Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры и способ их получения

Классы МПК:C07D233/66 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
A61K31/415  1,2-диазолы
Автор(ы):, , , , ,
Патентообладатель(и):Санкио Компани Лимитед (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
1993-06-01
публикация патента:

Соединения формулы /1/:

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 ,

/где R1 - водород, алкил, циклоалкил или алканоил;

R2 - одинарная связь, алкилен или алкилиден; R3 и R4 - каждый представляет собой водород или алкил; R6 - карбоксил или тетразол-5-ил; и X - кислород или сера/ и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются антагонистами ангиотензина-11 и могут быть использованы для лечения и профилактики гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к ряду новых производных имидазола, которые являются антагонистами ангиотензина-II /далее как A-II/ и потом могут быть использованы для лечения и профилактики болезней, возникающих от гипертонии, и для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение касается также способов и композиций для использования этих новых соединений, а также способов их получения.

Известно, что ренин-ангиотензивная система дает один из важных механизмов поддержания постоянства кровяного давления у животных. Эта система активируется, когда понижается кровяное давление или падает концентрация ионов натрия в жидкостях в теле. В результате активируются фермент ренин и фермент превращения ангиотензина /далее как обычная аббревиатура "АСЕ"/ и действуют на ангиотензиноген, который сначала разлагается под действием ренина с образованием ангиотензина-I /далее как AI/. AI затем превращается под действием АСЕ в AII. Поскольку AII вызывает сильное сужение кровеносных сосудов и ускоряет секрецию альдостерона /вырабатываемый надпочечниками гормон, который регулирует выделение натрия почками и тем самым поддерживает баланс соли и воды в жидкостях, находящихся в теле/, активация системы приводит к повышению кровяного давления. Ингибиторы /супрессоры/ ренин-ангиотензионной системы, такие, как ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ и антагонисты AII, расширяют кровеносные сосуды, понижают кровяное давление и улучшают функцию кровообращения, что является основой использования этих средств в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время клинически используют только ингибиторы АСЕ, но проводятся исследования и ингибиторов ренина, и антагонистов AII для такого применения. Из них уже многие годы известны некоторые антагонисты AII типа пептидов, такие, как саралазин, а некоторые непептидного типа антагонисты открыты лишь недавно /например, как раскрыто в публикациях европейских патентов N 28833, 28834, 245637, 253310, 323841, 324377 и 492105 и в заявке Кокаи N ShO 57-98270 на патент Японии/. Однако наиболее близким предшествующим уровнем техники являются публикация европейского патента N 324377 и публикация патента Германии N 4036706.

В публикации европейского патента N 324377 раскрыт ряд производных 1-/замещенный фенил/-, 1-/замещенный фенетил/- или 1-/замещенный бензил/-имидазола, которые, как сказано, обладают способностью угнетать активность AII. В число этих известных соединений входит ряд производных 1-дифенилметилимидазола, которые, однако, отличаются от соединений в соответствии с настоящим изобретением по природе заместителя в положении 4 имидазола.

В публикации патента Германии N 40367066 также раскрыт ряд таких соединений, аналогичным образом отличающихся от соединений в соответствии с настоящим изобретением. Но активность всех этих известных соединений, включая те, что раскрыты в публикации европейского патента N 324377 и публикации патента Германии N 4036706, недостаточна, и для получения лучших клинических результатов ведется поиск более сильнодействующих антагонистов AII.

Заявителями открыт новый ограниченный ряд производных 1-/дифенилметил/имидазол-5-карбоновой кислоты, имеющих некоторые специфические заместители в положении 4 имидазола и в результате этого имеющих отличную активность как рецепторных антагонистов AII и, следовательно, пригодных служить в качестве лекарственных препаратов против повышенного кровяного давления и для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, в соответствии с изобретением предлагаются соединения формулы /1/:

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где

R1 Атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода в кольце, или алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода;

R2 одинарная связь или алкиленовая или алкилиденовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода;

R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода;

R6 карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа;

X атом кислорода или серы;

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

В соответствии с изобретением предлагается также фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания, которая содержит эффективное количество антигепертензивного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем антигипертензивное вещество выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

Еще в соответствии с изобретением предлагается способ лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания, которое содержит эффективное количество антигипертензивного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем антигипертензивное вещество выбирают из группы, состоящей из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров. Еще в соответствии с изобретением предлагается способ лечения или профилактики гипертонии или сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего животного, например человека, который включает в себя введение в организм упомянутого млекопитающего животного эффективного количества антигипертензивного вещества, которое выбирают из группы, состоящей из соединений формулы /1/ и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

И еще в соответствии с изобретением предлагаются способы получения соединений формулы /1/ и их фрамацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которые более подробно описаны ниже.

Когда R1, R3 или R4 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, фтор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, трет-пентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительными являются алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы, более предпочтительно метильная и этильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R1 представляет собой циклоалкильную группу, она имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце, и примерами являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы, предпочтительно циклопропильная группа.

Когда R1 представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, это может быть группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, валериальная и гексаноильная группы, из которых предпочтительными являются ацетильная и пропионильная группы, наиболее предпочтительно ацетильная группа.

Когда R2 представляет собой алкиленовую или алкилиденовую группу, то это двухвалентная группа предельного алифатического углеводорода, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Когда две "свободные валентности находятся у одного и того же атома углерода, группу обычно называют "алкилиденовой", когда же они имеются у разных атомов углерода, группу обычно называют "алкиленовой". Термин "алкиленовая" часто также используют как охватывающий оба типа группы. Примерами таких групп являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая, пропиленовая, этилэтиленовая, тетраметиленовая, этилиденовая, пропилиденовая, бутилиденовая и изобутилиденовая группы, из которых предпочтительными являются те группы, которые имеют 1 или 2 атома углерода, в частности, метиленовая группа.

Соединения в соответствии с изобретением содержат карбоксильную группу в положении 5 имидазольной группы и могут содержать другую карбоксильную группу, если это R6. Эти группы могут, конечно, образовывать сложные эфиры. Нет особого ограничения на природу эфирной группы в том, случае, если соединение, когда оно предназначено для лечебных целей, фармацевтически приемлемо /т.е. оно не менее активно или неприемлемо менее активно, чем свободная кислота, и не более токсично или неприемлемо более токсично, чем свободная кислота/. Когда же соединение предназначено не для лечебных целей, а, например, служит в качестве промежуточного химического продукта в получении других возможно более активных соединений, то даже это ограничение не накладывается. В общем же может быть использована любая защитная группа, обычно используемая в области химии синтетических органических соединений, или любая сложно-эфирная группа, способная к превращению в карбоксильную группу при физиологических условиях с образованием пролекарства.

Соединения формул /1/ и их сложные эфиры могут быть вместе представлены посредством формулы /1a/:

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

/в которой R1, R2, R3, R4 и X такие, как указаны выше;

R5 атом водорода или сложно-эфирная группа; и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 - карбоксильная группа, этерифицированная карбоксильная группа, или тетразол-5-ильная группа.

Примерами таких сложно-эфирных групп, которые может представлять собой R5 или которые могут быть включены в этерифицированную карбоксильную группу, представленную радикалом R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 являются:

алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как те, что указаны в качестве примера выше в связи с R1 и т.д.

галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как фторметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил и 6-иодгексил, из которых предпочтительными являются 2,2,2-трихлорэтильная и 2-хлорэтильная группы;

гидроксильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и имеющие по крайней мере одну, а предпочтительно 1 или 2 гидроксигруппы, такие, как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил и 4-гидроксибутил, из которых предпочтительной является 2-гидроксиэтильная группа;

алкоксиальные и алкоксиалкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная часть или каждая алкоксильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, пропоксиметил, бутоксиметил и 2-метоксиэтоксиметил, из которых предпочтительной является метоксиметильная группа;

фенацильная группа:

алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 8 атомов углерода и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, пропоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, бутоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, пентилоксикарбонилметил, гексилоксикарбонилметил, гептилоксикарбонилметил, октилоксикарбонилметил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 2-пропоксикарбонил этил, 2-изопропоксикарбонилэтил, 2-бутоксикарбонилэтил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-пентилоксикарбонилэтил, 2-гексилоксикарбонилэтил, 2-гептилоксикарбонилэтил, 2-октилоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, 4-этоксикарбонилбутил, 5-метоксикарбонилпентил, 5-этоксикарбонилпентил, 6-метоксикарбонилгексил и 6-этоксикарбонилгексил, из которых предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа;

цианалкильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как цианметил, 2-цианэтил, 3-цианпропил, 4-цианбутил, 5-цианпентил и 6-циангексил, из которых предпочтительными являются цианметильная и 2-цианэтильная группы;

алкилтиометильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, бутилтиометил, пентилтиометил и гексилтиометил, из которых предпочтительными являются метилтиометильная и этилтиометильная группы;

арилтиометильные группы, в которых арильная часть представляет собой карбоциклическое ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 кольцевых атомов углеродов и является незамещенной или замещенной /предпочтительно незамещенной/, например фенилтиометильная и нафтилтиометильная группы;

алкансульфонилалкильные группы, в которых каждая алкильная часть /которая может быть такой же самой, как каждая другая, или отличной от каждой другой имеет от 1 до 6 атомов углерода и в которой алкановая часть является незамещенной или замещенной по крайней мере одним атомом галогена, например 2-метансульфонилэтильная и 2-трифторметансульфонилэтильная группы;

арилсульфонилалкильные группы, в которых арильная часть имеет от 6 до 10 атомов углерода в кольце и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, причем арильная часть является незамещенной или замещенной предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, например 2-бензолсульфонилэтил, 2-/1-нафталинсульфонил/-этил, 2-п-толуолсульфонилэтил, 3-бензолсульфонилпропил, 3-/1-нафталинсульфонил/пропил, 3-п-толуолсульфонилпропил, 6-бензолсульфонилгексил, 6-/1-нафталинсульфонил/гексил, 6-п-толуолсульфонилгексил, бензолсульфонилметил и п-толуолсульфонилметил, а предпочтительно 2-бензолсульфонилэтильная и 2-п-толуолсульфонилэтильная группы;

аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, замещена по крайней мере одной, а предпочтительно 1-3 арильными группами, которые имеют от 6 до 10 атомов углерода в кольце и которые являются незамещенными или замещенными /предпочтительно незамещенными/; примерами являются бензил, дифенилметил, трифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 1-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил и 6-фенилгексил, из которых предпочтительными являются бензильная, дифенилметильная и 1-нафтилметильная группы, а наиболее предпочтительной бензильная группа;

арильные группы, имеющие от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, которые могут быть незамещенными или замещенными /предпочтительно незамещенными/, например фенильная и нафтильная группы, из которых предпочтительной является фенильная группа;

алканоилоксиалкильные группы, в которых и алканоильная, и алкильная части имеют от 1 до 6 атомов углерода, например формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутиридлоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил и 1-пивалоилоксигексил, из которых предпочтительными являются группы формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, более предпочтительны группы ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил и 1-пивалоилоксиэтил, а наиболее предпочтительны пивалоилоксиметильная и 1-пивалоилоксиэтильная группы;

циклоалканокарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил, 1-циклогексанкарбонилоксиэтил, 1-циклопентанкарбонилоксипропил, 1-циклогексанкарбонилоксипропил, 1-циклопентанкарбонилоксибутил и 1-циклогексанкарбонилоксибутил, из которых предпочтительными являются группы циклопентанкарбонилоксиметил, циклогексанкарбонилоксиметил, 1-циклопентанкарбонилоксиэтил и 1-циклогексанкарбонилоксиэтил;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части имеют от 1 до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилокстимел, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-пентилоксикарбонилоксиэтил, 1-гексилоксикарбонилоксиэтил, 2-метоксикарбонилоксиэтил, 2-этоксикабонилоксиэтил, 2-пропоксикарбонилоксиэтил, 2-изопропоксикарбонилоксиэтил, 2-бутоксикарборнилоксиэтил, 2-изобутоксикарбонилоксиэтил, 2-пентилоксикарбонилоксиэтил, 2-гексилоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарборнилоксипропил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 2-пентилоксикарбонилоксипропил, 1-гексилоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил, 1-изобутоксикарбонилоксибутил, 1-метоксикарбонилоксипентил, 1-этоксикарборнилоксипентил, 1-метоксикарбонилоксигексил и 1-этоксикарбонилоксигексил, из которых предпочтительными являются группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксипропил, 1-этоксикарбонилоксипропил, 1-пропоксикарбонилоксипропил, 1-изопропоксикарбонилоксипропил, 1-бутоксикарбонилоксипропил, 1-изобутоксикарбонилоксипропил, 1-метоксикарбонилоксибутил, 1-этоксикарбонилоксибутил, 1-пропоксикарбонилоксибутил, 1-изопропоксикарбонилоксибутил, 1-бутоксикарбонилоксибутил и 1-изобутоксикарбониоксибутил, более предпочтительны группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилосиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил и 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, а наиболее предпочтительные группы метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил и 1-изопропоксикарбонилоксиэтил;

Циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце и алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, например циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксипропил, 1-циклогексилоксикарбонилоксипропил, 1-циклопентилоксикарбонилоксибутил и 1-циклогексилоксикарбонилоксибутил, из которых предпочтительными являются циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил и 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил;

[5-/Арил или алкил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метильные группы, в которых арильная группа является карбоциклической ароматической группой, имеющей от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, и является замещенной, предпочтительно атомом галогена, алкильной группой или алкоксильной группой, или незамещенной /предпочтительно незамещенной/, а алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, например /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, [5-/4-метилфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-метоксифенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-фторфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метил, [5-/4-хлорфенил/-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/-метил, /5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, из которых предпочтительными являются группы /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил и /5-этил-2 -оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил, а наиболее предпочтительна /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа; и

фталидильная группа.

В указанных группах, когда предпочитают, чтобы арильная была замещенной, примерами подходящих заместителей являются:

алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как те, что были упомянуты в качестве примера выше в связи с R1 и т.д. си-, пропокси-, изопропокси-, трет-бутокси-, пентилокси-и гексилоксигруппа;

атомы галогена, такие, как атомы фтора, хлора, брома и иода;

предпочтительно алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода и атомы фтора, хлора и брома, а наиболее предпочтительно метильная, этильная, метокси- или этоксигруппа или атом фтора или хлора.

Примерами таких сложно-эфирных групп являются:

алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода;

фенильные группы, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора или атомов хлора;

нафтильные группы;

бензильные группы, которые являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора;

дифенилметильные группы;

нафтилметильные группы;

алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода;

циклоалканкарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная, и алкильная части имеют от 1 до 4 атомов углерода;

циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода;

[5-фенил- или 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] метильные группы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода; и

фталидильная группа.

Еще более предпочтительными сложно-эфирными группами являются:

алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода;

бензильная группа;

алканоилоксиалкильные группы, в которых алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода;

циклоалканкарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода;

циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода;

[5-фенил-, 5-метил-, или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил] -метильные группы; и

фталидильная группа.

Наиболее предпочтительными сложно-эфирными группами являются пивалоилоксиметильная, этоксикарбонилоксиметильная, 1-/этоксикарбонилокси/этильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, 1-/изопропоксикарбонилокси/этильная, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная и фталидильная группы.

Соединения в соответствии с изобретением могут также образовывать соли. Примерами таких солей являются: соли с щелочным металлом, таким, как натрий, калий или литий; соли с щелочно-земельным металлом, таким, как магний, барий или кальций; соли с другим металлом, таким, как алюминий; соли аммония; органические основные соли, такие, как соль триэтиламина, диизопропиламина, гуанидина или дициклогексиламина; и соли с основной аминокислотой, такой, как лизин или аргинин. Кроме того, поскольку соединение в соответствии с изобретением содержит атом основного азота в своей молекуле, то оно может образовывать соли присоединения кислот. Примерами таких солей присоединения являются: соли с минеральными кислотами, в частности галогенводородными кислотами /такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота/, азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкилсульфокислотами, такими, как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота или п-толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими, как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая, молочная, глюконовая или лимонная кислота; и соли с кислыми аминокислотами; такими, как глутаминовая или аспарагиновая кислота.

Соединения в соответствии с изобретением могут содержать в своих молекулах один или несколько асимметрических атомов углерода и в таких случаях могут образовывать оптические изомеры. Хотя все они представлены здесь с одной единственной молекулярной формулой, изобретение охватывает и отдельные, изолированные изомеры, и смеси, включая их рацематы. При использовании технологий стереоспецифического синтеза или использования в качестве исходных материалов оптически активных соединений могут быть непосредственно получены отдельные изомеры, с другой стороны, соли получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены с помощью традиционных методов разделения.

Из предлагаемых в соответствии с изобретением соединений являются предпочтительными те соединения формулы /1/ или /Ia/ и их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры,

в которых:

/A/ R1 атом водорода, метильная группа, этильная группа, циклопропильная группа или ацетильная группа, особенно метильная или этильная группа;

/B/ R2 одинарная связь, метиленовая группа, этиленовая группа или этилиденовая группа;

/C/ R3 и R4 одинаковые или разные и каждый представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, особенно метильную или этильную группу;

/D/ R5 атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, фенильная группа, фенильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных/ метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора, нафтильная группа, бензильная группа бензильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных групп, этильных групп, метоксигрупп, этоксигрупп, атомов фтора и атомов хлора, дифенилметильная группа, нафтилметильная группа, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 4 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная и алкильная части имеют от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, /5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа, /5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа, в которой алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, или фталидильная группа;

/E/ R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 карбоксигруппа или тетразол-5-ильная группа.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R1 такой, как указан выше в /A,/ R2 такой, как указан выше в /B/, R3 и R4 такие, как указаны выше в /C/, R5 такой, как указан выше в /D/ и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 такой, как указан выше в /E/.

Более предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются те соединения формулы /I/ или /Ia/ и их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры, в которых:

/F/ группа формулы R1 X R2 метоксиметильная группа, этоксиметильная группа, 1-метоксиэтильная группа, 2-метоксиэтильная группа, 2-этоксиэтильная группа, метилтиометильная группа, этилтиометильная группа, 2-этилтиоэтильная группа, метилтиогруппа или этилтиогруппа;

/G/ R3 и R4 одинаковые или разные и каждая представляет собой метильную или этильную группу;

/H/ R5 атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензильная группа, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет от 1 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, /5-фенил-, 5-метил- или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа или фталидильная группа.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R1 X R2 такая же, как указано выше в /F/, R3 и R4 такие же, как указаны выше в /G/, R5 такой, как указан выше в /H/ и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 такой, как указан выше в /E/.

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются те соединения формулы /1/ или /Ia/ или их соли и /когда это им свойственно/ сложные эфиры, в которых:

1/ группа формулы R1-X-R2 метоксимельная группа, этоксиметильная группа, метилтиометильная группа, метилтиогруппа или этилтиогруппа;

/J/ R3 и R4 оба представляют собой метильные группы; и

/K/ R5 атом водорода, пивалоилоксиметильная группа, этоксикарбонилоксиметильная группа, /1-этоксикарбонилокси/-этильная группа, изопропоксикарбонилоксиметильная группа, /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метильная группа или фталидильная группа.

Особенно предпочтительны те соединения формулы /Ia/ и их соли и сложные эфиры, в которых R1-X-R2 такая, как указана выше в /I/, R3 и R4 такие, как указаны выше в /J/, R5 такой, как указанные выше в /K/, и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 такой, как указан выше в /E/.

Конкретными примерами соединений в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения показанной выше формулы /Ia/, в которых R1 X - R2, R3, R4, R5 и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 такие, как указаны в табл. 1. В табл. 1 использованы следующие аббревиатуры:

Bn бутил

Et этил

Etc этоксикарбонил

Me метил

Mod /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил

Phth 3-фталидил

Pom пивалоилоксиметил

Pr пропил

iPr изопропил

iPrc изопропоксикарбонил

Tz тетразол-5-ил

Из соединений, проиллюстрированных выше, предпочтительными являются соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 8586, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148 149, 150, 151, 152, 153, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 339 и 340; и более предпочтительными являются соединения 1, 2, 3, 4, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 231, 233, 247, 253, 260, 265, 270, 275, 278, 282, 284, 286, 301, 308, 311, 314, 317, 320, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337338 и 339.

Наиболее предпочтительными конкретными соединениями являются соединения N:

2.4-/1-гдрокси-1-метилэтил/2-метоксиметил-1- -[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота;

4. 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/1-{ -4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота;

26. 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота;

86. пивалоилоксиметил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат;

88. пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат;

94. пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат;

96. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}-метилимидазол-5-карбоксилат;

98. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}-метилимидазол-5-карбоксилат;

104. /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 2-этилтио-4-/1-дигидро-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил-метилимидазол-5-карбоксилат;

106. этоксикарбонилоксиметил 4- /1-гидрокси-1-метилэтил-2/-метоксиметил-1-{-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат;

108. этоксикарбонилоксиметил 2-этоксиметил-4- /гидрокси-1-метилэтил/-1-{ -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат;

114. этоксикарбонилоксиметил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат;

116. изопропилоксикарбонилоксиметил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил-/2-метоксиметил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат;

118. изопропилоксикарбонилоксиметил-2-этоксиметил-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат; и

124. изопропоксикарбонилоксиметил 2-этилтио-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилат;

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены самыми разнообразными способами, хорошо известными в области получения соединений этого типа. Например, они могут быть получены путем введения в химическое взаимодействие соединения формулы /II/:

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где

R2, R3, R4 и X такие, как указаные выше;

R1a когда X представляет собой атом кислорода: атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, или группа формулы R7CO-, где R7 атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода в кольце; или

когда

X представляет собой атом серы: алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, меркапто-защитная группа или упомянутая группа формулы R7CO-; и

R5a карбоксизащитная группа, с соединением формулы /III/:

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где

Y атом галогена; и R6a защищенная карбоксигруппа, защищенная тетразол-5-ильная группа, цианогруппа, карбамоильная группа или алкилкарбамоильная группа, в которой алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода/

с получением в результате соединения формулы /Ib/.

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где

R1a, R2, R3, R4, R5a, R6a и X - такие, как указаны выше / и, если это необходимо, преобразования любой группу, представленной символами R1a или R6a в группе представляющую символами R1 и R6 /соответственно/, и, хотя это и не обязательно, отщепления карбокси-защитной группы, образования соли и/или этерификации /с образованием сложного эфира/ полученного соединения.

Более подробно, соединения в соответствии с изобретением могут быть получены, как показано в приведенных в конце текста описания схемах A, B C реакций.

В приведенных формулах:

R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6", R6a, R7, X и Y такие, как указаны выше;

R1b когда X представляет собой атом кислорода; атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, или

когда X представляет собой атом серы: алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, или меркапто-защитная группа;

R1c алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода;

R8 алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или галогеналкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или фенильная группа, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и нитрогрупп;

M щелочной металл.

Примеры меркапто-защитных групп, которые могут быть представлены символом R1b, включают аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода /такая, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная или трет-бутильная группа/ замещена по крайней мере одной, а предпочтительно 1-3 арильными группами. Арильные группы являются ароматическим карбоциклическими группами, имеющими от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, и являются незамещенными или замещенными по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких аралкильных групп включают дифенилметильную, бис/4-метилфенил/-метильную, бис/4-метоксифенил/метильную и тритильную/ т.е. трифенилметильную/ группы, предпочтительно тритильную группу.

Примеры карбокси-защитных групп, которые представлены символом R5a или включены в защищенную группу, представленную символом R6a, включают сложно-эфирные группы, указанные в качестве примера выше в связи с группами, которые могут быть представлены символом R5.

Примеры тетразолил-защитных групп, которые могут быть включены в защищенную группу, представленную символом R6a, включают аралкильные группы, те, что указаны выше в связи с меркапто-защитными группами, которые могут быть включены в R1b, такие, как бензильная, дифенилметильная и тритильная группы, а предпочтительно тритильная группа.

Алкильная и циклоалкильная группы, которые могут быть представлены символами R1b и, R1c, являются, такими, как те, что указаны в качестве примера в связи с соответствующими группами, которые могут быть представлены символом R1.

Примеры алкилкарбамоильных групп, которые могут быть представлены символом R6a, включают метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, пропилкабамоильную, бутилкарбамоильную, третбутилкарбамоильную, пентилкарбамоильную, трет-петилкарбамоильную и гексилкарбамоильную группы, предпочтительно трет-бутилкарбамоильную и трет-пентилкарбамоильную группы.

Когда R7 представляет алкильную группу, ею может быть, например, метильная, этильная, пропильная, бутильная, трет-бутильная, пентильная, трет-пентильная или гексильная группа, предпочтительно метильная или этильная группа. Когда R7 представляет арильную группу, ею является карбоциклическая ароматическая группа, имеющая от 6 до 10 /предпочтительно 6 или 10/ атомов углерода в кольце, которая может быть незамещенной или замещенной в соответствии с приведенным общим указанием, например замещенной или незамещенной фенильной или нафтильной группой, предпочтительно фенильной группой.

Когда R8 представляет алкильную группу, эта группа имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть любой из тех алкильных групп, которые приведены в качестве примера выше в связи с R1, а наиболее предпочтительно является метильной группой. Когда R8 представляет галогеналкильную группу, эта группа имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть любой из тех галогеналкильных групп, которые указаны в качестве примера выше в связи с R5, например трифторметильной, трихлорметильной или 2,2,2-трихлорэтильной группой, предпочтительно трифторметильной группой. Когда R8 представляет фенильную группу, эта группа может быть незамещенной или замещенной атомом галогена, алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или нитрогруппой, и предпочтительными примерами таких групп являются фенильная, п-толильная, п-хлорфенильная, п-бромфенильная и п-нитрофенильная группы.

Примеры атомов галогена, которые могут быть представлены символом Y, включают атомы хлора, брома и иода.

Примеры щелочных металлов, которые могут быть представлены символом M, включают атомы лития, натрия и калия, из которых предпочтительными являются атомы лития и натрия.

Схема A реакции

Эта схема иллюстрирует получение соединений формулы /1a/.

Стадия A1:

На стадии A1 может быть получено соединение формулы /IV/ путем введения во взаимодействие соединения формулы /IIa/ с соединением формулы /III/, и предпочтительно, в инертном растворителе в присутствии основания.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, особенно ароматические углеводороды, такие, как бензол или толуол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол, этанол или трет-бутанол; амиды такие, как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон; кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон; нитрилы такие, как ацетонитрил; и сулфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Из них предпочтительными являются амиды, кетоны, нитрилы или сульфоксиды.

Аналогичным образом нет особого ограничения на природу используемого в этой реакции основания при условии, что оно не оказывает вредного влияния ни на какой реагент. Предпочтительные примеры оснований, которые могут быть использованы, включают: карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия или карбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития; алкоголяты щелочных металлов, такие, как метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия или метилат лития; и гидрокарбонаты щелочных металлов, такие, как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия. Из них предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем подходящей температурой для проведения реакции является, как было установлено данными изобретателями, температура от -10oC до 100oC, а более предпочтительно от 0oC до 80oC. Необходимое для реакции время может также быть изменено в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов, растворителя и основания. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным является период времени от 30 до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции целевое соединение формулы /IV/ может быть выделено из реакционной смеси традиционным способом. Подходящая процедура выделения содержит отгонку растворителя при пониженном давлении; добавление воды к остатку; экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; высушивание экстракта, например, над безводным сульфатом магния; и затем отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, в частности путем хроматографии на колонках.

Стадия A2:

Стадия A2 необязательна и включает ряд реакций, из которых при желании может быть проведена любая одна или несколько:

реакция A2/a/, при которой карбокси-защитные группы, представленные символом R5a и включенные в R6a, могут быть избирательно или неизбирательно деблокированы;

реакция A2/b/, при которой могут быть деблокированы тетразолил-защитные группы, включенные в R6a;

реакция A2/c/, при которой цианогруппа, карбамоильная группа или алкилкарбамоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода в алкильной части, может быть преобразована в тетразольную группу;

реакция A2/d/, при которой могут быть защищены карбоксигруппы в соединении, в котором R5 представляет атом галогена или R6 представляет карбоксигруппу;

реакция A2/e/, при которой может быть деблокирована меркапто-защитная группа, представленная символом R1b; и

реакция A2/f/, при которой в тех случаях, когда R1b представляет атом водорода, полученная гидрокси- или меркаптогруппа может быть ацилирована.

Указанные реакции могут быть осуществлены в любом подходящем порядке и описаны более подробно ниже.

Реакция A2/a/:

Характер реакции, используемой для деблокировки карбокси-защитной группы в реакции A2/a/, будет, конечно, изменяться в зависимости от характера отнимаемой защитной группы, как хорошо известно в данной области техники. Реакция может быть осуществлена с использованием технологических процессов, хорошо известных в области химии органического синтеза.

Например, когда карбокси-защитной группой является аралкильная группа, такая, как бензильная группа, она может быть отнята путем каталитического восстановления в атмосфере водорода. Давление водорода предпочтительно составляет от 1 до 5 атмосфер. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие, как метанол или этанол, и карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота. В этой реакции можно в равной мере использовать любой катализатор, обычно используемый для каталитического восстановления. Примеры включают палладий на древесном угле и оксид платины.

Когда карбокси-защитной группой является трет-бутильная или дифенилметильная группа, она может быть отнята путем взаимодействия с кислотой /предпочтительно минеральной кислотой, такой, как хлористоводородная или серная кислота, или органической кислотой, такой, как трифторуксусная кислота, метансульфокислота или п- толуолсульфокислота/. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеет особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры таких растворителей включают: спирты, такие, как метанол и этанол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан; воду; или смесь воды и любого одного или нескольких из указанных выше органических растворителей.

Сложно-эфирный остаток может быть удален посредством традиционной реакции гидролиза с использованием основания, предпочтительно гидроксида щелочного металла, такого, как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или карбоната щелочного металла, такого, как карбонат натрия или карбонат калия. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие, как метанол и этанол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан; воду; или смесь воды с любым одним или несколькими из указанных выше органических растворителей.

Эти реакции могут быть проведены в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для данного изобретения, хотя предпочтительная температура реакции изменяется в зависимости от способа деблокировки и природы растворителя. Однако подходящей температурой для осуществления реакции в общем является, как было установлено температура от 0oC до 100oC, а более предпочтительно от примерно комнатной температуры до 60oC. Необходимое для реакции время может также изменяться в широких пределах в зависимости от разных факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных предпочтительных условиях, что обычно будет достаточным период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции целевой продукт может быть извлечен из реакционной смеси традиционным способом, который будет зависеть от характера реакции деблокировки. Например, когда деблокировку осуществляют путем каталитического восстановления, продукт может быть извлечен путем отфильтровывания катализатора и затем отгонки растворителя. Когда деблокировку осуществляют, используя кислоту, продукт можно извлечь путем улавливания кристаллов, появляющихся в реакционной системе, фильтрованием или другим подходящим способом, или путем отгонки растворителя. Когда деблокировку осуществляют путем щелочного гидролиза, продукт может быть извлечен путем отгонки растворителя, нейтрализации остатка кислотой и улавливания кристаллов, появляющихся в водном растворителе; или путем нейтрализации смеси кислотой, экстракции продукта несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат, и отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способам, например путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, в частности путем хроматографии, в частности путем хроматографии на колонках.

Защитные группы, введенные в R5a и R6a, могут быть избирательно сняты путем подходящего выбора условий реакции.

Реакция A2 /b/:

Характер реакции, используемой для деблокировки тетразолил-защитной группы, введенной в защищенную группу, представленную символом R6a, в реакции A2/b/, будет, конечно, изменяться в зависимости от характера отжимаемой защитной группы, как хорошо известно в данной области техники. Реакция может быть осуществлена с использованием технологических процессов, хорошо известных в области органического синтеза.

Например, когда защитной группой является тритильная группа, она может быть отнята путем обработки защищенного соединения кислотой. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в реакции реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают воду и органические растворители, например: карбоновые кислоты, такие, как муравьиная и уксусная кислоты; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол и этанол; и смеси любых двух или более указанных выше растворителей.

Примерами кислот, которые могут быть использованы в этой реакции, являются: органические карбоновые и сульфокислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, метансульфокислота, п-толуосульфокислота и трифторуксусная кислота, и неорганические кислоты, такие, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота. Из них предпочтительной является уксусная, трифтоуксусная или хлористоводородная кислота.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, как было установлено, подходящей температурой для осуществления реакции является температура от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 10oC до 100oC. Время, подробное для реакции, может быть тоже изменено в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

Когда тетразолил-защитной группой является бензильная или дифенилметильная группа, она может быть отнята методом каталитического восстановления, описанным в реакции A2 /a/ в связи с отнятием аралкильных групп, используемых в качестве карбоксизащитных групп, с использованием катализатора, такого, как палладий или оксид платины.

После завершения реакции целевой продукт реакции может быть извлечен из реакционной смеси традиционным способом, например, так, как описано в связи с реакцией A2 /a/ в схеме A.

Реакция A2 /c/:

Конверсия цианогруппы, которая может быть представлена символом R6a, в тетразолильную группу в реакции A2 /c/ может быть осуществлена любым из следующих трех способов.

Реакция A2 /c 1 1/ с азидом щелочного металла.

Реакция может быть осуществлена путем введения в химическое взаимодействие цианосоединения с азидом щелочного металла /таким, как азид лития, натрия или калия, предпочтительно азид натрия/. Количество азида не является строго нормируемым, ходя изобретатели предпочитают использовать азид в количестве, по крайней мере эквимолекулярном по отношению к цианосоединению. Подходящее количество составляет 1 5 моль /более предпочтительно 1 3 моль/ азида на моль цианосоединения. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: простые эфиры, такие, как диоксан и 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие, как метанол и этанол; амиды, такие, как N, N-диметилформамид и N, N - диметилацетамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии галогенида аммония /такого, как аммонийфторид, аммонийхлорид или аммонийбромид, предпочтительно аммонийхлорид/. Количество используемого галогенида аммония не является строго нормируемым для изобретения, хотя изобретатели предпочитают использовать от 0,5 до 2 молей, а более предпочтительно от 1 до 1,2 моля галогенида аммония на моль цианосоединения.

Реакцию можно проводить в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, как было установлено, подходящей температурой для проведения реакции является температура от 70oC до 150oC, а более предпочтительно от 90oC до 120oC. Необходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше условиях, то обычно достаточным будет период времени от 10 ч до 7 дней, а более предпочтительно от 1 до 5 дней.

После завершения реакции продукт может быть извлечен путем добавления воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, такого, как этилацетат, к реакционной смеси, отделения полученного слоя органического растворителя, такого, как этилацетат, к реакционной смеси, отделения полученного слоя органического растворителя и отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Реакция A2 /c 1 2/ с триалкил- или триарилазидом четырехвалентного олова.

Эта реакция может быть осуществлена путем введения во взаимодействие /на первой стадии/ соответствующего цианосоединения с триалкилоловянным азидом, в котором каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода /предпочтительно триметилоловянным или триэтилоловянным азидом/ или приарилоловянным азидом /предпочтительно трифенилоловянным или тритолилоловянным азидом/ с образование оловянного аддукта, который затем /на второй стадии обрабатывают кислотой, основанием или фторидом щелочного металла. Количество используемого триалкил или триарилооловянного азида не является строго нормируемым, хотя изобретателя нашли подходящим использовать по крайней мере эквимолекулярное количество триалкил- или триарилоловянного азида по отношению к цианосоединению, предпочтительно от 1 до 3 моль, а более предпочтительно от 1 до 2 моль триалкил- или триарилоловянного азида на моль цианосоединения. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и гептан; галогенированные углеводороды, в частности галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие, как диоксан и 1,2-диметоксиэтан; сложные эфиры, такие, как этилацетат и бутилацетамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид.

Полученный оловянный аддукт затем обрабатывают кислотой /предпочтительно хлористоводородной или серной кислотой/, основанием /предпочтительно гидроксидом щелочного металла, таким, как гидроксид натрия или калия, карбонатом щелочного металла, таким, как карбонат натрия или калия, или гидрокарбонатом щелочного металла, таким, как гидрокарбонат натрия или калия/ или фторидом щелочного металла /предпочтительно фторидом натрия или калия/. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию, и на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: растворители, перечисленные выше для использования на первой стадии; спирты, такие, как метанол и этанол; вода; и водные спирты.

Указанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, найдено, что подходящей температурой для проведения реакции первой стадии является температура от 60oC до 150oC, а более предпочтительно от 80oC до 120oC. Время, необходимое для каждой из реакций, может тоже изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 8 ч до 7 дней, а более предпочтительно от 1 до 5 дней. На второй стадии реакции подходящей температурой реакции обычно является температура, приблизительно равная комнатной, причем реакция обычно заканчивается в пределах от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 6 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен путем добавления воды и несмешивающегося с водой органического растворителя /такого, как этилацетат/ к реакционной смеси, подкисления водного слоя неорганической кислотой /такой, как хлористоводородная кислота/, отделения полученного слоя органического растворителя и отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть затем дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Реакция А2/с-1-3/ с триалкил- или триарилгалогенидом четырехвалентного олова и азидом щелочного металла.

Эта реакция может быть проведена путем взаимодействия соответствующего цианосоединения с триалкилоловогологенидом или триарилоловогалогенидом /предпочтительно триметилоловохлоридом, триэтилоловохлоридом, трибутилоловохлоридом или трифенилоловохлоридом/ и азидом щелочного металла, вместо триалкилоловянного или триарилооловянного азида из реакции А2/с-1-2/. Примерами подходящих азидов щелочных металлов являются азид натрия и азид лития. Количества используемых триалкил- или триарилоловогалогенида и азида щелочного металла не являются строго нормируемыми, хотя найдено, что целесообразно использовать по крайней мере эквимолекулярное количество триалкил- или триарилоловогалогенида и азида щелочного металла по отношению к цианосоединению, предпочтительно от 1 до 3 моль, а более предпочтительно от 1 до 2 моль триалкил- или триарил-оловогалогенида и от 1 до 3 моль, а более предпочтительно от 1 до 2 моль азида щелочного металла на моль цианосоединения. Реакцию осуществляют в две стадии, каждая из которых может быть проведена аналогично тому, как описано выше для реакции А2/с-1-2/.

Конверсия алкилакарбамоильной или карбамоильной группы, представленной символом R6a, в тетразолильную группу может быть осуществлена путем сначала превращения алкилкарбамоильной или карбамоильной группы в цианогруппу и затем превращения цианогруппы в тетразолильную группу с использованием описанных реакций А2/с-1-/, А2/с-1-2/ и А2/с-1-2/. Конверсия алкилкарбамоильной или карбамоильной группы в цианогруппу может быть осуществлена одним из следующих двух способом.

Реакция А2/с-2-1/ с галогенирующим агентом для превращения алкилкарбамоильной группы в цианогруппу.

Эта реакция может быть осуществлена путем введения во взаимодействие соответствующего алкилкарбамоильного соединения с галогенирующим агентом, предпочтительно оксалилхлоридом, оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом. Количество используемого галогенирующего агента не является строго нормируемым, хотя найдено, что целесообразно использовать по крайней мере эквимолекулярное количество галогенирующего агента по отношению к алкилкарбамоильному соединению, предпочтительно от 1 до 3 моль, а более предпочтительно от 1 до 2 моль галогенирующего агента на моль алкилкарбамоильного соединения. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и гептан; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и сложные эфиры, такие, как этилацетат и бутилацетат.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем целесообразно осуществлять эту реакцию при температуре от -10oC до 100oC, а более предпочтительно от 0oC до 50oC. Необходимое для реакции время может тоже изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 10 мин до 16 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 6 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен традиционным способом. Например, подходящая процедура извлечения включает в себя добавление слабо основного водного раствора, например водного раствора гидрокарбоната щелочного металла /предпочтительно гидрокарбоната натрия/, и несмешивающегося с водой органического растворителя, такого, как этилацетат ацетат, к реакционной смеси, отделение полученного слоя органического растворителя и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть затем дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Реакция А2/с-2-2/ с дегидратирующим агентом для превращения карбамоильной группы в цианогруппу.

Эта реакция может быть проведена взаимодействием соответствующего карбамоильного соединения с дегидратирующим агентом, предпочтительно ангидридом кислоты, таким, как уксусный, трифторуксусный, метансульфоновый или трифторметансульфоновый ангидрид, или тионилхлоридом. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и гептан; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; и сложные эфиры, такие, как этилацетат и бутилацетат. Реакцию осуществляют в присутствии органического амина, предпочтительно триэтиламина, пиридина или N-метилморфолина.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -10oC до 100oC, а более предпочтительно от 0oC до 50oC. Необходимое для реакции время может тоже изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 10 мин до 16 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 6 ч.

После завершения реакции продукт может быть извлечен путем добавления к реакционной смеси слабо основного водного раствора /такого, как водный раствор гидрокарбоната натрия/ и несмешивающегося с водой органического растворителя, такого, как этилацетат, отделения полученного слоя органического растворителя и отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть затем дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Реакция А2/d/:

Карбокси-защитная реакция в реакции А2/d/ может быть осуществлена традиционным способом, хорошо известным в области химии органического синтеза.

Например, реакция может быть проведена путем введения во взаимодействие соответствующей карбоновой кислоты с соединением формулы R5a-Z/IX/ (где R5a такой, как указан выше, и Z атом галогена, такого, как атом хлора, брома или иода, или группа формулы OSO3R5a, в которой R5a такой, как указан выше), предпочтительно в присутствии основания.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: амиды, такие, как N,N-диметилформамид или H,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон; и нитрилы, такие, как ацетонитрил. Из них предпочтительными являются амиды или кетоны.

Примерами оснований, которые могут быть использованы, являются: карбонаты щелочных металлов, такие, как карбонат натрия и карбонат калия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие, как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие, как гидрид натрия, гидрид лития и гидрид калия; и третичные амины, такие, как триэтиламин, N-метилморфолин и диизопропилэтиламин. Из них предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов и третичные амины.

Условия реакции, включая температуру реакции и время, и процедура извлечения аналогичны тем, что описаны выше для стадии AI схемы A реакции.

Когда вводимой карбокси-защитной группой является алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, реакция может быть осуществлена путем введения во взаимодействие соответствующей карбоновой кислоты со спиртом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода /таким, как метанол, этанол, пропанол или гексанол/ в присутствии кислотного катализатора /такого, как хлорводород или серная кислота/ с использованием спирта в качестве растворителя. Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 100oC. Необходимое для реакции время тоже может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то будет достаточным период времени от 1 до 24 ч. В соответствии с другим вариантом такие защитные группы могут быть введены путем обработки соответствующей карбоновой кислоты галогенирующим агентом /таким, как фосфопентахлорид, тионихлорид и оксалилхлорид/ в инертном растворителе /предпочтительно галогенированном углеводороде, таком, как метиленхлорид или хлороформ; простом эфире, таком, как тетрагидрофуран иди диоксан; или ароматическом углеводороде, таком, как бензол или толуол/ с получением соответствующего галогенангидрида и затем введения этого галогенангидрида во взаимодействие с соответствующим спиртом /при получении сложного трет-бутилового эфира желательно вместо спирта использовать трет-бутилат калия/ в присутствии основания /например, органического амина, такого, как триэтиламин/. Эти реакции тоже могут протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, целесообразно проводить обе реакции примерно при комнатной температуре. Необходимое для реакций время тоже может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакции проводят при указанных предпочтительных условиях, то обычно будут достаточными период времени от 30 мин до 5 ч для первой реакции и период времени от 30 мин до 10 ч для второй реакции. Целевое соединение может быть затем извлечено традиционным способом, например аналогичным тем, что описаны выше в стадии A1 схемы A реакции.

Реакция A2/e/:

Отнятие меркапто-защитной группы, представленной символом R1b, в реакции A2/e/ может быть осуществлено путем обработки защищенного соединения кислотой /такой, как трифторуксусная кислота или смесь бромистоводородной и уксусной кислот/ и может быть проведено аналогично тому, как описано выше для деблокировки карбокси-защитной группы кислотой в описанной выше реакции A2/a/.

Реакция A2/f/:

Ацилирование в реакции A2/f/ может быть проведено путем обеспечения взаимодействия соединения, где R1b атом водорода, с алканоилгалогенидом, имеющим от 2 до 6 атомов углерода, например ацетилхлоридом, пропионилхлоридом, бутирилбромидом, валерилхлоридом или гексаноилхлоридом; смешанным ангидридом кислоты, таким, как смешанный ангидрид между муравьиной и уксусной кислотами; или ангидридом карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, таким, как уксусной, пропионовый, валериановый или гексановый ангидрид. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; сложные эфиры, такие, как этилацетат; и простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан. Реакцию осуществляют в присутствии основания, например органического третичного амина, такого, как триэтиламин, пиридин, пиколин, дутидин или N,N-диэтил-N-изопропиламин.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, целесоообразно проводить реакцию при температуре от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 0oC до 80oC. Необходимое для реакции время тоже может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. Но, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 1 до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции продукт реакции может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом, например, аналогично тому, как описано для выделения соединения на описанной выше стадии A1 схемы A реакции.

В этой стадии, чтобы ацилировать группу формулы R1b-X-P2, где R1b-атом водорода, без оказания влияния на гидроксильную группу, присутствующую в заместителем в положении 4 на имидазольном кольце [т.е. в группе формулы -C/OH/R3R4/- является предпочтительным использовать реакцию только для соединений, в которых группы представленные символами R3 и R4, являются алкильными группами и гидрокси или меркаптогруппа, представленная формулой R1b-X-, связана с первичным или вторичными атомом например, [-CH2- или [-CH(CH3)-] в группе, представленной символом R2.

Однако в случае тех соединений, в которых группы, представленные символами R3 и R4, являются атомами водорода и гидрокси- или меркаптогруппа, представленная формулой R1b-X-, связана с вторичным или третичным атомом углерода в группе, представленной символам R2, или тех соединений, в которых группа, представленная символом R3, является алкильной группой, группа, представленная символом R4, является атомом водорода и гидрокси- или меркаптогруппа, представленная формулой R1b-X-, связана с третичным атомом углерода в группе, представленной символом R2, является предпочтительным защищать гидроксигруппу в заместителе в положении 4 имидазольного кольца взаимодействием гидрокси или меркаптосоединения с бензилгалогенидом, в котором бензольное кольцо является незамещенным или замещенным алкильной или алкоксильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода /таким, как бензилхлорид, бензилбромид, п-метилбензилхлорид или п-метоксибензилхлорид, предпочтительно бензилхлорид или п-метокси-бензилхлорид/. Затем осуществляют упомянутую реакцию ацилирования гидрокси- или меркаптофогруппы, представленной формулой R1b-X-, защищая при этом гидроксигруппу в заместителе в положении 4 имидазольного кольца, и затем отнимают гидрокси-защитную бензильную или замещенную бензильную группу. Гидрокси-защитная реакция может быть проведена аналогично тому, как описано выше на стадии A1 схемы A, а реакция деблокировки защищенной гидроксигруппы может быть проведена аналогично реакции деблокировки для отнятия карбоксизащитной группы, которая является аралкильной группой, в описанной реакции A2/a/.

Схема B реакции

По этой схеме получают соединение формулы /1c/, то есть соединение формулы /1a/, в которой группа, представленная символом R1, является атомом водорода.

Стадия B1:

На стадии B1 может быть получено соединение формулы /IV/ путем введения во взаимодействие соединения формулы /III/ с соединением формулы /V/. Эта реакция, по существу, такая же и может быть осуществлена с использованием таких же самых реагентов и условий реакции, как на описанной выше стадии A1 схемы A реакции.

Стадия B2:

На стадии B2 может быть получено соединение формулы /IVa/ взаимодействием соединения формулы /VI/ с соединением R5OM /VII/. Количество соединения формулы /VII/, используемого в этой реакции, не является строго нормируемым, но обычно целесообразно использовать по крайней мере эквимолекулярное количество соединения формулы /VII/ по отношению к соединению формулы /VI/. Более предпочтительно использовать от 1 до 3 моль, а еще более предпочтительно от 1 до 2 моль соединения формулы /VII/ на моль соединения формулы /VI/.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: спирты, представленные формулой R5aOH /где R5a такой, как указан выше/; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан; и галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ. Можно использовать только один из указанных органических растворителей или смесь любых двух или более из них. Из этих растворителей предпочтительными являются спирты или эфиры.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от природы соединений, используемых в качестве исходных материалов. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -20oC до 80oC, а более предпочтительно от -10oC до 40oC. Необходимое для реакции время может тоже изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции продукт формулы /IVa/ может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом. Один из подходящих технологических процессов выделения включает в себя: отгонку растворителя при пониженном давлении; добавление к остатку воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, такого как этилацетат; отделение слоя органического растворителя, содержащего целевое соединение; высушивание его над высушивающимся веществом, таким, как безводный сульфат магния; и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Стадия B3:

На стадии B3 из соединения формулы /IVa/ может быть получено соединение формулы /Ic/ аналогично тому, как описано выше в связи с реакциями A2/a/ и A2/d/ на стадии A2 схемы A.

Схема C реакции

По этой схеме получают соединение формулы /Id/, то есть соединение формулы /Ia/, где R1 алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, или циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода.

Стадия C1:

На стадии C1 получают соединения формулы /IVc/ путем введения во взаимодействие соединения формулы /IVb/ с соединением формулы /XI/ или /XIa/:

/R8SO2/2O

R8SO2Y

/где R8 и Y такие, как указаны выше/ в присутствии основания.

Количество соединения формулы /XI/ или /XIa/, используемого в этой реакции, не является строго нормируемым, хотя предпочтительно использовать по крайней мере эквимолекулярное количество соединения формулы /XI/ или /XIa/ по отношению к соединению формулы /IVb/. Более предпочтительно использовать от 1 до 3 моль, а еще более предпочтительно от 1 до 2 моль соединения формулы /XI/ или /XIa/ на моль соединения формулы /IVb/.

Природа основания, используемого в этой реакции, не является важной при условии, что оно не оказывает вредного влияния на реагенты, и любое основание, обычно используемое в реакции сульфонилирования этого типа, может быть в равной мере использовано в данной реакции. Предпочтительными примерами оснований, которые могут быть использованы, являются органические амины, такие, как триэтиламин, N, N-диизопропил-N-этиламин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло [4.3.0] -5-нонен, 1,8-диазабицикло [5.4.0] -7-ундекан и 1,4-биазабицикло [2.2.2] октан. Из них особенно предпочтительными являются триэтиламин или N, N-диизопропил-N-этиламин. Количество основания, используемого в этой реакции, не является строго нормируемым, хотя данные изобретатели предпочитают использовать по крайней мере эквимолекулярное количество основания по отношению к соединению формулы /IVb/. Более предпочтительно использовать от 1 до 3 моль, а еще более предпочтительно от 1 до 2 моль основания на моль соединения формулы /IVb/.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как бензол, толуол или гексан; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; и сложные эфиры, такие, как этилацетат. Из них предпочтительными являются галогенированные углеводороды или простые эфиры.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения, хотя предпочтительная температура реакции зависит от природы соединений, используемых вы качестве исходных материалов. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -10oC до 80oC, а более предпочтительно от 0oC до 50oC. Необходимое для реакции время тоже может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточен период времени от 1 до 24 ч, а предпочтительно от 4 до 16 ч.

После окончания реакции ее продукт формулы /IVc/ может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом. Один из подходящих технологических процессов выделения включает в себя: добавление воды к остатку; экстрагирование его несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; высушивание экстракта над высушивающим веществом, таким, как безводный сульфат магния; и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

В этой реакции, чтобы сульфонилировать группу формулы H-O-R2 без оказания влияния на гидроксигруппу, присутствующую в заместителе в положении 4 на имидазольном кольце (то есть в группе формулы -C/OH/R3R4 ), является предпочтительным использовать реакцию только для соединений, в которых группы, представлены символами R3 и R4, являются алкильными группами и гидроксигруппа связана с первичным или вторичным атомом углерода (таким, как -CH2- или -CH/CH3/-) в группе, представленной символом R2.

Однако в случае тех соединений, в которых группы, представленные символами R3 и R4, являются атомами водорода и связаны с вторичным или третичным атомом углерода в группе, представленной символом R2, или тех соединений, в которых группа, представленная радикалом R3, является алкильной группой, группа, представленная символом R4, является атомом водорода и гидроксигруппа связана с третичным атомом углерода в группе, представленной символом R2, является предпочтительным защищать гидроксигруппу в заместителе в положении 4 имидазольного кольца взаимодействием соединения с бензилгалогенидом, в котором бензольное кольцо является незамещенным или замещенным алкильной или алкоксильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, /таким, как бензилхлорид, бензилбромид, п-метилбензилхлорид или п-метоксибензилхлорид, предпочтительно бензилхлорид или п-метоксибензилхлорид/. Затем осуществляют упомянутую выше реакцию сульфонилирования гидроксигруппы в группе, представленной формулой H-O-R2, защищая при этом гидроксигруппу в заместителе в положении 4 имидазольного кольца, и затем отнимают гидрокси-защитную бензильную или замещенную бензильную группу. Гидрокси-защитная реакция может быть приведена аналогично тому, как описано выше на стадии А1 схемы А, а реакция деблокировки защитной гидроксигруппы может быть проведена аналогично реакции деблокировки для отнятия карбокси-защитной группы, которая является аралкильной группой, в описанной выше реакции A2/a/.

Стадия C2:

На стадии C2 получают соединение формулы /IVd/ путем введения во взаимодействие соединения /IVc/ с соединением формулы R1cXM /VIII/.

Количество соединения формулы /VIII/, используемого в этой реакции, не является строго нормируемым, хотя предпочтительно использовать по крайней мере эквимолекулярное количество соединения формулы /VIII/ по отношению к соединению формулы /IVc/. Является более предпочтительным использовать от 1 до 3 моль, а еще более предпочтительным от 1 до 2 моль соединения формулы /VIII/ на моль соединения формулы /IVc/.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как бензол, толуол или гексан; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие, как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол, или трет-бутанол (предпочтительно, когда соединение формулы /VIII/ является алкоксидом щелочного металла, спирт, соответствующий этому алкоксиду); кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон; амиды, такие, как N, N диметилформамид или N, N-диметилацетамид; и сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид. Из них предпочтительными являются простые эфиры, спирты, кетоны или амиды.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от природы соединений, используемых в качестве исходных материалов. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -10oC до 120oC, а более предпочтительно от 0oC до 100oC. Необходимое для реакции время может тоже изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 30 мин до 24 ч, а предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции ее продукт формулы /IVd/ может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом, например, аналогично тому, что описано на стадии A1 в схеме А реакции.

Стадия C3:

На стадии C3 получают соединение формулы /1d/ из соединения формулы /IVd/ в манере, аналогичной той, что описана в связи с реакциями A2 /a/ A2/d/ на стадии А2 схемы А.

Получение исходных материалов.

Многие из исходных материалов, используемых в этих реакциях, являются хорошо известными соединениями, а другие могут быть получены хорошо известными реакциями, обычно используемыми для аналогичных соединений. Исходные материалы формул /IIa/ и /V/, используемые в схемах А и Б, могут быть получены, как показано в схемах D G реакций, приведенных в конце текста описания.

В приведенных формулах:

R1b, R1c, R2, R3, R4, R5a, R7, X, Y и M такие, как указаны выше;

R9 атом галогена, предпочтительно атом хлора, брома или йода, или группа формулы R1b-X- /где R1b и X такие, как указаны выше/;

R10 алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно метильная или этильная группа;

R11 и R12 одинаковые или разные и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, при условии, что общее число атомов углерода в атомах или группах, представленных символами R11 и R12, равно 3 или менее;

R13 имидазолил-защитная группа; и

R14 алканоильная группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода.

Примерами имидазолил-защитных групп, которые могут быть представлены символом R13, являются: аралкильные группы, в которых алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена по крайней мере одной, предпочтительно от 1 до 3 арильных групп, которые сами могут быть, хотя и не обязательно, замещены по крайней мере одной нитрогруппой или алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, например бензильной, паранитробензильной, пара-метоксибензильной, дифенилметильной и тритильной группами; и алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, такие, как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная и бутоксиметильная группы. Из них предпочтительными являются бензильная, пара-нитробензильная, пара-метоксибензильная, тритильная, метоксиматильная и этоксиметильная группы, а более предпочтительными бензильная или третильная группа.

Схема D реакции.

Схема D состоит из получения соединения формулы /IIa/.

Стадия D1:

На стадии D1 получают имидазол-4-5-дикарбонитрил формулы /XIV/ путем введения во взаимодействие сложно-эфирного ортосоединения /XII/ с диаминомалеонитрилом формулы /XIII/, причем реакция может быть осуществлена традиционным способом [таким, как способ Р.В. Бегланда и др. журнал "Органическая химия", 39, 2341 /1974 г./] В этой реакции сложно-эфирное ортосоединение формулы /XII/ взаимодействует с диаминомалеонитрилом в инертном растворителе. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие, как 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран и диоксан; и нитрилы, такие, как ацетонитрил.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является необходимой для настоящего изобретения. В общем данные изобретатели нашли целесообразным осуществлять реакцию при температуре от 50oC до 180oC, а более предпочтительно от 80oC до 150oC. Необходимое для реакции время может также изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным периоды времени от 1 до 24 ч, а предпочтительно от 2 до 10 ч.

Продукт формулы /XIV/ реакции может быть выделен из реакционной смеси путем сбора с помощью фильтрации появляющихся кристаллов или путем отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Стадия D2.

Стадия 2 состоит из получения соединения формулы /XV/ путем нагревания соединения формулы /XIV/ с обратным холодильником в течении проходящего периода, например, от 1 до 20 ч /более предпочтительно от 3 до 17 ч/ в присутствии водной неорганической кислоты, такой как водная хлористоводородная кислота. Продукт формулы /XV/ реакции может быть извлечен путем осаждения при охлаждении кристаллов с помощью фильтрации или путем отгонки растворителя.

Стадия D3.

Стадия D3 заключается в получении соединения формулы /XVI/ путем защиты карбоксигруппы соединения формулы /XV/. Эта реакция по существу такая же и может быть осуществлена так же, как та, что описана выше в связи с реакцией A2/d/ на стадии A2 схемы A реакции.

Стадия D4.

На стадии D4 получают соединение формулы /IIa/ взаимодействием соединения формулы /XVIa/, которое является соединением формулы /XVI/, где R9 - группа формулы RIb-X-/ в которой RIb и X такие, как указаны выше/, с восстановителем и/или реактивом Гриньяра формулы /XXV/ и/или /XXVa/:

R3a-Mg-Y /XXY/

R4a-Md-Y /XXYa/

где

Y такой, как указан выше, а R3a и R4a одинаковые или разные и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода.

В этой реакции соединение формулы /IIa/, где R3 и R4 представляет атомы водорода, получают путем введения во взаимодействие соединения формулы /XVIa/ с 3 или более молями предпочтительно от 3 до 4 молями восстановителя. Соединение формулы /IIa/, где R3 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и R4 представляет атом водорода, получают путем введения во взаимодействие соединения формулы /XVIa/ с приблизительно 2 молями восстановителя и затем с реактивом Гриньяра формулы /XXV/. Соединение формулы /IIa/, где R3 и R4 - одинаковые или разные и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, получают взаимодействием соединения формулы /XVIa/ с приблизительно 2 молями гриньяровского реактива формулы /XXV/ и затем с гриньяровским реактивом формулы /XXVa/. И соединение формулы /IIa/, где R3 и R4 одна и та же алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, получают взаимодействием соединения формулы /XVIa/ с приблизительно 3 или более молями, предпочтительно от 3 до 4 молей гриньяровского реагента формулы /XXV/ и /XXVа/.

Реакцию соединения формулы /XVTa/ с восстановлением предпочтительно осуществляют в инертном растворителе.

Примерами восстановителей, которые могут быть использованы, являются: гидриды алкилалюминия, такие, как дизобутилалюминий гидрид; и боргидриды щелочных металлов, такие, как натрийборгидрид или натрий цианборгидрид. Их них предпочтительными являются диизобутилалюминийгидрид или натрийборгидрид.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии реактора. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: углеводороды, такие, как толуол или гексан; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол или этанол; вода; или смеси воды и любого одного или нескольких из указанных выше органических растворителей. Предпочтительный растворитель будет меняться в зависимости от природы восстановителя. Например, когда восстановителем является алкилалюминийгидрид, предпочитаются углеводороды и простые эфиры, а когда восстановитель представляет собой борогидрид щелочного металла, то предпочтительными являются спирты, вода или водные спирты.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является необходимой для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -30oC до 80oC. В частности, когда восстановителем является алкилалюминийгидрид, предпочтительной будет температура в диапазоне от -20oC до 20oC. Когда восстановитель представляет собой боргидрид щелочного металла, предпочтительной является температура в диапазоне от 0oC до 50oC. Необходимое для реакции время мо- жет изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 1 до 24 ч, а более предпочтительно от 5 до 16 ч.

Реакцию между соединением формулы /XVIa/ и реактивом Гриньяра обычно и предпочтительно осуществляют осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как гексан или толуол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир; и галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид. Из них предпочтительными являются эфиры простые или галогенированные углеводороды.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является строго необходимой для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от -50oC до 100oC, а более предпочтительно от -10oC до 50oC. Необходимое для реакции время может тоже изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 30 мин до 24 часов, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции целевой продукт каждой реакции может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом. Один из подходящих методов выделения включает в себя: добавление воды или водного раствора аммонийхлорида к реакционному раствору; перемешивание полученной смеси при комнатной температуре; отфильтровывание нерастворимого вещества, если оно есть; экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, таким, как этилацетат; промывку экстракта водой; высушивание экстракта над высушивающим веществом, таким, как безводный сульфат магния; и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно хроматографии на колонках.

Схема E реакции

Схема E реакции обеспечивает альтернативный способ получения соединения формулы /IIa/.

Стадия E1.

На стадии E1 получают соединение формулы /XVII/ взаимодействием соединения формулы /XIVa/, являющегося соединением формулы /XIV/, где R9 представляет группу формулы R1b-X-/ в которой R1b и X такие, как указаны выше/, с восстановителем и/или с реактивом Гриньяра формулы /XXV/ и/или /XXVa/. Эта реакция по существу такая же и может быть выполнена так же, как та, что описана в связи со стадией D4 описанной выше схемы D реакции.

В этой реакции соединение формулы /XVII/, где R3 и R4 представляют атомы водорода, получают путем взаимодействия соединения формулы /XIVa/ с 2 или более молями восстановителя. Соединение формулы /XVII/, где R3 представляет атом водорода, а R4 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, получают взаимодействием соединения формулы /XIVa/ с приблизительно 2 молями восстановителя и затем с реактивом Грильяра формулы /XXVa/. Соединение формулы /XVII/, где R3 и R4 одинаковые или равные и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, получают взаимодействием формулы /XIVa/ с приблизительно 2 молями реактива Гриньяра формулы /XXV/ и затем с реактивом Гриньяра формулы /XXVa/. Соединение формулы /XVII/, где R3 и R4 одна и та же алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, получают взаимодействие соединения формулы /XVIa/ с 3 или более молями реактива Гриньяра формулы /XXV/ или /XXVa/.

Стадия E2.

На стадии E2 получают соединение формулы /XVIII/ путем гидролиза цианогруппы соединения формулы /XVII/ со щелочью или кислотой.

Гидролиз в щелочной среде может быть осуществлен путем введения во взаимодействие соединения формулы /XVII/ с основанием /предпочтительно гидроксидом щелочного металла, таким, как литийгидроксид, натрийгидроксид или калийгидроксид/ в инертном растворителе /предпочтительно спирте, таком, как метанол или этанол; простом эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан; воде; или смеси воды и любого одного или нескольких из указанных органических растворителей/.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является строго обязательной для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 20oC до 100oC. Необходимое для реакции время тоже можно изменять из широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно будет достаточен период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции продукт может быть выделен с помощью традиционного процесса выделения, например, включающего в себя нейтрализацию реакционной смеси неорганической кислотой, такой, как хлористоводородная кислота; улавливание появляющихся в реакционной системе кристаллов путем фильтрации или отгонку растворителя. Альтернативный процесс выделения включает добавление к нейтрализованной реакционной смеси воды и несмешивающегося с водой органического растворителя; отделение органического слоя; промывку органического слоя водой и затем высушивание и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографмии, особенно путем хроматографии на колонках.

Гидролиз в кислой среде может быть осуществлен подобно тому, как описано в связи со стадией D2 описанной выше схемы D.

Стадия E3.

На стадии E3 соединение формулы /IIa/ получают защитой карбоксигруппы в соединении формулы /XVIII/. Эта реакция по существу такая же и может быть осуществлена так же, как та, что описано в связи с реакцией A2 /d/ на стадии A2 описанной выше схемы A реакции.

Схема F реакции.

Схема F заключается в альтернативном способе получения соединения формулы /XVIb/, являющегося соединением формулы /XVI/, где R9 представляет группу формулы R1c-X /в которой R1c и X такие, как указано выше/, а R2 представляет группу формулы -C/R11//R12/-, в которой R11 и R12 такие, как указаны выше и предпочтительно и R11 и R12 атомы водорода.

Стадия F1.

На стадии F1 получают соединение /XX/ защитой имидазольной группы соединения формулы /XIX/.

Эта реакция может быть осуществлена путем введения во взаимодействие соединения формула /XIX/ с соединением формулы /XXVI/:

R13-Y /XXVI/

где

R13 и Y такие, как указаны выше. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид или хлороформ; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; и кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является строго обязательной для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 20oC до 80oC. Небходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточным будет период времени от 1 до 24 ч, а более предпочтительно от 3 до 8 ч.

Продукт формулы /XX/ может быть выделен путем добавления воды к реакционной смеси, экстрагирования смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем, промывания экстракта водой, высушивания его и отгонки растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно хроматографии на колонках.

Стадия F2.

На стадии F2 получают соединение формулы /XXI/ галогенированием соединения формулы /XX/.

Эта реакция может быть осуществлена путем введения во взаимодействие соединения формулы /XX/ с галогенирующим веществом /предпочтительно N-хлорсукцинимидом, N-бромсукцинимидом, N-иодсукцинимидом или 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоином/. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорметан. Реакцию осуществляют в присутствии катализатора, предпочтительно бензоилпероксида или азобисизобутиронитрила.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является строго обязательной для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 100oC, а более предпочтительно от 20oC до 80oC. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 10 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 30 мин до 16 ч.

При желании реакция может быть заметно ускорена путем ее осуществления под излучением лампы с вольфрамовой нитью.

Продукт формулы /XXI/ реакции может быть выделены путем промывки реакционной смеси водой, высушивания над высушивающим веществом, таким, как безводный сульфат магния, и отгонки растворителя, при необходимости продукт может дополнительно очищен традиционным способом, например, путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно хроматографии на колонках.

Стадия F3.

На стадии F3 получают соединение формулы /XXII/ путем введения во взаимодействие соединения формулы /XXI/ с соединением формулы /VIII/. Эта реакция по существу такая же и может быть осуществлена так же, как та, что описана в связи со стадией C2 схемы C реакции.

Стадия F4.

На этой стадии получают соединение формулы /XVIb/ путем деблокировки имдазолил-защитной группы в соединении формулы /XXII/. Реакция, используемая для отнятия защитной группы, будет меняться в зависимости от природы защитной группы, но все это будут хорошо известные способы в химии органического синтеза.

Например, когда имидазолил-защитной группой является тритильная или алкоксильная группа, она может быть отнята взаимодействием защищенного соединения с кислотой /предпочтительно неорганической, такой, как хлористоводородная или серная кислота, или органической, такой как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота/. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей является спирты, такие, как метанол или этанол; простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран или диоксан; жирные кислоты, такие, как уксусная кислота; вода; или смесь воды и любого одного или нескольких из упомянутых выше органических растворителей.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является строго обязательной для изобретения. В общем, целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 10oC до 100oC. Необходимое для реакции время можно тоже изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции продукт может быть выделен традиционным способом. Например, один из подходящих способов выделения включает в себя: отгонку растворителя и очистку продукта, например, путем перекристаллизации; или нейтрализацию реакционной смеси слабо основным водным раствором, таким, как водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагирование смеси несмешивающимся с водой органическим растворителем и отгонку растворителя. При необходимости продукт может быть дополнительно очищен традиционным способом, например путем перекристаллизации или различными методами хроматографии, особенно путем хроматографии на колонках.

Когда имидазолил-защитной группой является аралкильная группа, такая, как бензильная, п-нитробензильная или дифенилметильная группа, она может быть отнята с использованием реакции, аналогичной той, что описана в связи с реакцией A2/a/ каталитического восстановления на стадии A2 описанной выше схемы A реакции. При осуществлении этой реакции она может быть часто ускорена путем добавления в реакционную систему от 1 до 3 молей водной хлористоводородной или п-толуолсульфокислоты.

Схема G реакции.

В схеме G реакции получают соединение формулы /V/.

Стадия GI.

На стадии GI получают соединение формулы /XXIII/ взаимодействием соединения формулы /XVIc/, которым является соединение формулы /XVI/, где R9 атом хлора, с соединением формулы /XXVII/:

R14-X-M

где

R14, X и M такие, как указаны выше. Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Не имеется особого ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются: амиды, такие, как N,H-диметилформаид или N,N-диметилацетамид; и кетоны, такие, как ацетон или метилэтилкетон.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, точная температура реакции не является строго обязательной для изобретения. В общем нашли целесообразно осуществлять реакцию при температуре от 0oC до 120oC, а более предпочтительно от 20oC до 80oC. Необходимое для реакции время тоже можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию осуществляют при указанных предпочтительных условиях, то обычно будет достаточным период времени от 30 мин до 24 ч, а более предпочтительно от 1 до 16 ч.

После завершения реакции продукт формулы /XXIII/ может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом, например так, как описано в связи со стадией A1 описанной выше схемы A реакции.

Стадия G2.

На стадии G2 получают соединение формулы /XXIV/ взаимодействием соединения формулы /XXIII/ с восстановителем и/или реактивом Гриньяра формулы /XXV/ и/или /XXVa/. Эта реакция по существу такая же и может быть осуществлена так же, как та, что описана в связи со стадией D4 описанной выше схемы D.

Стадия G3.

На стадии G3 получают соединение формулы /V/ путем ацилирования соединения формулы /XXIV/. Эта реакция может быть осуществлена с использованием арилкарбонилгалогенида /такого, как бензолхлорид, п-метилбензоилхлорид, п-метоксибензоилхлорид, п-хлорбензоилхлорид или нафтоилхлорид/ или алканоилгалогенида или ангидрид кислоты, как описано в связи с реакцией A2/f/ на стадии A2 описанной выше схемы A реакции.

Продукт этой реакции может быть выделен из реакционной смеси традиционным способом, например, как описано в связи со стадией A2/f/ описанной выше схемы A реакции.

Биологическая активность.

Соединения в соответствии с изобретением проявляют отличный тормозящий эффект против повышения кровяного давления, вызываемого ангиотензином-II и, следовательно, весьма полезны для предотвращения или лечения заболевания системы кровообращения в качестве гипотензивного /понижающего кровяное давление/ лекарственного средства или лечебного лекарственного средства для сердечно-сосудистых заболеваний.

Их биологическая активность была определена посредством следующего эксперимента.

Оценка активности рецепторного блокирования AII по торможению прессорной /сосудосуживающей/ реакции на ангиотензин-II

Биологическая активность каждого соединения была оценена путем определена дозы, необходимой для торможения сосудосуживающей реакции на введенный внутривенно ангиотензин-II на пятьдесят процентов /ID50/ на крысах. Крыс-самцов Wister-Jmamichi, каждая массой 300 400 г, анестезировали путем внутрибрюшинной инъекции 100 мг/кг натрийтиобутабарбитала /торговая марка - "Инактин"/, и ввели две полые иглы: одну в бедренную артерию, а другую в бедренную вену для введения лекарства. Ввели внутривенно 50 мг/кг ангиотензина-II и интервалами примерно 10 мин и увидели, что кровяное давление /обычно около 50 мм рт. ст./ повысилось. Получив постоянные прессорные реакции на ангиотензин-II, ввели внутривенно испытываемое соединение. Через 2 мин опять ввели ангиотензин-II и оценили тормозящий эффект испытываемого соединения. Выраженное в процентах торможение прессорной реакции на ангиотензин-II при постепенном повышении количества испытываемого соединения использовали для вычисления значения ID50. Ангиотензин-II использовали при этом испытании растворенным в 0,5% бычьем сывороточном альбумине /БСА/, а испытываемое соединение было растворено в 100% диметилсульфоксиде /ДМСО/. Определенные таким образом значения ID50 показаны в табл. 2.

После этого соединения в соответствии с изобретением идентифицируют по номеру одного из следующих ниже примеров, которые иллюстрируют их получение.

Соединения в соответствии с изобретение могут быть введены, например, орально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или т.п. или парентерально в виде инъекции, суспозитория или т.п. Эти фармацевтические препараты могут быть изготовлены традиционными способами с использованием вспомогательных веществ, обычно известных в данной области, таких, как эксципиенты, связующие, разрыхляющие, смазывающие, стабилизирующие и корригирующие вещества и т.п. Хотя дозировка может изменяться в зависимости от симптомов и возраста пациента, характера и тяжести заболевания или расстройства и пути и способа введения, в случае орального введения в организм взрослого больного человека соединения в соответствии с изобретением могут обычно быть введены при общей дневной дозе от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 300 мг, в виде разовой дозы или в виде дробных доз, например 1 3 раза в день, а в случае внутривенной инъекции можно вводить дозу от 0,1 до 100 мг, предпочтительно от 0,5 до 30 мг один три раза в день.

Далее изобретение проиллюстрировано на следующих ниже примерах, демонстрирующих получение различных соединений в соответствии с изобретением. Получение некоторых исходных материалов, используемых в эти примерах, показано далее.

Пример 1. Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил -1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

1 /a/ Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-{ 4- [2-/тритильеьразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

194 мг трет-бутоксида натрия добавляли при охлаждении на льду к раствору 359 мг метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5- карбоксилата [полученного, как описано в получении 1/V/] в 5 мл N,N-диметилацетамида, и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. В конце этого времени добавляли раствор 1,32 г 4-[2-/тритилтетразол -5- ил/фенил]бензилбромида в 10 мл N,N-диметилацетатамида. Смесь перемешивали сначала при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем при 50oC в течение еще 2 ч. Реакционную смесь затем смешивали с водой и экстрагировали этилецетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, и удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в отношение 1:2 по объему, и в результате получали 848 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 120 - 137oC /с разложением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 м.д. 1,64 /6H, синглет/; 3,29 /3H, синглет/; 3,63 /3H, синглет/; 4,36 /2H, синглет/; 5,49 /2H, синглет/; 5,56 /1H, синглет/; 6,76 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,95 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,23 7,53 /12H, мультиплет/; 7,89 /1H, дублет, J 7 Гц/.

/b/ Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2- метоксиметил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5- карбоксилат 705 мг метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2метоксиметил-1-{ 4-[2 -/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} метилмимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] растворяли в 10 мл 25%-ного водного раствора уксусной кислоты, и смесь перемешивали при 60oC в течение 4 ч. В конце этого времени добавляли 10 мл воды /при охлаждении на льду/ и отфильтровывали и затем отгоняли уксусную кислоту и воду в виде азеотропных смесей с бензилом, в результате чего получили 460 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д. 1,54 /6H, синглет/; 3,34 /3H, синглет/ 3,75 /3H, синглет/; 4,45 /2H, синглет/; 5,54 /2H, синглет/; 6,89 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,42 - 7,62 /3H, мультиплет/; 7,93 /1H, дублет, J 7 Гц/.

Пример 2. 4-/1-Гидрокси-1-метилэтил/-2- метокисметил-1-{4-[2-тетразол-5-ил/фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 462 мг метил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-2-метоксиметил-1-{4-[2-/тетразол -5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше в примере 1/b/] в 4 мл однонормального водного раствора гидроксида натрия перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. В конце этого времени отфильтровывали нерастворимое вещество и к фильтрату добавляли 4 мл однонормального водного раствора хлористоводородной кислоты. Затем путем фильтрации собирали полученный кристаллический порошок и в результате получили 338 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 187oC /с разложением при 192 15oC/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,54 /6H, синглет/; 3, 20 /3H, синглет/; 4,42 /2H, синглет/; 5,63 /2H, синглет/; 6,96 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,52 - 7,70 /4H, мультиплет/.

Пример 3. /5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 4- /1-гидрокси-1-метилэтил/2-метоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] - фенил}метилимидахол-5-карбоксилат.

3/a/ /5-Метил-2-оксо-1,3-диоксилен-4-ил/метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5- ил/фенил]-фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

15 мл водного раствора, содержащего 243 мг литийгидроксидмоногидрата, добавляли /при охлаждении на льду/ к раствору 2,72 г метил 4-/1- гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-{ 4-[2-/тритилтеразол-5- ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как в примере 1/a/] в 33 мл диоксана и полученную смесь перемешивали при 5 10oC в течение 16 ч. В конце этого времени к реакционному раствору добавляли небольшой кусок сухого льда, и реакционный раствор концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении до объема примерно 15 мл. Концентрат смешивали с этилацетатом и насыщенным водным раствором натрийхлорида и перемешивали. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении, и в результате получили стекловидную соль литий 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-меткосиметил-1-{ 4-[2-/тритилтетрахол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата. Весь этот продукт растворяли в 25 мл N,N-диметилацетамида и к полученному раствору добавляли 533 мг карбоната калия, после чего к смеси добавляли по каплям, с охлаждением на льду, раствор 1,13 г 4-хлорметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолена /степень чистоты 74%/ в 5,6 мл N,N-диметилацетамида. Смесь затем перемешивали при 50oC в течение 3 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом и водой. Затем смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток промывали диэтиловым эфиром и в результате получили 2,70 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 144 - 146oC /с разложением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,63 /6H, синглет/; 1,98 /3H, синглет/; 3,29 /3H, синглет/; 4,37 /2H, синглет/; 4,72 /2H, синглет/; 5,42 /1H, синглет/; 5,47 /2H, синглет/; 6,70 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 6,96 /6H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,24 7,55 /12H, мультиплет/; 7,88 /1H, дублет, J 7 Гц/.

3/b/ /Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил}фенил -метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/b/, но с детритилированием 2,5 г /5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-4-[2-тритилтетразол-5-ил/фенил}фенил метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше в связи со стадией /a/ J 25%-ным /по соотношению объемов/водным раствором уксусной кислоты, получили 916 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 138 140oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,64 /6H, синглет/; 2,21 /3H, синглет/; 3,30 /3H, синглет/; 4,44 /2H, синглет/; 5,01 /2H, синглет/; 5,60 /3H, синглет/; 6,83 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,11 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,43 7,64 /3H, мультиплет/; 7,89 /1H, дублет, J 8,5 Гц/.

Пример 4. Пивалоилоксиметил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1- 4-[2-тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

4/a/ Пивалоилоксиметил{4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1- 4-[2-тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 0,75 г метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1-4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в пример 1/a/] в 15 мл диоксана добавляли раствор 41,9 мг литийгидроксидмоногидрата в 15 мл воды, и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении всей ночи. В конце этого времени к реакционному раствору добавляли небольшое количество сухого льда и удаляли диоксан путем отгонки при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в небольшом количестве водного раствора натрийхлорида и этилацетата. Слой этилацетата отделяли, промывали водным раствором натрийхлорида и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении, и полученный остаток высушивали в вакууме при 50oC в течение 1 ч. К раствору полученного остатка в 10 мл N,N-диметилацетамида добавляли затем 0,25 г карбоната калия и смесь охлаждали водой со льдом. Затем к смеси добавляли по каплям раствор 0,31 мл пивалоилоксиметилхлорида в 3 мл N,H-диметилацетамида, после чего смесь перемешивали при 70oC в течение 1,5 ч. В конце этого времени к реакционному раствору добавляли воду и этилацетат. Слой этилацетата отделяли, промывали водой и высушивали на безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении, полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в соотношении 1 1 по объему, и в результате получили 0,79 г указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d] м.д.

1,14 /9H, синглет/; 1,64 /6H, синглет/; 3,28 /3H, синглет/; 4,33 /2H, синглет/; 5,24 /1H, синглет/; 5,50 /2H, синглет/; 5,71 /2H, синглет/; 6,76 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,94 /6H, дублет, C 7,5 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,30 7,52 /12H, мультиплет/; 7,90 /1H, дублет, J 9 Гц/.

4/b/ Пивалоилоксиметил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметио-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/b/, но с использованием раствора 0,79 г пивалоилоксиметил4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметил-1- -[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано на стадии /a/] в качестве исходного материала, получили 0,44 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 71 - 72oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,10 /9H, синглет/; 1,63 /6н, синглет/; 3,33 /3H, синглет/; 5,40 /1H, широкий синглет/; 5,57 /2H, синглет/; 5,82 /2H, синглет/; 5,91 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,14 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,28 7,60 /3H, мультиплет)/; 8,08 /1H, дублет J 8 Гц/.

Пример 5. Этил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-миетилэтил/-1-4-[2-тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат

5/a/ Этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 450 мг этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 3/III/] в 5 мл N,N-диметилацетамида добавляли 217 мг трет-бутоксида калия /с охлаждением на льду/ и смесь перемешивали в течение 30 мин. В конце этого времени к смеси добавляли по каплям раствор 1,47 г 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/-фенил]бензилбромида в 10 мл N,N-диметилацетамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее смешивали с этилацетатом и водой и взбалтывали. Отделяли слой этилацетата и высушивали его над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата с отношением 1:1 по объему, и в результате получили 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,08 /3H, триплет, J 7 гц/; 1,13 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,64 /6H, синглет/; 3,44 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,14 /2H, квартет, J 7 Гц/, 4,39 /2H, синглет/; 5,54 /2H, синглет/; 5,67 /1H, синглет/; 6,75 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,96 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,09 /2H, дублет/ J 8 Гц/, 7,23 7,52 /12H, мультиплет/; 7,88 /1H, дублет, J 7 Гц/.

5/b/ Этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилзтил/-4-{4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 600 мг этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидезол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /а/] в 10 мл 25%-ного /по соотношению объемов/ водного раствора уксусной кислоты перемешивали при 60oC в течение 2 ч. Затем добавляли 10 мл воды, после смесь охлаждали льдом. Отфильтровывали тритиловый спирт, появившийся в виде кристаллов. Фильтрат концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении и затем отгоняли уксусную кислоту и воду в виде азеотропных смесей с толуолом, в результате чего получили 400 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,13 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,15 /3H, триплет, J 7 Гц/; 3,49 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,40 /2H, синглет/; 5,57 /2H, синглет/; 6,82 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,40 7,61 /3H, мультиплет/; 7,84 /1H, дублет, J 7 Гц/.

Пример 6. 2-Этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол -5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбонова кислота.

Раствор 400 мг этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 5 /b/] в 3,5 мл однонормального водного раствора натрийгидроксида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем отфильтровывали нерастворимое вещество и к фильтрату добавляли 3,5 мл однонормального водного раствора хлористоводородной кислоты. Собирали осажденный аморфный порошок и получили в результате 301 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 150oC /с размягчением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

0,96 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,54 /6H, синглет/; 3,40 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,45 /2H, снглет/; 5,63 /2H, синглет/; 6,96 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,51 7,70 /4H, мультиплет/.

Пример 7. Пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-2-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

7/а/ Пивалоилоксиметил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 4/а/, но с использованием 0,58 г этил-2-этоксиметил-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карьоксилата [полученного так, как описано в примере 5/а/] в качестве исходного материала получили 0,45 г указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,14 /9H, синглет/; 1,14 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,63 /3H, синглет/; 3,45 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,38 /2H, синглет/; 5,25 /1H, сингелт/; 5,53 /2H, синглет/; 5,71 /2H, c h et/; 6,77 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,95 /6H, дублет, J 7,5 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,22 7,36 /10H, мультиплет/; 7,43 7,49 /2H, мультиплет/; 7,90 /1H, дублет, J 9 Гц/.

7/b/ Пивалоилоксиметил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описано в примере 1 /b/, но с использованием 0,45 г пиваилоксиметил 2-этоксиметил-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/-фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилати [полученного так, как описано выше на стадии /a/] в качестве исходного материала, получили указанное в заглавии соединение в виде аморфного порошка, плавящегося при 56 61oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,07 /3H, триплет, J 7 Гц/, 1,10 /9H, синглет/; 1,61 /6H, синглет/, 3,48 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,50 /2H, синглет/; 5,57 /2H, синглет/; 5,80 /2H, синглет/; 6,89 /2H, дублет, J 8 Гц/, 7,11 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,42 /1H, дублет, J 7,5 Гц/; 7,52 7,60 /2H, мультиплет/; 8,01 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

Пример 8. /5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил-2-этоксиметил -4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] -фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

8/a/ /5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил/метил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 600 мг этил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-триметилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 5/a/] в 19,5 мл диоксана добавляли /с охлаждением на льду/ раствор 51,5 кг литийгидроксидмоногидрата в 8 мл воды, и смесь перемешивали при 5 10oC в течение 16 ч. В конце этого времени добавляли небольшой кусок сухого льда и реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении до примерно 8 мл. Затем концентрат смешивали с этилацетатом и натрийхлоридом и перемешивали. Отделяли слой этилацетата и высушивали его над безводным сульфатом натрия, после чего удалили растворитель путем отгонки при пониженном давлении и в результате получили литий 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2- /тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат в виде аморфного порошка. Весь этот продукт растворяли в 6 мл N, N-диметилацетамида и к полученному раствору добавляли 113 мг карбоната калия, после чего к смеси добавляли по каплям раствор 240 мг 4-хлорметил-5-метил-2-оксо-1,3-диоксолена /степень чистоты 74%/ в 2 мл N,N-диметилацетамида. Затем смесь перемешивали при 50oC в течение 1 ч, после чего ее смешивали с этилацетатом и водой. Отделяли слой этилецетата и высушивали его над безводным сульфатом магния, а затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата /с отношение 3:1 по объему/, и в результате получили 548 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 129 130,5oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,14 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,64 /6H, синглет/; 1,99 /3H, синглет/; 3,46 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,43 /2H, синглет/; 4,73 /2H, синглет/; 5,44 /1H, синглет/; 5,51 /2H, синглет/; 6,72 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,98 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,10 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,25 7,55 /12H, мультиплет/1 7,88 /1H, дублет, J 8 Гц/.

8/b/ /5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил/метил 2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол-5- ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/b/, но с детритилированием 456 мг /5-метил-2-оксо-1,3 - диоксолен-4-ил/метил-2-этоксиметил-4-/1-гидроксми-1-метилэтил/-1-{4-[2 - /тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] 25%-ным /по соотношению объемов/ водным раствором уксусной кислоты, получили 286 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, плавящихся при 166 167,5oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,03 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,64 /6H, синглет/; 2,22 /3H, синглет/; 3,44 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,48 /2H, синглет/; 5,01 /2H, синглет/; 5,62 /3H, синглет/; 6,84 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,11 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,42 7,61 /3H, мультиплет/; 7,89 /1H, дублет, J 8,5 Гц/.

Пример 9. Пропил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил-/-2-пропоксиметил-1-4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

/a/ Пропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-пропоксиметил-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описано в примере 1/a/, но с использованием 189 мг пропил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 4 /III/] 78 мг трет-бутоксида калия и 445 мг 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] бензолбромида в качестве исходных материалов с последующей очисткой продукта путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюенат смесь гексана и этилацетата /в отношении 1:1/, получили 395 мг указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

0,76 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 0,86 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,49 /2H, секстет, J 7,5 Гц/; 1,52 /2H, секстет, J 7,5 Гц/; 166 /6H, синглет/; 3,34 /2H, триплет, J 7,5 Гц/; 4,06 /2H, триплет, J 7,5 Гц/; 4,37 /2H, синглет/; 5,56 /2H, синглет/, 5,70 /1H, синглет/; 6,74 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 6,96 /6H, дублет, J 7,5 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 6,22 7,51 /12H, мультиплет/; 7,88 /1H, дублет, J 8 Гц/.

9 /b/ Пропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-пропилоксиметил-1-{ 4-[2-/тетрапзол-5-ил-фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/b/, но с использование 394 мг пропил 4-/1- гидрокси-1-метилэтил/-2-пропоксиметил-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] -фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано на стадии /a/] получили указанное в заготовке соединение в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

0,83 /3H, триплет, J 7 Гц/; 0,85 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,45 1,60 /4H, мультиплет/; 1,50 /6H, синглет/; 3,38 /2H, триплет, J 6,5 Гц/; 4,11 /2H, триплет, J 7 Гц/; 4,37 /2H, синглет/; 5,58 /2H, синглет/; 6,79 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,04 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,39 /1H, дублет, J 8 Гц/; 7,46 7,60 /2H, мультиплет/; 7,78 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

Пример 10. 4-/1-Гидрокси-1-метилэтил/-2-пропоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

В растворе 88 мг литийгидроксидмоногидрата в 10 мл 50%-ного /по соотношению объемов/ водного раствора диоксана растворяли 394 мг пропил 4-/1-гидрокми-1-метилэтил/-2-пропксиметил-1-{4- [2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 9/b/] и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце этого времени реакционный раствор концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении и удаляли диоксан путем отгонки при пониженном давлении. Затем концентрат охлаждали льдом и добавляли к нему 2,1 мл однонормального водного раствора хлорводородной кислоты. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и получили в результате 235 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 166 168oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

0,75 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,36 /2H, секстет, J 7,5 Гц/; 1,54 /6H, синглет/; 3,32 /2H, триплет, J 7,5 Гц/; 4,46 /2H, сингелт/; 5,63 /2H, синглет/; 6,96 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,50 - 7,70 /4H, мультиплет/.

Пример 11.

Изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-изопропоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

11/a/ Изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-изопропокси-метил-1-4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 550 мг изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-изопропоксиметилимидазол-5-карбоксмилата [полученного так, как описано в получении 5/III] в 6 мл N, N-диметилацетамида добавляли 239 мг трет-бутокси калия /при охлаждении льдом/, и полученную смесь перемешивали в течении 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор 1,62 г 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]-бензилбромида в 10 мл N,N-диметилацетамида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь перемешивали с водой и этилацетатом и взбалтывали. Отделяли слой этилацетата и высушивали его над безводным сульфатом магния и затем удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата /при объемном отношении 1:1/, и получили в результате 1,47 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,06 /6H, дублет, J 6,5 Гц/; 1,10 /6H, дублет, J 6 Гц/; 3,57 /1H, септет, J 6 Гц/; 3,38 /2H, синглет/; 5,07 /1H, септет, J 6,5 Гц/; 5,56 /2H, синглет/; 5,80 /1H, синглет/; 6,73 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,96 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,10 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,23 7,52 /12H, мультиплет/; 7,86 /1H, дублет, J 7 Гц/.

11/b/ Изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-изопропоксиметил -1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 609 мг изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-изопропоксиметил-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} - метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано на стадии /a/] в 10 мл 25%-ного /по соотношению объемов/водного раствора уксусной кислоты перемешивали при 60oC в течение 2,5 ч. Затем добавляли 10 мл воды, после чего смесь охлаждали льдом. Отфильтровывали появившийся в виде кристаллов тритиловый спирт. Фильтрат концентрировали путем перегонки при пониженном давлении, и затем отгоняли уксусную кислоту и воду в виде азеотропных смесей с бензолом и получили в результате 398 мг указанного в заготовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,13 /12H, дублет, J 6 Гц/; 1,51 /6H, синглет/; 3,63 3,72 /1H, септет, J 6 Гц/; 4,37 /2H, синглет/; 5,09 5,18 /1H, септет, J 6 Гц/; 5,62 /2H, синглет/; 6,20 /1H, широкий синглет/; 6,85 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,12 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,39 /1H, дублет, J 7,5 Гц/; 7,51 7,63 /2H, мультиплет/; 7,92 /1H, дублет, J 6,5 Гц/.

Пример 12. 4-/1-Гидрокси-1-метилэтил/-2-изопропоксиметил-1-{ 4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазод-5-карбоновая кислота.

Раствор 393 мг изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/2 -2-изопропоксиметил-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5- карбоксилата [полученного так, как описано в примере 11/b/] в 3 мл однонормального водного раствора натрийгидроксида перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем отфильтровывали нерастворимое вещество. К фильтрату добавляли 3 мл однонормальной водой хлористоводородной кислоты, и осажденный аморфный порошок собирали путем фильтрации, в результате чего получили 325 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 153 - 161oC /с размягчением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,00 /6H, дублет, J 6 Гц/; 1,54 /6H, синглет/; 3,58 /1H, септет, J 6 Гц/; 4,43 /2H, синглет/; 5,64 /2H, синглет/; 6,96 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,50 7,69 /4H, мультиплет/.

Пример 13. Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1-метоксиэтил/ -1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

13/a/ Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтид/-2-/1 -метоксиэтил/-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5- карбоксилат.

К раствору 1,12 г метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1 -метоксиэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 6/Y/] в 11 мл N, N-диметилацетамида добавляли /с охлаждением на льду/ 570 мг трет-бутоксида калия и смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 3,86 г 4-[2-/тритилтетразол -5-/фенил]бензилбромида в 20 мл N,N-диметилацетамида. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а далее смешивали ее с этилацетатом и водой. Отделяли слой этилацетата и высушивали над безводным сульфатом магния, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата /при объмном отношении 1:1/, и в результате получили 1,69 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 131 133oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,44 /3H, дублет, J 6,5 Гц/; 1,63 /6H, синглет/; 3,18 /3H, синглет/; 3,57 /3H, синглет/; 4,54 /1H, квартет, J 6,5 Гц/; 5,56 /2H, AB-квартет, d 0,17 м. д. J 16,5 Гц/; 5,59 /1H, синглет/; 6,75 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,97 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,24 7,52 /12H, мультиплет/; 7,83 /1H, дублет, J 7 Гц/.

13/b/ Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1-метоксиэтил/ -1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Раствор 600 мг метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1 -метоксиэтил/-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5- карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] в 10 мл 25%-ного /по соотношению объмов/ водном растворе уксусной кислоты перемешивали при 60oC в течение 1,5 ч. Затем раствор смешивали с 10 мл воды и охлаждали льдом. Отфильтровывали появивишийся в виде кристаллов тритиловый спирт. Фильтрат концентрировали путем перегонки при пониженном давлении, а затем отгоняли уксусную кислоту и воду в виде азеотропных смесей с толуолом, в результате получив 331 мг указанного в заготовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,51 /3H, дублет, J 6,5 Гц/; 1,56 /6H, синглет/; 3,23 /3H, синглет/; 3,71 /3H, синглет/; 4,63 /1H, квартет, J 6,5 Гц/; 5,61 /2H, AB-квартет, d 0,10 м. д. J 16,5 Гц/; 6,87 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,09 /2H, дублет, J 8 /; 7,27 7,58 /3H, мультиплет/; 7,89 /1H, дублет, J 7 Гц/.

Пример 14. 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1-метоксиэтил/-1-{ 4-[2-/тетразол -5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Раствор 331 мг метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил-/2-/1-метоксиэтил/ -1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 13/b/] в 3 мл однонормального водного раствора натрийгидроксида перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. По окончании этого времени отфильтровывали нерастворимое вещество, и к фильтрату добавляли 3 мл однонормальной водной гидрохлористой кислоты. Осажденный аморфный порошок улавливали путем фильтрации, и в результате получили 209 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 174 185oC /с размягчением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,35 /3H, дублет, J 6,5 Гц/; 1,55 /6H, синглет/; 3,02 /3H, синглет/; 4,54 /1H, квартет, J 6,5 Гц/; 5,70 /2H, AB-квартет, d 0,14 м.д. J 16,5 Гц/; 6,93 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,52 - 7,70 /4H, мультиплет/.

Пример 15. Метил-1-[4-/2-карбоксифенил/фенил] метил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

15/a/ Метил-1-{4-[2-/трет-бутоксикарбонил/фенил]фенил} -метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/a/, но с использованием 230 мг метил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 1/V/, 119 мг трет-бутоксида калия и 420 мг 4 -[2-/трет-бутоксикарбонил/фенил]бензил бромида, и затем, очищая продукт путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и эталацетата в отношении 1: 2 по объему, получили 468 мг указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного /CDCl3/, d м.д.

1,24 /9H, синглет/; 1,63 /6H, синглет/; 3,38 /3H, синглет/; 3,79 /3H, синглет/; 4,54 /2H, синглет/; 5,54 /1H, синглет/; 5,62 /2H, синглет/: 6,99 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,26 7,48 /5H, мультиплет/: 7,77 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

15/b/ Метил 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил -4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

В 10 мл четырехнормального раствора хлорводорода в диоксане растворяли 468 мг метил 1-{4-[2-/трет-бутоксикарбонил/-фенил]фенил}метил -4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] и смесь оставляли при комнатной температуре на 2 ч. По окончании этого времени реакционный раствор концентрировали и высушивали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получили 445 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,72 /6H, синглет/; 3,41 /3H, синглет/: 3,80 /3H, синглет/; 4,93 /2H, синглет/; 5,62 /2H, синглет/; 7,04 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,32 /3H, дублет, J= 8,5 Гц/; 7,39 7,66 /2H, мультиплет/; 7,93 /1H, дублет, J 6,5 Гц/.

Пример 16. 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-метоксиметилимидазол-5-карбоновая кислота.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 10, за исключением того, что использовали 445 мг метил 1-[4- /2-карбоксифенил/фенил] метил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилатгидрохлорида /полученного так, как описано в примере 15/b/, и в результате получили 250 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 164 165oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,55 /6H, синглет/; 3,25 /3H, синглет/; 4,47 /2H, синглет/; 5,67 /2H, синглет/; 7,06 /2H, дублет, J 8, Гц/; 7,28 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,36 /1H, дублет, J 7,5 Гц/; 7,40 7,58 /2H, мультиплет/; 7,70 /1H, дублет, J 8,5 Гц/.

Пример 17. Этил 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил-2-этоксиметил-4- /1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

17/a/ Этил 1-{4-[2-/трет- бутоксикарбонил/фенил]фенил}метил-2-этоксиметил-4-/1 -гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1/a/, за исключением того, что использовали 315 мг этил 4-/1- гидрокси-1-метилэтил-/2-этоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 3/III/] 145 мг трет-бутоксида калия и 510 мг 4-[2-/трет-бутоксикарбонил/-фенил]бензилбромида, продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата при объемном отношении 1:1, в результате чего получили 600 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,18 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,26 /9H, синглет/; 1,26 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,64 /6H, синглет/; 3,54 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,27 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,57 /2H, синглет/; 5,65 /1H, синглет/; 5,67 /2H, синглет/; 6,99 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,25 7,29 /3H, мультиплет/; 7, 38 7,47 /2H, мультиплет/; 7,76 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

7/b/ Этил 1 -[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил-2-этоксиметил -4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 15/b/, но с использованием 600 мг этил 1-{4-[2- /трет-бутоксикарбонил/фенил]фенил}метил-2-этоксиметил -4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] получили 585 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,15 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,23 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,69 /6H, синглет/; 3,61 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,30 /2H, квартет, J 7 Гц/; 5,78 /2H, синглет/; 5,80 /2H, синглет/; 7,18 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,29 7,58 /5H, мультиплет/; 7,82 /1H, дублет, J 8 Гц/.

Пример 18. 1-[4-/2-Карбоксифенил/фенил]метил-2-этоксиметил 4-/1-гидрокси -1-метилэтил/имидазол-5-карбоновая кислота.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 10, за исключением того, что использовали 585 мг этил-[4-/2- карбоксифенил/фенил] метил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол -5-карбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано в примере 17/b/] и получили в результате 465 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 166 169oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,01 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,55 /6H, синглет/; 3,44 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,50 /2H, синглет/; 5,68 /2Н, синглет/; 7,06 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,28 /2H, дублет, J 8 Гц/; 1,35 /1H, дублет, J 7 Гц/; 7,41 /7,58 /2H, мультиплет/; 7,70 /H, дублет, J 8,5 Гц/.

Пример 19. Пропил-1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

19/a/ Пропил 1-{4-[/2-/трет- бутоксикарбонил/фенил]фенил}-метил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/-2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1 /а/, но с использованием 0,20 г пропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 4 /III] 82 г трет-бутоксида калия и 290 мг 4-[2-/трет- бутоксикарбонил/фенил]бензилбромида, и затем, очищая продукт путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 1:1, получили в результате 293 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м, д:

0,89 /6H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,26 /9H, синглет/; 1,53-2,59 /4H, мультиплет/; 1,64 /6H, синглет/; 3,44 /2H, триплет, J=7,5 Гц/; 4,17/H триплет, J= 7,5 Гц; 4,56 /2H, синглет/; 5,67 /1H, синглет/; 5,69 /2H, синглет/; 6,98 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 7,27 /3H, дублет, J=8,5 Гц/; 7,38-7,47 /2H, мулитиплет/: 7,76 /1H, дублет, J=6,5 Гц/.

19 /в/ Пропил 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/-2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 15 /в/, за исключением того, что использовали 293 мг пропил 1-[4- /2-карбоксифенил/фенил]метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2- пропоксиметилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /а/] и получили в результате 281 мг гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

0,85 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 0,88 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,63-1065 /4H, мультиплет/; 1,75 /6H, синглет/; 3,54 /2H, дублет, J=6,5 Гц/; 4,19 /2H, триплет, J=6,5 Гц/; 4,98 /2H, синглет/; 5,70 /2H, синглет/ 7,01 /2H, дублет, J=8 Гц/: 7,24-7,39 /3H, мультиплет/; 7,41-7,56 /H, мультиплет/; 7,9 /1H, дублет, J=7,5 Гц/.

Пример 20. 1-[4-/2-Карбоксифенил/фенил]метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-пропоксиметилимидазол-5-карбоновая кислота.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 10, за исключением того, что использовали 281 мг пропил 1-[4-/2- карбоксифенил/фенил] метил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/- 2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано в примере 19 /в/] и в результате получили 212 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 109-111oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

0,78 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,41 /2H, секстет, J=7,5 Гц/; 1,56 /6H, синглет/; 1,36 /2H, триплет, J=7,5 Гц/; 4,51 /2H, синглет/; 5,69 /2H, синглет/; 7,06 /2H, дублет, J=8 Гц/; 7,28 /2H, дублет, J=8 Гц/; 7,34 /1H, дублет, J=7,5 Гц/; 7,41-7,58 /2H, мультиплет/; 7,70 /1H, дублет, J=5 Гц/.

Пример 21. Этил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил-/2-метилтиометил-1-(4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил метилимидазол-5-карбоксилат.

21/а/ Этил 2-ацетоксиметил-4-/1-гидрокси-1метилэтил/ -1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 1/а/, но с использованием 730 мг этил 2-ацетоксиметил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как, описано в получении 7 /III/] 320 мг трет-бутоксида калия и 2,11 г 4-[2-/третилтетразол-5-ил/фенил] бензилбромида и с последующей очисткой продукта путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с объемным отношением 2:1, получили 1,23 г указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,08 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,66 /6H, синглет/; 1,84 /3H, синглет/; 4,15 /2H, квартет, J=7Гц/; 5,04 /2H, синглет/; 5,49 /2H, синглет/; 5,58 /1H, синглет/; 6,76 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 6,98 /6H, дублет, J=7,5 Гц/; 7,1 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 7,23-7,37 /10H, мультиплет/; 7,41-7,583 /2H, мультиплет/: 7,84-/1H, дублет, J=8 Гц/.

21/в/ Этил 2-гидроксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил-1-{ 4-[2/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 1,69 г этил 2-ацетоксиметил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил} метилимидазол-5-кароксилата [полученного так, как описано в примере 21 /а/] в 15 мл этанола добавляли 0,75 мл 0,15-нормального раствора натрийэтоксида в этаноле, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и воду и отделяли слой этилацетата. Этот слой этилацетата промывали водным раствором натрийхлорида и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем перекристаллизации из смеси диэтилового и диизопропилового эфиров и в результате получили 1,47 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 151-152oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,09 /3H, триплет, J= 7 с/; 1,62 /6H, синглет/; 4,17 /2H, квартет, J= 7Гц/; 4,48 /2H, синглет/; 5,46 /2H, синглет/; 5,66 /1H, синглет/; 6,74 /2H, дублет, J= 8,5 Гц/; 6,94 /6H, дублет, J=8 Гц/; 7,10 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 7,22-7,583 /12H, мультиплет/; 7,91 /1H, дублет, J=9 Гц/.

1 /с/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил-/-2- метансульфонилоксиметил-14-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазолкарбоксилат.

К раствору 500 мг этил 2-гидроксиметил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/-1-{ 4-[2-/тиритилтетразол-5-ил] фенил}метилимидазол-5- карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /в/] в 10 мл тетрагидрофурана добавляли в атмосфере азота 0,371 мл N, N - диизопропил-N-этиламина и затем 0,371 г метанлсульфонового ангидрида. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего ее смешивали с этилацетатом и водным раствором натрийгидрокарбоната. Слой этилацетата отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, в результате чего получили 610 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка. Соединение использовали в последующих реакциях без всякой дополнительной очистки.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,11 /3H, триплет, J=7Гц/; 1,65 /6H, синглет/; 2,83 /3H, синглет/; 4,20 /2H, квартет, J=7 Гц/; 5,09 /2H, синглет/; 5,47 /1H, широкий синглет/; 5,53 /2H, спинглет/: 6,77 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,97 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,12 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,24 7,52 /12H, мультиплет/; 7,87 /1H, дублет, J 7 Гц/.

21/d/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтиометил -1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилоимидазол-5- карбоксилат.

К раствору 610 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -2-метансульфонилоксиметил-1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]- фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /c/] в 6 мл N,N-диметилформамида добавляли 50,3 мг натрийметантиолата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего ее смешивали с этиленацетатом и водой. Слой этилацетата отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, после чего остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата с объемным отношением 10: 1, и в результате получили 338 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 174,5 - 176,5oC /с разложением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,10 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,65 /6H, синглет/; 2,06 /3H, синглет/; 3,46 /2H, синглет/; 4,17 /2H, квартет, J 7 Гц/; 5,49 /2H, синглет/; 5,72 /1H, синглет/; 6,73 /2H, дублет, S 8 Гц/; 6,93 /6H, дублет, J 7 Гц/; 7,10 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,23 7,52 /12H, мультиплет/; 7,92 /1H, дублет, J 7 Гц/.

21/e/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтиометил -1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Смесь 300 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метилоэтил/-2-метилтиометил -1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5- карбоксилата полученного так, как описано выше на стадии /d/ и 5 мл 25%-ного /по соотношению объемов/ водного раствора уксусной кислоты перемешивали при 60oC в течение 1 ч. По окончании этого времени полученный раствор смешивали с 5 мл воды и охлаждали льдом. Отфильтровывали появившийся в виде кристаллов тритиловый спирт, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Удаляли путем отгонки уксусную кислоту и воду в виде азеотропных смесей с толуолом, и в результате получили 217 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,18 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,55/6H, синглет/; 2,09/3H, синглет/; 3,63 /2H, синглет/; 4,24 /2H, квартер, J 7,5 Гц/; 5,58 /2H, синглет/; 6,89 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,12 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,41 7,62 /3H, мультиплет/; 7,95 /1H, дублет, J 7 Гц/.

Пример 22.

4-/1-Гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтиометил-1-{4 -[2-тетразол-5-ил/фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Смесь 217 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио-метил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол-5- карбоксилата [полученного так, как описано в примере 21 /e/] и 3,2 мл 0,5-нормального водного раствора натрийгидроксида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени отфильтровывали нерастворимое вещество, и фильтрат смешивали с 1,6 мл однонормального водного раствора хлористоводородной кислоты. Путем фильтрации улавливали выпавший в осадок аморфный порошок, получив в результате 155 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 172 181oC /с размягчением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,54 /6H, синглет/; 2,05 /3H, синглет/; 3,73 /2H, синглет/; 5,66 /2H, синглет/; 6,96 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,06 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,51 - 7,69 /4H, мультиплет/.

Пример 23. Пивалоилоксиметил 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил -2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат

23/a/ Пивалоилоксиметил-1-[4-/2-карбоксифенил/фенил] метил -2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 4/a/, за исключением того, что использовали 374 мг этил 1-{4- [2-/трет-бутоксикарбонил/фенил]фенил}метил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси -1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 17/a/] и получили 396 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,18 /9H, синглет/; 1,20 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,24 /9H, синглет/; 1,63 /6H, синглет/; 3,56 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 4,58 /2H, синглет/; 5,24 /1H, синглет/; 5,67 /2H, синглет/; 5,85 /2H, синглет/; 7,03 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,25 7,29 /3H, мультиплет/: 7,38 7,48 /2H, мультиплет/; 7,77 /1H, дублет, J 6 Гц/.

23/b/ Пивалоилоксиметил 1-[4-/2-карбоксифенил/фенил]метил -2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 15 /b/, но с использованием 396 мг пивалоилоксиметил 1-{4-[2-/трет-бутоксикарбонил/фенил] фенил}метил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] получили 312 мг гидрохлорида указанного в заготовке соединения в виде аморфного порошка, плавящегося при 65oC /с размягчением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,02 /3H, триплет, J 7 Гц/; 1,09 /9H, синглет/; 1,55 /6H, синглет/; 3,48 /2H, квартет, J 7 Гц/; 4,71 /2H, синглет/; 5,62 /2H, синглет/; 5,85 /2H, синглет/; 7,15/2H, дублет, J 8 Гц/; 7,29 7,35 /3H, мультиплет/; 7,43 7,59 /2H, мультиплет/; 7,73 /1H, дублет, J 6,5 Гц/.

Пример 24. Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио-1-{ 4-[2 -/тетразол-5-ил фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат

24/a/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио -1-{4-/2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5- карбоксилат.

К раствору 500 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2- метилтиоимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 8/11/] в 10 мл N, N-диметилацетамида добавляли с охлаждением на льду 242 мг трет-бутоксида калия и перемешивали в течение 30 мин. Затем к полученному раствору добавляли порциями 1,26 г 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]бензилбромида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь смешивали с этилацетатом и водой и взбалтывали. Слой этилацетата отделяли, промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве алюента смесь этилацетата и гексана с объемным отношением 1:5 и в результате получили 940 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, плавящихся при 125 - 127oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,11 /3H, триплет, J 7,5 Гц/: 1,63 /6H, синглет/: 2.61 /3H, синглет/; 4,16 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 5,34 /2H, синглет/; 5,75 /1H, синглет/; 6,80 - 7,90 /23H, мультиплет/.

24/b/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио-1-{4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К 10 мл 25% -ного /по соотношению объемов/ водного раствора уксусной кислоты добавляли 900 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метил-этил/-2-метилтио -1-{ 4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} -метилимидазол-5- карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] и смесь перемешивали при 60oC в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали появившиеся кристаллы тритилового спирта. Эти кристаллы промывали 50% /по соотношению объемов/ раствором уксусной кислоты, и фильтрат и промывные жидкости смешивали.

Полученную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали из этилацетата, что дало в результате 529 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 209 210oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,07 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,49 /6H, синглет/; 2,62 /3H, синглет/; 4,16 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 5,37 /2H, синглет/; 5,41 /1H, синглет/; 6,95 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,08 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,50 7,72 /4H, мультиплет/.

Пример 25. 4-/1-Гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио-{ 4-[2 -/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

К смеси 5 мл воды и 5 мл диоксана добавляли 500 мг этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтио-1-{ 4-[2-/тетразол-5-ил/ -фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 24/b/] и 131 мг литийгидроксидмоногидрата, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в воде. Затем добавляли 3,1 мл однонормальной водной хлористоводородной кислоты, и появившиеся кристаллы улавливали путем фильтрации. Эти кристаллы растворяли в этилацетате и, чтобы инициировать кристаллизацию, добавляли воду. Выделившиеся кристаллы улавливали путем фильтрации и промывали этилацетатом и водой, получив в результате 290 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 169 - 171oC /с разложением/.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,55 /6H, синглет/; 2,59 /3H, синглет/; 5,51 /2H, синглет/; 7,01 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,07 /2Н, дублет, J 8 Гц/; 7,47 7,75 /4H, мультиплет/.

Пример 26. Этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2 -/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

26/a/ Этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4 -[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 1,00 г этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метил -этил/имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в получении 9/11/] в 20 мл N, N-диметилацетамида добавляли /с охлаждением на льду/ 478 мг трет-бутоксида калия и смесь перемешивали в течение 30 мин. По окончании этого времени к смеси добавляли по частям 2,59 г 4 -[2-/тритилтетразол-5-ил/-фенил]бензилбромида. Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 24/a/, и очищая остаток путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в объемном отношении 1: 5, получили 2,22 г указанного в заготовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,10 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,34 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,63 /6H, синглет/; 3,19 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 4,17 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 5,35 /2H, синглет/; 5,78 /1H, синглет/; 6,78 7,88 /23H, мультиплет/.

26/b/ Этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат

К 20 мл 25%-ного /по объемному соотношению/ водного раствора уксусной кислоты добавляли 2,22 г этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси- 1-метилэтил/-1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил]фенил}метил -имидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /a/] и смесь перемешивали при 60oC в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали путем добавления этилацетата, что дало в результате 1,22 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 185 188oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/. d м.д.

1,06 /3H, триплет, J 7,51 Гц/; 1,30 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,49 /6H, синглет/; 3,17 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 4,16 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 5,38 /2H, синглет/; 6,95 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,08 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,50 7,74 /4H, мультиплет/.

Пример 27. 2-Этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол -5-ил/фенил]фенил}-/метилимидазол-5-карбоновая кислота.

К смеси 10 мл воды и 10 мл диоксана добавляли 1,00 г этил 2- этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{4-[2-/тетразол -5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 26/b/] и 256 мг литийгидроксидмоногидрата. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего ее концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде, и затем добавляли 6,1 мл однонормальной водной хлористоводородной кислоты. Появившееся маслянистое вещество экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором натрийхлорида, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, получив в результате 955 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,29 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,60 /6H, синглет/; 3,11 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 5,55 /2H, синглет/; 6,92 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 6,98 /2H, дублет, J 8,5 Гц/; 7,36 7,60 /3H, мультиплет/; 7,81 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

Пример 28. Этил 2-гидроксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/1-{ 4 -[2-/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоксилат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1/b/, за исключением того, что в качестве исходного материала использовали 400 мг этил 2-гидроксиметил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-1-{4-[2-/тритилтетразол-5-ил/фенил] фенил} метил-имидазол -5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 21 /b/] и получили в результате 264 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 98 99oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,14 /3H, триплет, J 7,5 Гц/; 1,48 /6H, синглет/; 4,20 /2H, квартет, J 7,5 Гц/; 4,55 /2H, синглет/; 5,57 /2H, синглет/; 6,77 /2H, дублет, J 8 Гц/; 6,99 /2H, дублет, J 8 Гц/; 7,28 7,59 /3H, мультиплет/; 7,83 /1H, дублет, J 7,5 Гц/.

Пример 29. 2-Гидроксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-1-{ 4-[2 -/тетразол-5-ил/фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновая кислота.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в примере 10, но с использованием 200 мг этил 2-гидроксиметил-4-/1- гидрокси-1-метилэтил-1-{4-[2-/тетразол-5-ил/фенил] фенил} метилимидазол -5-карбоксилата [полученного так, как описано в примере 28] получили 169 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 201 - 202oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/,d м.д.

1,54 /6H, синглет/; 4,46 /2H, синглет/; 5,69 /2H, синглет/; 6,98 /2H, дублет, J=9 Гц/; 7,05 /2H, дублет, J=9 Гц/; 7,52 7,70 /4H, мультиплет/.

Получение 1.

Этил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

1/1/Диэтил 1-бензил-2-метилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

К раствору 10,0 г диэтил 2-метилимидазол-4,5-дикарбоксилата в 100 мл N, N-диметилацетамида добавляли при охлаждении льдом и в среде азота, 5,21 г трет-бутоксида калия. Смесь перемешивали в течение 30 мин до получения гомогенного раствора, после чего к этому раствору добавляли по каплям 5,78 мл бензилбромида /при охлаждении льдом/. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее смешивали с этилацетатом и водой и взбалтывали. Слой этилацетата отделяли, промывали водным раствором натрийхлорида и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата с объемным отношением 3:1, и в результате получили 12,38 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,26 /3H, триплет, J=7,5Гц/; 1,39 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 2,39 /3H, синглет/; 4,28 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 4,39 /3H, квартет, J=7,5 Гц/; 5,39 /2H, синглет/; 7,01 /2H, дублет, J=6 Гц/; 7,24 7,34 /3H, мультиплет/.

1/II/ Диэтил 1-бензил-2-бромметилимидазол -4,5-дикарбоксилат.

К раствору 4,07 г диэтил 1-бензил-2-метилимидазол- 4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] в 80 мл тетрахлорметана добавляли 2,52 г N-бромсукцинимида и 0,42 г бензоилпероксида и смесь облучали светом лампы с вольфрамовой нитью мощностью 375 Вт в течение 50 мин при перемешивании. По окончании этого времени реакционный раствор промывали 5% /масса к объему/ водным раствором натрийтиосульфата и насыщенным водным раствором натрийгидрокарбаната в указанном порядке, после чего его концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в отношении 3:2 по объему, и получили в результате 3,81 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,25 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,39 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 4,28 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 4,39 /2H,синглет/; 4,40 /2H, квартет, J=5,5 Гц/; 7,27 - 7,39 /3H, мультиплет/.

1/III/ Диметил-1-бензил-2-метоксиметилимидазол -4,5-дикарбоксилат.

К раствору 655 мг диэтил 1-бензил-2-бромметилимидазол -4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /II/] b 7 мл метанола добавляли 492 мг 28%-ного /масса к объему/ раствора натрийметоксида в метаноле и смеси позволяли стоять при комнатной температуре в течение 13 ч. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли 2,5 мл однонормальной хлористоводородной кислоты, и метанол удаляли путем отгонки при пониженном давлении. Концентрат смешивали с этилацетатом и водой, после чего взбалтывали. Слой этилацетата отделяли, промывали насыщенным водным раствором натрийгидрокарбоната и насыщенным водным раствором натрийхлориада в указанном порядке и высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, и затем остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и этилацетата в отношении 5:1 по объему и в результате получили 391 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, dм.д.

3,34 /3H, синглет/; 3,81 /3H, синглет/; 3,92 /3H, синглет/; 4,51 /2H, синглет/; 5,52 /2H, синглет/; 7,05 /2H, дублет, J=8 Гц/; 7,25 7,34 /3H, мультиплет/.

1/IV/ Диметил 2-метоксиметилимидазол-4,5-дикарбосилат

К раствору 6,5 г диметил 1-бензил-2-метоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /III/] в 65 мл метанола добавляли 650 мг 10%-ного /при массовом соотношении/ палладия на угле и 6,1 мл четырехнормального раствора хлорводорода в диоксане. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. По окончании этого времени отфильтровывали катализатор, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, что дало в результате кристаллическое соединение. Кристаллическое соединение промывали этилацетатом, и получили 5,13 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения, плавящегося при 108 111oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

3,29 /3H, синглет/; 3,82 /6H, синглет/; 4,43 /2H, синглет/; 7,28 /2H, широкий синглет/.

1/V/ Метил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/-2-метоксиметилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 575 мг диметил 2-метоксиметилимидазол-4,5- карбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано выше на стадии /IV/] в 40 мл метиленхлорида добавляли по каплям при 4-6oC в среде азота 8,87 мл 0,98-молярного раствора метилмагнийиодида в диэтиловом эфире. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего ее смешивали с этилацетатом, а затем с водным раствором аммонийхлорида при охлаждении льдом. К водному слою добавляли натрийхлорид до его насыщения и затем смесь дополнительно взбалтывали. Слой этилацетата отделяли и высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагелью используя в качестве элюента смесь метанола и метиленхлорида при объемном отношении 1:20, в результате чего получили 391 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 94,5 96,0oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,63 /6H, синглет/; 3,46 /3H, синглет/; 3,92 /3H, синглет/; 4,55 /2H, синглет/.

Получение 2.

Диметил-2-метоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

2/I/ Диметил-2-метил-1-/4-нитробензил/имидазол-4,5-дикарбоксилат

Следуя процедуре, аналогичный той, что описана в получении 1/I/, но с использованием в качестве исходных материалов 6,65 г диэтил 2-метилимидазол-4,5-дикарбоксилата и 6,36 г п-нитробензилбромида, получили 8,57 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 109oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,28 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,41 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 2,40 /3H, синглет/; 4,28 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 4,41 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 5,53 /2H, синглет/; 7,19 /2H, дублет, J=9 Гц/; 8,21 /2H, дублет, J=9 Гц/.

2/II/ Диэтил 2-бромметил-1-/4- нитробензил/имидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/II/, но с бромированием 6,6 7 диэтил 2-метил-1/4- нитробензил/имидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] 3,9 г N-бромсукцинимида, получили 5,75 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,26 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,41 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 4,27 /2H, квартет/ J= 7,5 Гц/; 4,42 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 5,66 /2H, синглет/; 7,27 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 8,22 /2H, дублет, J=8,5 Гц/.

2 /III/ Диметил-2-метоксиметил-1-/4-нитробензил/имидазол -4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/III/, но с использованием 2,63 г диэтил 2-бромметил-1-/4 -нитробензил/имидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /II/] получили 1,38 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 107 110oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

3,82 /3H, синглет/; 3,94 /3H, синглет/; 4,28 /3H, синглет/; 4,54 /2H, синглет/; 5,56 /2H, синглет/; 7,23 /2H, дублет, J=8,5 Гц/; 8,19 /2H, дублет, J=8,5 Гц/.

2/IV/ Диметил-2-метоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV/, но с каталитическим восстановлением 1,25 г диметил 2-метоксиметил -1-/4-нитробензил/имидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /III/] получили смесь гидрохлоридов указанного в заголовке соединения и паратолуидина. Эту смесь смешивали с этилацетатом и с насыщенным водным раствором натрийгидрокарбоната, чтобы нейтрализовать ее, и затем отделяли слой этилацетата. Высушивали этот слой над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель путем перегонки при пониженном давлении. Полученный сироп оставляли в диизопропиловом эфире, появившиеся кристаллы улавливали путем фильтрации, в результате чего получили 563 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 93 95oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

3,43 /3H, синглет/; 3,93 /6H, синглет/; 4,59 /2H, синглет/.

Получение 3.

Этил-2-этоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

3/I/ Диэтил 1-бензил-2-этоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

К раствору найтрийэтоксида в этаноле /полученном из 0,18 г натрия и 50 мл этанола/ добавляли по каплям раствор 1,80 г диэтил 1-бензил-2- бромметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано в получении 1/II/] в 50 мл этанола, полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 13 ч. По окончании этого времени повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 1/III/, и очищали остаток путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в объемном отношении 1:1, в результате чего получили 1,14 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядреного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,13 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,22 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,38 /3H, триплет, J= 7 Гц/; 3,50 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,25 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,38 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,56 /2H, синглет/; 5,53 /2H, синглет/; 7,06 /2H, дублет, J=6 Гц/; 7,26 7,39 /3H, мультиплет/.

3/II/ Диэтил 2-этоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV, но использованием 4,37 г диэтил 1-бензил-2-этоксиметилимидазол-4,5 -дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] получили 3,49 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 60 61oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,16 /3H, триплет, J= 7 Гц/; 1,33 /6H, триплет, J=7 Гц/; 3,65 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,40 /4H, квартет, J=7 Гц/; 4,96 /2H, синглет.

Раствор полученного описанным образом гидрохлорида диэтил 2-этоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилата в этилацетате нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора натрийгидрокарбоната. Слой этилацетата отделяли, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении, получив в результате указанное в заголовке соединение в виде кристаллов, плавящихся при 71 74oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,26 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,39 /4H, триплет, J=7Гц/; 3,63 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,41 /4H, квартет, J=7 Гц/; 4,64 /2H, синглет/.

3/III/ Этил 2-метоксиметил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -имидазол-5-карбоксилат.

К 8,6 мл раствора метилмагнийиодида в диэтиловом эфире /приготовленного из 285 мг магния и 0,731 мл метилиодида/ в среде азота добавляли по каплям при 4 8oC раствор 800 мг диэтил 2-этоксиметилимидазол-4,5-дикарборксилатгидрохлорида полученного так, как описано выше на стадии /II/] Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего его концентрировали путем упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, добавляли к нему водный раствор аммонийхлорида /с охлаждением на льду/. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем отделяли слой этилацетата и высушивали его над безводным сульфатом магния. Затем его концентрировали путем упаривания при пониженном давлении, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метилхлорида и метанола в объемном отношении 20:1, и в результате получили 495 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 112 - 113oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /гексадейтерированный диметилсульфоксид/, d м.д.

1,12 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,29 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,52 /6H, синглет/; 3,48 /2H, квартет, J=7 Г/; 4,25 /2H, квартет, J=7 Гц; 5,79 /1H, широкий синглет/.

Получение 4.

Пропил-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-пропоксиметилимидазол -5-карбоксилат.

4/I/ Дипропил 1-бензил-2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилат

К раствору натрийпропоксида в пропаноле /приготовленному из 0,23 г натрия и 20 мл пропанола/ добавляли по каплям раствор 2,59 г диэтил 1-бензил-2-бромметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано в получении 1/II/] в 10 мл пропанола и 5 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 3 ч. По окончании этого времени, после процедуры, аналогичной той, что описана в получении 1/III/, остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему, и получили в результате 0,99 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

0,87 /6H, триплет, J=7 Гц, 0,98 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,53 /2H, квартет, J= 7 Гц; 1,60 /2 H, квартет/ J=7 Гц/; 1,77 /2H, квартет, J=7 Гц; 3,40 /2H, триплет, J= 7 Гц/; 4,14 /2H, триплет, J=7 Гц; 4,28 /2H, триплет, J=7 Гц/; 4,56 /2H, синглет/; 5,53 /2H, синглет/; 7,06 /2H, дублет, J=7 Гц/; 7,23 7,39 /3H, мультиплет/.

4/II/ Дипропил 2-пропоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV/, но с использованием 0,99 г дипропил 1-бензил-2- пропоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] в качество исходного материала, получили 0,83 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

0,85 /3H, триплет, J= 7 Гц/; 0,98 /6H, триплет, J=7 Гц/; 1,57 /2H, секстет, J= 7 Гц/; 1,79 /4H, секстет, J=7 Гц/; 3,59 /2H, триплет, J=7 Гц, 4,30 /4H, триплет, J=7 Гц/; 5,11 /2H, синглет/.

4/III/ Пропил 4-/1-гидрокси-1- метилэтил/2-пропоксиметилимидазол-5-карбоксилат

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 3/III/, но с использованием 0,83 г дипропил 2-пропоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано выше на стадии /II/] с последующей очисткой продукта путем колоночной хроматографии через силикагель при использовании в качестве элюента смеси метанола и метиленхлорида в отношении 1:20 по объему, получили 0,63 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 72 - 73oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

0,94 /3H, триплет, J=7 Гц/; 0,99 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,54-1,68 /2H, мультиплет/; 1,62 /6H, синглет/; 1,78 /2H, секстет, J=7 Гц/; 3,50 /2H, триплет, J=7 Гц/; 4,28 /2H, дублет, J=7 Гц/; 4,58 /1H, синглет/; 5,74 /1H, синглет/.

Получение 5.

Изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-изопропоксиметилимидазол -5-карбоксилат.

5/1/ Диизопропил 1-бензил-2-изопропоксиметилимидазол -4,5-дикарбоксилат.

К раствору натрийизопропоскида в изопрапоноле /приготовленному из 0,77 г натрия и 100 мл изопропанола/ добавляют по каплям раствор 5,19 г диэтил 1-бензил-2-бромметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано в получении 1/II/] в 20 мл изопропанола и 25 мл тетрагидрофурана, после чего полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционный раствор обрабатывали, следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/III/. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве смесь гексана и этилацетата в отношении 3: 2 по объему, и получили в результате 1,47 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,13 /6H, дублет, J=6 Гц/; 1,19/6H, дублет, J=6,5 Гц/; 1,38 /6H, дуплет, J= 6,5 Гц/; 3,65 /1H, септет, J=6 Гц/; 4,54 /1H, синглет/; 5,08 /2H, септет, J= 6,5 Гц/; 5,25 /2H, септет, J=6,5 Гц/; 5,52 /2H, синглет/; 7,06 /2H, дуплет, J=6 Гц/; 7,25-7,33 /3H, мультиплет/.

5/II/ Диизопропил 2-изопропоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV/, но с использованием 1,47 г диизопропил 1-бензил-2- изопропоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /1/] и затем кристаллизуя продукт из диизпропилового эфира, получили 1,0 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 85-89oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,20 /3H, дуплет, J=6 Гц/; 1,40 /6H, дуплет, J=6,5 Гц/; 3,91 /1H, септет, J=6 Гц/; 5,09 /2H, синглет/; 5,24 /2H, дублет, J=6,5 Гц/.

5/III/ Изопропил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил-/ -2-изопропокси-метилимидазол-5-карбоксилат.

К раствору 4,5 мл метилмагнийиодида в диэтиловом эфире /приготовленному из 289 мг магния и 0,763 мл метилиодида/ в среде азота добавляли по каплям, поддерживая температуру на уровне 7oC или ниже, 950 мг диизопропил 2-изопропоксимелитимидазол-4,5-дикарбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано выше на стадии /II/] в 10 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 2 ч, после чего реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и добавляли к нему /с охлаждением на льду/ насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Смесь перемешивали в течении 30 мин, затем отделяли слой этилацетата. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и метанола в отношении 20:1 по объему, и в результате получили 603 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 153,5-155oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,24 /6H, дуплет, J=6 Гц/; 1,38 /6H, дуплет, J=6 Гц/; 1,60 /6H, синглет/; 3,75 /1H, септет, J=6 Гц/; 4,61 /2H, синглет/; 5,26 /1H, септет, J=6 Гц/; 5,71 /1H, синглет/.

Получение 6.

Метил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-/1-метоксиэтил/-имидазол -5-карбоксилат.

6/1/ Диэтил 1-бензил-2-этилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/1/, бензилировали 4,00 г диэтил 2-этилимидазол-4,5-дикарбоксилата, используя 2,20 мл бензилбромида. Продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь /при объемном отношении 1:1/ метиленхлорида и этилацетата, и в результате получили 5,19 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,24/3H, триплет, J=7 Гц/; 1,28 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,40 /3H, триплет, J= 7 Гц/; 2,70 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,26 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,40 /2H, квартет, J= 7 Гц/; 5,41 /2H, синглет/; 7,01 /2H, дуплет, J=6 Гц/; 7,37-7,35 /3H, мультиплет/.

6/II/ Диэтил 1-бензил-2-/1-бромэтил/имидазол-4,5-декарбоксилат.

К раствору 5,10 г диэтил 1-бензил-2-этилимидазол-4,5-дикарбоксилата [получено так, как описано выше на стадии /1/] в 100 мл тетрахлорметана добавляли 3,08 г N-бромсукцинимида и 0,51 г бензоилпероксида, полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течении 1 ч. Следуя процедуре, аналогичной той, что описано в получении 1/II/, из полученного реакционного раствора получили 6,29 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,24 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,38 /3H, триплет, J=7 Гц/; 2,12 /3H, дублет, J=6,6 Гц/; 4,26 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,40 /2H, квартет, J=7 Гц/; 4,92 /1H, квартет, J=6,5 Гц/; 5,35 /1H, дуплет, J=16 Гц/; 5,74 /1H, дуплет, J=16 Гц/; 7,06 /2H, дуплет, J=6 Гц/; 7,26-7,50 /3H, мультиплет/.

6/III/ Диметил 1-бензил-2-/1- метоксиэтил/имидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/III/, но с использованием 7,60 г диэтил 1-бензил-2-/1-бромэтил/- имидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /II/J, после очищения продукта путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в объемном отношении 3:2, получили 4,36 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,5 /3H, дуплет, J=7 Гц/; 3,23 /3H, синглет/; 3,73 /3H, синглет/; 3,83 /3H, синглет/; 4,68 /1H, квартет, J=7 Гц/; 5,56 /1H, дублет, J=16 Гц/;5,65 /1H, дуплет, J= 16 Гц/; 7,00 /2H, дуплет, J=7 Гц/; 7,23-7,33 /3H, мультиплет/.

6/IV/ Диметил 2-/1-метоксиэтил/имидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV/, но с использованием 3,30 г диметил 1-бензил-2- /1-метоксиэтил/имидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /III/] получили 2,02 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,74 /3H, дублет, F=6,5 Гц/;3,42 /3H, синглет/; 3,52 /3H, синглет/; 4,00 /3H, синглет/; 5,31 /1H, квартет, J=6,5 Гц/.

6/V/ Метил 2-/1-метоксиэтил/-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/ -имидазол-5-карбоксилат.

К раствору 30 мл метилмагнийиодида эфире /приготовленному из 746 мг магния и 1,91 мл метилиодида/ в среде азота добавляли по каплям, поддерживая температуру на уровне 5oC или ниже, суспензию 1,9 г диметил 2-/1-метоксиэтил/имидазол-4,5-дикарбоксилатгидрохлорида [полученного так, как описано выше на стадии /IV/] в 30 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 1 ч, после чего ее концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли туда /с охлаждением на льду/ насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Смесь перемешивали в течении 30 мин, после чего отделяли слой этилацетата. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и затем концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида и метанола в отношении 20:1 по объему, в результате получили 1,12 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,52 /3H, дублет, J=6 Гц/; 1,61 и 1,67 /общая 6H, каждый синглет/; 3,36 и 3,40 /общая 3H, каждый синглет/; 3,93 и 3,94 /общая 3H, каждый синглет/; 4,53 /1H, квартет, J=6 Гц/; 5,51 и 5,62 / общая 1H, каждый синглет/.

Получение 7.

Этил 2-ацетоксиметил-4-/1-гидрокси-1- метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

7/I/ Диэтил 2-ацетоксиметил-1-бензилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

К раствору 2,67 г диэтил 1-бензил-2- бромметилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано в получении 1/II/] в 30 мл диметилформамиде добавляли 1,11 г натрийацетата и полученную смесь нагревали при 40oC в течении 5 ч. По окончании этого времени реакционный раствор смешивали с этилацетатом и водой, после чего отделяли слой этилацетата. Полученный этилацетатный экстракт промывали раствором натрийхлорида, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь /при объемном отношении 1: 1/ гексана и этилацетата, и в результате получили 1,52 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,23 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,39 /3H, триплет, J=7 Гц/; 1,89 /3H, синглет/; 4,27 /2H, квартет, J= 7 Гц/; 4,40 /2H, квартет, J=7 Гц/; 5,15 /2H, синглет/; 5,47 /2H, синглет/;7,01 /2H, дублет, J=7 Гц/; 7,29-7,34 /3H, мультиплет/.

7/II/ Диэтил 2-ацетоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 1/IV/, но с использованием 2,0 г диэтил 2-ацетоксиметил-1- бензилимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] в качестве исходного материала, получили 1,70 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,39 /6H, триплет, J=7 Гц/; 2/12 /3H, синглет/; 4,40 /4H, квартет, J=7 Гц/; 5,64 /2H, синглет/; 13,1 /3H, широкий синглет/.

1,70 г гидрохлорида указанного в заголовке соединения, полученного так, как описано выше, растворяли в смеси этилацетата и воды, и полученный раствор смешивали с 0,47 г натрийгидрокарбоната. Затем слой этилацетата отделяли, промывали водным раствором натрийхлорида и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении, и в результате получили 1,49 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,34 /6H, дублет, J=7 Гц/; 2,06 /3H, синглет/; 4,36 /4H, квартет, J=7 Гц/; 5,20 /2H, синглет/.

7/III/ Этил 2-ацетоксиметил-4/1-гидрокси-1- метилэтил/-имидазол-5-карбоксилат.

Следуя процедуре, аналогичной той, что описана в получении 3/III/, осуществляли реакцию 1,54 г диэтил 2- ацетоксиметилимидазол-4,5-дикарбоксилата с 6,5 эквивалентами метилмагнийиодида. Затем к реакционному раствору добавляли при охлаждении на льду этилацетат и реакционный раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с 50 мл пиридина и 25 мл уксусного ангидрида и оставляли при комнатной температуре на всю ночь. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли 10 мл метанола и затем перемешивали раствор в течении 30 мин. После этого раствор концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток смешивали с водой и этилацетатом и слой этилацетата отделяли, промывали дважды насыщенным водным раствором натрийгидрокарбоната и затем один раз водным раствором натрийхлорида, после чего высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь /при объемном соотношении 1:4/ гексана и этилацетата, в результате чего получили 1,46 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3, d м.д.

1,33 /3H, триплет, J=6,5 Гц/; 1,64 /6H, синглет/; 2,06 /3H, синглет/; 4,37 /2H, Квартет, J=6,5 Гц/; 5,10 /2H, синглет/; 5,83 /1H, широкий синглет/.

Получение 8.

Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтиоимидазол-5-карбоксилат.

8/I/ Диэтил 2-метилтиоимидазол-4,5-дикарбоксилат.

К раствору 2,00 г диэтил 2-меркаптоимидазол-4,5-дикарбоксилата в 100 мл ацетона добавляли 1,14 г калийкарбоната и 1,17 г метилиодида, и смесь нагревали с обратным холодильником, перемешивая в течении 30 мин. По окончании этого времени удаляли из реакционной смеси путем фильтрации нерастворимое вещество, и фильтрат концентрировали путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента этилацетат, и в результате получили 1,72 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов, плавящихся при 119-121oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1,37 /6H, триплет, J=7,5 Гц/; 2,67 /3H, синглет/; 4,39 /4H, квартет, J= 7,5 Гц/.

8/II/ Этил 4-/1-гидрокси-1-метилэтил/-2-метилтиоимидазол -5-карбоксилат.

К смеси 565 мг магния в 30 мл диэтилового эфира в среде азота по каплям раствор 3,30 г метилиодида в 5 мл диэтилового эфира, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течении 30 мин. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли по каплям раствор 1,50 г диэтил 2-метилтиоимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] в 10 мл метиленхлорида и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течении 1 ч. К реакционной смеси добавляли затем 50 мл насыщенного водного раствора аммонийхлорида, после чего смесь перемешивали, а затем экстрагировали продукт этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором натрийхлорида и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении и полученный кристаллический осадок промывали гексаном, в результате чего и получили 1,00 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 128-129oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, d м.д.

1/36 /3H, триплет, J=7,5 Гц/; 1,62 /6H, синглет/; 2,62 /3H, синглет/; 4,35 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 5,74 /1H, синглет/.

Получение 9.

Этил-2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

9/I/ Диэтил 2-этилтиоимидазол-4,5-дикарбоксилат.

К раствору 2,00 г диэтил 2-меркаптоимидазол-4,5-дикарбоксилата в 40 мл ацетона добавляли 1,19 г калийкарбоната и 1,34 г этилиодида и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течении 2 ч. По окончании этого времени смесь обрабатывали аналогично тому, как описано в получении 8/I/. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента этилацетат, и в результате получили 2,03 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, дельта м.д.

1,30-1,40/9H, мультиплет/; 3,20 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 4,39 /4H, квартет, J=7,5 Гц/.

9/II/ Этил 2-этилтио-4-/1-гидрокси-1-метилэтил/имидазол-5-карбоксилат.

К смеси 714 мг магния в 30 мл диэтилового эфира в среде азота добавляли по каплям 4,20 г метилиодида, полученный раствор нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течении 30 мин. По окончании этого времени к реакционному раствору добавляли по каплям раствор 2,00 г диэтил 2-этилтиоимидазол-4,5-дикарбоксилата [полученного так, как описано выше на стадии /I/] в 20 мл метиленхлорида и смесь обрабатывали аналогично тому, как описано в получении 8/II/. Полученный кристаллический остаток промывали смесью гексана и диизопропилового эфира и в результате получили 1,32 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 82-85oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса /CDCl3/, дельта м.д.

1/30-1,42 /6H, мультиплет/; 1,62 /6H, синглет/; 3,14 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 4,37 /2H, квартет, J=7,5 Гц/; 5,64 /1H, синглет/.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные имидазола общей формулы I

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где R1 водород или алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;

R2 одинарная связь или алкиленовая или алкилиденовая группа, имеющая 1 4 атомов углерода;

R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих 1 6 атомов углерода;

R6 карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа;

Х атом кислорода или серы,

или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу Ia

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где R1, R2, R3, R4 и Х указаны в п.1,

R5 водород или сложноэфирная группа и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 карбоксильная группа, этерифицированная карбоксильная группа или тетразол-5-ильная группа.

3. Соединение по п.1, где R1 водород, метильная или этильная группа.

4. Соединение по п.1, где R2 одинарная связь, метиленовая, этиленовая или этилиденовая группа.

5. Соединение по п.1, где R3 и R4 одинаковые или разные и каждый водород, метильная или этильная группа.

6. Соединение по п. 2, где R5 водород, алкильная группа, имеющая 1 4 атомов углерода, фенильная группа, фенильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных групп, метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и хлора, нафтильная, бензильная группа, бензильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных групп, метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и хлора, дифенилметильная, нафтилметильная, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная и алкильная части имеют 1-4 атомов углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная и алкильная части имеют 1 4 атомов углеpода, циклоалкилоксикаpбонилоксиалкильная гpуппа, в котоpой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, (5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, в которой алкильная часть имеет 1 4 атомов углерода, или фталидильная группа.

7. Соединение по п. 2, где R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 карбоксильная или тетразол-5-ильная группа.

8. Соединение по п.2, где R1 водород, метильная или этильная группа, R2 одинарная связь, метиленовая, этиленовая или этилиденовая группа, R3 и R4 одинаковые или разные и каждый водород, метильная или этильная группа, R5 водород, алкильная группа, имеющая 1 4 атомов углерода, фенильная группа, фенильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных групп, метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и хлора, нафтильная, бензильная группа, бензильная группа, замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метильных, этильных групп, метокси-, этоксигрупп, атомов фтора и хлора, дифенилметильная, нафтилметильная, алканоилоксиалкильная группа, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкоксильная и алкильная части имеют 1 4 атомов углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, а алкильная часть 1 4 атомов углерода, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, (5-алкил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метильная группа, в которой алкильная часть имеет 1 4 атомов углерода, или фталидильная группа; R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 карбоксильная или тетразол-5-ильная группа.

9. Соединение по п.1, где группа формулы R1-Х-R2 представляет метоксиметильную, этоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, метилтиометильную, этилтиометильную, 1-метилтиоэтильную, 2-метилтиоэтильную, 2-этилтиоэтильную группу, метилтио-или этилтиогруппу.

10. Соединение по п.1, где R3 и R4 одинаковые или разные и каждый представляет метильную или этильную группу.

11. Соединение по п.2, где R5 представляет водород, алкильную группу, имеющую 1 4 атомов углерода, бензильную группу, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксильная часть имеет 1 4 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, (5-фенил-, 5-метил- или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4 -ил)метильную или фталидильную группу.

12. Соединение по п.2, где группа формулы R1-X-R2 представляет метоксиметильную, этоксиметильную, 1-метоксиэтильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, метилтиометильную, этилтиометильную, 1-метилтиоэтильную, 2-метилтиоэтильную, 2-этилтиоэтильную группу, метилтио- или этилтиогруппу, R3 и R4, одинаковые или разные и каждый представляет метильную или этильную группу, R5 представляет водород, алкильную группу, имеющую 1 4 атомов углерода, бензильную, алканоилоксиалкильную группу, в которой алканоильная часть имеет 1 5 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, циклоалканкарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкановая часть имеет 5 или 6 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксильная часть имеет 1 4 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, циклоалкилоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода и алкильная часть 1 или 2 атома углерода, (5-фенил-, 5-метил- или 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу или фталидильную группу и R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу.

13. Соединение по п.1, где группа формулы R1-X-R2 представляет метоксиметильную, этоксиметильную, метилтиометильную группу, метилтио- или этилтиогруппу.

14. Соединение по п.1, где R3 и R4 представляют метильные группы.

15. Соединение по п.2, где R5 представляет водород, пивалоилоксиметильную, этоксикарбонилоксиметильную, 1-(этоксикарбонилокси)этильную, изопропоксикарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную или фталидильную группу.

16. Соединение по п.2, где группа формулы R1-X-R2 представляет метоксиметильную, этоксиметильную, метилтиометильную группу, метилтио- или этилтиогруппу, R3 и R4 оба представляют метильные группы, R5 представляет водород, пивалоилоксиметильную, этоксикарбонилоксиметильную, 1-(этоксикарбонилокси) этильную, изопропоксикарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метильную или фталидильную группу, R6производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541 представляет карбоксильную или тетразол-5-ильную группу.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метоксиметил-1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазол-5-карбоновой кислоты; 2-этоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5- ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновой кислоты; 2-этилтио-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоновой кислоты; пивалоилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метоксиметил-1-{4-[2- (тетразол-5-ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилата; пивалоилоксиметил-2-этоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил) фенил] фенил} -метилимидазол-5-карбоксилата; пивалоилоксиметил-2-этилтио-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)1-{ 4-[2- (тетразол-5-ил)фенил]фенил} метилимидазол-5-карбоксилата; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2- метоксиметил-1-{ 4- [2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил(метил-2-этоксиметил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил}-метилимидазол-5-карбоксилата; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-2-этилтио-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} -метилимидазол-5-карбоксилата; этоксикарбонилоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 2-метоксиметил-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата; этоксикарбонилоксиметил-2-этоксиметил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил} - метилимидазол-5-карбоксилата; этоксикарбонилоксиметил-2-этилтио-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{4- [2-(тетразол-5-ил)фенил]фенил}метилимидазоол-5-карбоксилата; изопропоксикарбонилоксиметил-4- (1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метоксиметил-1-{ 4-[2-(тетразол-5- ил)фенил] фенил}метилимидазол-5-карбоксилата; изопропоксикарбонилоксиметил-2-этоксиметил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{ 4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата; изопропоксикарбонилоксиметил-2-этилтио-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)- 1-{4-[2-(тетразол-5-ил)фенил] фенил} метилимидазол-5-карбоксилата или его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

18. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемый сложный эфир по любому из пп.1 17, обладающие гипотензивной активностью.

19. Соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемый сложный эфир по п.2, обладающие гипотензивной активностью.

20. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1 17, отличающийся тем, что осуществляют химическое взаимодействие соединения формулы II

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где R1, R2, R3, R4 и Х имеют указанные значения, при условии, что когда Х кислород, R1 водород или алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода, или когда Х сера, R1 алкильная группа, имеющая 1 6 атомов углерода;

R5a карбоксизащитная группа,

с соединением формулы III

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где Y галоген;

R6a защищенная карбоксигруппа, защищенная тетразол-5-ильная группа, цианогруппа, карбамоильная группа или алкилкарбамоильная группа, в которой алкильная часть 1 6 атомов углерода, с получением соединения формулы Ib

производные имидазола или их фармацевтически приемлемые   сложные эфиры и способ их получения, патент № 2086541

где R1 R4, R5a, R6a и Х имеют указанные значения,

и превращают, если это необходимо, группу R6a в группу R6 и, необязательно, удаляют карбоксизащитную группу и/или получают сложный эфир предлагаемого соединения.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D233/66 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/415:
композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Наверх