спектрофотометрический способ количественного определения о- [(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилацетата натрия в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии их и веществ, содержащих фенильный остаток, в лекарственных композициях

Формула изобретения

Спектрофотометрический способ количественного определения o-[(2,6-дихлорфенил) амино]-фенилацетата натрия в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии полимерных водорастворимых компонентов и веществ, содержащих фенильный остаток, в лекарственных композициях, включающий приготовление рабочих растворов анализируемого препарата и стандартного образца о-[(2,6-дихлорфенил) амино]-фенилацетата натрия, отличающийся тем, что дополнительно готовят рабочий раствор вещества-фиксатора, в качестве которого используют вещество, раствор которого имеет максимум поглощения в области 292 299 нм, снимают спектр раствора стандартного образца относительно рабочего раствора вещества-фиксатора в интервале длин волн 294 300 нм и выбирают значение длины волны, при которой наблюдается минимум поглощения, измеряют при выбранной длине волны оптическую плотность рабочего раствора анализируемого препарата относительно рабочего раствора вещества-фиксатора D_х/ф и оптическую плотность раствора стандартного образца относительно рабочего раствора вещества фиксатора D_о/ф, измеряют оптическую плотность D_ф рабочего раствора вещества-фиксатора при выбранной длине волны относительно растворителя, используемого для приготовления рабочего раствора вещества-фиксатора, измеряют оптические плотности рабочих растворов анализируемого препарата D_х и стандартного образца D_ф относительно метилового или этилового спирта при длине волны 335 нм, затем рассчитывают величину



по величине которой судят о содержании o-[(2,6-дихлорфенил) амино]-фенилацетата натрия в лекарственной композиции.

Описание изобретения к патенту

Спектрофотометрический способ количественного определения 0-[(2,6-дихлорфенил)-амино] -фенилацетата натрия в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии их и веществ, содержащих фенильный остаток, в лекарственных композициях.

Настоящее изобретение относится к области анализа органических соединений, а именно к спектрофотометрическому способу количественного определения 0-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилацетата натрия формулы I



в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии их и веществ, содержащих фенильный остаток в лекарственных композициях.

Соединение I принимают в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства и имеет международное название диклофенак натрия. Известно использование соединения I в качестве действующего начала в таблетках, инъекционных растворах, аэрозолях, гелях, трансдермальных пленках, свечах.

К веществам, имеющим фенильный остаток, обычно используемым в качестве консервантов и/или стабилизаторов для приготовления лекарственных композиций, относятся, например:

бензиловый спирт формулы II:

9

бензилбензоат формулы III:



нипагин, известный под международным названием метил-4-оксибензоат, формулы IV:



нипазол, известный под международным названием пропил-4-оксибензоат, формулы V:



Полимерные водорастворимые компоненты представляют собой различные производные акриловой кислоты, обладающие свойствами инертного носителя, используемые обычно в качестве вспомогательных веществ для приготовления трансдермальных пленок, эмульсий, гелей, растворов.

На день подачи заявки не описаны оптические способы определения соединения I в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии их и веществ, содержащих фенильный остаток, в сложных лекарственных композициях, таких как мази, гели, кремы.

В связи с вышесказанным возникла необходимость в создании универсального оптического способа количественного определения соединения I в присутствии вышеуказанных веществ.

Цель изобретения способ, позволяющий определить соединение I в вышеуказанных лекарственных композициях.

Поставленная цель достигается предлагаемым новым спектрофотометрическим способом определения 0-[(2,6-дихлорфенил)-амино] -фенил-ацетата натрия (соединение I) в лекарственных композициях в присутствии полимерной водорастворимой основы или при совместном присутствии ее и веществ, содержащих фенильный остаток.

Заявляемый способ заключается в том, что

готовят рабочие растворы анализируемого препарата (раствор А₁), стандартного образца соединения I (раствор А₂) и вещества-фиксатора (раствор Б);

определяют точное значение длины волны минимума поглощения в спектре соединения I относительно вещества-фиксатора в интервале длин волн 294 300 нм (путем снятия спектра раствора стандартного образца соединения I относительно раствора вещества-фиксатора);

измеряют оптические плотности рабочих растворов анализируемого препарата (раствор А₁) и стандартного образца соединения I (раствор А₂) относительно рабочего раствора вещества-фиксатора (раствора Б) при выбранной длине волны в минимуме поглощения;

измеряют оптическую плотность рабочего раствора вещества-фиксатора (раствор Б) при этой же длине волны относительно соответствующего растворителя;

измеряют оптические плотности рабочих растворов анализируемого препарата (раствор А₁) и стандартного образца соединения I (раствора А₂) при длине волны 335 нм относительно спирта (метилового или этилового);

по полученным данным рассчитывают содержание соединения I в анализируемом препарате.

В качестве вещества-фиксатора может быть использовано соединение как неорганической, так и органической природы, различной химической структуры, УФ-спектр раствора которого имеет устойчивый, интенсивный, "узкий" максимум поглощения (максимум поглощения, ширина которого, измеренная на его полувысоте, должна быть не более 0,5 его ширины, измеренной на "нулевой линии") в области от 292 до 299 нм. К таким веществам относятся, например, соединения, представленные в табл. 1. В качестве растворителя для вещества-фиксатора используют растворитель, выбранный из группы низших спиртов, водных или водно-спиртовых растворов щелочей, а также воду (см. табл. 1).

Нами проведено сравнительное изучение спектральных особенностей раствора соединения I, растворов вышеуказанных соединений II, III, IV, V, содержащих фенильный остаток, и растворов, содержащих водорастворимые полимерные компоненты. В результате найден интервал длин волн (294 335 нм), в котором неожиданно оказалось возможным количественное определение соединения I в присутствии вышеуказанных веществ.

Найденный интервал длин волн не представлялось возможным определить заранее, исходя из известного уровня знаний, так как УФ-спектр извлечения из лекарственной композиции не является суммарным спектром отдельно растворенных компонентов из-за происходящего специфического взаимодействия между ними в растворе.

В заявляемом интервале длин волн (294 335 нм) нами обнаружено, что величина оптических плотностей соединений, имеющих фенильный остаток, практически равна 0, а поглощение раствора анализируемого препарата (раствора А₁), вызванное опалесценцией из-за присутствия в нем некоторых количеств полимерной основы, имеет практически постоянную величину.

Величина оптической плотности соединения I в этом же интервале длин волн, напротив, сильно меняется. Так, при длине волны 335 нм она практически равна 0, а в интервале длин волн 294 300 нм имеет достаточно большое значение, что позволило использовать его для расчета концентрации соединения I.

Однако измерения оптической плотности соединения I в выбранном интервале длин волн осложнены тем, что он находится на крутом участке УФ- спектра соединения I, что существенно снижает точность измерений.

В связи с этим возникла необходимость в фиксации рабочей длины волны в интервале 294 300 нм. Нами впервые предложено проводить фиксацию рабочей длины волны в интервале 294 335 нм с помощью вещества-фиксатора, УФ- спектр раствора которого имеет устойчивый, интенсивный, "узкий" максимум поглощения в области 292 299 нм.

Благодаря использованию вышеуказанного вещества-фиксатора в УФ- спектре раствора соединения I наблюдается четко выраженный минимум поглощения при длине волны 2973 нм.

Измерения оптических плотностей растворов А₁ и А₂ при длине волны 335 нм необходимы для коррекции поглощения компонентов полимерной основы, обуславливающих незначительную опалесценцию рабочего раствора анализируемого препарата. Измерения, проведенные без учета поглощения раствора А₁ при 335 нм, показывают завышение оптической плотности рабочего раствора анализируемого препарата на 7 -10% что искажает истинное содержание соединения I в препарате.

Метрологические характеристики заявляемого способа получены при анализе серий модельных композиций, приготовленных на эмульсионной основе, имеющей в составе соединения III, IV, V, и содержащих различные количества соединения I.

Результаты определения процентного содержания соединения I в модельных композициях и метрологические характеристики представлены в табл. 2,

где x найденное содержание соединения I,

f число степеней свободы,

средняя выборки,

S² дисперсия,

S стандартное отклонение результатов отдельного определения,

t(P,f) критерий Стъюдента (доверительная вероятность) P=95% f=6,

x величина полуширины доверительного интервала для результата отдельного определения,

E₁ относительная ошибка результата отдельного определения, отн.

Как видно из табл. 2, относительная ошибка результата отдельного определения соединения I заявляемым способом не превышает 3,23% относительных, что отвечает требованиям Фармакопеи XI (II).

Методика определения.

Для получения исходного раствора точную навеску (а) анализируемой композиции, эквивалентную 0,05 г соединения I, помещают в стеклянный стакан вместимостью 50 мл, прибавляют 15 мл 0,025%-ного раствора аммиака в этиловом или метиловом спирте и растирают стеклянной палочкой 5 мин (мазевая основа при этом превращается в полупрозрачную липкую субстанцию, оседающую в виде пленки на стенках стакана).

Полученное извлечение переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора в мерной колбе соответствующим спиртом до метки и перемешивают.

1 мл исходного раствора помещают в мерную колбу и доводят объем раствора соответствующим спиртом до метки и перемешивают (рабочий раствор А₁).

Измеряют оптическую плотность (D_х) рабочего раствора анализируемого препарата (А₁) относительно спирта при длине волны 335 нм.

Измеряют оптическую плотность (D_х/ф) рабочего раствора А₁ относительно рабочего раствора вещества-фиксатора при 297 нм (раствор Б).

Измеряют оптическую плотность (D_о/ф) рабочего раствора стандартного образца соединения I (раствор А₂) относительно раствора Б при 297 нм.

Измеряют оптическую плотность (D_ф) рабочего раствора вещества-фиксатора (раствора Б) относительно спирта при 297 нм.

Измеряют оптическую плотность (D_о) рабочего раствора стандартного образца соединения I (раствора А₂) относительно спирта при 335 нм.

Содержание соединения I (X) в в анализируемой композиции вычисляют по формуле:



где D_ф оптическая плотность рабочего раствора вещества-фиксатора (раствора Б) при длине волны 297 нм;

D_х/ф оптическая плотность рабочего раствора анализируемой композиции (раствора А₁) при длине волны 297 нм;

D_х оптическая плотность рабочего раствора анализируемой композиции (раствора А₁) при длине волны 335 нм;

D_о/ф оптическая плотность рабочего раствора соединения I (раствора А₂) при длине волны 297 нм;

D_о оптическая плотность рабочего раствора соединения I (раствора А₂) при длине волны 335 нм;

a навеска анализируемой композиции, г;

b навеска соединения I, г.

Рабочий раствор стандартного образца соединения I (раствор А₂) готовят из аликвоты исходного раствора стандартного образца соединения I, полученного растворением точной навески (0,10 г) соединения I (b) в мерной колбе вместимостью 100 мл в соответствующем спирте.

Рабочий раствор вещества-фиксатора (раствор Б) готовят путем растворения его в соответствующем растворителе (см. табл. 1).

При расчете концентрации раствора Б следует учитывать, что величина оптической плотности его должна составлять 80 85% от величины оптической плотности рабочего раствора анализируемой композиции (раствора А₁).

Нижеследующие примеры иллюстрируют заявляемый способ.

Пример 1.

Определение содержания 0-/(2,6-дихлорфенил)-амино/-фенилацетата натрия в растворе с номинальным содержанием соединения I, равным 2,5%

Раствор наряду с соединением I содержит бензиловый спирт (II).

Для приготовления исходного раствора препарата точно 2 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Далее проводят определение по методике, приведенной в описании.

В качестве вещества-фиксатора использовался тимол.

Вычислено:

содержание соединения I в 1 мл раствора 0,0250 г (100%).

Найдено:

содержание соединения I в 1 мл раствора 0,254 г (101,6%), 0,0248 г (99,2%).

Полученные результаты удовлетворяют требованиям Фармакопеи XI (II).

Определение содержания 0-/(2,6-дихлорфенил)-амино/-фенилацетата натрия в мази с номинальным содержанием соединения I, равным 2%

Мазь наряду с соединением I содержит соединения III, IV, V и эмульсионную полимерную основу (определение проводят согласно методике, приведенной выше).

Результаты анализа приведены в табл. 3.

Относительная ошибка не превышает 3,2% что отвечает требованиям Фармакопеи XI.

Приведенные примеры показывают, что заявляемый способ определения соединения I обеспечивает достижение поставленной цели, то есть позволяет проводить определение соединения I в лекарственных композициях в присутствии полимерных водорастворимых компонентов или при совместном присутствии их и веществ, содержащих фенильный остаток, в сложных лекформах.

Заявляемый способ универсален, он позволяет проводить количественное определение соединения I в лекарственных композициях различного состава без предварительного его выделения в чистом виде из лекарственной композиции. Метод нетрудоемок и может быть использован в промышленном масштабе.