / млн. дол. , CDCl₃/:

/2,03-2,16 /2Н, мультиплет/, 2,78 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,

3,12 /1Н, дублет, дублетов, J= 15 и 9 Гц/,

3,42 /1Н, дублет дублетов, J= 15 и 4 Гц/,

4,03 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

6,78 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,80 /1H, синглет/,

7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,71-7,77 /2Н, мультиплет/,

8,02-8,13 /2Н, мультиплет/, 8,20 /1Н, широкий синглет/,

^* Cпектр ядерно-магнитного резонанса соединения примера 19 / млн. дол. , CDCl₃/:

1,96-2,04 /2Н, мультиплет/, 2,58-2,76 /2Н, мультиплет/,

2,62 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 10 Гц/,

3,30 /1Н дублет дублетов , J= 14 и 3 Гц/,

4,00 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,

4,12 /1Н, дублет дублетов, J= 10 и 3 Гц/,

6,75 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 6,94 /1Н, синглет/

7,07 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,81-8,04 /4Н, мультиплет/,

Пример 23. Метод E.

5-/4-(3-Хлор-1,4-нафтохинон-2-илокси/бензил/тиазолидин-2,4-дион /соединение N 2-20/

Смесь 5,8 г бутил 2-бром-3-/4-(1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси) фенил/пропионата /полученного, как описано в получении 8/ 1 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120^oC в течение 5 ч в атмосфере азота. В конце данного периода времени 20 мл монометилового эфира этиленгликоля и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты добавлялись к смеси в присутствии атмосферного кислорода и получающаяся смесь нагревалась при 100^oC в течение б ч.

Реакционная смесь затем выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давление и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 4:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента. С помощью перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и бензола получалось около 2,4 г целевого соединения в виде кристаллов, плавящихся при 250-252^oC.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ млн.дол.:

3,09 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,37 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

4,91 /1Н дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,22 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,

7,85-7,96 /2Н, мультиплет/, 7,96-8,01 /1Н, мультиплет/,

8,11 /1Н, дублет, J= 7 Гц/, 12,04 /1Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.

Пример 24. Метод B.

5-/4-/3-(3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/бензилиден/ тиазолидин-2,4-дион /соединение N 3-3/

Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении, но используя 15,8 г 5-/4-/3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропокси/бензил/тиазолидин- -2,4-диона /полученного, как описано в получении 4/, 78,1 г циериевого нитрата аммония и 350 мл ацетонитрила, получали 1,7 г целевого соединения, плавящегося при 230-232^oC.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ млн. дол.:

1,80-1,87 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,

1,94 /6Н, синглет/, 2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

4,04 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 7,04 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,53 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,77 /1Н, синглет/,

12,49 /1Н, широкий синглет/.

Пример 25. Метод D.

5-/4-/3- (3,5,6-Триметил-1,4-бензохинон-2-ил)пропокси/бензилиден/- тиазолидин-2,4-диона натриевая соль /соединение N 1-8/

27 мг метилата натрия добавлялись к раствору 200 мг 5-/4-/3- (3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) пропокси/бензилиден/тиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в примере 24/, растворенного в 300 мл метанола при нагревании, а затем растворитель удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении. Полученные таким образом кристаллы промывались гексаном, давая 190 мг целевого соединения, плавящегося при 260-265^oC /с разложением/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ млн. дол.:

1,78 - 1,88 /2Н, мультиплет/, 1,92 /3Н, синглет/,

1,94 /3Н, синглет/, 1,95 /3Н, синглет/,

2,60 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,99 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,

6,94 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,26 /1Н, синглет/,

7,44 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.

Получение 1. Метод E.

Бутил-2-бром-3-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси) фенил/-пропионат

1-а/ 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенол

Раствор 9,4 г м-хлорнадбензойной кислоты /70% чистоты/ в 100 мл метиленхлорида добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 4,6 г 1,4-диметокси-2,3,5-триметилбензола в 20 мл метиленхлорида и получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь промывалась 5% вес/объем водным раствором бисульфата натрия, 5% вес/объем водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке, после чего она сушилась над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из реакционной смеси с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле с использованием бензола и 50:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюентов, давая 1,3 г целевого соединения.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

2,12 /3Н, синглет/, 2,17 /6Н, синглет/, 3,65 /3Н, синглет/, 3,73 /3Н, синглет/, 5,59 /1Н, синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/.

1/в/ 2,5-Диметокси-3,4,6-триметил-1-/4-нитрофенокси/бензол,

5,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенола /полученного, как описано в стадии /а/ в 10 мл диметилформамида добавлялось к суспензии 1,4 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле/ в 50 мл диметилформамида, при охлаждении льдом и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного времени к смеси добавлялся раствор 4,6 г п-фторнитробензола в 10 мл диметилформамида при охлаждении льдом.

Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 80^oC в течение 7 ч. В конце данного периода времени смесь выливалась в воду и получающееся сырое масло экстрагировалось бензолом. Бензольный экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и получающееся масло очищалось с помощью хроматографии на колонке с пропусканием через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси бензола и гексана, а затем одного бензола в качестве элюента, давая 3,9 г указанного в заголовке соединения.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

2,08 /3Н, синглет/, 2,19 /3Н, синглет/, 2,23 /3Н, синглет/,

3,65 /3Н, синглет/, 3,70 /3Н, синглет/, 6,89 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.

1/с/ 4-/2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенокси/анилин

Смесь 4,8 г 2,5-диметокси-3,4,6-триметил-1-/4-нитрофенокси/-бензола /полученного, как описано на стадии /в/ выше/, 1,0 г 10% вес/вес палладия на угле и 100 мл этанола перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался и фильтрат концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,9 г целевого соединения.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

2,09 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,20 /3Н, синглет/, 3,4 /2Н, широкий синглет, исчезал при добавлении окиси дейтерия/, 3,667 /3Н, синглет/, 3,674 /3Н, синглет/, 6,59 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 6,65 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.

1/d/ Бутил-2-бром-2-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси)- фенил/пропионат

7,7 г 47% вес/объем водного раствора бромистоводородной кислоты и раствор 1,3 г нитрита натрия в 3 мл воды добавлялись по каплям в указанном порядке к раствору 4,3 г 4-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенокси/анилина /полученного, как описано на стадии /с/ выше/ в 10 мл ацетона, после чего к смеси добавлялось 21 мл бутилакрилата. После этого постепенно добавлялось 0,3 г бромистой меди /2/ и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. В конце данного периода реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении из экстракта и полученный таким образом остаток очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель, с использованием 3:7 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 5,7 г целевого соединения.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/: млн. дол.:

0,87 /3Н, синглет/, 0,91 /3Н, синглет/, 0,93 /3Н, синглет/,

1,2-1,4 /2Н, мультиплет/, 1,5-1,65 /2Н, мультиплет/,

2,07 /3Н, синглет/, 2,17 /3Н, синглет/, 2,21 /3Н, синглет/,

3,16 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 10 Гц/,

3,39 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,

3,65 /3Н, синглет/, 3,68 /3Н, синглет/,

4,11 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

4,33 /1Н, дублет дублетов, J= 7 и 9 Гц/,

6,73 /2Н, дублет , J=9 Гц/, 7,08 /2Н, дублет, J= 9 Гц/.

Получение 2. Метод E.

5-/4- (2,4,5-Триметил-3,6-диметоксифенокси) бензил/ тиазолидин-2,4-дион

Смесь 5,7 г бутил 2-бром-3-/4-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенокси)фенил/пропионата (полученного, как описано в получении 1), 1,2 г тиомочевины и 10 мл сульфолана нагревалась при 120^oC в течение 5 ч в атмосфере азота, а затем к получающейся смеси добавлялись 20 мл этиленгликоль-монометилового эфира и 10 мл 2 н. водной соляной кислоты. Смесь затем нагревалась при 100^oC в течение 5 ч, после чего реакционная смесь выливалась в воду, а затем экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 9:1 по объему смеси бензола и этилацетата в качестве элюента, давая 4,7 г названного в заголовке соединения в виде белого стеклянистого порошка, размягчающегося при 47 - 50^oC.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/ млн. дол.:

1,97 /3Н, синглет/,

2,11 /3Н, синглет/, 2,15 /3Н, синглет/,

3,04 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,

3,32 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,

3,54 /3Н, синглет/, 3,61 /3Н, синглет/,

4,85 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,

6,70 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,

7,15 /2Н, дублет, J= 8 Гц/.

Получение 3. Метод F.

5-/4-/2-(2,4,5-Триметил-3,6-диметоксифенил/этокси/бензил/ тиазолидин-2,4-дион

3,2 г диэтилазодикарбоксилата добавлялись по каплям при охлаждении льдом и в атмосфере азота к раствору 3,5 г 2-/2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил/этанола, 7,3 г 5-/4-гидроксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона /полученного, как описано в получении 32/ и 4,9 г трифенилфосфина в 100 мл тетрагидрофурана, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся остаток очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием смесь 4:1 по объему и гексана и этил-ацетата в качестве элюента, давая 5-/4-/2-(2,4,5-триметил-3,6-диметоксифенил)этокси/бензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион в виде маслянистого промежуточного вещества.

К 7,9 г промежуточного продукта добавлялось 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и полученная смесь перемешивалась в течение 1 ч. В конце данного времени реакционная смесь разбавлялась водой, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался дважды, каждый раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия; затем она сушилась над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием 3: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,6 г целевого соединения, размягчающегося при 44-45^oC.

Получение 4. Метод G.

5-/4-/3-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил) пропокси/бензил/ тиаэолидин-2,4-дион

8,01 г 5-/4-гидроксибензил/тиазолидин-2,4-диона добавлялось небольшими количествами при охлаждении льдом к суспензии, приготовленной при добавлении 80 мл диметилформамида к 3,45 г гидрида натрия /в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась два раза сухим гексаном/. Получающаяся смесь перемешивалась при той же температуре в течение 30 мин, после чего к раствору добавлялся по каплям раствор 13,73 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропилиодида /полученного, как описано в получении 24/ в 20 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в 300 мл льда и воды, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался два раза, каждый раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении, и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке при пропускании через силикагель с использованием метода градиентного элюирования с помощью смесей гексана и этилацетата с изменением их от 3:1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 6,7 г целевого соединения, плавящегося при 111-113^oC.

Получение 5-13. Следуя процедурам, аналогичным процедурам, описанным в получениях 3 и 4, приведенных выше, и получении 18 /данном здесь далее/, получали также соединения формулы /1-6/



в которой R², R³, W и Y имеют значения, определенные в табл. 6. Сокращения, используемые здесь, имеют расшифровку, данную выше для табл.4. В данной таблице колонка "Как в получении" показывает номер получения, процедуре которого следовали.

Примечение к табл.6.

^* Спектр ЯМР соединения получения 5 ( млн. дол. CDCl₃):

2,20 /3Н, синглет/, 2,22 /3Н, синглет/, 2,29 /3Н, синглет/,

3,12 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 14 Гц/,

3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 14 Гц/,

3,68 /3H, синглет/, 3,69 /3Н, синглет/,

4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 4 и 9 Гц/,

5,05 /2Н, синглет/, 6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,17 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 8,14 /1Н, широкий синглет/.

^* Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 7.

Спектр ЯМР соединения примера 13 / млн.дол., CDCl₃/:

2,25 /3Н, синглет/, 3,13 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,48 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/, 3,81 /3Н, синглет/,

3,83 /1Н, синглет/, 3,92 /3Н, синглет/, 3,94 /3Н, синглет/,

4,52 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/, 5,01 /2Н, синглет/,

6,98 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,18 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

8,07 /1Н. широкий синглет/.

^* Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 8 /млн. дол. CDCl₃/:

2,23 /3Н, синглет/, 3,0 - 3,2 /3Н, мультиплет/;

3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;

3,79 /3Н, синглет/; 3,87 /3Н, синглет/;

3,91 /3Н, синглет/; 3,92 /3Н, синглет/;

4,03 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;

6,87 /2Н, дублет, J= 8 Гц/, 7,13 /2Н, дублет, J= 8 Гц/,

8,14 /1Н, широкий синглет/.

^* Спектр ЯМР соединения получения 9 / млн. дол.: CDCl₃/:

1,85 - 2,05 /2Н, мультиплет/; 2,17 /3Н, синглет/;

2,76 /2Н, триплет, J= 8 Гц/;

3,11 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;

3,78 /3Н, синглет/; 3,82 /3Н, синглет/;

3,89 /3Н, синглет/; 3,91 /3Н, синглет/;

3,99 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;

6,85 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;

8,30 /1Н, широкий синглет/.

^*Спектр ЯМР соединения получения 10 / млн.дол. CDCl₃/:

1,63 /2Н, мультиплет/; 1,84 /2Н, мультиплет/;

2,17 /3Н, синглет/; 2,64 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;

3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;

3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;

3,78 /2Н, синглет/; 3,81 /3Н, синглет/;

3,89 /3Н, синглет/; 3,90 /3Н, синглет/;

3,98 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;

6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;

7,92 /1Н, широкий синглет/.

^* Спектр ЯМР соединения получения 12 / млн. дол. CDCl₃/:

1,92 /2Н, триплет, J= б Гц/; 2,03 /3Н, синглет/;

2,05 /3Н, синглет/; 2,07 /3Н, синглет/;

2,30 /3Н, синглет/; 2,34 /3Н, синглет/;

2,69 /2Н, мультиплет/;

3,14 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/;

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;

3,94 /2Н, триплет, J= 6 Гц/;

4,51 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;

6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;

7,83 /1Н, широкий синглет/

^* Спектр ЯМР соединения получения 13 / млн. дол. CDCl₃/:

1,61 /2Н, мультиплет/; 1,83 /2Н, мультиплет/;

2,03 /3Н, синглет/, 2,05 /3Н, синглет/;

2,08 /3Н, синглет/; 2,29 /3Н, синглет/;

2,35 /3Н, синглет/; 2,55 /2Н, мультиплет/;

3,11 /1Н, дублет дублетов J= 14 и 9 Гц/;

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/;

3,95 /2Н, триплет, J= 6 Гц/

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/;

6,83 /2Н, дублет, J= 9 Гц/; 7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/;

7,99 /1Н, широкий синглет/.

Получения 14 - 16. Выполняя процедуры, аналогичные процедурам, описанным в получениях 3 и 4, приведенных выше, мы также получили соединения формулы /1-7/



в которой W имеет значения, определенные в табл.7. Используемые сокращения являются такими, как даны выше для табл.4.

Примечание к табл. 7.

^*Спектр ЯМР соединения получения 14 / млн. дол. CDCl₃/:

3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/:

3,28 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

3,93 /3Н, синглет/, 3,98 /3Н, синглет/,

4,25 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

4,49 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

6,71 /1Н, синглет/, 6,88 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,13 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,42-7,58 /2Н, мультиплет/,

7,99-8,12 /1Н, широкий синглет,/ 8,03 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,

8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.

^* Спектр ЯМР соединения получения 15 / млн. дол. CDCl₃/:

2,12-2,25 /2Н, мультиплет/, 2,99 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,

3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 9 Гц/,

3,45 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

3,88 /3Н, синглет,/ 3,90 /3Н, синглет/,

4,01 /2Н, триплет, J= 6 Гц/,

4,50 /1Н, дублет дублетов, J= 9 и 4 Гц/

6,61 /1Н, синглет/ 6,86 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,14 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,40-7,57 /2Н, мультиплет/,

7,98 -8,12 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J=9 Гц/,

8,20 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.

^* Спектр ЯМР соединения получения 16 / млн. дол. CDCl₃/:

1,84-1,93 /4Н, мультиплет/, 2,83-2,92 /2Н, мультиплет/,

3,10 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 19 Гц/,

3,44 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 4 Гц/,

3,87 /3Н, синглет/, 3,97 /3Н, синглет/,

3,95-4,04 /2Н, мультиплет/,

4,50 /1Н, дублет, дублетов, J= 9 и 4 Гц/,

6,63 /1Н, синглет/, 6,84 /2Н, дублет, J= 9 Гц/,

7,12 /2Н, дублет, J= 9 Гц/, 7,41-7,55 /2Н, мультиплет/,

7,88 /1Н, широкий синглет/, 8,02 /1Н, дублет, J= 9 Гц/,

8,20 /1Н дублет, J= 9 Гц/.

Получение 17.

3-Хлор-2-/4-нитрофенокси/-1,4-нафтохинон

10 г 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона добавлялось к раствору 7 г натриевой соли п-нитрофенола в 100 мл диметилформамида и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием 1:4 по объему смеси гексана и бензола в качестве элюента, давая 10 г целевого соединения, плавящегося при 179-182^oC.

Получение 18.

Бутил 2-бром-3-/4-/1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси/ фенил/-пропионат

18/а/ 3-Хлор-1,4-дигидро-2-/4-нитрофенокси/нафталин

1 г боргидрида натрия добавлялся при охлаждении льдом к раствору 11 г 3-хлор-2-/4-нитрофенокси/-1,4-нафтохинона (полученного, как описано в получении 17) в 150 мл метанола, и смесь перемешивалась при охлаждении льдом в течение 30 мин. Смесь затем выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты, давая осадок, который собирался фильтрованием, промывался водой и сушился при пониженном давлении в присутствии пятиокиси фосфора, давая 9 г 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-/4-нитрофенокси/ нафталина.

18/в/ 1,4-Диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталин

Смесь всех 9 г данного 3-хлор-1,4-дигидрокси-2-(4-нитрофенокси) нафталина (полученного, как описано выше на стадии /а/) 6,6 г уксусного ангидрида, 7 г пиридина и 150 мл бензола, затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в смесь льда и 15 мл 2 н. водной соляной кислоты и экстрагировалась бензолом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 7,8 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина.

Тонко-слойная хроматография:

Величина Rf: 0,40.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк./.

Проявляющий растворитель: бензол.

18/с/ 1,4-Диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлор-нафталин

Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 1/с/, 8,5 г 1,4-диацетокси-3-хлор-2-/4-нитрофенокси/нафталина (полученного, как описано выше, на стадии (в)) гидрировались в атмосфере водорода и в присутствии 1,7 г 10% палладия на угле в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 5 ч, давая 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина в виде маслянистого вещества.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,10.

Адсорбент: силикагельная пластина N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 10:3 по объему смесь бензола и этилацетата.

18/d/ Бутил 2-бром-3-/4-(1,4-диацетокси-3-хлор-2-нафтилокси) фенил/пропионат

Следуя процедуре, аналогичной процедуре, описанной в получении I /d/, 8,3 г 1,4-диацетокси-2-/4-аминофенокси/-3-хлорнафталина (полученного, как описано выше, на стадии /с/) арилировались с использованием 15 г 47% вес/объем водного раствора бромисто- водородной кислоты, 1,9 г нитрата натрия, 27 г бутилакрилата и 05 г бромида меди, давая 5,8 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла. Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/:, частичный / млн. дол./:

0,91 /3Н триплет, J= 7 Гц/,

3,19 /1Н, дублет дублетов, J= 14 и 7 Гц/;

3,41 /1Н дублет дублетов, J= 14 и 8 Гц/;

4,34 /1Н дублет дублетов, J= 8 и 7 Гц/.

Получение 19.

2-(2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/этанол

19 /а/ 1-Аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензол

Каталитическое количество йода добавлялось к суспензии 975 мг магния в 20 мл тетрагидрофурана и получающаяся смесь нагревалась примерно до 45^oC, давая толчок образованию белой мути. Затем к смеси добавлялся раствор 10,61 г 2,3,4,5-тетраметокси-6-метил-бромбензола в 30 мл тетрагидрофурана, после чего смесь нагревалась примерно при 45^oC в течение нескольких минут. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего к смеси по каплям добавлялось 3,47 мл аллилбромида: смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась с насыщенным водным раствором хлористого аммония, а затем экстрагировалась этилацетатом. Растворитель удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток, полученный таким образом, очищался с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,98 г целевого соединения в виде масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/: млн. дол./сообщаются только сигналы вследствие аллильной группы/:

примерно 3,4 /2Н, мультиплет/, 4,85-5,05 /2Н, мультиплет/, 5,8 - 6,0 /1Н, мультиплет/.

19 /b/ 2-/2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/ацетальдегид

109 мг четырехокиси осмия добавлялось к раствору 7,98 г 1-аллил-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилбензола (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в смеси 300 мл диоксана и 100 мл воды, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавлялся водный раствор 35,6 г периодата натрия и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от диоксана с помощью выпаривания при пониженном давлении и получающийся в результате концентрат выливался в насыщенный водный раствор хлористого натрия, после чего он экстрагировался диизопропиловым эфиром. Растворитель затем удалялся из экстракта с помощью перегонки при пониженном давления и получающийся в результате остаток счищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана и этилацетата варьирующимися от 8: 1 до 5:1 по объему в качестве элюента, давая 4,64 г целевого соединения.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ /частичный/ млн. дол.:

3,71 /2Н, дублет, J= 2 Гц/, 9,68 /1Н, триплет, J= 2 Гц/.

19/с/ 2-/2,3,4,5-Тетраметокси-6-метилфенил/этанол

5,38 г 2-/2,3,4,5-тетраметокси-6-метилфенил/ацетальдегида (полученного, как описано в стадии /b/ выше) растворялось в 60 мл этанола и воостанавливалось с использованием 400 мг боргидрида натрия при 0^oC. Затем к реакционной смеси добавлялось 150 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом магния и концентрировался досуха и с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая неочищенный продукт. Данный неочищенный продукт очищался затем с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием метода градиентного элюирования смесями гексана этилацетата варьирующимися от 5: 1 до 2:1 по объему в качестве элюента, давая 5,27 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

2,19 /3Н, синглет/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

3,75 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,78 /3Н, синглет/,

3,85 /3Н, синглет/, 3,90 /3Н, синглет/,

3,91 /3Н, синглет/.

Получение 20.

1,4-диметокси-2-нафтилметанол

20 /а/ Метил 1,4-диметокси-2-нафтоат

20,7 г безводного карбоната калия добавлялось к раствору 5,1 г 1,4-дигидрокси-2-нафтойной кислоты в 50 мл диметилформамида и к получающейся в результате смеси по каплям добавлялось 28,4 г йодистого метила, после чего она перемешивалась в течение 19 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду и водная смесь нейтрализовалась 3 н. водной соляной кислотой и экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 5,45 г целевого соединения в виде желтого масла.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,24.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /мерк/.

Проявляющийся растворитель: 10:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

20 /b/ 1,4-Диметокси-2-нафтилметанол

Раствор 5,32 г метил 1,4-диметокси-2-нафтоата (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 15 мл тетрагидрофурана добавлялся по каплям к суспензии 0,98 литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана с одновременным охлаждением льдом. Получающаяся в результате смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавлялось 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония. Образующийся осадок отфильтровывался и затем продукт экстрагировался этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и затем концентрировался с помощью выпаривания при пониженном давлении, давая 3,97 г целевого соединения в виде желтого твердого вещества, плавящегося при 63 - 66^oC.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/: млн. дол.:

3,92 /3Н, синглет/, 4,0 /3Н, синглет/,

4,89 /2Н, синглет/, 6,82 /1Н, синглет/,

7,45 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,04 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,

8,23 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.

Получение 21.

2-/1,4-Диметокси-2-нафтил/этанол

21/а/ 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорид

Раствор 4,73 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилхлорида /полученного, как описано в получении 29/ и 6,29 г трифенилфосфина в 50 мл сухого ацетонитрила нагревался обратным холодильником в течение 2 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь освобождалась от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и получающийся в результате кристаллический остаток промывался диэтиловым эфиром и сушился воздухом, давая 7,36 г целевого соединения в виде белого порошка, плавящегося при 244 - 246^oC /с разложением/.

21 /b/ 1,4-Диметокси-2-винилнафталин

50 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия добавлялось по каплям с перемешиванием к смеси 7,36 г 1,4-диметокси-2-нафтилметилтрифенилфосфонийхлорида (полученного, как описано в стадии /а/ выше) и 75 мл 30% объем/объем водного раствора формальдегида и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 1 ч.

В конце данного периода времени реакционная смесь нейтрализовалась 3 н. водной соляной кислотой, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия, и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 24: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 2,45 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

Тонко-слойная хроматография:

Величина Rf: 0,53.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 24:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

21 /с/ 2-/1,4-Диметокси-2-нафтил/этанол

1,61 г четыреххлористого титана добавлялось к смеси 0,65 г боргидрида натрия и 20 мл сухого этиленгликоль диметилового эфира и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к получающейся в результате смеси добавлялся раствор 1,83 г 1,4-диметокси-2-винилнафталина (полученного, как описано в стадии /b/ выше) в 40 мл сухого этиленгликоля диметилового эфира и смесь перемешивалась в течение 21 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 1:2 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,40 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

3,07 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,

3,93 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,98 /3Н, синглет/,

6,63 /1Н, синглет/, 7,4-7,6 /2Н, мультиплет/,

8,02 /1Н, дублет, J= 8 Гц/, 8,22 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.

Получение 22.

3/-1,4-Диметокси-2-нафтил/пропанол

22 /а/ 1,4-Диметокси-2-формилнафталин

4,18 г двуокиси марганца добавлялось к раствору 0,87 г 1,4-диметокси-2-нафтилистанола (полученного, как описано в получении 20) в 10 мл метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 6,5 ч.

В конце данного периода времени реакционная смесь фильтровалась для удаления неорганических веществ и фильтрат сушился над безводным сульфатом натрия, после растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате кристаллический остаток промывался гексаном и сушился на воздухе, давая 0,57 г целевого соединения в виде бледно-желтых игловидных кристаллов, плавящихся при 120 - 123^oC.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,44.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 4:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

22 /b/ Метил транс-3-/1,4-диметокси-2-нафтил/акрилат

0,40 г триметилфосфонацетата добавлялось к суспензии 0,10 г гидрида натрия (в виде 55% вес/вес дисперсии в минеральном масле, которая предварительно промывалась сухим гексаном) в 6 мл диметилсульфоксида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 20 мин. Затем к смеси добавлялось 0,43 г 1,4-диметокси-2-формилнафталина (полученного, как описано в стадии /а/ выше), при охлаждении льдом, и смесь перемешивалась в течение 1 ч. В конце данного периода времени реакционная смесь выливалась в воду, после чего она экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 0,47 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,42.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 4:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

22 /с/ Метил 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/пропионат

0,47 г метил транс-2-/1,4-диметокси-2-нафтил/акрилата (полученного, как описано в стадии /в/ выше) растворялось в 20 мл метанола и гидрировалось в атмосфере водорода и в присутствии 0,20 г 10% вес/вес палладия на угле, давая 0,41 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,66.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 3:2 по объему смесь гексана и этилацетата.

22 /d/ 3-/1,4-Диметокси-2-нафтил/пропанол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 20 /в/, но с использованием 0,41 г метил 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/ пропионата (полученного, как описано в стадии /с/ выше), 68 мг литийалюминийгидрида и 6 мл тетрагидрофурана, было получено 0,34 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

1,85-2,0 /2Н, мультиплет/, 2,91 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

3,58 /2Н, триплет, J= 6 Гц/, 3,91 /3Н, синглет/,

3,98 /3Н, синглет/, 6,60 /1Н, синглет/,

7,4-7,6 /2Н мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,

8,21 /1Н, дублет, J= 9 Гц/.

Получение 23.

4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутанол

23 /а/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутиронитрил

Раствор 5,08 г 3-/1,4-диметокси-2-нафтил/пропилйодида (полученного, как описано в получении 30) и 0,70 г цианида натрия в 60 мл сухого диметилсульфоксида перемешивался при 60^oC /внешняя температура/ в течение 80 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь охлаждалась и вливалась в воду, после чего экстрагировалась этилацетатом. Экстракт сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием 4:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 3,36 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Тонкослойная хромотография:

Величина Rf: 0,19.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 7:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

23 /b/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутиральдегид

20 мл 1,0 М гексанового раствора диизобутилалюминийгидрида добавлялось при -70^oC к раствору 3,36 г 4-/1,4-диметокси-2-нафтил/бутирониитрила (полученного, как описано в стадии /а/ выше) в 100 мл сухого метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 2 ч. В конце данного периода времени вода добавлялась к реакционной смеси и нерастворимые вещества отфильтровывались с помощью фильтра из целита (торговая марка). Метиленхлоридный слой, который отделялся, сушился над безводным сульфатом натрия и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, давая 2,96 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Тонкослойная хроматография:

Величина Rf: 0,19.

Адсорбент: силикагельная пластинка N 5715 /Мерк/.

Проявляющий растворитель: 7:1 по объему смесь гексана и этилацетата.

23 /с/ 4-/1,4-Диметокси-2-нафтил/бутанол

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/с/, но с использованием 2,96 г 4/1,4-диметокси-2-нафтил/ бутиральдегида (полученного, как описано в стадии /в/ выше), 0,87 г боргидрида натрия и 80 мл этанола, было получено 2,84 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

1,6-1,95 /4Н, мультиплет/, 2,83 /2Н, триплет, J= 8 Гц/,

3,71 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,87 /3Н, синглет/,

3,97 /3Н, синглет/, 6,61 /1Н, синглет/,

7,4 - 7,6 /2Н, мультиплет/, 8,01 /1Н, дублет, J= 8 Гц/,

8,20 /1Н, дублет, J= 8 Гц/.

Получение 24.

3/2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил/пропилйодид

2,13 мл метансульфонилхлорида добавлялись по каплям при 0^oC к смеси 5,47 г 3-/2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил/ пропанола, 4,8 мл триэтиламина и 50 мл метиленхлорида, и получающаяся смесь перемешивалась в течение 30 мин. В конце данного периода времени реакционная смесь смешивалась со смесью 50 мл ледяной воды и 50 мл 10% вес/объем водной соляной кислоты. Органический слой, который отделялся, промывался насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего он сушился над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении, остаток растворялся в 100 мл ацетона и к получающейся смеси добавлялось 6,88 г йодистого натрия. Реакционная смесь затем перемешивалась при 50^oC в течение 2 ч, после чего растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Остаток смешивался со 100 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия, после чего он экстрагировался этилацетатом. Экстракт освобождался от растворителя с помощью перегонки при пониженном давлении и остаток очищался с помощью колоночной хроматографии через силикагель с использованием 10:1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента, давая 7,7 г целевого соединения в виде масла.

Спектр ядерно-магнитного резонанса /CDCl₃/ млн. дол.:

2,00 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,17 /6Н, синглет/,

2,23 /3Н, синглет/, 2,71 /2Н, дублет дублетов, J= 7 Гц/,

3,27 /2Н, триплет, J= 7 Гц/, 3,64 /3Н, синглет/,

3,67 /3Н, синглет/.

Получение 25 - 31.

Следуя процедуре, аналогичной описанной в получении 24 выше, следующие соединения формулы /1-8/:



/в которой R¹, R², R³, W-Hal имеют значения, определенные в табл. 8/ получались из соответствующих гидрокси соединений с помощью замещения гидрокси группы гидрокси соединения атомом галогена, показанным в табл. 8. Сокращения расшифровываются, как определено в отношении табл. 4. В получениях 29, 30 и 31 R² и R³ вместе представляют группу, показанную в их столбцах.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 25, млн. дол. CDCl₃ /частично благодаря W/: 4,66 /2Н, синглет/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 26 млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/:

1,50 -1,70 /2Н, мультиплет/, 1,85-2,00 /2Н, мультиплет/,

2,63 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,

3,24 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 27,0 млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/: 4,61 /2Н, синглет/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 28 млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/:

1,90 - 2,10 /2Н, мультиплет/,

2,67 /2Н, дублет дублетов, J= 8 Гц/,

3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 29, млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/: 4,85 /2Н, мультиплет/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 30, млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/:

2,22 /2Н, квинтет, J= 7 Гц/, 2,90 /2Н, триплет, J= 7 Гц/,

3,26 /2Н, триплет, J= 7 Гц/.

Спектр ядерно-магнитного резонанса соединения получения 31, млн. дол. CDCl₃ /частично вследствие W/:

4,92 /2Н, синглет/.

Получение 32.

5-/4-Гидроксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин- 2,4-дион

32 /а/ 5-4/Ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-дион

Смесь, включающая 200 г п-гидроксибензальдегида, 229 г тиазолидин-2,4-диона, 280 г ацетата натрия и 660 мл диметилацетамида, перемешивалась при 150^oC в течение 1 ч. Затем она охлаждалась и к реакционной смеси добавлялись 540 мл диметилацетамида и 370 мл уксусного ангидрида. Получающаяся смесь затем перемешивалась при 50^oC в течение 1,5 ч, после чего она выливалась в воду. Твердое вещество, которое осаждалось, собиралось с помощью фильтрования, промывалось водой и сушилось в вакууме, давая 390 г названного в заголовке соединения.

32 /в/ 5-/4-Ацетоксибензил/тиазолидин-2,4-дион

2,0 г 5-/4-ацетоксибензилиден/тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описан выше, на стадии /а/) растворялось в 80 мл уксусной кислоты и гидрировалось в атмосфере водорода при атмосферном давлении при 90^oC в течение 5 ч в присутствии 2,0 г 10% вес/вес палладия на угле. В конце данного периода времени катализатор отфильтровывался, и фильтрат разбавлялся толуолом. Растворитель уксусная кислота затем удалялся с помощью перегонки в виде азеотропа с толуолом. Кристаллы, которые отделялись при добавлении к концентрату толуола и гексана, собирались путем фильтрования и сушились, давая 1,8 г названного в заголовке соединения.

32 /с/ 5-/4-Ацетоксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин2,4-дион

3,43 г триэтиламина добавлялись к раствору 9,0 г 5-/4-ацетоксибензил/тиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /в/, как описано выше) в 70 мл метиленхлорида и к получающейся смеси по каплям добавлялся раствор 9,45 г трифенилметилхлорида в 30 мл метиленхлорида. Смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. В конце данного периода реакционная смесь смешивалась с водой и этилацетатом и органический слой отделялся, промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушился над безводным сульфатом натрия. Кристаллы, которые отделялись при отгонке растворителя при пониженном давлении, промывались смесью гексана и этилацетата и сушились, давая 7,86 г целевого соединения.

32 /d/ 5-/4-Гидроксибензил/-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-дион

Раствор 2,99 г 28% вес/объем метанольного раствора метилата натрия в 10 мл метанола добавлялся по каплям при охлаждении льдом к раствору 7,86 г 5-/4-ацетоксибензил/-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного на стадии /с/, как описано выше) в 70 мл толуола, и получающаяся смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего она оставлялась стоять на протяжении ночи при той же температуре. Величина pH реакционной смеси затем доводилась до значения 4 путем добавления 1 н. водной соляной кислоты и смесь экстрагировалась этилацетатом. Экстракт промывался водой и сушился над безводным сульфатом натрия. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении и кристаллы, которые появлялись в остатке, собирались, промывались гексаном и сушились, давая 6,0 г целевого соединения.