фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз

Классы МПК:A61K38/22 гормоны
A61K9/08 растворы
A61K9/19 лиофилизированные
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Берингер Маннхайм ГмбХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1991-12-02
публикация патента:

Использование: в медицине, как препарат, регулирующий гематопоэз. Сущность изобретения: композиция в форме водного инъекционного раствора или лиофолизата содержит эритропоиэтин, буферирующие агенты, аминокислоту, мочевину и детергент при соотношении (г/л) мочевина : аминокислота : детергент, равном 5-50 : 1-50 : 0,05-5. Дополнительно могут содержаться целевые добавки: изотонирующее средство, комплексообразователь, например CaCl2 и др. Аминокислота или смеси аминокислот выбраны из группы: глицин, L-аланин, L-фенилаланин, L-аргинин, L-лейцин, L-изолейцин, L-глутаминовая кислота и L-треонин. Детергентом может быть неионогенное поверхностно-активное вещество, например полиэтиленсорбитанлаурат. На дозу 1-5 мл композиция может содержать 100-1000000 ед. или предпочтительно 100-20000 ед. эритропоиэтина. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, в форме водного инъекционного раствора или лиофилизата, включающая эффективное количество эритропоиэтина, физиологически совместимые буферирующие агенты и аминокислоту, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит мочевину и детергант при соотношении (г/л) мочевина аминокислота детергент 5 50 1 50 0,05 - 5.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит обычные для инъекционных целей вещества, включающие изотонирующее средство, комплексообразователь, например хлористый кальций, и другие вспомогательные компоненты.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве аминокислоты она содержит одну или несколько аминокислот, выбранных из группы глицин, L-аланин, L-фенилаланин, L-аргинин, L-лейцин, L-изолейцин, L-глутаминовую кислоту или L-треонин.

4. Композиция по пп.1, 2 или 3, отличающаяся тем, что в качестве детергена она содержит неиногенное поверхностно-активное вещество.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества она содержит полиэтиленсорбитанлаурат.

6. Композиция по пп.1 5, отличающаяся тем, что она содержит на единицу инъекционной дозы 1 5 мл 100 1000000 единиц эритропоиэтина.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что она содержит 100 20000 единиц эритропоиэтина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается стабильных, неиммуногенных, физиологически хорошо совместимых, растворенных или сублимационно высушенных галеновых композиций из человеческих протеинов /белков/, в особенности эритропоиэтина.

Человеческие протеины представляют собой аутогенные, имеющиеся только в незначительных количествах протеины, как, например, тканевый плазмогенный активатор /t-PA/, стрептокиназа, урокиназа, интерферон, стимулирующие различные колонии, факторы /CSF/ или эритропоиэтин /EPO/. На примере EPO, который предпочтительно используется в составе, изобретение поясняется подробнее.

Эритропоиэтин /EPO/ представляет собой гликопротеин, который стимулирует образование гемоглобина, соответственно, эритроцитов в костном мозгу. Этот липопротеин образуется главным образом в почках, в очень незначительных количествах находится в сыворотке и при физиологических условиях частично выделяется в моче.

Отсутствие EPO при почечной недостаточности обусловлено ренальной анемией. Благодаря введению EPO в физиологических количествах, т.е. несколько микрограмм, за одну или несколько дозировок можно снова возбуждать в таких случаях образование эритроцитов. Так как организм чувствительно реагирует уже на незначительные изменения дозы, то дозировка должна быть точно воспроизводима. Обычно EPO инъекцируют или внутримышечно, или внутривенно в виде водного раствора или вводят в виде распыляемого раствора через слизистую оболочку носа.

Однако известно, что EPO, и именно как прежде всего полученный из человеческой мочи продукт /Miyake и др. J. Biol. Chem т.25, 5558 5564, 1977/, как также получаемые путем генной инженерии продукты /ВОИС 85 02610/, в водном растворе нестабильны и даже при хранении при 80oC наступают большие потери активности. Эти оба вида продуктов отличаются несколько по образу гликозилирования и по активности, прямое сравнение с содержащимся в сыворотке EPO до сих пор неизвестно.

Эти потери активности сводятся, с одной стороны, к разрушению EPO за счет каталитических эффектов поверхности служащих для хранения ампул благодаря следам тяжелых металлов, кислороду воздуха и т.д. с другой стороны, также за счет отложения EPO молекул на стенках сосуда, причем также может происходить частично денатурация. Так как в каждой дозировочной единице должно содержаться только несколько микрограммов, потери за счет адсорбции уже спустя короткое время хранения могут быть значительными.

В европейском патенте А 178 576 поэтому описано ингибирование этого отложения на стенках сосуда благодаря добавке полимерных соединений, как альбумин сыворотки человека или крупного рогатого скота, лецитин, декстран, целлюлоза, полиэтиленгликоль и т.д. и таким образом достижение спустя примерно 2 ч хранения при 20oC обнаружения EPO в количестве 75 98% в противоположность чему обнаруживают только 16% без такой добавки. При этом измерялось только обнаружение радиоактивной маркеровки /14C/, так что эти опыты ничего не говорят о стабилизации EPO от разложения.

Установлено, что стабилизации в течение длительного времени с помощью таких средств нельзя достигнуть, т.е. EPO-активность в тесте на мыши сильно падает, к тому же эти средства при инфекции вызывают иммуногенные реакции.

Из европейского патента А 178 665 известны "стабилизаторы", в особенности для сублимационно высушенных EPO-препаратов. Наряду с полимерными веществами ПЭГ 4000, желатиной и декстраном 40 названы различные сахара и многозначные спирты, дающие при окислении моносахариды; аминокислоты; неорганические соли и тиольные соединения. Комбинации этих веществ с человеческим сывороточным альбумином, желатиной и декстраном также указаны. Также в этом литературном источнике определяется обнаружение радиоактивностей только спустя 2 мес хранения сублимационно высушенных продуктов. Оно указывается равным 87 99% в противоположность 60% без добавок. Так как лиофилизированный материал используется непосредственно после получения в качестве стандарта, то не указаны потери активности при приготовлении препаратов. Также эти препараты обладают высокой потерей активности в тесте на мышах.

Задача изобретения создание хорошо совместимого EPO-препарата, который стабилен при хранении, т. е. сохраняет ин виво активность, не приводит к адсорбциям на стенках ампул или шприцов и легко может переводиться в инъекцируемую форму.

Задача решается благодаря подробнее охарактеризованной в формуле изобретения комбинации различных компонентов. Как показали опыты, индивидуальные вещества этими свойствами не обладают или обладают только в незначительной мере.

Решающей для стабилизации является добавка мочевины и различных аминокислот. Мочевина используется в количестве 5-50 г/л, предпочтительно 10-15 г/л. В качестве аминокислот следует назвать, например, глицин, аланин, аргинин, L-лейцин, 2-фенилаланин, глутаминовая кислота или L-треонин. Смеси различных аминокислот имеют особенно предпочтительный эффект. Их используют в количествах 0,5-50 г/л, предпочтительно 1-20 г/л, причем общее количество должно составлять предпочтительно 5-25 г/л.

Далее, необходим физиологический совместимый буфер, который в необходимых для инъекционных растворов незначительных концентрациях /примерно 20-100 ммоль/л/ устанавливает необходимую для EPO pH область 6,5-7,4, в особенности 7,0-7,2. Кроме фосфатных буферов применимы также глицинат, карбонат, цитрат и другие, причем в качестве противоионов могут служить, кроме ионов натрия и калия, также ионы аммония. Буферирование дополнительно вызывается содержащимися аминокислотами.

Прилипание EPO к стенкам ампул и шприцам существенно снижается за счет добавки незначительных количеств детергента. Так как препарат должен предпочтительно вводиться путем инъекции, это вещество должно быть физиологически, в особенности внутривенно, совместимо. Оказываются пригодными концентрации 0,05-5 г/л, в особенности 0,1-0,5 г. Неионные смачиватели, как различные виды полимакроголов, в особенности полиэтиленсорбитанлаурат /Tвин 20 или 80/ или сорбитантриолеат /Sрап 35 или 80/ или полигликолевый эфир глицеринолеиловой кислоты /LabrafiIR/, оказываются пригодными для этой цели, однако в равной мере могут использоваться другие совместимые вещества.

Для уменьшения влияния на EPO ионов тяжелых металлов, которые почти неизбежно увлекаются при обработке, например, из используемых металлических инструментов, оказывается пригодным добавление раствора 0,01-5 г/л растворимой кальциевой соли, предпочтительно примерно 0,02-0,2 г/л хлорида кальция. Также могут использоваться другие физиологически совместимые комплексообразователи, например цитрат, EDTA, NTA, пантотенат.

В качестве растворителя используют чистую воду для инжекционных целей, к которой для установления изотонии добавляются еще 0,5-10 г/л хлорида натрия или соответствующих веществ, как маннит, сорбит и т.д.

Для получения предлагаемых препаратов все вспомогательные вещества растворяют в необходимом количестве воды, примешивают EPO-препарат, который должен иметь активность примерно 100 000 200 000 единиц/мг протеина, стерильно фильтруют в соответствующие ампулы, замораживают и осторожно лиофилизируют при низких температурах. Полученные препараты устойчивы в атмосфере азота в течение 2-х лет при 0oC и в течение 1 г при комнатной температуре. При реконституировании с помощью воды они растворяются за несколько секунд без помутнения и таким образом могут прямо вводиться путем внутривенной или внутримышечной инъекции или после разбавления изотоническими растворами /например, раствором хлорида натрия/ вливаться.

Процессу замораживания придают особое значение. Вспомогательные вещества по роду и количеству выбираются так, чтобы эвтектическая точка замораживаемого раствора находилась между -50 и 30oC. С помощью управляемой компьютером программы оптимизации определялись следующие оптимальные условия для 3-х фаз лиофилизации:

время замораживания: 12 14 ч при 40oC;

основная сушка: температура рассола + 10oC, давление 10- 1 мбар, время 48-60 ч;

дополнительная сушка: температура рассола + 20oC, давление 10-3 мбар, время 4-6 ч.

При этом существенным является распознавание с помощью измерительного устройства фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032p, а также измерение электропроводности, когда закончится основная сушка, чтобы лиофилизируемый продукт слишком быстро не нагревался и чтобы избегать оттаивания замороженного раствора и связанной с этим потери активности.

Используемые вспомогательные вещества выбираются так, чтобы осуществлялось образование равномерно структурированного лиофилизируемого замерзшего тела и во время лиофилизации получался пористый скелет /осадок на фильтре/, из которого возможна оптимальная сублимация льда, прежде всего также к концу основной сушки.

Дополнительная сушка осуществляется, как указано выше, только при + 20oC в течение 4-6 ч. Эта осторожная обработка является важной, так как иначе приходят к потере активности в случае слишком лиофилизованного материала.

Как правило, таким образом лиофилизированные продукты имеют содержание воды по К.Фишеру примерно 2-5% это остаточное содержание воды зависит от рода и количества вспомогательных веществ, которые используются в соответствующей рецептуре.

Водные растворы стабилизированного EPO можно также непосредственно заливать в ампулы и без лиофилизации в виде готовой к употреблению формы использовать. Устойчивость, однако, благодаря этому по сравнению с лиофилизатом сокращается примерно до 1 года при 0oC и нескольких месяцев при комнатной температуре.

Пример 1. Сухое вещество для инъекции с 2000 единиц эритропоиэтина /состав для 35 000 ампул/.

В стерильном, снабженном мешалкой, емкостью 100 л V 2A резервуаре с двойной рубашкой растворяют вспомогательные вещества, г:

Мочевина 700,0

Хлорид натрия 70,0

Твин 20 7,0

Дигидрофосфат натрия х 1 H2O 38,4

Динатрийгидрофосфат х 2 H2O 350,0

Хлорид кальция х 2 H2O 8,4

Глицин 105,0

L-лейцин 140,0

L-изолейцин 140,0

L-треонин 35,0

L-глутаминовая кислота 35,0

L-фенилаланин 70,0

Вода для инъекционных целей до 70,0

К 30 л этого вспомогательного раствора добавляют 214,3 мл сырьевой загрузки эритропоиэтина с титром EPO 140 000 ед. /мл и доливают до конечного объема 35 л и перемешивают. С помощью остального раствора вспомогательных веществ споласкивают систему фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Стерильно профильтрованный раствор в асептических условиях заливают в склянки для инъекции емкостью 1 мл и сублимационно высушивают в установке для лиофилизации при следующих критериях:

время замораживания: 12 14 ч при -40oC,

основная сушка: температура рассола +10oC, давление 10-1 мбар, время 48-60 ч,

дополнительная сушка: температура рассола +20oC, давление 10-3 мбар, время 4-6 ч.

Получают таким образом объемистое, с открытыми порами сухое вещество для инъекции, которое стабильно по крайней мере 2 года в холодильнике и 1 год при комнатной температуре и в течение нескольких часов растворяется в 2 мл воды для инъекционных целей без помутнения и лишенным частиц.

Пример 2. Лиофилизат с 200 единицами эритропоиэтина /состав для 35 000 ампул/, г:

Эритропоиэтин 46,7 мл 7 Mio единиц

Хлорид натрия 100,0

Твин 20 10,0

Дигидрофосфат натрия х 1 H2O 155,0

Динатрийгидрофосфат х 2 H2O 500,0

Хлорид кальция х 2 H2O 10,0

Мочевина 1000,0

L-лейцин 150,0

Треонин 120,0

Фенилаланин 165,0

Вода для инъекционных целей до 70,0 л

Вспомогательные вещества растворяют в 70 л воды для инъекционных целей и затем разделяют на 2 порции по 35 л. Первые 35 л смешивают с необходимым количеством EPO биологически активного вещества. Вторые 35 л используют для споласкивания системы фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Стерильно профильтрованный раствор при асептических условиях разливают в склянки для инъекции емкостью 1 мл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористый, хорошо растворимый в 2 мл воды лиофилизат, который может храниться без больших потерь активности 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре.

Пример 3. Лиофилизат с 1000 единицами эритропоиэтина /состав для 35 000 ампул/, г:

Эритропоиэтин 233,33 мл 35 Mio единиц

Хлорид натрия 100,0

Твин 20 12,0

Дигидрофосфат натрия х H2O 140,0

Динатрийгидрофосфат х 2 H2O 450,0

Хлорид кальция х 2 H2O 10,0

Мочевина 700,0

Глицин 1050,0

L-лейцин 92,0

Глутаминовая кислота 103,0

Фенилаланин 115,5

Вода для инъекционных целей до 70,0 л

Вспомогательные вещества растворяют в 70 л воды для инъекционных целей и затем разделяют на 2 порции по 35 л. Первые 35 л смешивают с необходимым количеством EPO биологически активного вещества. Вторые 35 л используют для споласкивания системы для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Стерильно профильтрованный раствор при асептических условиях заливают в склянки для инъекции емкостью по 1 мл и лиофилизируют при тех же критериях, как описано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористый, хорошо растворимый в 2 мл воды лиофилизат, который может храниться 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре, без больших потерь активности.

Пример 4. Лиофилизат с 500 единицами эритропоиэтина /состав для 35 000 ампул/, г:

Эритропоиэтин 116,67 мл 17,5 Mio единиц

Хлорид натрия 70,0

Твин 20 7,0

Дигидрофосфат натрия х H2O 38,5

Динатрийгидрофосфат х 2 H2O 490,0

Хлорид кальция х 2 H2O 5,6

Мочевина 840,0

L-лейцин 92,4

Глутаминовая кислота 105,0

Фенилаланин 119,0

Вода для инъекционных целей до 70,0 л

Вспомогательные вещества растворяют в 70 л воды для инъекционных целей и затем разделяют на 2 порции по 35 л. Первые 35 л смешивают с необходимым количеством EPO биологически активного вещества. Вторые 35 л используют для ополаскивания системы для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Стерильно профильтрованный раствор разливают при асептических условиях в склянки для инъекции емкостью по 1 мл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористый, хорошо растворимый в 2 мл воды лиофилизат, который может храниться без больших потерь активности 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре.

Пример 5. Лиофилизат с 750 единицами эритропоиэтина /состав для 35 000 ампул/, г:

Эритропоиэтин 175,0 мл 26,25 Mio единиц

Хлорид натрия 100,0

Твин 20 12,0

Дигидрофосфат натрия х H2O 140,0

Динатрийгидрофосфат х 2 H2O 450,0

Хлорид кальция х 2 H2O 10,0

Мочевина 12,0

Глицин 1250,0

Изолейцин 98,0

Глутаминовая кислота 130,0

Фенилаланин 145,0

Вода для инъекционных целей до 70,0 л

Вспомогательные вещества растворяют в 70 л воды для инъекционных целей и затем разделяют на 2 порции по 35 л. Первые 35 л смешивают с необходимым количеством EPO биологически активного вещества. Вторые 35 л используют для споласкивания системы для фильтрации. Раствор состава стерильно фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм. Стерильно профильтрованный раствор разливают при асептических условиях в склянки для инъекций емкостью по 1 мл и лиофилизируют при тех же критериях, как указано в примере 1. Получают таким образом белого цвета, пористый, хорошо растворимый в 2 мл воды лиофилизат, который может храниться без больших потерь активности 2 года в холодильнике или 1 год при комнатной температуре.

Пример 6. Для того чтобы испытать эффективность различных стабилизаторов, стандартную рецептуру с 1000 ед. EPO/мл, которая содержит в качестве основного стабилизатора мочевину, смешивают со смесью поливинилпирролидона с белком, соответственно, различными аминокислотами и продукты лиофилизируют. Результаты представлены в табл. 1.

Стабильность EPO после 6 нед хранения лиофилизата при 35oC, соответственно, 0oC, в тесте на селезенке мыши согласно методике G.Krystal в Exp. Hematol. 11, 649-660 /1983/, определяется следующим образом:

Самкам B6C3F1 мышей весом примерно по 20 г /Центральный Институт для покупателей подопытных животных, Ганновер/ в два последовательных дня вводили путем инъекции интраперитонеально 60 мг/кг фенилгидразингидрохлорида. Спустя следующие 3 дня извлекали селезенку, клетки селезенки суспендировали в стерильной Komplett среде /модифицированная Eagle среда Dulbecco + 584,0 мг/л L-глутамина + 0,1 ммоль/л 2-меркаптоэтанола + 20% зародышевой телячьей сыворотки / и разбавляли до 4фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032106 ядросодержащих клеток/мл. Суспензию, к которой прежде добавляют тест - вещество, соответственно, EPO стандарт, смотря по обстоятельствам в природных концентрациях, растворенные в BSA-буфере, распределяют на пластинках для микротитра /0,2 мл/углубление/. После инкубации /22 ч, 37oC, воздух + 15% CO2/ на углубление добавляют 20 мкл 3H-метил-тимидинового раствора с 1 фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032Ci и снова инкубируют 2 ч при 37oC. После этого содержимое переводят с помощью клеточного Harves и промывают дистиллированной водой. Встроение 3H-тимидина определяют с помощью фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032-сцинтилляционного счетчика и оценивают по отношению к стандартным препаратам.

В качестве рабочего стандарта используют "P009 EPO cтандарт" Института генетики, Кембридж, Массачусетс, США, который содержит 112 ед. EPO/мл и 503 нг протеина /мл/ /уравненный по отношению к EPO стандарту WHO "International Referеnce Preparation of Erythropoietin, Human, Urinary for Bioassay /2 no I. R. P. established 1971"/. Стандартные концентрации находятся в области 10 100 mV/мл.

Испытывающиеся на EPO-активность лиофилизаты сначала, на ампулу, растворяли в 2 мл воды для инъекционных целей, осуществляли дальнейшие разбавления также как в случае рабочего стандарта с помощью BSA буфера (8,75 г NaCl, 1,95 г CaCl2 фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032 2 H2O, 1,00 г BSA /бычий сывороточный альбумин фирмы Calbiochem/, вода для инъекционных целей до 1 л). 3H-Метил-тимидин /удельная активность: 2 Ci/ммоль/ получали от New England Nuclear.

Пример 7. Таким же образом, как и в примере 6, несколько измененную штаммрецептуру смешивали с мочевиной и различными аминокислотами, соответственно, смесями. Для сравнения исследовали две содержащие маннит рецептуры, которые соответствуют европейскому патенту 178665. Результаты представлены в табл.2.

Пример 8. Эритропоиэтин лиофилизат 500 Ед (смесь для 35.000 флаконов)

Композицию получают аналогично примеру 4. Вводят следующие компоненты при следующем соотношении, г:

Эритропоиэтин 116,67 мл 17,5 Mio ед

Кислый фосфорнокислый натрий фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032 H2O 42,0

Динатрийгидрофосфат фармацевтическая композиция, регулирующая гематопоэз, патент № 2100032 2H2O 523,5

Твин 20 9,5

Мочевина 105,0

Глицин

L-лейцин 150,0

L-треонин 120,0

L-фенилаланин 115,0

Вода для инъекций до 70,0 л

Получают хорошо растворимый в 2 мл воды лиофилизат, который может храниться 9 мес при комнатной температуре и 1,5 года в холодильнике без большой потери активности.

Класс A61K38/22 гормоны

новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы -  патент 2524309 (27.07.2014)
способ лечения кровоизлияний сетчатки глаза и стекловидного тела -  патент 2513473 (20.04.2014)
способ лечения хронической сердечной недостаточности -  патент 2512933 (10.04.2014)
пэг-модифицированный эксендин или аналог эксендина и его композиции и применение -  патент 2498814 (20.11.2013)
микрочастицы дикетопиперазина с определенным содержанием изомеров -  патент 2490026 (20.08.2013)
способ адъювантной химиотерапии злокачественных глиом головного мозга -  патент 2466739 (20.11.2012)
пластырь, высвобождающий активное соединение -  патент 2463078 (10.10.2012)
препараты с задержкой высвобождения, содержащие полимеры с очень низкой молекулярной массой -  патент 2453329 (20.06.2012)
способ лечения базально-клеточного рака кожи -  патент 2451531 (27.05.2012)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор -  патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью -  патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата -  патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность -  патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения -  патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения -  патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста -  патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61K9/19 лиофилизированные

стабильные составы бортезомиба -  патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы диклофенака, композиция и лекарственная форма -  патент 2524649 (27.07.2014)
лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства -  патент 2519654 (20.06.2014)
новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii -  патент 2510279 (27.03.2014)
технология лиофилизации обогащенной тромбоцитами плазмы с сохранением жизнеспособности факторов tgf pdgf vegf -  патент 2506946 (20.02.2014)
высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2504376 (20.01.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола -  патент 2504370 (20.01.2014)
набор для получения иммуногенной композиции против neisseria meningitidis серологической группы в -  патент 2498815 (20.11.2013)
стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция -  патент 2497500 (10.11.2013)
Наверх