1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью

Классы МПК:C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода
C07D209/16 триптамины
C07D403/02 содержащие два гетероциклических кольца
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Приоритеты:
подача заявки:
1994-03-02
публикация патента:

Использование: в медицине. Сущность: продукт-1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные ф-лы I при соответствующих значениях радикалов, обладающие генатозащитной активностью. Б.Ф. C17 H18 N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl, C18 H2 N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl, C2O H22N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl, C21 H24 N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl, C21 H24 N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl, C23 H26 N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Реагент 1: N-ариламинопирролидон-2. Реагент 2: POCl3. Условия реакции: в среде диоксана с последующим гидролизом. 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2

Формула изобретения

1-Бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные общей формулы

1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

где 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

R H, CH3;

R1 CH3;

R2 CH3, C2H5;

R1 + R2 -(CH2)5-,

обладающие гепатозащитной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области новых биологически активных соединений, в частности к 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлориду и его производным, обладающим гепатозащитной активностью, которые могут найти применение как потенциальные лекарственные препараты в медицинской практике.

Известно, что заболевания гепатобилиарной системы занимают большой удельный вес в группе нозологических форм, относящихся к патологии пищеварительной системы. На высоком уровне сохраняется заболеваемость населения вирусными гепатитами, многообразными стали токсические, лекарственные и аллергические поражения печени.

В последнее десятилетие потребность в лекарственных средствах в терапии и профилактике больных острыми и хроническими патологиями печени возрасла почти в два раза, однако арсенал этиотропных средств чрезвычайно мал.

В медицине известно применение отечественного препарата силибора, содержащего сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой, при лечении гепатитов и цирроза печени /1/. Широко применяется при хронических гепатитах, при дистрофии и циррозе печени препарат "Эссенциале" (Германия), представляющий собой комплекс эссенциальных (необходимых) фосфолипидом, ненасыщенных жирных кислот и витаминов /1/. Использование в медицинской практике препаратов, родственных по структуре к заявляемому объекту, неизвестно.

Силибор и эссенциале, применяемые в клинической практике, имею ряд недостатков, а именно обладают кожными аллергическими реакциями, сравнительной низкой эффективностью, развитием жировой дистрофии при хроническом применении, кариолизисом отдельных клеток печени и высоким морфометрическим показателем поражения печени, низкой гепатозащитной активностью при остром токсическом гепатите.

В связи с этим очевидна все более возрастающая актуальность поиска эффективных лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний печени.

Целью изобретения является синтез новых химических соединений, обладающих высокой гепатозащитной активностью.

Поставленная цель достигается синтезом 1-бензил-2-оксотриптамина гидрохлорида и его производных общей формулы:

1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

где 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

Соединения формулы Iа, б получены по схеме 1 перегруппировкой N-ариламинопирролидонов-2 (VI а, б) в условиях реакции Коста в присутствии избытка хлорокиси фосфора с последующим кислотным гидролизом промежуточно образующихся пирроло-[2,3b]-индолов (Б). Взаимодействие гидрохлоридов 1-бензил-2-оксотриптаминов (I а, б) с кетонами в этаноле приводит к образованию гидрохлоридов 2-оксоиндолин-3-спиро-3"-пирролидинов II V:

1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449

Пример 1. Получение 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид (Iа).

К раствору 2,66 г (0,01 моль) N,N-бензилфениламинопирролидона (VIа) в 20 мл абсолютного диоксана приливают 1,85 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора и нагревают реакционную массу при 55-60oC в течение 6 ч. По окончании реакции смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл сухого толуола и упаривают еще раз досуха. Остаток разбавляют 5 10 мл воды, присыпают 0,3 г активированного угля марки "А" и нагревают 20 мин при 50 60oC. Уголь отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл горячей воды, фильтрат упаривают в вакууме. К остатку порциями добавляют этанол и растирают массу до образования кристаллов. Выпавшие кристаллы 1-бензил-2-оксотриптамина гидрохлорида отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,46 г (81%) соединения Iа, т. пл. 222 224oC. Найдено, C 67,40; H 6,51; N 9,31; Cl 11,74. C17H18N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Вычислено, C 67,43; H 6,32; N 9,25; Cl 11,70

ИК-спектр: 3150 2500; 1710 см -1 .

Пример 2. Получение 1-бензил-5-метил-2-оксотриптамин гидрохлорида (Iб).

Получают аналогично примеру 1 из 2,8 г (0,01 моль) N,N-бензил-п-толил-аминопирролидона (VIб) и 1,83 г (0,02 моль) хлорокиси фосфора. Выход 2,28 г (72%) соединения Iб, т.пл. 225 227oC.

Haйдено, C 68,18; H 6,70; N 8,74; Cl 11,25. C18H20N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl.

Вычислено, C 68,23; H 6,68; N 8,84; Cl 11,19.

ИК-спектр: 3150 2500, 1700 см-1.

Пример 3. Получение 1-бензил-2",2"-диметил-2-оксоиндолин-3- спиро-3"-пирролидин гидрохлорида (II).

Смесь 1,82 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (Iа) 30 мл ацетона и 50 мл этанола кипятят в течение 7 ч до исчезновения по ТСХ исходного соединения. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растирают в эфире, отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,55 г (75% ) соединения II, т. пл. 219 220oС Найдено, C 69,62; H 7,12; N 7,84; Cl 10,12.

C20H22N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Вычислено, C 70,06; H 6,76; N 8,17; Cl 10,34.

ИК-спектр 3400, 2600, 1700, 1610 см -1.

Пример 4. Получение 1-бензил-2",2",5-триметил-2- оксоиндолин-3-спиро-3"-пирролидин гидрохлорида (III).

Получают аналогично примеру 3 из 1,90 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-5-метил-2-оксотриптамина (Iб), 30 мл ацетона и 50 мл этанола. Выход 1,56 г (73% ) соединения III, т. пл. 234 235oC (из этанола). Найдено, C 70,92; H 7,39; N 7,75; Cl 10,20.

C21H24N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Вычислено, C 70,67; H 7,06; N 7,85; Cl 9,93

ИК-спектр: 3450, 3190, 2380, 1680, 1610 см-1.

Пример 5. Получение 1-бензил-2"- метил-2"-метил-этил-2-оксоиндолин-3-спиро-3"-пирролидин гидрохлорида (IV).

Получают аналогично примеру 3 из 1,82 г (6 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (Ia), 30 мл метилэтилкетона и 50 мл н-бутанола. Выход 1,63 г (76%) соединения IV, т.пл. 213 214o (из этанола). Найдено, C 70,70; H 6,70; N 7,61; Cl 9,80. C21H24N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Вычислено, C 70,67; H 7,06; N 7,85; Cl 9,93. ИК-спектр: 3400, 2640, 1710, 1615 см-1.

Пример 6. Получение 1-бензил-2",2"- пентаметилен-2-оксоиндолин-3-спиро-3"-пирролидин гидрохлорида (V).

Получают аналогично примеру 3 из 2,42 г (8 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-оксотриптамина (1a), 1,7 мл (16 ммоль) циклогексана и 100 мл этанола. Получают 2,05 г (67%) соединения V, т.пл. 212 214oС (из водного этанола). Найдено, C 71,90; H 6,90; N 6,90; Cl 8,81. C23H26N2O1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 2084449HCl. Вычислено, C 72,14; H 7,11; N 7,311; Cl 9,26. ИК-спектр: 3400, 2625, 1705, 1610 см-1.

Полученные соединения обладают гепатопротекторной активностью. Оценку гепатозащитного эффекта проводили на модели острого токсического гепатита на мышах-самцах и модели хронического токсического активного гепатита у крыс. В качестве препаратов сравнения использовали отечественный гепатопротектор силибор и эссенциале (ФРГ). Испытуемые соединения и препараты сравнения вводили в крахмальной слизи.

Оценка гепатозащитной активности на модели острого токсического гепатита.

Испытания химических соединений проводили на беспородных мышах-самцах массой 20 22 г на модели острого токсического гепатита, который вызывали однократным внутрибрюшинным введением четыреххлористого углерода (CCl4) в дозе 1,5 ДЛ50 в виде 50% раствора на вазелиновом масле.

Испытуемые химические соединения вводили однократно внутрибрюшинно за 1 ч до введения CCl4 в дозе 50 мг/кг. Гепатозащитный эффект оценивали по выживаемости мышей в течение 3 4 суток. Степень гепатозащитного эффекта выражали в процентах и определяли отношением числа выживших к общему числу использованных животных.

В результате исследований было выявлено, что все испытанные химические соединения по сравнению с препаратами эссенциале и силибор повышают выживаемость мышей при отравлении четыреххлористым углеродом (таблица 1). Наибольшая степень выживаемости (70%) наблюдалась при использовании химических соединений Ia и IV. Несколько ниже выживаемость мышей при использовании химических соединений II, III, V, однако и в этом случае гепатозащитная активность в 2 раза превосходит препараты сравнения силибор и эссенциале, применяемые в клинической практике.

Оценка гепатозащитной активности на модели хронического токсического гепатита у крыс.

Исследования проводили на беспородных крысах-самцах массой 180 200 г. Гепатозащитное действие испытуемых химических соединений оценивали на модели хронического токсического активного гепатита (ХТАГ). Для моделирования ХТАГ животным внутрибрюшинно вводили ежедневно в течение 4 дней CCl4 в дозе 0,2 мл 40% раствора на вазелиновом масле на 100 г массы тела животного. Испытуемые химические соединения вводили в зависимости от ДЛ50 внутрибрюшинно ежедневно за 1 ч до введения гепатотоксина в течение 6 дней. Забой животных осуществляли через 24 ч после последнего введения испытуемого химического соединения. После забоя животных извлекали печень и проводили гистологическую обработку материала стандартными методами с окраской гематоксилин-эозином. На гистологических препаратах оценивали в баллах (от 0 до 2) степень альтерации ткани печени. Основное внимание обращали на степень жировой и белковой дистрофии гепатоцитов, состояние микроциркулярного русла печени, активность воспалительного процесса паренхимы.

Препаратами сравнения служили эссенциале и силибор, которые вводили по указанной выше схеме. На 8 сутки забоя у нелеченных животных после гистологического изучения паренхимы печени в ткани печени наблюдались выраженные признаки токсического поражения: центролобулярная резко выраженная вакуольнокапельная жировая дистрофия, занимающая большую часть дольки, белковая дистрофия, потеря балочной структуры, карполизис отдельных гепатоцитов, в портальных полях крупно и мелкоочаговые воспалительные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, расширение центральных вен и синусоидов. Морфологический показатель поражения печени (ИПп) был равен 1,031-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,22.

У группы животных, получавших препарат сравнения эссенциале или силибор (25 мг/кг), состояние паренхимы печени визуально было несколько сохраннее. Однако во всех случаях на препаратах были видны отдельные клетки или группы клеток с вакуольно-капельной дистрофией, расширение центральных вен и синусоидов, диффузная дистрофия, карполизис отдельных клеток печени. Морфометрический показатель поражения печени был равен для эссенциале 0,971-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,27 и для силибора 1,031-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,14.

Таким образом, гепатозащитный эффект препаратов сравнения эссенциале и силибор, применяемых в настоящее время в клинике был малозаметным или практически отсутствовал.

Изучение гепатозащитной активности производных 1-бензил-2-оксотриптамина показало высокий гепатозащитный эффект при курсовом применении в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно химических соединений I, II и III (табл. 2 3).

Так, индекс поражения печени при использовании химического соединения 1a равен 0,081-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,002, что соответствует терапевтическому индексу эффективной дозы равному 100 (ЕД100). При использовании соединения II ИПп был равен 0,211-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,03 и соответствовал ЕД80. Индекс поражения печени соединения 111 был равен 0,421-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные,   обладающие гепатозащитной активностью, патент № 20844490,06, что соответствует ЕД60.

Визуально на гистологических препаратах паренхимы печени леченых животных жировая дистрофия была слабо выражена, центролобулярно встречались мелкокапельные жировые включения у отдельных гепатоцитов. Границы клеток были четкими, балочная структура сохранной, отсутствовал отек паренхимы, слабая инфильтрация клетками РЭС отмечалась близ портальных полей.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследования гепатозащитной активности, изученные соединения-1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909187); 1-бензил-2",2"- диметил-оксоиндолин-3-спиро-3"-пирролидин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909487) и 1-бензил-2", 2", 5-триметил-2-оксоиндолин-3- спиро-3"-пирролидин гидрохлорид (N гос. регистрации 7909587) обладают высокой гепатозащитной активностью, значительно превышающей препараты сравнения и могут рассматриваться как перспективные гепатозащитные средства.

Класс C07D209/12 радикалы, замещенные атомами кислорода

замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2525236 (10.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
активирующий агент для рецептора, активируемого стимулирующими рост пероксисом агентами -  патент 2501794 (20.12.2013)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2501790 (20.12.2013)
способ получения 2-(2-ацилвинил)индолов -  патент 2495027 (10.10.2013)
краситель, содержащий закрепляющую группу в молекулярной структуре -  патент 2490746 (20.08.2013)
способ получения производных 4-{1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1н-индол-2-ил}бут-3-ен-2-она -  патент 2488581 (27.07.2013)
замещенные гетероарильные производные -  патент 2459806 (27.08.2012)
винилогические производные кислот как ингибиторы химазы -  патент 2451013 (20.05.2012)

Класс C07D209/16 триптамины

способ получения n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида и исходных материалов для него -  патент 2448090 (20.04.2012)
новые пиперазины в качестве антималярийных агентов -  патент 2423358 (10.07.2011)
способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов -  патент 2302409 (10.07.2007)
гидроксаматные производные, применимые в качестве ингибиторов дезацетилазы -  патент 2302408 (10.07.2007)
способ получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей -  патент 2299880 (27.05.2007)
производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств -  патент 2293082 (10.02.2007)
способ получения серотонина и его фармакологических солей -  патент 2227140 (20.04.2004)
производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция, проявляющая связывающую селективность по отношению к рецепторам 5-нт1d и вазоконстрикторное действие, связанное с агонизмом рецепторов 5 нт1d, и способ селективного связывания 5-нт1d-рецепторов или агонистического действия на 5-нт1d-рецепторы -  патент 2117667 (20.08.1998)
сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н- индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли -  патент 2108328 (10.04.1998)

Класс C07D403/02 содержащие два гетероциклических кольца

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)
Наверх