пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли

Классы МПК:C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 
C07F9/40 их эфиры 
C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3
C07F9/6561 содержащие системы из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или с общей карбоциклической системой с или без других неконденсированных гетероциклических колец
C07F9/6571 содержащие только атомы фосфора и кислорода в качестве гетероатомов
A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Дзе Апджон Компани (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-07-01
публикация патента:

Использование: в медицине в качестве противовоспалительных средств. Сущность изобретения: Продукты: пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли формул I и II, указанных в описании, где R1- H, Na, K, C1-C6-алкил, R2 - H, C1-C6-алкил, бензилокси, C1-C6-алкокси, фенил, R6 - H , X - кислород, R10 - H, R11 - С1-C6-алкил, бензил, аллил, фенил, бензилоксиалкокси, алкоксифенил, R12 - H, галоген, R13 - H, фенил, пиридинофенил, или R12 и R13 образуют вместе галогензамещенное бензольное кольцо. Реагент 1: пиразолопиримидин или пиримидин. Реагент 2: винилидендифосфонат. Условия реакции: в присутствии сильного основания в среде органического растворителя. 2 с. и 10 з. п.ф-лы, 2 табл.

Рисунки к патенту РФ 2079506

Рисунок 1

Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидин (формула 1) и пиримидинил-(формула 2) бисфосфоновым сложным эфирам, кислотам, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств и средств против артритов.

В отличие от других противовоспалительных агентов, соединения настоящего изобретения не являются ингибиторами простагландин-синтетазы. В основном, простагландин-синтетазная активность ингибируется гестероидными противовоспалительными агентами, и многие действия этих агентов, включая побочные эффекты, обусловлены ингибированием синтеза простагландина. Однако соединения настоящего изобретения обладают противовоспалительным действием без подавления продуцирования простагландина. Это обстоятельство может рассматриваться как преимущественный фактор, поскольку известно, что при высоких концентрациях, простагландины оказывают противовоспалительное действие. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения артритов и связанных с ним симптомов, таких как воспаление, и для предупреждения чрезмерного роста кости и ее регенерации.

Предшествующий уровень техники

В патенте США N 4746654 раскрываются бисфосфонаты, используемые в качестве противовоспалительных агентов.

В Австралийском патенте A-51534/85 раскрываются бисфосфонаты, используемые для лечения нарушения обмена кальция и фосфора и для лечения артритов.

В патенте США N 3683080 раскрываются полифосфонаты, в частности, дифосфонаты, используемые для ингибирования аномального отложения и мобилизации фосфата кальция в тканях животных.

В DE 3719513-A ("Дервент" 89-000580/01) раскрываются производные дифосфоновой кислоты, используемые для лечения нарушений обмена кальция.

Что касается соединения формулы I, то в PD 7244-88-021 Американского химического общества (весенняя конференция 9 июня 1988 г.) раскрывается алкилирование 5,7-диметилпиразоло [1,5-а]-пиримидинов.

В публикации Jamanouchi (EP 354-806 A2, 14 февраля 1990 г.) раскрываются имидазо [1,2-а] пиридины и имидазо-[1,2-а]имидазолы.

В DE 36265-058 A1 (Bochringer Mannheim) раскрываются гетероароматические дифосфонаты.

Краткое описание изобретения

В одном своем варианте, настоящее изобретение включает в себя пиразолопиримидин-(формула 1) и пиримидинил-(формула 2) бисфосфоновые сложные эфиры, и их фармацевтически приемлемые соли, которые имеют следующие структурные формулы:

пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506 где X представляет собой O или S;

R1, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из группы, состоящей из H, Na, K, трометамина, C1-C6-алкила, CH2 фенила, фенила (необязательно замещенного 1-5 NO2, галогеном, или C1-C4-алкила), либо оба OR1 на одинаковых P, взятых вместе с CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, или CH2-C(CH3)2-CH2 образуют гетероциклическое кольцо, имеющее один атом фосфора, два атома кислорода и три атома углерода;

R2 представляет собой водород, C1-C6-алкил, бензоилокси, бензилокси, C1-C6-алкокси, фенокси, C3-C7-циклоалкил, фенил (необязательно замещенный 1 или 2 фениламин или 1-5 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, С37- циклоалкилом, C1-C6-алкилтио), 2-, 4- или 5-пиримидил (необязательно замещенный C или 2 фенилами, или 1-3 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6-алкокси, или C1-C6-алкилтио), 2-, 3- или 4-пиридил (необязательно замещенный 1 или 2 фенилами, или 1-4 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6- алкокси или C1-C6-алкилтио), 1- или 2-нафталенил (необязательно замещенный 1 или 2 фенилами или 1-7 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6- алкокси или C1-C6-алкилтио);

R3 представляет собой H, CN, CO2R1, COR2, CON(R5)2, галоген, NO2, CN, CF3, C1-C10 алкил, C3-C7 циклоалкил, или фенил;

R5 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C7-циклоалкил;

R6 представляет собой H, галоген или C1-C6-алкил;

R10 представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, или фенил (необязательно замещенный 1 или 2 фенилами или 1 5 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкилтио); R11 представляет собой H, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, аллил, CH2OR14, CH2-фенил, или фенил (необязательно замещенный 1 5 NO2, галогенами, или C1-C4-алкилом):

R12 представляет собой H, C1-C6-алкил, галоген, NO2;

R13 представляет собой водород, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, или фенил (необязательно замещенный 1 2 фенилами, или 1 5 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкилтио), 2-, 3 или 4-пиридил (необязательно замещенный 1 2 фенилами или 1 4 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6-алкокси, или C1-C6-алкилтио), 1 или 2-нафталенил (необязательно замещенный 1 2 фенилами, или 1 7 галогенами, NO2, CN, CF3, C1-C10-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкилтио), пиперидин, морфолинил, пирролидин, N(R5)2, NHC(O)R14, NHC(O)OR14, либо R12 и R13 образуют кольцо из 4 7 членов (число атомов в кольце), имеющее 4 7 атомов углерода, 1 3 атомов азота, 0 2 атомов кислорода и 0 2 атомов серы; и

R14 представляет собой C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, аллил, CH2-фенил, или фенил (необязательно замещенный 1 5 NO2, галогенами, или C1-C4-алкилом).

В другом своем варианте, настоящее изобретение включает в себя использование этих соединений для надежного и эффективного лечения заболеваний человека и низших животных связанных с нарушением обмена фосфата и кальция, а также для лечения воспалительных процессов. Такими заболеваниями являются остеопороз, болезнь Педжета, пародонтоз, ревматоидный артрит, остеоартрит, неврит, бурсит, нарушение минерализации мягкой ткани, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева ), аэтеросклероз, множественная миелома кости, метастатическая болезнь кости, и кальцификация левого митрального клапана. Эти соединения не ингибируют циклооксогеназный или липоксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты и поэтому могут быть положены в основу нового метода лечения воспалительного заболевания.

Метод лечения воспалительных заболеваний заключается во введении животным, нуждающимся в таком лечении, эффективного количества противовоспалительных соединений формулы 1 или 2. Соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, внутримышечно, внутривенно, чрезкожно, внутрисуставно, подкожно, или интраперитонально. Эффективным количеством является такое количество активного соединения, при которых симптомы воспаления или артрита, такие, как боль или дискомфортное состояние, могут быть ослаблены или уменьшены, либо может быть увеличена мобильность пораженных зон. Обычная доза составляет от около 0,001 мг до около 1,0 г в зависимости от конкретного способа и частоты введения и цели использования.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение включает в себя пиразолопиримидин (формула 1) и пиримидинил (формула 2) бисфосфоновые сложные эфиры, кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие следующие структурные формулы 1 и 2. Эти соединения, в частности, используются для лечения артритов и связанных с ним симптомов, таких как воспалительные процессы, чрезмерный рост кости или ее регенерации. В формулах 1 и 2, значения переменных определяются следующим образом.

Содержание углерода в различных углеводород-содержащих частях показано индексом, обозначающим минимальное и максимальное число атомов в частности, то есть индекс Ci-Cj определяет число присутствующих атомов углерода, составляющее от целого числа "i" до целого числа "j" включительно. Так, например, термин C1-C3-алкил относится к алкилу с 1 3 атомами углерода, включительно, или к метилу, этилу, пропилу, и изопропилу.

В соответствии с вышеуказанным, термин C1-C6 -алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, и их изомерические формы. Термин C37-циклоалкил означает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогептан, и их изомерические формы.

Термин "галоген" означает фторо-, хлоро, бромо-, и иодогруппу.

Термин C1-C8 алкилтио означает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октотио, и их изомерные формы.

Термин C1-C8-алкокси означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, гептокси, октоокси и их изомерические формы.

Фармацевтически приемлемыми солями являются соли, используемые для введения в соединения настоящего изобретения; такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, мезилат, малеат, малонат, сукцинат, тартрат, лимонная кислота и т.п. Эти соли могут быть также в гидратированной форме.

Бисфосфоновые сложные эфиры, кислоты и производные (формулы 1) пиразолопиримидина, используемые в качестве противовоспалительных средств и средств против артритов, получали, как показано в примерах 1 13 (Соединения а о). Общая структура пиразолопиримидинового гетероциклического кольца может быть получена стандартными способами, хорошо известными специалистам. Например, синтез пиразоло 1,5-а пиримидинов описан М.Н. Elnagdi, G.E.H. Elgemil и M.R.H. Elmog, hayar in Advanced in Hetererocyclic chemistry v. 41, с. 319, M.R.H. Elmoghay ar и др. синтез производных пиримидина и родственных соединений описан в Ar ch. Pharm (Wenheim ), 316, c. 697 702 (1983); и T.Hovison и др. а 3-замешенные 5,7-диметилпиразоло(1,5-а) пиримидины описаны в J. Med. Chem. с. 645 -648 (1974).

Один из способов синтеза соединения формулы 1 настоящего изобретения осуществляют путем растворения пиразолопиримидина в подходящем растворителе (ТГФ, пиридин или их смеси). Эту жидкость добавляют по капле к раствору ТГФ при 78oC (хотя этот раствор может также находиться при 0oC) сильного кинетического основания (гексаметилдизилазида лития или диизопропиламида лития), а полученный раствор перемешивают около 30 минут при -78oC (хотя этот раствор может находиться также при 0oC). Затем к холодной реакционной смеси добавляют винилидендифосфонат либо в чистом виде, либо в растворе ТГФ, после чего реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Конкретные условия обработки описаны в примерах.

Синтез соответствующей кислоты формулы I может быть осуществлен любым из двух способов, хорошо известных специалистам. Первый из них заключается в том, что сложный тетраэфир в концентрированной соляной кислоте нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов и полученный раствор концентрируют; эта процедура проиллюстрирована в примере 1 (см. ниже) при синтезе соединения "b" из соединения "а". Другой альтернативный способ заключается в том, что сложный тетраэфир обрабатывают триметилсилилбромидом, а затем водой для выделения кислоты.

Соединения указанной группы формулы 1 являются флуоресцентными, что позволяет прослеживать эти соединения в биологической ткани.

Соединение формулы 1 настоящего изобретения были исследованы на модели воспаления путем анализа гранулемы с реакцией гиперчувствительности замедленного типа (DTH GRA). Этот анализ описан Dunn, C.J. et. al. "Development of a delayed-type hypersensitivity granuloma model in the mouse for the study of chronic immune-mediated inflammatory diseas", Agents and Actions, 27, 3/41 (1989) and "Musine Delayed Type Hypersensivity Granuloma", Int.J. Immunopharmc. 12, 8, 899-904 (1990)-

Вкратце, MBSA сенсибилизированные мыши имели TH-гранулемные (TH GRA) поражения, индуцированные подкожной имплантацией m BSA пропитанного фильтра, который был уделен через 9 дней. Для определения реакции в ответ на поражение, мышам вводили соединения. Результаты регистрировали как процент ингибирования. Чем больше процент ингибирования, тем более эффективным является соединение. Ингибирование 10 20% рассматривалось как показатель противогранулемной активности. Ингибирование свыше 30% соответствует хорошей активности.

DTH GRA данные, полученные из соединений формулы 1, представлены в табл. 1. При 10 20%-ном ингибировании, эти соединения рассматриваются как соединения, обладающие противовоспалительной активностью, а при более чем 30%-ном ингибировании, как соединения, обладающие хорошей активностью.

"Обозначение соединений" соответствует обозначениям примеров. Конкретные соединения имеют следующие обозначения

а) (3-(3-Циано-2,5-диметил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

c) (3-(3-циано-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

d) (3-(3-бромо-2,5-диметил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

е) (3-(3-нитро-2,5-диметил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

f) (3-(2-бензоилокси-5-метил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

g) (3-(2-бензилокси-5-метил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

h) (3-(2-гексилокси-5-метил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)-бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

i) (3-(5-метил-2-фенил- пиразоло(1,5-a)пирримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

j) (3-(3-иодо-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)прорилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

k) (3-(3-хлоро-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

l) (3-(3-бромо-5-метил-2-фенил- пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

m) (3-(3-циано-2,5-диметил- пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир;

n) (3-(3-циано-2,5-диметил- пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бис(5,5-диметил-2,2-диоксид-1,3,2 -диоксафосфоринан), и

o) (3-(6-хлоро-3-циано-2,5-диметил- пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир.

Бисфосфоновые сложные эфиры, кислоты и производные (формула 2) пиримидинила, используемые в качестве противовоспалительных средств и средств против артритов, получают, как показано в примерах 14-17 (Соединения "p-SS"). Синтез 4-пиримидинонов может быть осуществлен хорошо известными способами. В общих чертах, пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506 сложный кетоэфир обрабатывают гидрохлоридом ацетомидина в присутствии основания и получают гетероциклическое соединение. Этим основанием может быть гидроксид натрия, карбонат калия, метоксид натрия, или этоксид натрия. Реакция может протекать в чистом виде или в растворителе, таком как этанол или метанол. N-алкилированные производные синтезируют путем обработки исходного соединения электрофилом в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия или фторид калия.

В одном из способов, соединения формулы 2 могут быть синтезированы с помощью реакции алкилированных пиримидонов с сильным основанием, таким как гексаметилдизилазид лития или циизопропиламид лития, с последующей обработкой винилидендифосфонатом, таким как этиленбис-тетраэтиловый эфир фосфоновой кислоты или 2,2-этиленденбис(5,5-диметил-2,2-)-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринана). Соединения очищают либо путем хроматографии, либо путем кристаллизации.

Соединения формулы 2 настоящего изобретения испытывали на модели воспаления путем анализа гранулемы с реакцией гиперчувствительности замедленного типа (DTH GRA), как описано выше. Также, как в табл. 1-2, результаты были выражены как процент ингибирования. Чем выше ингибирование, тем более эффективным является соединение. Ингибирование 10 20 рассматривалось как показатель противогранулемной активности. Ингибирование свыше 30 является показателем хорошей активности.

DTH GRA-данные, полученные для соединений формулы, показаны в таблице. "Обозначение соединения" соответствует обозначениями примеров 14-17. Конкретные соединения имеют следующие обозначения:

p) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3H)- пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир:

g) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4-(3H)- пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты динатриевая соль;

r) (3-(2-(3-бензил-4-оксо-6-фенил-4(3H)- пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

s) (3-(2-(3-метил-1-оксо-6-(3-фторо-фенил)4- (3H)-пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

t) (3-(2-(3-аллил-4-оксо-6-фенил-4-(3H)- пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

v) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-метил-фенил)- 4(3H)-пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

w) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-метокси-фенил)- (3H)-пиримидинил))пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

х) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-трифторометил-фенил)- 4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)биофосфорной кислоты тетраэтиловый эфир;

y) (3-(2-(3-метил-4-оксо-5-бромо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

z) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-бромофенил)-4(3H)-пиримидинил)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир;

aa) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-бромофенил)-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

bb) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-метоксифенил)-4(3H)-пимримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

cc) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-диметиламинофенил)-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

ее) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-этоксифенил)-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

gg) (3-(2-(3-бензил-4-(оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

hh) (3-(2-(3-аллил-4-оксо-6фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

ii) (3-(2-(3-этил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

jj) (3-(2-(3-пропил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин))бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

mm) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(2,3,5-трифторо-4-пиперидинофенил)-4(3H)-пиримидинил)) -пропилидин)бис(5,5-диметил-2,2-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан);

oo) 3-(7-хлоро-3-метил-4(3H)- хиназолинон)-ропилидин)бисфосфоной кислоты тетраэтиловый эфир;

pp) 3-(7-хлоро-3-( a., пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506., пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506.... -трифторо-o-тотил)-4(3H)-хиназолинон)пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;

qq) 3-(7-хлоро-3-(2-фторо-фенил)-4(3H)-хинозолинон)- пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, и

rr) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))- пропилидин)бисфосфоновой кислоты триэтилового эфира натриевая соль.

Пример 1 (3-(3-Циано-2,5-диметил-пиразоло(1,5-a)пиримидин-7- ил)пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (a) и кислая соль (b)

Пиразоло(1,5-a)пиримидин (3,02 г, 16,2 мМ) суспендировали в пиридине (40 мл) при 0oC и обрабатывали раствором Li HMDS (IM в ТГФ, 18 мл, 18 мМ). После перемешивания в течение 30 минут при 0oC, к смеси добавляли этилиденбис-тетраэтиловый эфир фосфоновой кислоты (далее обозначаемый как ETE фосфоновой кислоты) (4,86 г, 16,2 мМ), после чего реакционную смесь нагревали до 22oC и перемешивали 1 час. Затем смесь выливали в 10%-ный раствор HCl, экстрагировали трижды метиленхлоридом, осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный образец очищали с помощью хроматографии (этилацетат, этилацетат/ацетон 3:1, 2:1, 1:1); и получали 3,97 г продукта (8,16 мМ, 50%). Образец отверждали при отстаивании, т.пл. 49 50oC.

Тетраэфир нагревали с обратным холодильником в концентрированной соляной кислоте в течение 12 часов и концентрированный раствор синтезировали в соответствующую кислоту соединения "b" из соединения "a".

Пример 2 (3-(3-Циано-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-a)-пиримидин-7- ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (c)

5,7-Диметил-2-фенил-пиразоло(1,5-a)пиримидин-3-карбонитрил (621 мг, 2,50 мМ) в пиридине (5,0 мл) при 0oC обрабатывали раствором LiHMDS (2,6 мл, 2,6 мМ) и перемешивали в в течение 30 минут. Темно -красный раствор обрабатывали раствором ETE фосфоновой кислоты (750 мг, 2,50 мМ) в ТГФ (5 мл). После перемешивания при 22oC в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в 10% HCl. Органические вещества экстрагировали метиленхлоридом, затем промывали один раз (каждым 1 н. раствором HCl, бикарбонатом натрия, и солевым раствором, после чего осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный образец очищали с помощью хроматографии (метиленхлорид, метиленхлорид/ацетон, 9:1, затем 1: 9) и получали 600 мг продукта (1,09 мМ, 49%), т. пл. 107oC (метил-т-бутиловый эфир).

Пример 3 (3 -(3-Бромо-2,5-диметил - пиразоло(1,5-a)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (d)

3-Бромо-2,5,7-триметил-пиразоло(1,5-a)пиримидин (460 мг, 1,92 мМ) раствором в ТГФ (10 мл) при 0oC и обрабатывали раствором LiHMDS (2,0 мл, 2,0 мМ). После 30-минутного перемешивания, добавляли раствор ETE фосфоновой кислоты (576 мг, 1,92 мМ) в ТГФ (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 22oC, реакционную смесь выливали в 10%-ный раствор HCl. Органические вещества экстрагировали метиленхлоридом, затем промывали один раз (каждым) 1 н. раствором HCl, бикарбонатом натрия, и солевым раствором, после чего органические вещества осушали сульфатом магния и выпаривали. Образец очищали с помощью хроматографии (этилацетат, этилацетат/ацетон 7:4), и получали 527 мг (0,975 мМ, 51%) продукта в виде маслянистого вещества.

Пример 4 (3-(3-Нитро-2,5-диметил-пиразоло(1,5-a)пиридин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир(е)

2,5-7-Триметил-3-нитро-пиразоло(1,5 -a)пиримидина (900 мг, 4,36 мМ) растворяли в пиридине (10 мл) при 0oC, а затем обрабатывали раствором LiHMDS (4,5 мл, 4,5 мМ). После 30-минутного перемешивания, добавляли ETE фосфоновой кислоты (1,31 г, 4,36 мМ) в ТГФ (1 мл). После 1-часового перемешивания при 22oC, реакционную смесь выливали в 10%-ный раствор HCl. Органические вещества экстрагировали метиленхлоридом, промывали один раз (каждым) 1 н. раствором HCl, бикарбонатом натрия, и солевым раствором, затем осушали сульфатом магния, и выпаривали. Образец очищали с помощью хроматографии (этилацетат, этилацетат/ацетон 7:4), получали 1,374 г (2,71 мМ, 62%) маслянистого вещества.

Пример 5 (3-(2-Бензоилокси-5-метил-пиразоло(1,5-a)пиримидин-7- ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (f)

A) Цианоацетогидразид (9,91 г, 0,10 мМ) и 2,4-пентандион (10,5 мл, 0,10 М) нагревали в течение 30 минут в этаноле (20 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 22oC, а затем обрабатывали 1 н. раствором гидроксида натрия (120 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 15 минут. Перемешанную смесь помещали в нагретый реакционный сосуд и титровали до тех пор, пока раствор не станет нейтральным, с использованием 12 н. раствора HCl, а затем охлаждали в течение ночи при 0oC. Полученное твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 8,565 г продукта (0,0525 М, 53%).

5,7-Диметил-пиразоло(1,5-a)пиримидин-2-ол (3,26 г, 20 мМ) в пиридине (60 мл) при 0oC обрабатывали раствором LiHMDS (42 мл, 42 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли раствор ETE фосфоновой кислоты (6,30 г, 21 мМ) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 22oC в течение 1 часа. После этого реакционную смесь экстрагировали трижды 1 н. раствором гидроксида натрия (20 мл) и промывали трижды этилацетатом. Водную фракцию нейтрализовали с использованием 12 н. раствора HCl, экстрагировали трижды этилацетатом, промывали солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный материал использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

B) Неочищенный пиразоло[1,5-a]пиримидин -2-ол (475 мг, 1,02 мМ) в метиленхлориде (5 мл) при 0oC обрабатывали бензоилхлоридом (0,12 мл, 1,02 мМ) и триэтиламином (0,17 мл, 1,2 мМ). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь гасили 1 н. раствором HCl, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия, солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. Образец хроматографировали (этилацетат, этилацетат/ацетон 1:1), а полученный продукт кристаллизовали при отстаивании. После перекристаллизации из эфира/гексана, получали 97 мг продукта (0,17 мМ, 17%), т. пл. 56 57oC.

Пример 6 (3-(2-Бензилокси-5-метил-пиразоло(1,5-a)пиримидин-7- ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (g)

5,7-Диметил-пиразоло[1,5-а] пиримидин -2-ол (1,63 г, 10 мМ), карбонат калия (690 мг, 5 мМ), и ДМФ (6 мл) нагревали до 115 120oC в течение 5 минут, а затем обрабатывали бензилхлоридом (1,2 мл, 10 мМ). Реакционную смесь перемешивали 20 минут при 120oC, а затем выливали в избыточное количество 1 н. NaOH. Органические вещества экстрагировали дважды этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. Продукт кристаллизовали после выпаривания гексана, а затем перекристаллизовывали из гексана с использованием Darco 539 мг. Из маточного раствора получали еще 248 мг 787 мг продукта (3,10 мМ, 31%).

Бензиловый эфир (539 мг, 2,1 мМ) в ТГФ (2 мл) обрабатывали при -78oC раствором LiHMDS (2,2 мл, 2,2 мМ) и перемешивали 30 минут. Затем к смеси добавляли ЕТЕ фосфоновой кислоты (630 мг, 2,1 мМ) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 22oC в течение 1 часа. Затем органические вещества выливали в 10% -ный раствор HCl, экстрагировали трижды этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором, после чего осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный продукт выделяли с помощью хроматографии (этилацетат, этилацетат/ацетон, 1 1) и получали 547 мг (0,988 мМ, 47%) маслянистого вещества.

Пример 7 (3 -(2-Гексилокси-5-метил-пиразоло(1,5 - а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (h)

5,7-Диметил-пиразоло 1,5-а пиримидин-2-ол (1,63 г, 10 мМ), карбонат калия (690 мг, 5 мМ) и ДМФ (6 мл) нагревали до 115 120oC в течение 5 минут, затем обрабатывали гексилбромидом (1,5 мл, 10,7 мМ). Реакционную смесь перемешивали 20 минут при 120oC, а затем выливали в избыточное количество 1 н. раствора NaOH. Органические вещества экстрагировали дважды этилацетатом, после чего промывали 1 н. раствором HCl и солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный продукт не кристаллизовался, в результате чего получали 1,876 г (7,6 мМ, 76%).

Неочищенный эфир (1,876 г, 7,6 мМ) растворяли в ТГФ (5 мл), охлаждали до -78oC, и обрабатывали LiHMDS (7,6 мл, 7,6 мМ). После 30-минутного перемешивания, добавляли ETE фосфоновой кислоты (2,27 г. 7, мМ), в следовых количествах ТГФ и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 22oC. Органические вещества выливали в 10% -ный раствор HCl, экстрагировали трижды этилацетатом, промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором, осушали сульфатом магния, и выпаривали. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии (этилацетат, этилацетат/ацетон 1 1), и получали 1,632 г (2,98 мМ, 39%) продукта.

Пример 8 (3-(5-Метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а)пиримидин -7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (i)

Пиразолопиримидин (1,00 г, 4,5 мМ) растворяли в пиридине (9 мл), охлаждали до 0oC и обрабатывали раствором (4,9 мл, 4,9 мМ), а затем перемешивали 30 минут. После этого добавляли раствор ETE фосфоновой кислоты (1,28 г, 4,2 мМ) в ТГФ (4 мл), и полученную смесь перемешивали еще 30 минут. Реакционную смесь выливали в холодный 10%-ный раствор HCl и промывали три раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали 10%-ным раствором HCl, водой, NaHCO3, NaCl, осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученную смесь хроматографировали, элюируя этилацетатом, а затем 10%-ным ацетоном и этилацетатом. Полученный материал отверждали при отстаивании. Полученное твердое вещество растворяли в эфире и осаждали гексаном, т. пл. 51 52oC, в результате чего получали 0,824 г продукта (1,57 мМ, 37%).

Пример 9 (3-(3-Иодо-5-метил-2-пиразоло(1,5-а)-пиримидин -7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (j)

Соединение "i" примера 8 (0,786 г, 1,5 мМ) растворяли в хлороформе (4,8 мл) и обрабатывали N-иодосукцинимидом (0,345 г, 1,54 мМ) после чего нагревали с обратным холодильником 20 минут. Полученный раствор охлаждали и выливали в 2 н. КОН (6,7 мл). Слои отделяли, а хлороформ промывали водой, осушали сульфатом магния и выпаривали. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 2% этанола/этилацетата. Материал отверждали при отстаивании, т. пл. 81 82oC, и получали 0,741 г (1,14 мМ, 76%).

Пример 10 (3-(3-Хлоро-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а) -пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоной кислоты тетраэтиловый эфир (K)

Соединение "j" примера 8 (1,490 г, 2,8 мМ) в хлороформе (10 мл) обрабатывали N-хлоросукцинимидом (0,418 г. 3,1 мМ) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут. Раствор охлаждали и выливали в холодный раствор 2 н. КОН (13 мл). Органический слой дважды промывали и отделяли водой и NaCl. Полученную смесь осушали сульфатом магния и выпаривали, а затем хроматографировали, элюируя смесью 2% этанола и этилацетата. Продукт отверждали при отстаивании (т. пл. 66 68oC) и получали 0,763 г (1,37 мМ, 49%) продукта.

Пример 11 (3-(3-Бромо-5-метил-2-фенил-пиразоло(1,5-а)-пиримидин -7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (I)

Соединение "i" Примера 8 (1,488 г, 2,8 мМ) в хлороформе (10 мл) обрабатывали N-бромосукцинимидом (0,52 г, 2,9 мМ) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 25 минут. После этого смесь охлаждали, отделяли и выливали в холодный раствор 2 н. КОН (13 мл). Органический слой дважды промывали водой и солевым раствором. Затем его осушали сульфатом магния, и выпаривали. Полученную смесь хроматографировали, элюируя смесью 2% этанола/этилацетата. Продукт отверждали при отстаивании (т. пл. 46 48oC) и получали 1,47 г (2,44 мМ, 87%) продукта.

Пример 12 (3-(3-Циано-2,5-диметил-пиразоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир (m)

Пиразоло(1,5-а)пиримидин (1,25 г, 6,71 мМ) в пиримидине (15 мл) при 0oC обрабатывали раствором LiHMDS (8,1 мл, 8,1 мМ), и перемешивали 30 минут. Затем добавляли ETE фосфоновой кислоты (1,64 г, 6,71 мМ), и реакционную смесь нагревали до 22oC и перемешивали 1 час. Полученный раствор выливали в 10% -ный раствор HCl, экстрагировали трижды метиленхлоридом, осушали сульфатом магния и выпаривали. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата и получали 1,152 г (2,68 мМ 40%) т. пл. 100 101oC.

Пример 13 (3-(3-Циано-2,5-диметил-пиразоло(1,5 -a)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бис(5,5- диметил-2,2"-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан) (n)

Пиразоло(1,5-a)пиримидин (1,30 г, 6,98 мМ) в пиридине (15 мл) при 0oC обрабатывали раствором LiHMDS (7,1 мл, 7,1 мМ) и перемешивали 30 минут. Затем добавляли твердую 1,1 этинилиден-бис-(5,5-диметил-2,2"-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан)фосфоновую кислоту (2,26 г, 6,98 мМ), реакционную смесь нагревали до 22oC и перемешивали в течение 30 минут. После этого реакционную смесь выливали в 10%-ный раствор HCl, экстрагировали трижды метиленхлоридом, осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси метиленхлорида/гексана и получали 1,743 г (3,41 мМ, 49%) продукта с т. пл. 258 259oC.

Пример 14 (3-(2-(3-Метил-4- оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (p)

К раствору гексаметилдизилазида лития (1,0 М в ТГФ, 72 мл, 72 мМ) при - 78oC по капле добавляли раствор 2,3-диметил-6-фенил-пиримидин-4(3H)-она (13,064 г, 65,16 мМ) а ТГФ (50 мл). После 30-минутного перемешивания, при -78oC добавляли винилиденфосфонат (21,6 г 72 мМ), реакционную смесь перемешивали 1 час и нагревали до 22oC. После этого реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония, экстрагировали трижды этилацетатом, промывали дважды солевым раствором, осушали сульфатом магния и выпаривали. Затем полученный материал перекристаллизовывали из метил-т-бутилового эфира и получали 20,61 г (41,2 мМ, 63%) продукта с т. пл. 83 84oC. Следующие соединения получали способом, описанным выше:

r) (3-(2-(3-бензил-4-оксо-6-фенил)-4(3H)-пиримидинил)) -пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 72 74oC;

(S) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-фторо-фенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 93,5 95,5oC;

(t) (3-(2-(3-аллил-4-оксо-6-фенил-4(3H) -пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 53 55oC;

(u) (3-(2-(3-бромо-3-метил-4-оксо-6-фенил -4(3H)-пиримидил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, в виде маслянистого вещества, m/e 580, 578 (m+), 443, 441, 293, 291, 288;

(v) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-метил-фенил)-4(3H) -пиримидил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 90 - 91oC;

(w) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-метокси-фенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 65 66oC;

(x) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-трифторометил-фенил)-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т. пл. 77 79oC;

(y) (3-(2-(3-метил-4-оксо-5-бромо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, маслянистое вещество, m/e 578 (M+), 441,291,288;

(Z) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир, т.пл. 106 108oC;

aa) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-бромфенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 76 77oC;

bb) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-метоксифенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 81 83oC;

cc) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-диметиламинофенил) -4(3H)-пиримидинил))-пирилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 92 94oC;

dd) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-диметиламинофенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 79oC;

ee) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-этоксифенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир. т.пл. 94 96oC;

ff) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-метилфенил) -4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 90 92oC;

(gg)(3-(2-(3-бензил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 72 74oC:

(hh)(3-(2-(3-аллил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 53 55oC;

(ii) (3-(2-(3-этил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 79 81oC;

(jj) (3-(2-(3-пропил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил)) -пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, маслянистое вещество, m/e 528 (M+), 483, 391, 301, 288, 241, 199;

(kk) (3-(2-(3-бензилоксиметил-4-оксо-6-фенил-4-(3H) -пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 99,5 100oC;

(ll) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бис(5,5-диметил-2,2-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан), т.пл. 244 245oC; и

(mm) (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(2,3,5-трифторо -4-пиперидинофенил)-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бис(5,5- диметил-2,2-диокси-1,3,2-диоксафосфоринан), т.пл. 209 210oC.

Пример 15 (3-(2-(3-Метил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты динатриевая соль (q)

(3-(2-(3-Метил-4-оксо-6-фенил-4(3H) -пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (2,29 г, 4,58 мМ) нагревали в концентрированной соляной кислоте (20 мл) с обратным холодильником в течение 24 часов, после чего раствор выпаривали досуха. Полученный остаток суспендировали в воде, а pH до начала 7 с использованием гидроксида натрия. Продукт осаждали из раствора с использованием метанола, фильтровали и осушали воздухом, в результате чего получали 940 мг продукта (2,17 мМ, 47%), т.пл. > 300oC.

Пример 16 (3-(2-(3-Оксо-6-фенил-4-(3H)-пиримидинил)) -пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (nn)

(3-(2-(3-Бензилоксиметил-4-оксо-6-фенил-4(3H)-пиримидинил) -пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир (kk) примера 15 (1,00 г, 1,65 мМ) растворяли в этаноле (20 мл), обрабатывали катализатором Pearlman (500 мг) и формиатом аммония (1,0 г), после чего нагревали до температуры перегонки. Через 1, 5 часа к раствору добавляли катализатор (500 мг) и формиат аммония (1,0 г) и реакцию продолжали еще 4 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, выпаривали, а затем хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат/ацетон) и получали 138 мг продукта (0,28 мМ, 17%) с т.пл. 94 96oC.

Следующие соединения получали способом, описанным выше:

(oo) 3-(7-хлоро-3-метил-4(3H)-хиназолинон) -пропилидин)-бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 58 62oC;

(pp) 3-(7-хлоро-3-( .пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506., пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506., .пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506..,., -трифторо-о-толил)-4(3H) -хиназолинон)-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, т.пл. 90 - 92oC; и

(qq) 3-(7-хлоро-3-(2-фторо-фенил)- 4(3H)-хиназолинон)-пропилидин)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, маслянистое вещество, m/e 554 (М+), 534, 509, 417, 301, 288, 267.

Пример 17 (3-(2-(3-Метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н)-пиримидинил))-пропилидин)бисфосфоновой кислоты триэтилового эфира натривая соль (rr)

(3-2-(3-Метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н)-пиримидинил))-пропилидин )бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир, (p) из примера 14 (1,50 г, 3,0 мМ ) растворяли в метилэтикетоне (10 мл), обрабатывали иодидом натрия (900 мг, 6 мМ ) и нагревали до температуры перегонки в течение ночи. Полученный белый осадок собирали, промывали ацетоном и эфиром, а затем осушали в вакуумной печи, в результате чего получали 1,337 г продукта (2,70 мМ, 90%), т. пл. > 300oC, m/e (M+, 495, 317, 295, 213.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пиразолопиримидинилалкилиденбисфосфоновые кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли общей формулы I

пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506

где R1 каждый могут быть одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из H, Na, K, C1 C6-алкила, либо оба OR1 образуют вместе с атомом фосфора незамещенный или алкилзамещенный 1,3,2-диоксафосфоринан;

R2 водород, C1 C6-алкил, бензоилокси, C1 C6-алкокси или фенил;

R3 Н, галоген, NO2 или CN;

R5 C1 C6-алкил;

R6 Н.

2. Пиримидинилалкилиденбисфосфоновые кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли общей формулы II

пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506

где Х кислород;

R1 водород, низший алкил, калий или натрий или два радикала OR1 образуют вместе с атомом фосфора незамещенный или алкилзамещенный 1,3,2-диоксафосфоринан;

R10 Н;

R11 C1 C6- алкил, бензил, аллил, незамещенный или замещенный фенил, бензилоксиалкокси, незамещенный или замещенный алкоксифенил;

R12 Н, галоген;

R13 водород, фенил, фенил, замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом или диалкиламиногруппой, или галогензамещенный пиперидинофенил,

или R12 и R13 вместе образуют галогензамещенной бензольное кольцо.

3. Соединения по п.1, где указанный R1 этил.

4. Соединения по п.1, где указанный R2 метил или фенил.

5. Соединения по п.1, где указанный R5 метил.

6. Соединения по п.1 формулы 1, представляющие собой (3-(3-циано-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)-пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-циано-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты дикалиевая соль; (3-(3-циано-5-метил-2-фенил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-бром-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-нитро-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-бензоилокси-5-метил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-бензилокси-5-метил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)- пропилиден)бисфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-гексилокси-5-метил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-метил-2-фенил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-иод-5-метил-2-фенил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-хлор-5-метил-2-фенил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-бром-5-метил-2-фенил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(3-циано-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир; (3-(3-циано-2,5-диметел-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден)бис(5,5- диметил-2,2-диоксид-1,3,2 -диоксафосфоринан) или (3-(6-хлор-3-циано-2,5-диметил-пиразоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)пропилиден) бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир.

7. Соединения по п.2, где R11 является C1 - C3-алкилом.

8. Соединения по п.2, где R13 фенил.

9. Соединения по п.2, где указанный R13 фенил, замещенный галоген, метил или метокси.

10. Соединения по п.2, представляющие собой (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метли-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)фисфосфоновой кислоты динатриевую соль; (3-(2-(3-бензил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-фтор-фенил)-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-алкил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(5-бром-3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метли-4-оксо-6-(3-метил-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-метокси-фенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-трифтореметил-фенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир;(3-(2-(3-метил-4-оксо-5-бром-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-бромфенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-метоксифенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-диметиламинофенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(3-диметиламинофенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-аллил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-этоксифенил)-4(3Н) -пиримидинил))пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(4-метилфенил)-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-бензил-4-оксо-6-фенил-4(3Н)-пиримидинил)) -пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-пропил-4-оксо-6-фенил-4(3Н)- пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-бензилоксиметил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бис(5,5-диметил-2,2-диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан); (3-(2-(3-метил-4-оксо-6-(2,3,5-трифтор-4 -пиперидинофенил)-4(3Н)-пиримидинил))-пропилиден)бис(5,5-диметил-2,2 -диоксид-1,3,2-диоксафосфоринан); (3-(2-(4-оксо-6-фенил-4(3Н)-пиримидинил)) -пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; 3-(7-хлор-3-метил-4(3Н)-хиназолинон)-пропилиден- бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(7- хлор-3-( пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506,пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506,пиразолопиримидинил- и пиримидинилалкилиденбисфосфоновые   кислоты, их эфиры или фармацевтически приемлемые соли, патент № 2079506- трифтор-о-толил)-4(3Н)- хиназолинон)-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; 3-(7-хлор-3-(2-фтор-фенил)- 4(3Н)-хиназолинон) -пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир; (3-(2-(3-метил-4-оксо-6- фенил-4(3Н)-пиримидинил)) пропилиден)бисфосфоновой кислоты триэтилового эфира натриевую соль, или(3-(2-(3-метил-4-оксо-6-фенил-4(3Н)-пиримидинил)) -пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраметиловый эфир. (3-(2-(3-этил-4-оксо-6-фенил-4(3Н) -пиримидинил))-пропилиден)бисфосфоновой кислоты тетраэтиловый эфир.

11. Соединения по п.1, обладающие противовоспалительной активностью.

12. Соединения по п.2, обладающие противовоспалительной активностью.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты 

Патенты РФ в классе C07F9/38:
способ получения моноэтаноламиновых солей фосфоновых кислот -  патент 2529194 (27.09.2014)
кристаллическая форма тетранатрия нитрилотрисметиленфосфонатоцинката и способ ее получения -  патент 2528417 (20.09.2014)
способ получения фталоцианинмоно- и дифосфоновых кислот -  патент 2527464 (27.08.2014)
способ производства аминоалкиленфосфоновой кислоты -  патент 2525919 (20.08.2014)
способ получения поверхностно-модифицированного минерального материала, продукты, получаемые в результате, и их применение -  патент 2520478 (27.06.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот -  патент 2498989 (20.11.2013)
реакционноспособные фосфонаты -  патент 2487879 (20.07.2013)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)
способ получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот -  патент 2434875 (27.11.2011)

Класс C07F9/40 их эфиры 

Патенты РФ в классе C07F9/40:
способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов -  патент 2529199 (27.09.2014)
способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты -  патент 2527977 (10.09.2014)
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот -  патент 2512499 (10.04.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения -  патент 2509083 (10.03.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью -  патент 2506085 (10.02.2014)
диарилалкилфосфонаты и способы их получения -  патент 2503683 (10.01.2014)
производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок -  патент 2485129 (20.06.2013)
новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения -  патент 2485121 (20.06.2013)
способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) -  патент 2463095 (10.10.2012)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) -  патент 2462469 (27.09.2012)

Класс C07F9/6512 содержащие атомы азота в положениях 1 и 3

Класс C07F9/6561 содержащие системы из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных между собой или с общим карбоциклическим кольцом или с общей карбоциклической системой с или без других неконденсированных гетероциклических колец

Патенты РФ в классе C07F9/6561:
производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) -  патент 2515944 (20.05.2014)
способ получения 2,5,8-триазидо-сим-гептазина -  патент 2423357 (10.07.2011)
пролекарства соединений 2,4-пиримидиндиамина и их применения -  патент 2416616 (20.04.2011)
пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина -  патент 2415858 (10.04.2011)
способ получения диизопропил ((1-(гидроксиметил)-циклопропил)окси) метилфосфоната -  патент 2326885 (20.06.2008)
бисамидатные фосфонатные соединения, являющиеся ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2273642 (10.04.2006)
растворимые в воде фосфонооксиметиловые эфиры затрудненных спиртов или фенолов, фармацевтические композиции на их основе, способ анестезии и способ лечения опухолевых заболеваний -  патент 2235727 (10.09.2004)
производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство -  патент 2140924 (10.11.1999)
альфа-амино-1-(фосфонометил)-1н-бензимидазол-2-пропановая кислота и способ ее получения -  патент 2073004 (10.02.1997)

Класс C07F9/6571 содержащие только атомы фосфора и кислорода в качестве гетероатомов

Патенты РФ в классе C07F9/6571:
средство для профилактики или лечения невропатии -  патент 2337682 (10.11.2008)
диалкил(арил)-цис-2-(2-гидроксиарил)-2-алкил(арил)этенилфосфиноксиды и способ их получения -  патент 2329271 (20.07.2008)
новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы -  патент 2327700 (27.06.2008)
способ синтеза пентаэритритдифосфитов -  патент 2316560 (10.02.2008)
циклические фосфорсодержащие соединения и способ непрерывного получения -амино-1-гидроксиалкилиден-1,1- бисфосфоновых кислот -  патент 2154647 (20.08.2000)
способ получения высокомеченного тритием или дейтерием по этильному радикалу 4-этил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло(2,2, 2)октан-1-оксида -  патент 2108337 (10.04.1998)
2,2-диметил-1,3-пропиленгликолевый эфир - фениламинобензилтионфосфоновой кислоты, обладающий нематоцидной активностью -  патент 2005722 (15.01.1994)

Класс A61K31/675  содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат

Патенты РФ в классе A61K31/675:
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2525392 (10.08.2014)
композиции и способы лечения, включающие цефтаролин -  патент 2524665 (27.07.2014)
смесевая лекарственная форма cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил), способ получения смесевой лекарственной формы сmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) (варианты) и способ лимфотропного интерстициального введения смесевой лекарственной формы cmf (циклофосфан-метотрексат-5-фторурацил) для лечения опухолей -  патент 2500405 (10.12.2013)
способ лечения синдрома хронической усталости -  патент 2493839 (27.09.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2491940 (10.09.2013)
способ создания биологической модели умеренного торможения роста опухоли и метастазов карциномы легких льюис с продолжительной циклофосфаниндуцированной лейкопенией у мышей -  патент 2488173 (20.07.2013)
средство для лечения низкообменного варианта заболевания скелета у больных с хронической почечной недостаточностью -  патент 2485957 (27.06.2013)
способ лечения злокачественных опухолей в эксперименте -  патент 2484539 (10.06.2013)


Наверх