Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

производные тетрагидроакридина, способы их получения (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция, проявляющая способность облегчения или устранения дисфункции памяти

Классы МПК:C07D219/10 в положении 9
C07D219/06 атомы кислорода
C07D219/04 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы
C07D261/20 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-02-12
публикация патента:

Сущность изобретения: производное тетрагидроакридина общей формулы (I), где Y - производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564 или производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564 , R3 - OH или -O-CO-AlK, их геометрические и оптические изомеры, N-окиси и кислотно-аддитивные соли получают либо восстановительной циклизацией соединения общей формулы (II) с последующей в случае необходимости обработкой полученного соединения ангидридом алкановой кислоты и последующей в случае необходимости обработкой полученного соединения алюмогидридом щелочного металла, либо окислительного отщепления группы -Si(R10)2R11 в соединении общей формулы (III) с последующим в случае необходимости восстановлением полученного соединения триалкилборгидридом щелочного металла. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 2 табл, 2 ил.

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

Рисунки к патенту РФ 2083564

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

Изобретение относится к 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридинам и родственным соединениям формулы I

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

в которой Y является C= O или CHOH; R1 является водородом или низшим алкилом; R2 является водородом, низшим алкилом или фенил-низшим алкилом; R3 является водородом, OR4, в котором R4 является водородом, COR5, в которой R5 является низшим алкилом, X является водородом, низшим алкилом, галогеном, низшей алкокси-, гидрокси-группой или трифторметилом, к их геометрическим или оптическим изомерам, их N-окисям, или к их фармацевтически приемлемым солям и присоединениям кислот (кислотно-аддитивным солям), которые являются полезными в ослаблении дисфункции памяти и являются, таким образом, показательными при лечении болезни Альгеймера.

Предпочтительными 9-амино-1,2,3,4-тетригидроакридинами и родственными соединениями изобретения являются такие, в которых Y является C=O или CHOH, а R3 является OR4, в котором R4 является водородом.

Изобретение относится также к 9-аминосилилдигидроакридинонам формулы (II).

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

в которой R1 является водородом или низшим алкилом; R2 является водородом, низшим алкилом или фенил-низшим алкилом, R6 является фенилом или фтором, а X является водородом, низшим алкилом, галогеном, низшей алкокси-, гидрокси-группой или трифторметилом и к дигидробензизоксазолинам формулы (III)

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

в которой X является водородом, низшим алкилом, галогеном, низшей алкокси-, гидрокси-группой или трифторметилом; которые являются полезными в качестве интермедиатов для получения 9-аминотетригидроакридинидиолов и родственных соединений изобретения.

Термин "алкил" относится к линейно-цепному или разветвленно-цепному углеводородному радикалу, не содержащему ненасыщенных связей и имеющему 1 8 углеводородных атомов. Примерами алкильных групп являются метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 1-пентил, 3-гексил, 4-гептил, 2-октил и тому подобные. Термин "алкокси-группа" относится к одновалентному заместителю, который состоит из алкильной группы, связанной через простой эфирный кислород, имеющий свою свободную валентную связь от простого эфирного кислорода. Примерами алкокси-групп являются метокси-, этокси-, пропокси-, 1-бутокси-, 1-пентокси-(амилокси)-, 3-гексокси, 4-гептокси-, 2-октилокси- и тому подобные группы. Термин "алканол" относится к соединению, образуемому сочетанием алкильной группы и гидроксильного радикала. Примерами алканолов являются метанол, этанол, 1- и 2-пропанол, 2,2-диметилэтанол, гексанол, октанол и тому подобные. Термин "алкановая кислота" относится к соединению, образуемому сочетанием карбоксильной группы с атомами водорода или с алкильной группой. Примерами алкановых кислот являются муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, 2,2-диметилуксусная кислота, гексановая кислота, октановая кислота и тому подобные. Термин "галоген" относится к члену семейства элементов из фтора, хлора, брома или йода. Термин "алканоил" относится к радикалу, образуемому удалением гидрокси-функции или алкановой кислоты. Примерами алканоильных групп являются формил, ацетил, пропионил, 2,2-диметил-ацетил, гексаноил, октаноил, деканоил и тому подобные. Термин "ангидрид алкановой кислоты" относится к соединению, образуемому сочетанием двух алканоильных радикалов и одного оксирадикала. Примерами ангидридов алкановых кислот являются ангидрид уксусной кислоты, ангидрид пропановой кислоты, ангидрид 2,2-диметилуксусной кислоты, ангидрид гексановой кислоты, ангидрид октановой кислоты и тому подобные. Термин "низший", который применяется к любой из вышеупомянутых групп, относится к группе, имеющей углеродный скелет, содержащий вплоть до и включая 6 атомов углерода.

Соединения изобретения, которые не имеют элемента симметрии, существуют в виде оптических антиподов и в виде рацемических форм их. Оптические антиподы могут быть получены из соответствующих рацемических форм по стандартным методикам оптического разделения, включая, например, разделение диастереомерных солей из тех рассматриваемых в данный момент соединений, которые характеризуются наличием основной амино-группы, и оптически активной кислоты или путем синтеза из оптически активных исходных веществ.

В формулах 9-аминотетрагидроакридиндиолов, представленных в описании, гидроксильные группы, присоединенные к циклогексановой циклической системе, могут быть либо в цис-, либо в трансконфигурации, т.е. гидроксильные группы могут быть, соответственно, по одну и ту же сторону или по противоположным сторонам усредненной (спроецированной) плоскости циклогексанового кольца. Если не указано особо, каждая формула предполагает и цис-, и трансизомеры. В структурной формуле, используемой в описании, жирные линии производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564 показывают, что заместитель находится выше усредненной плоскости циклогексанового кольца, а прерывистые линии (-----) показывают, что заместитель находится ниже усредненной плоскости цикла. Волнистая линия производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564 показывает, что заместитель может находиться выше или ниже усредненной плоскости цикла.

Изобретение включает все оптические изомеры и рацемические формы их соединений, раскрытых и заявленных в описании, и формулы соединений, представленных в описании, предназначаются для включения всевозможных оптических изомеров соединений, изображенных таким образом.

Новые 9-аминотетрагидроакридиндиолы получаются по способам, изображенным на фиг. 1 и 2.

Чтобы получить 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1,4-диол 9 изобретения, хлорангидрид 2-нитробензгидроксамовой кислоты 4 конденсируется с енамином циклогексан-1,3-диона 5, чтобы получить 6,7-дигидро-3-(2-нитрофенил)-бензизоксазол-4-(5H)-он 6, который подвергается восстановительной циклизации до N-окси 9-амино-3,4-дигидроакридин-1 (2H)-она 7, перегруппировываемого до 4-алканоилокси-9-амино-3,4-дигидроакридин-1(2H)-она 8, и восстанавливаемого, а затем расщепляемого до диола 9 (см. фиг.1).

Конденсация хлорангидрида гидроксамовой кислоты 4 с енамином 5 (например, с енамином, где R8 и R9 являются алкилом или вместе образуют гетероцикл, такой, как морфолин) до бензизоксазола 6 осуществляется в эфирном растворителе, таком, как 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидробуран, причем тетрагидрофуран является предпочтительным. Несмотря на то что температура конденсации не является строго решающей, предпочитается осуществлять реакцию при температуре кипения реакционной среды с обратным стеканием флегмы.

Восстановительная циклизация бензизоксазолона 6 до N-окиси аминоакридиона 7 проводится путем гидрирования бензизоксазола 6 в присутствии катализатора при кислотных условиях в эфирном растворителе. Примерами катализаторов, которые могут быть упомянуты, являются платина, палладий, родий и рутений, не нанесенные или нанесенные, например, на уголь, окись алюминия или карбонат кальция. Предпочтительным является палладий на угле. Включенными примерами эфирных растворителей являются 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Предпочтительным является тетрагидробуран. Кислотные условия реакции создаются проведением реакции в разбавленной неорганической кислоте, т.е. разбавленной соляной, бромистоводородной, азотной или фосфорной кислоте. Предпочтительной является 5%-ная соляная кислота. При этих условиях гидрирование протекает с достаточной скоростью под давлением водорода в пределах от примерно атмосферного давления до около 100 psi (7,03 атм). Предпочтительным является гидрирование под давлением примерно 50 psi (3,512 атм).

Перегруппировка N-окиси акридинона 7 до 4-алканоилоксиакридинона 8 осуществляется с помощью ангидрида алкановой кислоты формулы 16

(R5CO)2O (16),

в которой R5 является алкилом, причем ангидрид 16 действует в качестве реагирующего вещества и растворителя в реакции. Перегруппировка протекает легко при температуре кипения реакционной среды с обратным стеканием флегмы; однако могут быть использованы пониженные температуры перегруппировки вплоть до температуры окружающей среды.

Восстановление и расщепление проводятся обработкой 4-алканоилокси 9-аминоакридинона 8 алюмогидридом щелочного металла, например, литий-натрий или калий-алюминийгидридом, в эфирном растворителе, например, диэтиловом эфире, 1,2-диметоксиэтане, 2-метоксиэтиловом эфире, диоксане или тетрагидробуране. Литийалюминийгидрид и тетрагидрофуран являются предпочтительным гидридом щелочного металла и эфирным растворителем, соответственно. Температура, при которой восстановление и расщепление осуществляются, не является решающим фактором; однако предпочитается осуществлять реакцию примерно при температуре окружающей среды. При описанных выше условиях смесь цис- и транс-акридиндиолов 9a и 9b, соответственно, образуется и разделяется с помощью флешхроматографии.

Схема реакции

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

Чтобы достичь вовлечения в ряд 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1,3,-диола, т. е. чтобы получить диолы формулы 15, антранилонитрил 10 конденсируется с 5-(фенилдиалкилсилил)-1,3-циклогександионом 11, чтобы получить 3-(оксоциклогекс-1-енил)-2-аминобензонитрил 12, который циклизуется до 9-амино-3-(фенилдиалкилсилил)-акридинона 13 и, в свою очередь, превращается в 9-амино-3-гидроксиакридинон 14 и восстанавливается до диола 15.

Конденсация анилина 10 с дионом 11 до енаминона 12 осуществляется желательно в присутствии кислотного катализатора в ароматическом растворителе при температуре кипения реакционной среды с отбором воды в ловушке Дина-Старка. Кислотные катализаторы включают неорганические кислоты (например, серную кислоту) и органические сульфоновые кислоты (например, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту). Ароматические растворители включают бензол, толуол, ксилол и мезитилен (1,3,5-триметилбензол). Предпочтительная среда для конденсации состоит из пара-толуолсульфоновой кислоты и толуола.

Циклизация енаминона 16 до 9-аминоакридинона 13 достигается в эфирном растворителе (например, 1,2-диметоксиэтане, 2-метоксиэтиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране), содержащем основание (например, карбонат щелочного металла, такой, как карбонат лития, натрия или калия) и промотор (например, галогенил меди (I), такой, как бромистая или хлористая медь (I)). Предпочтительными примерами эфирных растворителей, оснований и промоторов являются тетрагидрофуран, карбонат калия и хлористая медь (I), соответственно. Несмотря на то что циклизация протекает с достаточной скоростью примерно при температуре окружающей среды, чтобы ускорить превращения, могут быть применены повышенные температуры реакции вплоть до температуры кипения среды с обратным стеканием флегмы. Предпочтительной температурой циклизации является температура кипения реакционной среды с обратным стеканием флегмы.

Превращение 3-(фенилдиалкилсилил)-акридинона 13 в 3-гидроксиакридинон 14 осуществляется фторированием 13, в котором R11 является фенилом, до 3-(фтордиалкилсилил)-акридинона 13, в котором R11 является фтором, за которым следует окислительное расщепление синильной группы. Фторирование достигается в галоидуглеводороде (например, в хлористом метилене, трихлорметане (хлороформе) или 1,1- или 1,2-дихлорэтане) в присутствии тетрафторборной кислоты или его эфирате примерно при температуре окружающей среды.

Окислительное расщепление совершается с помощью перекиси водорода в эфир/алканольном растворителе в присутствии фторида щелочного металла (например, фтористого лития, натрия или калия) и бикарбоната щелочного металла (например, бикарбоната лития, натрия или калия) при температуре реакции от около 0o до примерно 25oC. Примерами эфирных компонентов растворителя могут быть 1,2-диметоксиметан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и их смеси. Примерами алканольных компонентов могут быть метанол, этанол и 1- или 2-пропанол. Тетрагидрофуран/метанольная смесь является предпочтительным растворителем. Фтористый калий и бикарбонат натрия являются предпочтительными фторидом щелочного металла и бикарбонатом щелочного металла, соответственно. Кроме того, предпочитается осуществлять окислительное расщепление вначале примерно при 0o и наконец примерно при 25oC.

Восстановление 9-амино-3-гидроксиакридин-1(2H)-она 14 до 9-аминоакридилдиола 15 проводится в эфирном растворителе (например, диэтиловом эфире, 1,2-диметоксиэтане, 2-метоксиэтиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране) с помощью триалкилборогидрида щелочного металла формулы 17 (например, триметил-, триэтил-, три-1- или 2-пропилборогидрида лития, натрия или калия) примерно при температуре окружающей среды. Триэтилборогидрид лития в тетрагидрофуране является предпочтительной средой для восстановления. При описанных выше условиях образуется соответственно смесь цис- и трансакридиндиолов 15a и 15b, которая разделяется с помощью флешхроматографии.

Схема реакции

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

9-Аминоакридин-1,2-диол 18 может быть получен из 2-аминобензонитрила 10 и 6-(фенилдиалкилсили)-1,3-циклогександиола 19 по следующим способам, представленным в схеме реакции В.

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

Алкилирование аминогруппы 9-аминоакридининдолов и их производных, 9-аминогидроксилилакридинонов изобретения, т.е. соединений формул 8, 9, 13, 14 и 15, чтобы получить 9-алкиламино- и 9-диалкиломиноакридиндиолы, -1-гидроксиакридионы и силилакридиноны, может быть осуществлено применением обычных способов.

9-Аминотетрагидроакридины изобретения являются полезными в качестве средств для ослабления дисфункции памяти, в частности дисфункций, связанных с повышенной холинергической активностью, таких, как дисфункции, обнаруживаемые при болезни Альгеймера. Активность ослабления дисфункции памяти рассматриваемых в данный момент соединений демонстрируется тестом на избегание темноты, оценкой определения исключения (отмены) эффектов дефицитов памяти, индуцированных скополамином и связанных с пониженными уровнями содержания ацетилхолина в головном мозге. В этом тесте используют три группы из 15 мышей-самцов вида CFW наполнитель/наполнитель контрольную группу, группу скополамин/наполнитель и группу скополамин/лекарственное средство. За 30 мин до тренирования (подготовки) контрольная группа наполнитель/наполнитель получает обычный физиологический раствор подкожно, группы скополамин/наполнитель и скополамин/лекарственное средство получают скополамин подкожно (3,0 мг/кг, вводимый в виде бромгидрата скополамина). За 5 мин до тренирования группы контрольная наполнитель/наполнитель и скопаломин/наполнитель получают дистиллированную воду, а группа скополамин/лекарственное средство получает испытуемое соединение в дистиллированной воде.

Аппарат тренирования/тестирования состоит из плексигласового бокса приблизительно длиной 48 см, 30 см высотой и суживающего от 26 см ширины наверху до 3 см ширины на дне. Внутренняя часть бокса разделяется в равной степени одинаково с помощью вертикальной преграды на светлый отсек (освещаемый с помощью 25-ваттной рефлекторной лампы, подвешенной в 30 см от пола (настила) и темный отсек (покрытый). Отверстие (шириной 2,5 см и высотой 6 см) на дне преграды и дверь-ловушка, которая может быть опущена, чтобы предотвратить проход животного между двумя отсеками, имеются в этом аппарате. Маленькое приспособление фирмы Кулбаун Инструментс, вызывающее шок у животных, прикрепляют к двум металлическим пластинам, которые двигаются по всей длине аппарата, и фотоэлемент помещают в темном отсеке в 7,5 см вертикальной преграды (перегородки) и в 2 см выше пола. Поведенческий режим контролируют с помощью мини-компьютера РДР 11/34.

К концу интервала предварительной обработки (введения) животное помещают в светлый отсек непосредственно под установленное освещение, обращенное в сторону от двери в темный отсек. Аппарат затем включают, и система проводится в действие. Если мышь проходит через перегородку в темный отсек и прерывает луч фотоэлемента в пределах 180 с, ловушка-дверь опускается, чтобы блокировать (препятствовать) побег в светлый отсек, и электрический шок наносят с интенсивностью 0,4 миллиампера в течение 3 с. Затем животное немедленно удаляют из темного отсека и помещают в его собственную клетку. Если животное не в состоянии прерывать луч фотоэлемента в пределах 180 с, его отбраковывают. Латентное состояние в секундах для каждой мыши записывают.

После 24 ч животных снова испытывают в том же аппарате, за исключением того, что инъекции не проводят и мыши не получают шока. В день испытания латентное состояние в секундах для каждого животного записывают и животных затем отбраковывают (убирают).

Высокая степень изменчивости (вследствие времени года, жилищных условий и транспортировки), наблюдаемая в одном пробном примере пассивного побега, хорошо известна. Чтобы бороться с этим фактом, для каждого теста определяют отдельные пороговые (CO) величины, компенсирующие полезную изменчивость. Дополнительно, найдено, что 5 7% мышей в контрольной группе скополамин/наполнитель были нечувствительными к скополамину при дозе 3 мг/кг, подкожно. Таким образом, CO-величину определяют в виде наивысшего секундного времени латентного состояния у контрольной группы, чтобы более точно отразить 1/15 предполагаемых контрольных респондеров (ответчиков) в каждой тестируемой группе. Эксперименты с целым рядом стандартов, повторяемые в ряде условий окружающей среды, приводят к достижению следующих эмпирических критериев: для обоснованного теста CO-величина должна составлять меньше, чем 120 с, а контрольная группа наполнитель/наполнитель должна иметь по меньшей мере 5/15 животных с латентными состояниями больше, чем CO. Для соединения, которое считается активным, группа скополамин/соединение должна иметь по меньшей мере 3/15 мышей с латентными состояниями больше, чем CO.

Результаты испытания на избегание темноты выражаются в виде числа животных на группу (%), в которой этот индуцированный скополамином дефицит памяти блокируется, как это измеряется повышением периода латентного состояния. Активность ослабления дисфункции памяти для характерных соединений изобретения представлена в табл.1.

Исключение (отмена) дефицита памяти, индуцированного скополамином, достигается, если представленные 9-аминотетрагидроакридины вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы от 0,01 до 100 мг/кг живого веса в сутки. Особенно эффективным количеством является примерно 25 мг/кг живого веса в сутки. Однако должно быть понятным, что для любого конкретного субъекта режимы специфической дозировки должны быть приспособлены к индивидуальной надобности и профессиональной оценке личности назначающего или наблюдающего за введением вышеуказанного соединения. Кроме того, должно быть понятным, что представленные здесь дозировки являются только типичными (иллюстративными) и они не ограничивают до какой-либо степени объем или практику изобретения.

9-Аминотетрагидроакридины изобретения обладают низкой токсичностью (летальностью), которая определяется при основном испытании явных эффектов. В этом испытании используются группы из четырех крыс-самцов Вистарта (125 300 г). До тестирования животные поселяются по меньшей мере на 24 ч в комнату с контролируемым климатом вместе с пищей и водой, доступными по желанию. В день тестирования животные извлекаются из их собственных клеток и помещаются (по 4 в каждом боксе) в белые просвечивающие пластмассовые боксы (45 x 25 x 29 см) с покрытиями из металлической решетки и переносятся в испытательную комнату. Корм и вода не являются доступными за все время в течение дня проведения испытания.

Соединения получаются с использованием дистиллированной воды и, если они не растворимы, добавляется поверхностно-активное вещество, получающуюся суспензию постоянно продолжают перемешивать.

До введения лекарственного средства все животные обследуются на любые явные нарушения, которые впоследствии могут быть смешаны как эффект лекарственного средства. Эти нарушения включают состояние глаз, ясность глаз, кровоподтеки вокруг глаз или носа, необычную походку, аномальное поведение во время транспортировки и аномальное поведение в пластмассовых боксах. Внутренние температуры определяются затем либо ректально, либо интраперитонеально (внутрибрюшинно).

Затем животным вводится лекарственное средство внутрибрюшинно с контрольной группой, получающей наполнитель.

Животные обследуются в пластмассовых боксах непрерывно в течение одного часа после введения лекарственного средства и отмечаются любые явные эффекты. Полное исследование проводится на каждом животном после 1, 2, 4 и 6 ч введения лекарственного средства, результаты записываются. Комната должна быть тихой во время тестирования. Очевидные эффекты, наблюдаемые между этими периодами времени, записываются. Животным даются корм и вода после 6 ч, и они 24 ч находятся под наблюдением. Время гибели отмечается для каждого животного, время, при котором происходят первая и последняя гибель, сообщается.

Результаты выражаются в виде числа гибелей на группу. Токсичность характерных соединений изобретения представляется в табл.2.

Соединения изобретения включают:

9-метиламино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-(2-фенилэтиламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-8-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-5-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол;

9-амино-7-фтор-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он;

9-амино-6-метокси-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он;

9-амино-6-гидрокси-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он и

9-амино-5-трифторметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он.

Эффективные количества соединений изобретения могут быть введены субъекту любым одним из различных способов, например перорально в капсулах или таблетках, парентерально в форме стерилизованных растворов или суспензий, а в некоторых случаях внутривенно в форме стерилизованных растворов. Основные конечные продукты реакции и интермедиаты, несмотря на то, что являются эффективными сами, могут быть включены в состав лекарственного средства и введены в форме их фармацевтически приемлемых солей при соединении кислоты в целях стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и т. п.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли при присоединении кислоты включают соли неорганических кислот, например соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и тому подобных, соли одноосновных карбоновых кислот, таких, как, например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты и т. п. соли двухосновных карбоновых кислот, таких, как, например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты и т. п. и соли трехосновных карбоновых кислот, таких, как, например, карбоксиянтарной кислоты, лимонной кислоты и т. п.

Активные (действующие) соединения изобретения могут быть введены перорально, например вместе с инертным разбавителем или со съедобным носителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения вышеуказанные соединения могут быть включены вместе с наполнителями и использованы в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, брикетов, жевательных резинок и т. п. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,5% действующего соединения, но количество может быть изменено в зависимости от конкретной формы и желательно может составлять 4% около 75% в весовом отношении соединения. Количество представленного соединения в такой композиции является таким, чтобы была получена подходящая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты, согласно изобретению, получаются так, чтобы пероральная унифицированная лекарственная форма содержала 1,0 300 мг действующего соединения.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут содержать также следующие ингредиенты: связующее, такое, как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатина; наполнитель, такой, как крахмал или лактоза, дезинтегрирующее средство (вызывающее распадаемость лекарственной формы), такое, как альгиновая кислота, Примогель, кукурузный крахмал и т. п. смазывающее вещество, такое, как стеарат магния или Стеротес; скользящее вещество, такое, как коллоидная двуокись кремния; сахаристое вещество, такое, как сахароза или сахарин, или вкусовое и ароматизирующее вещество, такое, как перечная мята (ментол), метиловый эфир салициловой кислоты, или может быть добавлена апельсиновая приправа. Когда лекарственной формой является капсула, она может содержать, в дополнение к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой, как нелетучее жидкое масло. Другие унифицированные лекарственные формы могут содержать другие различные вещества, которые видоизменяют физическую форму унифицированной дозы, например, в виде покрытий. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком и другими веществами для энтеросолюбильного покрытия таблеток или пилюлей. Сироп может содержать, в дополнение к действующим соединениям, сахарозу в качестве сахаристого вещества, и некоторые консервирующие средства, красители и окрашивающие вещества и корригенты (индифферентные вещества, изменяющие вкус и запах лекарственного препарата). Вещества, используемые при получении этих разнообразных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными при используемых количествах.

Для целей парентерального терапевтического введения действующие соединения изобретения могут быть включены в раствор или суспензию. Эти препараты содержали по меньшей мере 0,1% вышеуказанного соединения, но содержание может варьировать между 0,5 и примерно 50 вес. его. Количество действующего соединения в таких композициях является таким, чтобы была получена подходящая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты изобретения получаются так, чтобы парентеральная унифицированная доза содержала 0,5 100 мг действующего соединения.

Растворы или суспензии могут включать также следующие компоненты: стерилизованный разбавитель, такой, как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие, как бензиловый спирт или метил-парабены (метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты); антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тонуса, такие, как хлористый натрий или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, шприцы со свободным распоряжением или флаконы с многократными дозами, сделанными из стекла или пластмассы.

Пример 1. 6,7-Дигидро-3-(2-нитрофенил)-1,2-бензизоксазол-4(5Н)-он

К раствору морфолин-анамина 1,3-циклогексадиона (20,8 г), тетрагидрофурана (150 мл) и триэтиламина (2 мл) при кипячении с обратным стеканием флегмы добавляют раствор хлорангидрида 2-нитробензгидроксамовой кислоты (17,7 г) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч, а затем выпаривают. Остаток разделяют на части между слоями 3N соляной кислоты и этилацетата. Этилацетатный слой промывают с помощью 3N соляной кислоты, 10%-ного раствора карбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюента. Соответствующие фракции собирают и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена/гексанов, чтобы получить 15,0 г (66%) продукта реакции, т.пл. 125 127oC.

Анализ

Вычислено для C13H10N2O4: C 60,47% H 3,90% N 10,85%

Найдено: C 60,81% H 4,13% N 10,88%

Пример 2. 9-Амино-3,4-дигидроакридин-1(2H)-она N-окись

Смесь 6,7-дигидро-3-(2-нитрофенил)-1,2-бензизоксазол-4(5H)-она (7,0 г), 5% палладия на угле (0,7 г), 5%-ной соляной кислоты 11 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) гидрируют при давлении 50 psi (3,512 атм). Спустя один час добавляют метанол (1 л) и смесь фильтруют через цеолит. Фильтрат концентрируют и концентрат подвергают флеш(мгновенной)хроматографии (кремнезем, 3 20% смеси метанола/этилацетата; 40% метанол/хлористого метилена). Соответствующие фракции собирают и концентрируют. Остаток растирают в порошок с помощью смеси метанола/диэтилового эфира, чтобы получить 5,4 г (83%) продукта реакции, т.пл. 290oC (разл.).

Пример 3. 4-Ацетокси-9-амино-3,4-дигидроакридин-1(2H)-он

Раствор N-окиси 9-амино-3,5-дигидроакридин-1(2H)-она (5,4 г) и уксусного ангидрида (60 мл) нагревают до кипения обратным стеканием флегмы, а затем концентрируют. Остаток перемешивают в насыщенном растворе бикарбоната натрия в течение одного часа. Смесь фильтруют и отжатый осадок (фильтрпрессную лепешку) промывают водой и высушивают под вакуумом при 40oC в течение 3 ч, чтобы получить 1,93 г продукта реакции, т.пл. 208oC (разл.). Добавочное количество продукта реакции (1,38 г, т.пл. 208oC (разл.) получают экстракцией фильтрата этилацетатом, выпариванием этилацетатного экстракта и растворением в порошок с помощью диэтиленового эфира; общий выход 52%

Пример 4. 9-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиол

К раствору 3-ацетокси-9-амино-3,4-дигидроакридин-1(2H)-она (1,5 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) добавляют с перемешиванием литийалюминийгидрид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 11,1 мл) по каплям. Перемешивание продолжают в течение 15 мин. Реакционную смесь гасят метанолом, концентрируют и остаток подвергают флешхроматографии (кремнезем, 3:10-87 смесь метанола: триэтиламина: хлористого метилена). Соответствующие фракции собирают и выпаривают.

Дополнительный эксперимент в таком же масштабе. Фракции объединяют и распределяют между метилэтилкетоном и 10%-ным раствором гидроокиси натрия. Органическую фракцию высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Перекристаллизация остатка более полярных фракций из водно/метанольной смеси дает 800 мг (31%) 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиола, т.пл. 200oC (разл).

Анализ:

Вычислено для C13H14N2O2: С 67,81% H 6,13% N 12,17%

Найдено: C 67,72% H 6,28% N 12,11%

Перекристаллизация остатка менее полярных фракций из воды дает 304 мг (11,9%) 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-акридиндиола, т.пл. 183oC (разл.).

Анализ:

Вычислено для C13H14N2O2: C 67,81% H 6,13% N 12,17% N

Найдено: C 67,62% H 6,33% N 12,06%

Пример 5. N-[5-(Фенилдиметилсилил)-3-оксоциклогекс-1-енил] -2-амино-бензонитрил

Раствор антранилонитрила (3,33 г), 5-(фенилдиметилсилил)-1,3-циклогександиона (6,61 г) и толуола (180 мл), содержащий 0,51 г моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы с отбором воды в ловушке Дина-Старка. После 3 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают флешхроматографии на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, а затем последовательно 5% 10% и 15% этилацетата в хлористом метилене. Соответствующие фракции собирают и выпаривают, чтобы получить 6,37 г (68%) продукта реакции, т.пл. 126 129oC.

Пример 6. 9-Амино-3,4-дигидро-3-(фенилдиметилсилил)-акридин-1(2H)-он

Смесь N-[5-(фенилдиметилсилил)-3-оксоциклогекс-1-енил]-2- аминобензонитрила (6,3 г) в тетрагидрофуране (180 мл), содержащую карбонат калия (2,76 г) и хлористую медь (1) (0,18 г), кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют метанолом (100 мл), а затем быстро приливают сверху в колонку с флорисилом. Соответствующие фракции собирают и выпаривают, чтобы получить 5,05 г (80%) продукта реакции, т.пл. 178 - 180oC.

Пример 7. 9-Амино-3,4-дигидро-3-(фтордиметилсилил)-акридин-1(2H)-он

Смесь 9-амино-3,4-дигидро-3-(фенилдиметилсилил)-акридин-1(2H)она (5,0 г), хлористого метилена (80 мл) и эфирата тетрафторборной кислоты (25 мл) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Суспензию фильтруют через целит и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают, чтобы получить 3,79 г (90%) продукта реакции, который используется в примере 8 без очистки и без замедления.

Пример 8. 9-Амино-3,4-дигидро-3-гидроксиакридин-1(2H)-он

Раствор 9-амино-3,4-дигидро-3-(фтордиметилсилил)-акридин-1(2H)-она (3,7 г), 1:1 смеси тетрагидрофурана:метанола (70 мл), фтористого калия (7,45 г) и бикарбоната натрия (10,7 г) охлаждают в бане со льдом и медленно добавляют к смеси 30%-ный водный раствор перекиси водорода (44 мл). После завершения добавления баню удаляют и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду (250 мл) и добавляют незначительное количество диэтилового эфира. Смесь фильтруют и отжатый осадок промывают водой и диэтиловым эфиром, чтобы получить 2,6 г (89%) продукта реакции, т.пл. 205oC (разл.).

Пример 9. Малеат 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-акридиндиола

Суспензию 9-амино-3,4-дигидро-3-гидроксиакридин-1(2H)-она (2,07) в тетрагидрофуране (125 мл), триэтилборогидрата лития (1 молярный раствор в тетрагидрофуранн, 27 мл) оставляют стоять в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасят метанолом. Смесь предварительно адсорбируют на кремнеземе и подвергают флешхроматографии на силикалеге (1:2:17 хлористого метилена:триэтиламина. Соответствующие фракции собирают. Выпаривание более полярных фракций дает 0,541 г (25,8% ) 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-акридиндиола, т.пл. 139 - 141oC.

9-Амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,3 акридиндиол (т.пл. 139 141oC) растворяют в метаноле и обрабатывают малеиновой кислотой (1,1 экв.). Добавляют диэтиловый эфир и выпадающий осадок собирают, чтобы получить малеат, т.пл. 158 160oC.

Анализ:

Вычислено для C13H14N2O2, C4H4O4: С 58,96% H 5,24% N 8,09%

Найдено: C 58,72% H 5,27% N 7,99%

Выпаривание менее полярных фракций дает 0,784 г (37,3%) 9-амино-1,2,3,4-тетрагидро-1,3-акридиндиола, т.пл. 158 162oC. Малеат имеет т.пл. 179 180oC.

Анализ:

Вычислено для C13H14N2O2, C4H4O4: С 58,96% H 5,24% N 8,09%

Найдено: C 58,95% H 5,28% N 8,15%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные тетрагидроакридина общей формулы I

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

где Y группа /CHOH или карбонил;

R3 гидроксил или группа О-СО-Alk, где Alk низший алкил;

их геометрические и оптические изомеры, N-окиси и кислотно-аддитивные соли.

2. Соединения по п.1, обладающие ослабляющей дисфункции памяти активностью.

3. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

подвергают восстановительной циклизации с получением N-окиси соединения общей формулы I, где Y карбонил, и в случае необходимости полученное соединение подвергают взаимодействию с ангидридом алкановой кислоты общей формулы

(R5CO)2O,

где R5 низший алкил,

с получением соединения общей формулы I, где Y карбонил, R3 - О-СО-Alk, которое в случае необходимости обрабатывают алюмогидридом щелочного металла с получением соединения общей формулы I, где Y /CHOH,, R3 - гидроксил.

4. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

где R10 низший алкил;

R11 фтор,

подвергают окислительному отщеплению группы - Si(R10)2R11 с получением соединения общей формулы I, где Y карбонил, R3 гидроксил, которое в случае необходимости восстанавливают триалкилборгидридом щелочного металла с получением соединения общей формулы I, где Y /CHOH, R3 гидроксил.

5. Производные тетерагидроакридинона общей формулы

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

где R6 фенил или фтор.

6. Производное дигидробензоксазола общей формулы

производные тетрагидроакридина, способы их получения   (варианты), производные тетрагидроакридинона, производное   дигидробензоксазола и фармацевтическая композиция,   проявляющая способность облегчения или устранения   дисфункции памяти, патент № 2083564

7. Фармацевтическая композиция, проявляющая способность облегчения или устранения дисфункции памяти, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D219/10 в положении 9

Патенты РФ в классе C07D219/10:
новые лекарственные вещества -  патент 2237657 (10.10.2004)
новые лекарственные средства -  патент 2237057 (27.09.2004)
9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus. -  патент 2161606 (10.01.2001)
способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина -  патент 2076099 (27.03.1997)
способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли -  патент 2069659 (27.11.1996)
способ получения 2-этокси-6-нитро-9-аминоакридина -  патент 2039742 (20.07.1995)
n-метил-n-( ,d -глюкопиранозил) аммония-2-(акридон-9-он-10- ил)ацетат(циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антивич, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротективной активностью -  патент 2036198 (27.05.1995)
производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность -  патент 2024509 (15.12.1994)
способ получения 6-нитро-9-амино-2-этоксиакридина -  патент 2017730 (15.08.1994)

Класс C07D219/06 атомы кислорода

Патенты РФ в классе C07D219/06:
способ получения 2-галоген-9,10-дигидро-9-акридинонов из 5-галоген-3-фенил-2,1-бензизоксазолов -  патент 2356894 (27.05.2009)
способ получения нитропроизводных 2-галоген-9,10-дигидро-9-акридинонов из 5-галоген-3-арил-2,1-бензизоксазолов -  патент 2339623 (27.11.2008)
соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения -  патент 2326115 (10.06.2008)
6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека -  патент 2229475 (27.05.2004)
противовирусное, иммуномодулирующее средство -  патент 2202547 (20.04.2003)
способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона -  патент 2162843 (10.02.2001)
соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n- акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе -  патент 2135474 (27.08.1999)
хинолоновые и акридиноновые соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2124006 (27.12.1998)
производные акридина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения злокачественных опухолей -  патент 2119482 (27.09.1998)
соли 2-дезокси-2-амино (или 2-метиламино)-d-глюкозы с n- акридонуксусной кислотой, обладающие противомикробной активностью -  патент 2093510 (20.10.1997)

Класс C07D219/04 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода циклической системы

Класс C07D261/20 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

Патенты РФ в классе C07D261/20:
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
способы и композиции для стимулирования нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов с использованием изотиазолопиримидинонов -  патент 2521333 (27.06.2014)
способ получения 3-замещенных 1,2-бензизоксазол-5,6-дикарбонитрилов -  патент 2446164 (27.03.2012)
способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа -  патент 2434002 (20.11.2011)
замещенные бензо[d]изоксазол-3-иламиновые соединения и их применение в качестве анальгетиков -  патент 2416607 (20.04.2011)
производные азола в качестве ингибиторов липаз и фосфолипаз -  патент 2414458 (20.03.2011)
индазолы, бензизоксазолы и бензизотиазолы, способ их получения, фармацевтические композиции и применение в качестве эстрогенных средств -  патент 2402536 (27.10.2010)
ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv -  патент 2387646 (27.04.2010)
бензо[d] изоксазол-3-ольные ингибиторы daao -  патент 2384574 (20.03.2010)
гексафторизопропанол-замещенные производные простых эфиров -  патент 2383524 (10.03.2010)

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)


Наверх