изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенил-циклоалкилуксусной кислоты общей формулы



где в случае рацемата и энантиомеров R₁ циклогексил, или в случае энантиомеров R₁ также циклогептил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым химическим веществам, в частности к амидам изобутилзамещенной метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты общей формулы (I)



где в случае рацемата и энантиомеров R¹ означает циклогексил или в случае энантиомеров R¹ означает также циклогептил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Физиологически переносимыми солями хинолинметоксифенилацетамидов могут быть соли соединений общей формулы I с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительны, например, соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталинсульфокислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать за счет того, что карбоновые кислоты общей формулы (II)



где R¹ имеет вышеуказанное значение, В случае необходимости после предварительной активации, подвергают взаимодействию с метансульфонамидом формулы (III):

H₂N-SO₂CH₃ (III)

в среде инертных растворителей, в присутствии основания и/или катализатора, в случае получения энантиомеров или непосредственно используют чистую энантиомерную кислоту (II) или получаемый рацемат (I) разделяют методами.

Разделение энантиомеров предпочтительно проводят колоночной хроматографией.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующей схемой формул:



Сульфоамидирование обычно проводят в среде инертных растворителей в присутствии основания и средства дегидратизации.

В качестве растворителей пригодны инертные органические растворители, не меняющиеся в условиях реакции. К ним принадлежат галогенированные углеводороды, такие как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтилен, дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют дихлорметан.

В качестве оснований для осуществления сульфоамидирования можно применять обычные основные соединения. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, например, гидроокиси натрия или калия, гидроокиси лития и бария, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, например, карбонат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, например, гидрид натрия, алкоголяты щелочных металлов, например, метилат или этилат калия, трет.бутилат калия или органические амины, например, гидроксид бензилтриметил-аммония, гидроксид тетрабутиламмония, пиридин, диметиламинопиридин, триэтиламин или N-метилпиперидин.

В качестве агента дегидратации применимы карбодиимиды, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N"-этилкарбодиимида или карбонильные соединения, например, карбонил-диимидазол или соединения 1,2-оксазоля, например, 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфонат, или ангидрид пропанфосфоновой кислоты, или изобутилхлорформат, или гексафторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония или амид сложного дифенилового эфира фосфоновой кислоты, или хлорангидрид метансульфокислоты, при необходимости в присутствии оснований, например, триэтиламина или N-этилморфолина, или N-метилпиперидина, или дициклогексилкарбодиимида и N-гидроксисукцинимида.

При осуществлении сульфоамидирования применяют основание обычно в количестве 1 - 3 моль, предпочтительно 1 - 1,5 моль, на 1 моль карбоновой кислоты (II).

В случае взаимодействия через смешанный ангидрид в качестве катализатора предпочтительно используют диметиламинопиридин.

Катализатор обычно используют в количествах от каталитического до эквимолярного, предпочтительно в эквимолярном количестве.

В общем случае сульфоамидирование осуществляют при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно от 25 до 40^oC. В общем случае его осуществляют при атмосферном давлении, но можно работать также при пониженном или при повышенном давлении (от 0,5 до 5 бар).

За исключением R¹ = циклогептил, карбоновые кислоты общей формулы (II), в частности в энантиомерном виде, являются новыми. Их можно получать, например, за счет того, что соединение общей формулы (IV) или (IV,a)



где R¹ имеет вышеуказанное значение,

T и T" - одинаковы или различны и означают группу для защиты гидроксила, как, например, бензил или трет.бутил,

R² и R² одинаковы или различны и означают алкил с 1 - 4 атомами углерода, после снятия защитной группы подвергают этерификации 2-галогенметилхинолином формулы (V)



где V - галоген, предпочтительно хлор или бром,

в среде инертных растворителей с получением соединений общих формул (VI) или (VI,a)



где R¹, R² и R² имеют вышеуказанное соединение, и в случае получения соединения общей формулы (VI, a) его подвергают алкилированию соединением общей формулы (VII)

R¹-W,

где R¹ имеет вышеуказанное значение,

W - хлор, бром или йод,

в среде инертных растворителей, и затем получаемый сложный эфир подвергают омылению известными методами, и в случае получения энантиомеров рацемические кислоты разделяют хроматографией на хиральных колонках известными приемами.

Снятие защитных групп в соответствующих простых эфирах (IV) и (IV,a) проводят известными приемами, например, путем гидрогенолитического расщепления простых бензиловых эфиров водородным газом в среде вышеуказанных инертных растворителей в присутствии катализатора.

Этерификацию можно осуществлять в среде инертных органических растворителей, при необходимости в присутствии основания. Можно применять любые инертные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил, ацетон или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей.

В качестве основания для осуществления этерификации можно использовать неорганические и органические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокислы щелочных металлов, как, например, гидроокись натрия или гидрооксь калия, гидроокислы щелочноземельных металлов, такие как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочноземельных металлов, как, например, карбонат кальция, или органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в алкильной части), как, например, триэтиламин, или гетероциклы, как, например, пиридин, метилпиперидин, пиперидин или морфолин. Кроме того, в качестве оснований можно также использовать щелочные металлы, как, например, натрий или их гидриды, как например, гидрид натрия.

Этерификацию обычно проводят при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно от 10 до 100^oC. Его обычно проводят при атмосферном давлении. Однако его можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении (например, 0,5 - 5 бар).

Обычно используют 0,5 - 5 моль, предпочтительно 1 - 2 моль галогенида (V), в пересчете на 1 моль соединения (IV) или (IV,a). Основание обычно используют в количестве 0,5 - 5 моль, предпочтительно 1 - 3 моль, в пересчете на галогенид.

Соединения общих формул (IV) и (IV,a) известны или их можно получать известными методами. Кроме того, соединения общей формулы (V) и их получение известны.

В качестве растворителя для осуществления вышеприведенного способа и алкилирования можно применять обычные органические растворители, которые в условиях реакции остаются неизменными. К таким веществам относятся простые эфиры, например, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиловый эфир, галогенуглеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен или трихлорэтилен, или хлорбензол, или этилацетат, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, углеводороды, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетонитрил или триамид гексаметилфосфорной кислоты. Можно также применять смеси растворителей. Предпочтителен дихлорметан.

Алкилирование в среде вышеуказанных растворителей осуществляют при температуре от 0 до 150^oC, предпочтительно при температурах от комнатной до 100^oC, и атмосферном давлении.

Соединения общей формулы (III) известны. Соединения общей формулы (VI) являются частично новыми и их можно получать описанными выше методами.

Разделение рацематов проводят колоночной хроматографией обычно на хиральных колонках жидкофазной хроматографии с применением в качестве растворителей, например, смеси н-гептана и 2-пропанола, или через диастереомерные сложные эфиры.

Соединения общей формулы (I) могут применяться как активное начало в лекарственных средствах. Эти соединения действуют как ингибиторы ферментативных реакций в рамках обмена веществ арахидоновой кислоты, в частности, липоксигеназы. Поэтому они могут с успехом применяться для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, например, аллергии/астмы, бронхита, эмфиземы, шока легких, легочной гипертемии, воспаления/ревматизма или отеков, тромбоза и тромбоэмболии, ишемии (периферийных, кардиальных и церебральных нарушений кровообращения), инсультов и инфарктов, аритмии сердца, стенокардии, атериосклероза, при трансплантациях тканей, дерматозах, например, псориазе, воспалительных дерматозах и для цитозащиты в желудочно-кишечном тракте. Соединения общей формулы (I) можно применять и в медицине, и в ветеринарии.

Терапевтическое действие соединений по изобретению определяют по следующей методике: Для оценки ингибирования липоксигеназы определяют содержание свободного лейкотриена B₄ в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека после введения вещества и Ca-ионофора посредством обратнофазной жидкостной хроматографии по П.Боргету и др., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979).

В табл. 1 приведены полученные в этом испытании результаты для некоторых соединений согласно изобретению. Указана концентрация соединений, необходимая для 50%-ного торможения липоксигеназы (KT₅₀).

Предлагаемые соединения относятся к категории от нетоксичных до малотоксичных веществ.

Соединения общей формулы I содержатся в традиционных фармацевтических препаратах в концентрации 0,1 до 99,5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 95 мас.% от массы всей смеси.

Кроме соединений формулы (I) фармацевтические препараты могут содержать и другие фармацевтически активные вещества, а также обычные инертные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

В общем оказалось предпочтительным для достижения необходимого эффекта употреблять одно или несколько активных веществ формулы (I) в целом в количестве примерно 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно суммарно примерно 1 - 50 мг//кг веса тела в сутки, при необходимости в виде нескольких отдельных дозировок.

Однако при необходимости можно и отказаться от указанных количеств, а именно в зависимости от состояния и веса тела пациента, от индивидуального восприятия медикаментов, виде и степени тяжести заболевания, рабочей формы лекарства и формы употребления, а также времени и интервалов употребления.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение исходных соединений для получения целевых продуктов формулы (I). Приведенные в экспериментальной части показатели вращения были определены при температуре 20^oC.

Пример I. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусной кислоты



В атмосфере аргона 12 г (0,33 моль) сложного метилового эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты и 6,52 г (0,04 моль = 4,9 мл) циклогексилбромида растворяют в 36 мл диметилформамида и охлаждают до температуры 0^oC. Перемешивая, каплями добавляют 4,88 г (0,04 моль) трет. -бутилата калия, растворенного в 80 мл диметилформамида. По истечении около двух часов реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры, подкисляют 2 н. соляной кислотой и сгущают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 100 мл дихлорметана и 50 мл воды, органическую фазу отделяют, сушат ее сульфатом натрия, сгущают в вакууме до небольшого объема и остаток разделяют колоночной хроматографией (силикагель марки 60; растворитель: смесь дихлорметана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 100 : 2).

Выход: 13 г (88,4% теории) слегка желтоватого масла.

Пример II. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота



10,2 г (0,0236 моль) соединения примера I смешивают с 70 мл 2-пропанола и нагревают в течение ночи в присутствии 50 мл 1 н. натрового щелока. После охлаждения нейтрализуют 50 мл 1 н. соляной кислоты. Получаемый осадок отсасывают, промывают, сушат и перекристаллизовывают из простого диизопропилового эфира.

Выход: 9,5 г (96,3% теории), бесцветные кристаллы. Т. пл.: 130^oC.

Пример III и IV. (+)2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота (пример III). (-)2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексил-уксусная кислота (пример IV).

Вышеуказанные соединения получают путем разделения рацемата примера II хроматографией на хиральных колонках.

(+)-энантиомер: удельное вращение: 17,96 (CHCl₃) (пример III); молярное вращение: 77,41.

(-)-энантиомер: удельное вращение: 18,86 (CHCl₃) (пример IV); молярное вращение: 81,28.

Пример V. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты



Аналогично примеру I 10 г (0,0275 моль) сложного эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 10,04 г (0,055 моль) трет.-бутилата калия.

Выход: количественный, желто-коричневое масло.

Пример VI. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусная кислота



Аналогично примеру II получают вышеуказанное соединение из соединения примера 5 и 30 мл 1 н. натрового щелока с последующим подкислением.

Выход: 11,3 г (92,3% теории), бесцветные кристаллы. Т. пл. 112^oC.

Примеры VII и VIII. (+) 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогептилуксусная кислота (пример VII). (-)-2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогептилуксусная кислота (пример VIII).

Вышеуказанные соединения получают из рацемата примера VI путем разделения хроматографией на HPLC-H 1050-Chiralpak AS с применением в качестве растворителя смеси, состоящей из 96% н-гептана и 4% смеси 2-пропанола, воды и трифторуксусной кислоты в соотношении: 70 : 25 : 5.

(+)-энантиомер: удельное вращение: 15,72, растворитель CHCl₃, пример VII; молярное вращение: 69,96.

(-)-энантиомер: удельное вращение -18,7, растворитель CHCl₃, пример VIII; молярное вращение -86,19.

Пример IX. Сложный метиловый эфир 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил- метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты



Аналогично примерам I и V вышеуказанное соединение получают из 10 г (0,0275 моль) сложного метилового эфира 2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)-фенил] уксусной кислоты, 8,2 г (0,055 моль) циклопентилбромида и 6,17 г (0,055 моль) трет.-бутилата калия.

Выход: количественный, желто-коричневое масло.

Пример X. 2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты



Аналогично примерам II и VI вышеприведенное соединение получают путем омыления соединения примера 9 30 мл натрового щелока и последующего подкисления.

Выход: 10,5 г (91,5% теории), слегка желтоватые кристаллы. Т. пл. 120^oC.

Примеры XI и XII. (+)-2-[3-Изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклопентилуксусная кислота (пример XII)

(-)-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил] -2-цикпентилуксусной кислоты (пример XII)



Вышеприведенные соединения получают аналогично примерам VII и VIII путем разделения хроматографией соединения примера X.

(+)-энантиомер: удельное вращение: 44,56, тетрагидрофуран, пример XI; молярное вращение: 185,84

(-)-энантиомер: удельное вращение -41,07, тетрагидрофуран, пример XII; молярное вращение -171,28.

Пример XIII. Амид N-сульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенил]-2-циклогептилуксусной кислоты



В атмосфере аргона 2 г (0,0045 моль) соединения примера VI суспендируют в 20 мл высушенного гидрофурана и смешивают с 1,82 г (0,018 моль) триэтиламина (d = 0,73). При этом получают прозрачный раствор. При охлаждении в ледяной ванне прикапывают 1,14 г (0,01 моль) мезилхлорида (d = 1,48), дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 15 мин и при перемешивании прикапывают 1,52 г (0,016 моль) метансульфонамида и 1,1 г (0,009 моль) диметиламинопиридина, растворенного в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционной смеси дают дополнительно реагироваться в течение ночи, причем температура повышается до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на толуол и экстрагируют водой и разбавленной уксусной кислотой. Затем отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, сгущают в вакууме до небольшого объема и оставшееся светло-коричневое масло (2,42 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель марки 60, растворитель: смесь толуола, сложного этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 8 : 2 : 1). Получают 1,75 г (74,6% теории) бесцветного аморфного продукта.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение целевых продуктов формулы (I).

Пример 1. Амид N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил- метокси)фенил]-2-циклогексилуксусной кислоты.

Вышеуказанное соединение получают аналогично примеру XIII из 3,5 г (0,008 моль) соединения примера II, 1 г (0,008 моль) мезилхлорида, 0,912 г метансульфонамида, 1,62 г (0,016 моль) триэтиламина и 0,98 г (0,008 моль) диметиламинопиридина.

Выход: 3,48 г (84,9% теории), бесцветный аморфный порошок. Т. пл. 163 - 170^oC.

Примеры 2 и 3. Амид (+)-N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил]-2-циклогексилуксусной кислоты (пример 2).

Амид (-)-N-метансульфонил-2-[3-изобутил-4-(хинолин-2-ил-метокси) фенил] -2-циклогексилуксусной кислоты (пример 3).

Оба энантиомера получают путем разделения соединения примера колоночной хроматографией на HPLC-HP 1050 Chiracel OD с применением в качестве растворителя смеси, состоящей из 86% н-гептана и 14% смеси 2-пропанола, воды и трифторуксусной кислоты в соотношении 91,35 : 7,15 : 1,50.

(+)-энантиомер: удельное вращение: +32,15^o, (CHCl₃), пример 2; молярное вращение: +162,32^o

(-)-энантиомер: удельное вращение -28,96^o, (CHCl₃), пример 3; молярное вращение: -147,12^o

Сведенные в табл. 2 энантиомеры можно получать либо аналогично примерам 2 и 3 путем разделения рацемата, либо путем использования соответствующих энантиомерных карбоновых кислот.