хелатное соединение металла

Формула изобретения

1. Хелатное соединение металла, выбранного из группы Gd, Cr, Fe, Bi, Mn, Zn, Sn с хелатообразующим соединением формулы I

X-CHR^*₁-NZ-(CHR₁)_n-(A-(CHR₁)_m)_x-NZ-CHR^*₁-X;

где каждая из групп Z представляет группу -CHR^*₁X или группы Z, взятые вместе, образуют мостиковую группу -(CHR₁)_g-A"- (CHR₁)_r-, где A" является кислородом, или серой или группойN - Y;

A представляет группуN Y или, когда группы Z, взятые вместе, образуют группу -(CHR₁)_g-A" -(CHR₁)_r-, A может также представлять атом кислорода или серы;

х 0 или 1,

каждый из Y, которые могут быть одинаковы или различны, представляет группу (CHR₁)_p -N (CHR^*₁X)₂ или группу -CHR^*₁X, где каждый из X, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют карбоксильную группу, или ее соль, или группу R^*₁, причем каждый из R₁ или R^*₁ , которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, гидрокси C_1-8 (алкил) группу, гидрокси C_1-8 (алкокси) группу, C_1-8 (алкокси) группу, C_1-8 алкокси C_1-8 алкильную группу или гидроксилированную C_1-8 алкоксиC_1-8 алкильную группу;

m, n, p, r и g каждый равен 2, 3 или 4 при условии, что по крайней мере два азота несут -CHR^*₁X,-фрагмент, где X является карбоксильной группой или ее солью при условии, что каждая группа CHR^*₁X не является метильной группой, что, когда х 0 и каждый из Z представляет CHR^*₁X группу, то обе R₁ группы являются отличными от водорода, и что по меньшей мере одна группа R₁ отлична от водорода, за исключением тех случаев, когда х 1, группы Z вместе образуют мостиковую группу -(CHR₁)_g-A"= (CHR₁)_r-, и либо одна, либо обе группы A и A" являются атомами кислорода или серы, или по меньшей мере одна из групп R^*₁ является отличной от атома водорода,

или его соль с щелочными металлами, полученное взаимодействием оксида металла или соли металла с соединением формулы 1 при молярном соотношении 0,5: 1 1:1 в присутствии растворителя и, если необходимо, в присутствии гидроксида щелочного металла.

2. Хелат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы I использовано соединение, в котором X, R₁, R^*₁, Z A, n, m, и x определены выше, при дополнительном условии, что за исключением тех случаев, когда A" сера, по меньшей мере один R₁ отличен от водорода и когда A и A" группы формул по меньшей мере одна из групп -CHR^*₁X отлична от CH₂H³ группы (где X³ карбоксильная группа или ее соль, либо 2- гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропильная группа) или его соль.

3. Хелат по пп. 1 и 2, в котором в качестве соединения 1 используется соединение формулы Iа

X-CHR^*₁-NZ(CHR₁)₂-NY-(CHR₁)₂-NZ-CHR^*₁X

где каждая группа Z означает группу -CHR^*₁X, или вместо группы Z означают группу -(CHR₁)₂-A"-(CHR₁)₂-; каждый из Y, которые могут иметь одинаковые или разные значения, означает группу формулы -(CHR₁)₂-N(CHR^*₁X)₂ или -СHR^*₁X; a A, R₁, X и R^*₁ имеют указанные в п. 1 значения, или его соль.

4. Хелат по пп. 1 3, в котором в качестве соединения 1, использовано соединение формулы 1, отличающееся тем, что по крайней мере две R₁ группы означают гидроксиалкильную группу или возможно гидроксилированную алкокси или алкоксиалкильную группу, или его соль.

5. Хелат по пп. 1 4, отличающийся тем, что в качестве соединения 1 используют соединение 1, в котором остатки R₁ или R^*₁, могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, или C₁-C₈ алкокси, полиалкокси, гидроксиалкильную, полигидроксиалкильную, полигидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкильную или гидроксиполиалкоксиалкильную группы, или его соль.

6. Хелат по пп. 1 5, отличающийся тем, что используют соединение формулы 1, где по меньшей мере один остаток Х означает группу карбоновой кислоты, или ее соль.

7. Хелат по пп. 1 6, отличающийся тем, что в качестве соединения I используют соединение формулы Iе



где R, R^*₁, Х имеют вышеуказанные значения и по меньшей мере две из групп Х являются ионообразующими, или его соль.

8. Хелат по п. 1, отличающийся тем, что соединение 1 представляет собой: 11-тиа-4,7,10-триазациклодекантриуксусную кислоту; N³, N⁶, N⁹ - трискарбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоту; N⁴, N⁷, N¹⁰ трискарбоксиметил-1,13 -бисгидрокси-5,9-бисгидроксиметил-4,7, -10- триазатридекан; -4. N⁶ - карбоксиметил- N₃, N⁹ -бис-(метилкарбамилметил) 4,8-бисгидроксиметил3,6,9, триазаундекандикислоту; 3,6,9-трискарбоксиметил4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9- триазаундекандикислоту; 3,9-бис-(метилкарбамоилметил)- 6-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)- 3,6,9-триазаундекандикислоту; 1-(5-(гидрокси-3-оксапентил)-1,4,7,10 - тетраазациклододекан-4,7,10- триуксусную кислоту; 1-(8-гидрокси-3,6-диоксаоктил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусную кислоту; 1-(2-гидроксипропил)1,4,7, 10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусную кислоту; 1-(3-гидроксипропил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусную кислоту; 5,9-бис(гидроксиметил)-1-окса-4,7,10- триазациклододекан-4,7,10- триуксусную кислоту; 5,9-бис-(гидроксиметил)-1- тиа-4,7,10-триазациклододекан-4,7,10-триуксусную кислоту; -13.N⁶ - карбоксиметил-N³, N⁹- бис (2,3-дигидроксипропилкарбамилметил)- 4,8-бис-(гидроксиметил)- 3,6,9-триазаундекандикислоту; 2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,10- тетракискарбоксиметил-1,4,7,10- тетраазациклододекан; 3,6,9-трискарбоксиметил-4-(5,6-дигидрокси-3- оксагексил)-3,6,9-триазаундекандикислоту; или их соль.

9. Хелат по п. 1, отличающийся тем, что соединение 1 представляет собой 1-окса-4,7,10-триазациклодекан-N, N¹, N¹¹ триуксусную кислоту, или ее соль.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к некоторым хелатообразующим агентом, в частности к аминополикарбоновым кислотам или их производным, а также их хелатам металлов.

Известно использование в медицине хелатообразующих агентов, например в качестве стабилизаторов лекарственных препаратов, антидотов ядовитых видов тяжелых металлов и диагностических средств для введения элементов металлов (например, ионов или атомов), в диагностических методах, например как, рентгеновская и ЯМР-томография, ультразвуковое сканирование или сцинтиграфия.

Известны хелатообразующие агенты на основе аминополи (карбоновой кислоты или ее производной) и их хелатные соединения металлов, которые раскрыты, например, в патентах США NN 2407645 (Bersworth), 2387735 (Bersworth), заявке на Европатент N 71564 (Schering), заявке на Европатент N 130934 (Schering), заявке на Европатент N 165728 (Hycomed AS), выложенной заявке на патент ФРГ N 2918842 (Schering) и выложенной заявке на патент ФРГ N 3401052 (Schering).

Так, например в заявке на Европатент N 71564 описаны парамагнитные хелатные соединения металлов, для которых в качестве хелатообразующего агента используют нитрилуксусную кислоту (НУК), N,N,N",N"-этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), N-гидроксиэтил-N, N", N", -этилендиаминтриуксусную кислоту (ГЭДТК), N,N,N",N"",N""-диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПУ) и N-гидроксиэтилиминодиуксусную кислоту, которые подходят в качестве контрастных веществ для ЯМР-томографии, контрастность при этом достигается действием магнитного поля на парамагнетики (например, Gd (III), причем хелатообразователи служат для снижения токсичности и облегчения введения этого парамагнитного элемента.

Среди отдельных хелатов металлов, раскрытых в заявке на Европатент N 71564 был указан комплекс гадолинил с диэтилентриаминпентауксусной кислотой, который при использовании в качестве контрастного вещества для ЯМР-томографии в последнее время привлек большое внимание. Хелатный комплекс трехвалентного гадолиния на основе 1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусной кислоты (ДОТК), упоминаемый в выложенной заявке на патент ФРГ N 3401052 (Schering) и в патенте США N 4639365 (Техасского университета) в этом применении также за последнее время привлек огромное внимание.

Для улучшения стабильности, водорастворимости и избирательности в отношении хелатообразователей на основе аминополикарбоновых кислот, раскрытых в заявках на Европатент Nz 71564 и N 130934 Schering предлагает частичное замещение алкильных, алкоксиалкильных, алкоксикарбонилалкильных или алкиламинокарбонилалкильных групп на N-связанные карбоксиалкильные группы, где любой атом азота амида может самостоятельно нести полигидроксиалькильные группы.

Однако, все известные до сих пор хелатообразователи на основе аминополикарбоновых кислот и их хелаты металлов сталкиваются с проблемами токсичности, стабильности или избирательности, и вследствие этого существует общая и постоянная потребность в хелатообразующих агентах на основе аминополикарбоновых кислот, которые образуют хелаты металлов с пониженной токсичностью или улучшенной стабильностью.

Данное изобретение предлагает ряд новых аминополикарбоновых кислот, обладающих сниженной токсичностью, а в частности аминополикарбоновых кислот, которые несут гидрофильные группы на атомах азота амина, или на алкиленовых цепях, связывающих атомы азота амина.

В соответствии с одним вариантом настоящее изобретение, таким образом предлагает хелатообразующие агенты на основе аминополикарбоновых кислот, где по крайней мере одна мостиковая группа между атомами азота амина несет гидрофильную часть, предпочтительно гидроксиалкильную или возможно гидроксилированную алкоксигруппу, а также их хелаты металлов и соли.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I

X-CHR₁-NZ-(CHR₁)_n-A-(CHR₁)_m-NZ-CHR₁-X (1)

(где каждая из групп Z означает группу -СНR₁Х или вместе взятые группы Z означают группу -(СНR₁)_a-A"-(CHR₁), где А" означает атом кислорода или серы, либо группу -N -Y: А означает группу -N -Y или А-(СНR₁) представляет углерод-азотную связь, либо в случае, когда вместе взятые группы Z означает группу -(СНR₁)_q-А"-(СНR₁)₂, А может также представлять атом кислорода или серы;

каждый Y, который может иметь одинаковые или разные значения, означает группу -(СНR₁)_p N(СНR₁Х)₂ или группу -СНR₁Х; каждый Х, который может иметь одинаковые или разные значения, означает карбоксильную группу или ее производное, либо группу l₁; каждый l₁, который может иметь одинаковые или разные значения, означает атом водорода, гидроксиалкильную группу, или возможно гидроксилированную алкокси или алкоксиалкильную группу;

n, m, p, q и г каждый имеет значение 2, 3 или 4, предпочтительно 2; при условии, что по крайней мере два атома азота несут остаток -СНR₁Х, где Х означает карбоксильную группу, или ее производное, при этом каждый остаток -СНR₁Х имеет значение кроме метильной группы, и если А" не означает кислород или серу, либо А не представляет N-(CHR₁)_p N(CНR₁X)₂, то по крайней мере одна из групп R₁ имеет значение кроме водорода. Предпочтительно также, что если А" не означает серу, или А не означает N-(СНR₁)_p -N(CHR₁X)₂, то по крайней мере одна из групп R₁ имеет значение кроме водорода; в случае, когда А и А" представляют группы NCHR₁Х, то предпочтительно также, чтобы по крайней мере одна группа СНR₁Х имела значение кроме -СН₂Х³ (где Х³ означает карбоксильную группу или ее производное, либо 2-гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропил), и предпочтительно также чтобы каждый атом азота, несущий остаток группы СНR₁Х, где Х означает карбоксильную группу или ее производное, содержал бы по крайней мере один такой остаток кроме -СH₂Х остатка) и их хелаты металлов, а также их соли.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения формулы Iа X-CHR₁-NZ-(CHR₁)₂-NH(CHR₁)₂-NZ-CHR₁-X (1a)

(где каждая группа Z означает группу -СНR₁X или группы Z, взятые вместе означают группу (СНR₁₂-A"-(CHR₁)₂; каждый Y, который может иметь одинаковые или разные значения, означает группу формулы (СНR₁)₂ N(CHR₁X)₂) или СНR₁X; а A",X и R" имеют вышеуказанные значение) и их хелаты металлов, а также их соли.

В предлагаемых соединениях особенно предпочтительно, чтобы одна или несколько группу формулы CHR₁ с мостиковой связью между атомами азота амина, то есть в группах (СHR₁) (CHR₁), (СНR₁)_p, (СНR₁)q и (СНR₁)_г, несла бы гидрофильную группу R₁. Известные аминополикарбоновые кислоты, такие как диэтилентриаминпентауксусная кислота, или например додекантетрауксусная кислота, имеют некоторые гидрофобные участки, приводящие к тому, что хелаты металлов, создаваемые из таких хелатообразующих агентов содержат соответственно липофильные и гидрофобные зоны.

В соединениях формулы I, каждая гидрофильная группа R₁, которая может быть представлена неразветвленной и разветвленной цепью, предпочтительно содержит от 1 до 8 атомов углерода, особенно предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Группы R₁ могут быть представлены алкокси-, полиалкокси-, полигидроксиалкокси-, полигидроксиалкильными или гидроксиполиалкоксиалкильными группами, но в более предпочтительном варианте к ним относятся моногидроксиалкильные или полигидроксиалкильные группы. Гидрофильные группы R₁ используют для повышения гидрофильности и снижения липофильности хелатов металлов, образованных предлагаемым хелатообразователями. Предпочтительно, чтобы соединения формулы I содержали по крайней мере 1, желательно от 1 до 12, а предпочтительно от 2 до 8 гидрофильных групп R₁, и чтобы в сумме гидрофильные группы R₁ содержали бы примерно 6 или более атомов кислорода в гидроксильных или эфирных группах.

В качестве гидрофильных групп R₁, в соединениях предлагаемого изобретения таким образом можно использовать, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, метоксиметил, этоксиметил, 2-гидроксиэтоксиметил, метоксиэтоксиметил, (2-гидроксиэтокси) этил и т. д.

В качестве карбоксильных производных, которые могут быть представлены группами Х в соединениях формулы I, можно использовать, например, амидные, сложноэфирные группы и группы слой карбоновых кислот, например, группы формулы СОNR₂l₃ (где R₂ означает атом водорода и возможно гидроксилированный алкил, например, С₁ C₆ алкил, а R₃ означает атом водорода, гидроксильную группу или необязательно гидроксилированный алкил), группу СООR₄ (где R₄ означает необязательно гидроксилированный алкил), и группу формулы COOM (где M⁺ представляет моновалентный катион или фракцию многовалентного катиона, например, ион аммония или замещенного аммония, либо ион металла, например, ион щелочного или щелочноземельного металла). Особенно предпочтительно в качестве М⁺ использование катиона, образованного из органического основания, например, меглюмин.

Кроме того особенно предпочтительно, чтобы количество ионообразующих групп Х в соединениях формулы I подбиралось эквивалентно валентности металлов, образующих хелатный комплекс при использовании соединения формулы I. Так, например, когда подвергают хелатированию трехвалентный гадолиний, хелатообразующий агент формулы I предпочтительно содержит три ионообразующих групп Х, например СООН или СООМ. В этом случае, хелат указанного металла будет образован в виде нейтрального соединения, то есть в предпочтительной форме, так как осмотическое давление в концентрированных растворах таких соединений низком, и они значительно менее токсичны по сравнению с их ионными аналогами.

Соединения формулы I, где все карбоксильные группы Х или их производные означают группы СООН или СООМ, являются особенно предпочтительными, поскольку композиции, содержащие такие хелаты металлов можно легко стерилизовать, например, в автоклаве.

Среди особенно предпочтительных хелатообразующих агентов формулы I являются соединения формулы 1b, 1c, 1d, 1e и 1f



(где по крайней мере 2, а предпочтительно 3 или 4 из групп Х являются ионообразующими группами (например, группы СООН или СООМ), причем предпочтительно, если по крайней мере одна, а особенно предпочтительно две группы R₁ являются гидрофильными группами, и особенно предпочтительно, если по крайней мере одна группа R₁ в каждом (СНR₁)₂ остатке являлась гидрофильной группой l₁.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся некоторые соединения формул 1b-1f где каждый остаток -СНR₁Х соответствовал формуле -СН₂Х, где Х означает карбоксильную группу или ее производное.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения предлагается способ получения соединений формулы I, заключающийся в том, что включает одну или несколько следующих стадий:

(i) взаимодействия соответствующего амина с введением остатка -СНR₁Х в атом азота амина;

(ii) превращении карбоксильного остатка Х в соединении формулы I в его карбоксильное производное, либо остаток Х карбоксильного производного в соединении формулы I в карбоксильную группу, и

(iii) превращении соединения формулы I в ее соль или хелат металла, или превращении соли или хелата металла соединения формулы I в любое соединение формулы I.

Стадию синтеза (i) можно осуществлять при взаимодействии практически соединения формулы I, но содержащего по крайней мере I атом водорода вместо остатка группы -СНR₁Х и возможно содержимого вместо остатков Х и/или l₁ обратимые группы (например, группы, обратимые при удалении защитных групп), с соединением формулы III



(где R₂ означает уходящую группу, например, нуклеофильно замещаемую группу, например как атом галогена, предпочтительно атом брома; и К₁ и Х, которые оба не являются атомами водорода, имеют вышеуказанные для R₁ и Х значения и представляют также обратимые группы, например при снятии защиты).

В качестве защитных групп можно использовать традиционные защитные группы, например такие, которые описаны Т.W.Green "Рrotective Groups in Organic Synthesis", John and Sons, 1981 г. Для защиты гидроксильных групп однако особенно надо отметить использование бензильных защитных групп, которые стабильные в широком диапазоне рН, но которые легко удаляются путем гидрогенолиза, как раскрывает Т.W.Green. Полигидроксиалкильные группы можно, например, в альтернативном варианте защитить в форме циклических полиэфирных групп, например как 2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ильные группы, причем такие циклические полиэфирные группы можно раскрыть кислотным гидролизом для удаления незащищенной полигидроксиалкильной группы.

Так, например, введение остатка группы формулы СНR₁Х можно достигнуть при взаимодействии амина формулы II



(где R₃ означает атом водорода или группу ; имеют вышеуказанные значения; каждая группа Z" означает группу формулы или остаток R₃, либо взятые вместе группы Z" означают мостиковую группу формулы ,

где А""" означает атом кислорода или серы или группу

где Y" означает остаток R₃ или группу формулы N(R₃)₂; а А"" означает группу или группа формулы A^"" -(CHR₁)_m означает углерод-азотную связь, где группы Z", взятые вместе, образуют мостиковую группу, А"" может также означать атом кислорода или серы; при условии, что по крайней мере один остаток R₃ означает атом водорода, а также что по крайней мере два атома азота амина несут атом водорода, или остаток группы , где Х" представляет или превращается в карбоксильную группу или ее производное, и что каждый остаток группы имеет значение кроме метильной группы) с соединением формулы III (которая указана выше) с последующим превращением в случае необходимости в R₁ или Х.

В особенно предпочтительном варианте стадию (I) предлагаемого способа осуществляют путем взаимодействия соединения формулы II (в которой любой из гидроксильных остатков защищены) с бромуксусной кислотой или ее производным, например, натриевой солью или сложным эфиром с последующим снятием защиты с гидроксильных остатков.

Для введения групп формулы СНR₁Х, где R₁ означает гидроксигруппу или гидроксиалкил, можно также использовать альтернативные соединения формулы III, например как 3-бром-оксациклопентан-2-он, HaI. CH₂CH₂OH или R₅-O-CH₂CHHaI-COOH (где HaI означает атом галогена, например бром, а R₅ означает защитную группу).

Таким образом на стадии (I) предлагаемого способа можно использовать следующие предпочтительные исходные соединения формулы II:











(где каждый означает защищенную гидроксиалкильную группу, например, CH₂-O-CH₂-фенил или 2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ил, А₁ означает атом серы или кислорода, либо группу формулы (например, группу ) и R₆ означает группу формулы CH или превращаемый в нее остаток). В исходных соединениях формулы IIa-IIo, защищенные гидроксиалкильные группы, присоединенные к алкиленовым цепям между атомами азота предпочтительно представляют бензилзащищенные группы, а связанные азотом защищенные гидроксиалькильные группы в остатках группы предпочтительные в форме циклических полиэфиров.

Получение исходные соединений формул IIa-IIo, которые также составляют дополнительные варианты предлагаемого изобретения можно, например, осуществлять по следующим методикам:

Соединения формулы IIa можно получить по следующей схеме.

Получение исходного соединения (I) описано A.Bongini и др. в журнале J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, стр. 935, 1985 г. Его можно превратить в соединение (2) путем бензильной защиты остатка спирта и аммонолиза, а затем при конденсации соединений (1) и (2) с последующим кислотным гидролизом можно получить соединение (4), которое соответствует соединению формулы (IIа).

Соединения формулы IIb можно получить из соединений формулы а реакцией восстановительного аминирования, например, как описано R.F.Borch в журнале J. Org. Chem. вып. 34, стр.627, 1969 г. используя защищенный альдегид, полученный например по методике, описанной C.Hubschwerlen, "Synthesis", стр.962, 1986 г. Указанная реакция может протекать, например, по следующей схеме:



Соединения формулы IIm и IIn можно получить аналогично соединениям формулы IIa и IIb, но без проведения стадии конденсации (b) по указанной схеме.

Соединения формулы IIс можно получить аналогично соединениям формулы IIа путем конденсации соединений (1) и (2) с последующим кислотным гидролизом, например в соответствии со следующей схемой;



Соединения формулы IId можно получить аналогичным методом как и соединения формулы IIb путем реакции восстановительного аминирования соединений формулы IIc, например по следующей схеме:



Соединения формулы IIе можно получить по следующей схеме:



Соединения формулы IId можно получить аналогичным способом, как и соединения формулы IIе, используя в качестве исходного материала триамиды:



Вышеуказанную реакцию формилирования можно осуществлять по методике, описанной в журнале J.Med.Chem. N 8, стр.220, 1965 г.

В альтернативном варианте соединения формулы IIe и IIf можно получить путем замены стадии (е) формилирования на взаимодействие в хлорметилбензиловым спиртом (поставляемым фирмой "Pluka") с получением исходный соединений (15) и (16) для стадии восстановления (f)



Непосредственное введение защищенных бензилом гидроксиметильных групп можно осуществлять по методике, описанной в журнале Org.Syn. вып. 52, стр. 16, 1972 г.

Соединения формулы II можно получить по следующей схеме:



Соединения формулы (17) можно получить путем введения одной защитной группы в первичную гидроксильную группу аминопропандиола, а также можно получить при введении одной или двух алкильных групп при использовании глицидного простого эфира. Продукты реакции моно и диалкилирования можно выделить методом дистилляции. Моноалкилированный продукт, соединение (18) используют при получении соединений формулы IIg, а диалкилированный продукт, указанное ниже соединение (22) можно использовать при получении соединений формулы II. Моноалкилированное соединение (18) можно превратить в соединение (20), соответствующее соединению IIh, путем окисления с последующей реакции восстановительного аминирования или галогенированием с последующим аминированием.

Соединения формулы IIh можно получить аналогично соединениям формулы IIg, например по следующей схеме:



Соединения формулы IIo можно получить аналогичным способом, как и соединения формулы IIg, но опуская в схеме первоначальную стадию моно- или диалкилирования (h).

Циклические соединения формулы II можно получить пептидной конденсацией с последующим восстановлением карбонильных групп амидов по методике, описанной I.Tabushi и др. в журнале Tetr.Lett. 4339, 1976 г. и стр. 1049, 1977 г. Указанную реакцию можно проводить по следующей схеме:



Исходное соединение (24), где А₁ означает группу амина, можно получить путем алкилирования производного иминодиуксусной кислоты, а исходные соединения на основе простых эфиров и тиоэфиров можно получить аналогичным методом при формилировании соответствующих исходных материалов, например, как описано T.Tabushi и др. в журнале Tetr.Lett. вып.112, 1979 г. стр.2095. Соединения формулы IIi особенно предпочтительны в качестве исходных материалов, поскольку их можно использовать для образования неионных или моноионных хелатных комплексов с ионами трехвалентных металлов в соответствии со значениями А₁.

Циклические соединения формулы IIj можно получить известными способами получения циклических полиаминов. Так, например, в способе, аналогичном описываемым J. E. Richmann и др. в журнале J.Am.Chem.Soc. 96, стр.2268, 1974 г соединения формулы j можно подвергнуть тозилированию, а затем полученный продукт можно циклизовать с ди(защищенным гидроксиалкил)амином, который в свою очередь может быть получен из соединения (18). Таким образом, соединения формулы II можно получить, например, по следующей схеме:



Соединение (27) можно получить из соединения (18) методом, аналогичным описанному M.Hediger и др. в журнале J.Chem.Soc. Chem. Comm. (1978 г), 14 и J. Pless и др. в реферативном журнале Chem.Abs. вып.71, 1969 г, реф. 49569х. Известны различные способы детозилирования для стадии (р), например, как описанные W. Rasshofer и др. в журнале Liebigs Ann. Chem. 1977 г, 1344. Гpуппа R₆ может быть защитной группой, устойчивой к условиям детозилирования, что позволяет заместить атом азота, к которому она присоединяется при использовании карбоксиметильного производного, и т.д.

Соединения формулы IIk можно получить практически по следующей реакционной схеме:





Получение исходного соединения (31) описано J.Ohfune и др. в журнале Tetr. Lett. 1984 г, 1071. При блокировании функции спирта в виде простого бензилового эфира получают соединение (32), которое в альтернативном варианте можно получить при восстановлении имеющегося в продаже сложного эфира серина соединение (33), как описано в Chem.Pharm.Bull. вып.23, 1975 г, 3081. При восстановительном аминировании соединения (32) получают соединение (34), БОК группы (трет-бутилоксикарбонильные) которого можно удалять кислотным гидролизом с получением соединения (35), соответствующего соединения формулы II. Соединения формулы IIg можно получить путем алкилирования соединений формулы IIк, например, при использовании 2-(2,2-диметил-1,3-диокса-циклопент-4-ил)этиламина. Указанную реакцию, как правило, осуществляют в виде восстановительного аминирования.

Асимметрические соединения формулы IIi можно получить реакцией пептидной конденсации защищенных аминокислот с последующим восстановлением карбонильных групп амида, например, при использовании следующей схемы:



При восстановительном аминировании О-бензилсерина с глицеральдегидацеталем получают соединение (37), и при связывании соединения (37) со сложным эфиром защищенного О-бензилом серина получают дипептид (38) (см. J.Martime Z и др. Международный журнал Int. J. Peptide Protein Res. вып.12, 1978 г, 277). При амидировании соединения (38) с использованием защищенного аминоспирта получают соединение (39), которое можно восстановить до соединения (40) алюмогидридом лития, как описано J.E.Hordlander и др. в журнале J.Org. Chem. вып.49, 1984 г, 133. Соединение (40) соответствует соединению формулы II 1. Если стадию амидирования (W) не проводят, то при восстановлении соединения формулы (38) получают дополнительно асимметрические соединения формулы II.

При взаимодействии исходных соединений формулы IIа IIo собромацетатом натрия с последующим снятием защиты с защищенных групп путем кислотного гидролиза или гидрогенолиза получают соответствующие соединения формул 1А -1О:







Дополнительные соединения формулы I можно получить аналогичным методом, используя стадию (I). Так например, соединение формулы IР



(где имеет вышеуказанные для R₁ значения, однако не представляет водород) можно получить при взаимодействии соединения формулы IIР



(где Х""" означает защищенную карбоксильную группу, например, этоксикарбонильную группу) с соединением формулы HaI.CH₂R"" (где HaI означает атом галогена) с последующим снятием защиты с Х групп, например, путем омыления. Аналогичным образом можно получить, например, соединения формулы IР, где означает 2-гидроксиэтил или 2,3-дигидроксипропил, при взаимодействии соединения формулы IIР, где Х""" означает -СООС₂H₅ с соединением Сl.CH₂CH₂OH или ClCH₂CHOHCH₂OH, соответственно.

Исходное соединение формулы IIР можно получить при взаимодействии 1,4,7,10-тетраазациклододекана, содержащего один атом азота амина, защищенный защитной группой, например, бензильной группой, с соединением формулы НаI. CH₂Х""", например, этиловым эфиром бромуксусной кислоты с последующим удалением защитной группы, например, при использовании стандартных условий дебензилирования.

Хелатообразователи предлагаемого изобретения особенно подходят для дезинтоксикации или образования хелатов металлов, в частности хелатов, которые можно использовать например, в или в качестве контрастных веществ для диагностики in vivo или in vitro магнито-резонансными (МР), рентгеновскими ультразвуковыми методами (например, ЯМР-томография и спектроскопия магнитного резонанса), или сцинтиграфии, либо в препаратах или в качестве лекарственных средств для радиотерапии. Такие хелаты металлов образуют еще один вариант предлагаемого изобретения.

Для использования в качестве контрастного агента для магнитно-резонансной диагностики, к классу металлов, образующих хелатный комплекс особенно подходит парамагнитная группа, предпочтительно, чтобы металл представлял переходный металл или лантанид, предпочтительно с менделеевским числом 21 29, 42, 44 или 57 71. Хелаты металлов, где в качестве элементов металлов используют Eu, Gd, Dy, Ho, Cr, Mn или Fe особенно предпочтительны, а наиболее предпочтительны Gd³⁺ и Mn²⁺. Для такого применения, в качестве парамагнитной группы металлов желательно использовать нерадиоактивную группу, поскольку радиоактивность имеет характеристическую особенность, которая либо не нужна, либо не желательна для контрастных веществ при МР-диагностике. При использовании в качестве контрастных веществ для рентгеновской или ультразвуковой диагностики в хелатных комплексах металлов предпочтительно использование класса тяжелых металлов, например нерадиоактивного металла с порядковым номером более 37.

При использовании в сцинтиграфии и радиотерапии, элементы металлов для хелатного комплекса должны быть, разумеется радиоактивными, и можно использовать любой традиционный радиоизотоп металла, обладающий способностью к комплексообразованию, например как ^99мТс или ^IIIIп. Для радиографии, хелатообразующий агент может быть в виде металлохелата, например, с использованием ⁶⁷Cu.

При дезинтоксификации тяжелых металлов, хелатообразователь должен быть в форме соли с физиологически приемлемым противоионом, например натрия, кальция, аммония, цинка или меглумина, например, в виде натриевой соли хелата соединения формулы 1 с цинком или кальцием.

В случае, когда хелат металла несет полный заряд, например как в случае с известным комплексом гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой, желательно его использовать в виде соли с физиологически приемлемым противоионом, например катионом аммония, замещенного аммония, щелочного или щелочноземельного металла, либо анионом, образованным из неорганических или органических кислот. В этом отношении особенно предпочтительным меглуминовые соли.

В соответствии в еще одним аспектом настоящее изобретение предлагает диагностические или терапевтическое средство, содержащее хелатный комплекс металла, хелатообразующий агент которого представляет остаток соединения предлагаемого изобретения, в комбинации с по крайней мере одним носителем или наполнителем, используемых в фармации или ветеринарии, который используют либо в качестве лекарственного средства с ними, либо для включения в фармацевтическую композицию для применения на людях и животных.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предлагает антидот, содержащий заявленный хелатообразователь в виде соли с физиологически приемлемым противоионом, в комбинации с по крайней мере одним фармацевтическим или ветеринарным носителем или наполнителем, либо приспособленный для составления с ними рецептуры, либо для включения в фармацевтическую композицию для использования на людях и животных.

Диагностические и терапевтические средства предлагаемого изобретения можно составлять в рецептуре с традиционными средствами, используемыми для приготовления фармацевтических и ветеринарных композиций, например, стабилизаторами, антиоксидантами, агентами, регулирующими осмоляльность, буферными растворами, агентами, регулирующими рН и т.д. и их можно использовать в форме, пригодной для парентерального или энтерального введения, например в виде инъекций или вливаний, либо вводить непосредственно в полость, например в желудочно-кишечный тракт, в мочевой пузырь или мочеточник. Таким образом указанные агенты предлагаемого изобретения можно использовать в традиционной форме приема лекарственных средств, например, в виде таблетки, капсулы, порошка, раствора, суспензии, дисперсии, сиропа, суппозитория и т.д. однако, как правило, предпочтительны растворы, суспензии и дисперсии их в физиологически приемлемом носителе, например, воды для инъекций.

При использовании указанного средства для парентерального введения, в качестве носителя, включающего предлагаемый хелат или соль хелатообразователя, предпочтительно использовать изотонический или в некоторой степени гипертонический раствор.

Для диагностического исследования методом магнитного резонанса, диагностикум предлагаемого изобретения при использовании его в виде раствора, суспензии или дисперсии, как правило, содержит хелат металла при концентрации в интервале от 1 мкмоль до 1,5 моль на литр, предпочтительно 0,1 700 ммоль. Диагностическое средство можно однако приготавливать в более концентрированной форме с разбавлением его перед использованием. Предлагаемый диагностический агент можно вводить в дозе от 10^-4 до 1 ммоля элемента металла на кг массы тела.

При рентгеновском исследовании доза контрастного вещества обычно более высокая, а при сцинтиграфии более низкая по сравнению магнитно-резонансной диагностикой. Для радиотерапии и дезинтоксикации можно использовать традиционные дозы.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ получения контрастного изображения органов человеческого и животного организма, заключающийся в том что в указанный организм вводят диагностическое вещество предлагаемого изобретения с получением рентгеновского, ЯМР-томографического, эхографического или сцинтиграфического изображения по крайней мере его органа (части).

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ лазерной терапии органов человека или животного, заключающийся в том, что в указанный организм вводят хелатное соединение на основе радиоактивного металла с хелатообразующим агентом предлагаемого изобретения.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается способ выведения из организма человека и животных тяжелых металлов, заключающийся в том, что хелатообразующий агент вводят в указанный организм в виде соли с фармацевтически приемлемым противоионом.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается применение заявленных соединений, особенно хелатов металлов для получения диагностических и лечебных препаратов, используемых в указанных методах визуализации, дезинтоксикации или лучевой терапии применительно к организму человека или животного.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения предлагается способ получения заявленных хелатов металлов, заключающийся в том, что соединение формулы I или его соль (например, натриевая соль), либо хелат, смешивают вместе с по крайней мере умеренно растворимым соединением указанного металла, например, хлоридом, оксидом или карбонатом.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения заявленного диагностического и лечебного средства, заключающийся в том, что заявляемый хелат металла, или его физиологически приемлемую соль смешивают вместе с по крайней мере одним фармацевтическим или ветеринарным носителем или наполнителем.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предлагает способ получения антидота, заключающийся в том, что заявленный хелатообразующий агент в форме соли с физиологически приемлемым противоионом смешивают вместе с, по крайней мере одним, фармацевтическим или ветеринарным носителем, либо наполнителем.

Предлагаемое изобретение далее в описании будет проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами. Все указанные в них соотношения и проценты приведены по массе, а все температуры указаны в ^oС, если не оговорено особо.

Пример 1.

N-карбоксиметил-N, N-бис-((N"-карбоксиметил-N-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин

(а) К горячему, перемешанному раствору, содержащему 276 г (3,06 моль) аминопропандиола, прибавляют по каплям 55,2 г (0629 моль) диэтилового эфира иминодиацетилуксусной кислоты (поставленной фирмой Tokyo Kasei), растворенного в абсолютном этаноле (1:1 мас.ч.). Через 3 ч после нагревания на бане при температуре 120^oС и упаривания этанола, избыток аминопропандиола удаляют путем дистилляции при давлении 10^-2 торр. При проведении анализа методом ЯМР и тонкослойной хроматографии установлено количественное превращение в диамидный продукт, содержащий примерно 10% аминопропандиола. Полученный продукт очищают при обработке слабоподкисленным катионитом IlC (Fluka) с выходом 78,5 г желтого масла. Выход составляет 960.

(b) 70 г (0,25 моль) полученного диамида растворяют в 175 мл сухого N, N-диметилформамида (ДМФ) и 208 г (1,25 моль) 1,1-диметоксиэтилбензола, а затем прибавляют 47,5 г (0,25 моль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Полученный раствор нагревают при температуре 60^oС и давлении 200 мк бар в роторном выпарном аппарате в течение 2,5 ч с последующим прибавлением избытка сухого карбоната натрия. Большую часть растворителя затем упаривают и прибавляют 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, после чего указанный раствор упаривают почти досуха. После экстрагирования хлороформом, промывки водой, просушки и традиционной обработки получают желтое масло, которое в течение 8 ч упаривания при давлении 10^-3 мк бар дает 179 г названного продукта, который используют на следующей стадии синтеза.

(с) К раствору, содержащему 46,8 г (1,23 моль) алюмогидрида лития в 1,5 л свежеперегнанного тетрагидрофурана в атмосфере азота, осторожно прибавляют 3702 г (76,9 ммоль) кеталя (пример 1b), растворенного в 200 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов с последующим гидролизом реакционного продукта при 0^oС на водной бане со льдом 47 мл воды в тетрагидрофуране, 47 мл 15 мас. NaOH и 141 мл воды поочередно. После прибавления 1 л тетрагидрофурана, полученную суспензию отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, и после упаривания маточных растворов досуха получают 25,5 г (73%) выход) кеталь-защищенного триамина в виде желтого масла.

(d) К раствору, содержащему 220 г( (43,9 ммоль) защищенного триамина, растворенного в 100 мл смеси метанола с водой (7:3 по объему) прибавляют 28,3 г (176 ммоль) бромацетата натрия, и рН раствора поддерживают в щелочном диапазоне в течение 4 ч при 40^oС. После доведения рН до 3,5 и охлаждения раствора на водной бане со льдом получают желтоватое масло, которое обрабатывают раствором HBr в смеси ацетона и воды при рН 1 в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную смесь упаривают до половины ее объема, промывают хлороформом и обрабатывают сильнокислотным катионитом Доуэкс 50 мас.ч. х 4. Образовавшийся гель отфильтровывают и промывают разбавленным раствором аммиака. После доведения рН раствора до 305 с помощью муравьиной кислоты, указанный раствор упаривают досуха в условиях высокого вакуума при 60^oС или лиофилизацией, в результате чего получают 9,3 г белого твердого продукта. Т.пл. 51 55^oС. Выход составляет 50%

Пример 2.

N,N,N-трис-((N"-карбоксиметил-N"-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин

(а) 41 г (0,21 моль) нитрилзамещенной трехуксусной кислоты суспендируют в 400 мл сухого этанола, а затем прибавляют 22,5 г концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, с одновременным упариванием растворителя. Прозрачный раствор концентрируют досуха, растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, и водой, а затем сушат сульфатом натрия. После соответствующей обработки получают 58,7 бесцветного масла. Выход составляет 99,5%

(b) К горячему, перемешанному раствору, содержащему 164 г (1,81 моль) аминопропандиола прибавляют по каплям 50,0 г (0,18 моль) полученного сложного триэтилэфира нитрилзамещенной трехуксусной кислоты, растворенной в абсолютном этаноле (1:1 по объему). Через 3 ч после нагревания на бане при температуре 120^oС и отгонки этанола, избыток аминопропандиола удаляют методом перегонки при давлении 10^-2 торр. Анализ ЯМР и тонкослойная хроматография показывают конверсию его в диамид, содержащий примерно 10% аминопропандиола. Полученный продукт очищают путем обработки слабокислотным катионитом IRC (Fluka) в результате чего получают 73,5 г желтого масла. Выход составляет 99,5%

(с) 25,0 г (61 ммоль) полученного амида растворяют в сухом диметилформамиде и 75,9 г (0,460 моль) 1,1-диметоксиэтилбензоле, и прибавляют моногидрат пара-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают при 60^oС и давлении 200 мк бар в роторном выпарном аппарате в течение 2,5 ч, и прибавляют избыток сухого карбоната натрия. Большую часть растворителя отгоняют, и прибавляют 125 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего полученный раствор упаривают почти досуха. После экстракции хлороформом, промывки водой, просушки и обработки стандартными методами получают желтое масло после упаривания которого в течение 8 часов при давлении 10^-3 мк бар получают 37,7 г продукта. Полученный продукт используют непосредственно на следующей стадии синтеза.

(d) К раствору, содержащему 36 г (0,949 моль) алюмогидрида лития в 1,5 л свежеперегнанного тетрагидрофурана в атмосфере азота, осторожно прибавляют 37 (52 моль) кеталя (полученного в примере 2 (с)), растворенного в 200 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов с последующим гидролизом реакционного продукта при температуре 0^oС на водной бане со льдом поочередно 36 г воды в тетрагидрофуране, 36 г 15% раствора NaOH и 108 г воды. После прибавления 1 л тетрагидрофурана, полученную суспензию отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и после выпаривания маточного раствора досуха получают 23,7 г (68%) кеталь-защищенного триамина в виде желтого масла.

(е) К раствору, содержащему 23 г (34 ммоль) защищенного триамина в воде с метанолом (7:3 по объему) прибавляют 18,9 г (136 ммоль) бромацетат натрия, и рН поддерживают в щелочном диапазоне в течение 4 ч при температуре 40^oС.

Метанол упаривают и после добавления 400 мл 20% раствора хлористого натрия получают желтое масло. После декантирования, масло растворяют в смеси ацетона с водой (1:1 по объему), рН доводят до 1 при использовании НВr, и полученный раствор перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривают до половины ее объема, промывают хлороформом и обрабатывают сильнокислотным катионитом Доуэкс 50Wх4. Полученный гель отфильтровывают и промывают разбавленным раствором аммиака. После доведения рН до 3,5 муравьиной кислотой, раствор упаривают досуха при высоком вакууме при температуре 60^oС или путем лиофилизации в результате чего получают 8,3 г белого твердого продукта. Т.пл. 82 86^oС.

Пример 3.

1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N,N",N""-триуксусная кислота

Раствор, содержащий бромуксусную кислоту (2,22 г, 16 ммоль) и гидроокись натрия (0,64 г, 16 ммоль) в 8 мл воды, прибавляют по каплям к раствору окса-4,7,10-триазациклододекана (0,80 г, 4,6 ммоль) в 5 мл воды. (соединение 1-окса-4,7,10-триазациклододекан получают по методике, описанной W.Rasshoter, W.Wehner и F.Vogtle в журнале Liebigs Aeen. Chem. стр.916, 1976 г).

Смесь нагревают до 80^oС и при перемешивании прибавляют по каплям 4 мл 4М раствора едкого натра. Температуру поддерживают при 80^oС в течение 2 ч, а затем раствор охлаждают до температуры окружающей среды. рН раствора доводят до 3,4 при добавлении HCl. Затем прибавляют этанол (250 мл) после чего получают белый кристаллический осадок. Полученный продукт отфильтровывают и промывают 50 мл этанола. Затем продукт очищают путем обработки на катионообменной смоле (доуэкс 50 х 4). Выход составляет 65% Т.пл. 190^o (разложение).

Пример 4.

3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислота

(а) N-трифенилметил-альфа-аминобутиролактон

Бромгидрат -аминобутиролактона (10,0 г, 54,9 ммоль), метилморфолин (11,2 г, 110,0 ммоль) и трифенилметилхлорид (15,4 г, 55,2 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (200 мл) (отогнанного из гидрида кальция) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровывают, и к ДМФ-раствору прибавляют (200 мл) воды. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч, преципитат отфильтровывают и промывают смесью из диметилформамида (ДМФ) и воды (1:1, 50 мл). Полученный твердый продукт ресуспендируют в воде (100 мл) фильтруют и сушат при температуре 50^oС в вакууме. Целевой П-трифенилметил- a -аминобутиролактон выделяют в виде белого твердого вещества. Выход составляет 17,55 г (93,2%), т.пл. 164,5

165,5^o (нескорректирована).

(b) 1-карбоксамидо-3-гидрокси-1-(N-трифенилметиламино)пропан

N-трифенилметил- a -аминобутиролактон (4,0 г, 11,66 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) в 100 мл герметичном флаконе. Прибавляют метанол, насыщенный аммиаком (20 мл) и раствор в указанном герметичном флаконе нагревают до температуры 70^oС в течение 48 ч при перемешивании. После охлаждения до температуры окружающей среды, растворитель выпаривают, остаток растворяют в простом эфире (75 мл), прибавляют н-гексан (7,5 мл), и раствор выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре 4^oС. Осажденный 1-карбоксамидо-3-гидрокси-1-(N-трифенилметиламино)пропан получают в виде желтых кристаллов. Выход составляет 3,0 г (71%). Структура указанного соединения подтверждена данными 13С ЯМР и 1Н-ЯМР анализа.

(с) 1,2-диамино-4-гидроксибутана дихлоргидрат

1-карбоксамидо-3-гидрокси-1-(N-трифенилметиламино)пропан (2,5 г, 6,94 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) (отогнанный из алюмогидрата лития). К указанному раствору прибавляют алюмогидрид лития (1,9 г, 50 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем по каплям последовательно вводят водный тетрагидрофуран (50 мл, 4% воды), 2 н NaOH (2 мл) и водный тетрагидрофуран (50 мл: 4% воды) при температуре 0^oС, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтруют, и раствор, содержащий ТГФ упаривают досуха. Полученное масло суспендируют в метаноле (2 мл), хроматографируют на колонке с двуокисью кремния с элюированием метанолом (180 мл), а затем смесью метанол: насыщенный водный раствор аммиака, 90: 10 (180 мл). Последнюю фракцию упаривают, и полученное масло (1,0 г) растворяют в подкисленном метаноле (25 мл, содержащих 2 мл 12 н соляной кислоты). Через 12 ч растворитель отгоняют, и полученный 1,2-диамино-4-гидроксибутана дихлоргидрат выделяют в виде белого твердого продукта. Выход составляет 0,49 г (42%), FAB МС: 105 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР-анализа.

(d) 3,6-бис-(каробоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктан-дикислота

1,2-диамино-4-гидроксибутан (0,35 г, 3,36 ммоль) растворяют в воде (10 мл), и рН раствора доводят до 9,5 при введении гидроокиси лития. Литиевую соль бромуксусной кислоты (1,38 г) прибавляют к указанному раствору и полученную смесь нагревают до 50^oС с перемешиванием при этой температуре в течение 24 ч. В течение указанного периода рН поддерживают на уровне (9-10) при прибавлении раствора гидроокиси лития (1М). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и переносят на колонку Biorad AG 50W-Х4 (80 мл) с элюированием смесью воды с водным насыщенным раствором аммиака. Названное соединение выделяют в виде желтого твердого вещества. Выход составляет 0,45 г (61%), т.пл. выше 350^oС. FaB МС, 337 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1 Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 5.

1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусная кислота

(а) Сложный диметиловый эфир тиодигликолевой кислоты.

Тиодигликолевую кислоту (150,2 г, 1,0 моль) растворяют в метаноле (244 мл) и 1,2-дихлорэтане (300 мл). Затем прибавляют КSF-катализатор (фирмы Aldrich) (5 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды с последующим фильтрованием через двуокись алюминия. Органическую фазу отделяют и упаривают. Диметиловый эфир тиодигликолевой кислоты выделяют в виде желтого масла после отгонки в высоком вакууме. Выход составляет 100 г (56%), т.кип. 82 100^oС (0,01 мм рт. ст.).

Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) 1-Тиа-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион

Диэтилентриамин (9,3 г, 90 ммоль) и диметиловый эфир тиодигликолевой кислоты (16,2 г, 90 ммоль) растворяют в метаноле (1800 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 96 ч с последующей концентрацией до 100 мл. Выпавший осадок выделяют фильтрованием, промывают метанолом (10 мл) и сушат. Названный 1-тиа-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион выделяют в виде белого твердого продукта. Выход составляет 2,6 г (13,5%), т.пл. 206 - 208^oС (не уточнена). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(с) 1-Тиа-4,7,10-триазациклододекан

1-Тиа-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион (8,10 г, 37,3 ммоль) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (перегнанного при использовании алюмогидрида лития) (2000 мл) и кипятят в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 8 ч при непрерывном прибавлении свежеполученного диборана (примерно 0,4 моль в сумме). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды. прибавляют 6 н HCl (80 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют гидроокись натрия (20 г, 0,5 моль) с последующим упариванием полученного раствора досуха. Остаток экстрагируют этанолом (3 х 50 мл), экстракты упаривают и полученный 1-тиа-4,7,10-триазациклододекан очищают методом экстракции (ацетонитрил) и сублимации (Kugelrohr). Выход составляет 3,73 г (53% ), белое твердое вещество, т.пл. 51 54^oС (не откорректирована). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(d) 1-Тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусная кислота

1-Тиа-4,7,10-триазациклодекан (0,378 г, 2 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл). Бромуксусную кислоту (1,04 г, 7,5 ммоль) растворяют в воде с доведением рН до 10 при введении гидроокиси лития (4М). Указанный водный раствор прибавляют метанольному раствору. Реакционную смесь перемешивают при 40^oС в течение 6 ч с повторным доведением рН в интервале 9 10 гидроокисью лития. Смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде (5 мл) и очищают на катионообменной смоле АG 50W-Х4. Сконцентрированный элюат перекристаллизовывают из смеси метанол 2-пропанол. Названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 0,422 г (48%), т.пл. 113 - 117^oC. Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 6.

N³, N⁶, N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислота

(а) N-Вос-О-бензилсериновый метиловый эфир

N-Вос-О-бензилсерин-гидроксисукцинимид (16,0 г), 40,8 ммоль) растворяют в метаноле (300 мл) и перемешивают в течение 24 ч при температуре 50^oС. Растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате (120 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушат при использовании сульфата натрия с последующим выпариванием растворителя. N-Вос-О-бензилсериновый сложный метиловый эфир выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 9,9 г (83%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) N-БОК-О-бензилсериналь

N-БОК-О-бензилсериновый сложный метиловый эфир (9,5 г, 32 ммоль) растворяют в сухом толуоле (отогнанном из натрия (100 мл). Раствор охлаждают до температуры -70^oС и по каплям прибавляют раствор, содержащий гидрид диизобутилалюминия в толуоле (1,2 М, 53 мл, 64 ммоль) в течение 45 минут при интенсивном перемешивании в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 20 минут, а затем доводят до температуры -50^oС. Затем осторожно вводят соляную кислоту (2ММ, 150 мл), и полученную реакционную смесь доводят до температуры -10^oС. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенный органический раствор сушат сульфатом натрия с последующим упариванием досуха при температуре ниже 40^oС (температура бани). N-БОК-О-бензилсериналь выделяют в виде бесцветного масла.

Выход продукта составляет 8,6 г (96%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(с) N,N""-ди-БОК-1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан

Смесь, состоящую из N-БОК-О-бензилсериналя (4,0 г, 14,3 ммоль), ацетата аммония (11,4 г, 144 ммоль) и цианборгидрида натрия (0,65 г, 9,3 ммоль), перемешивают в течение 16 ч при температуре 25^oС, растворенных в сухом метаноле (40 мл). К указанной реакционной смеси затем прибавляют воду (40 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат через сульфат натрия и упаривают в вакууме. ди-БОК-1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 3,0 г (77%). Указанная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(d) 1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан

N, N""-ди-БОК-1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (3,0 г, 5,5 ммоль) растворяют в дихлорметане (8,8 мл). К полученному раствору прибавляют трифторуксусную кислоту (4,4 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 25^oС. Растворитель и трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме. Полученный 1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 2,9 г (99% ). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(е) N³, N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислота

1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (5,0 г, 14,6 ммоль) в метаноле (20 мл) прибавляют к раствору, содержащему перемешанные бромуксусную кислоту (12,1 г, 87,3 ммоль) и гидроокись лития (3,7 г, 87,3 ммоль) в воде (20 мл). Температуру раствора постепенно повышают до 85^oС в течение 1 ч, и смесь выдерживают при перемешивании при 85^oС в течение 4 ч. Реакционную смесь поддерживают в щелочном диапазоне во время алкилирования. После чего указанную смесь нейтрализовывают при введении бромистоводородной кислоты и переносят на сильнокислотный катионит (АG 50W-Х4) с последующим элюированием нашатырным спиртом (6М), содержащим аммониевую соль муравьиной кислоты (25 ммоль). Неочищенный продукт растворяют в метаноле (50 мл) и прибавляют 10% палладиевую чернь (3 г). Затем смесь выдерживают при температуре 50^oС в течение ночи, фильтруют и упаривают. Названное соединение выделяют в виде порошка белого цвета. Выхода составляет 2,3 г (34%), т;пл. выше 350^oС FАВ МС: 454 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 7.

N⁴,N⁷,N¹⁰-трискарбонилоксиметил-1,13-бисгидрокси-5,9-бис-гидроксиметил-4,7,10-триазатридекан

(а) 2-(2-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан

Доуэкс -1 (сильноосновный анионит) (0 г, карбонатная форма) и 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (18,1 г, 100 ммоль) кипятят с обратным холодильником в бензоле (250 мл) в течение 5 ч. Указанную смолу отфильтровывают, промывают дихлорметаном (200 мл) и метанолом 9500 мл). Органические растворители отгоняют и после дистилляции получают 2-(2-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан в виде бесцветного масла. Выход составляет 7,5 г (64%).

Т. кип. 150^oС (80 мм рт.ст.). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) 2-(2-бензилоксиэтил)-1,3-диоксолан

2-(2-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан (7,0 г, 58,3 ммоль) растворяют в просушенном тетрагидрофуране (перегнанном из натрия) (200 мл). Гидрид натрия (2,0 г, 66,7 ммоль), 80%) прибавляют к указанному раствору, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды пока не прекратится выделение газа. Иодистый тетрабутиламмоний (0,22 г, 0,6 ммоль) и бромистый бензил (9,7 г, 56,8 ммоль) прибавляют к реакционной смеси с последующим ее перемешиванием при температуре окружающей среды. Затем прибавляют диэтиловый эфир (100 мл), и полученную смесь промывают водой (3х100 мл), сушат через сульфат магния и после отгонки получают 2-(2-бензилоксиэтил)-1,3-диоксолан в виде бесцветного масла. Выход составляет 9,3 г (75%), т.кип. 75 78^oС (0,02 мм рт.ст.). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(с) 3-бензилоксипропаналь

Смесь, состоящую из 2-(2-бензилоксиэтил)-1,3-диоксолана (2,0 г 9,6 ммоль), 35% формальдегида в воде (100 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и серной кислоты (0,25 г), перемешивают при температуре 50^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, прибавляют диэтиловый эфир (200 мл), и органическую фазу отделяют. Органическую фазу промывают водой (2 х 03 мл) и сушат сульфатом магния. После отгонки получают 3-бензилоксипропаналь в виде бесцветного масла. Выход составляет 1,2 г (76%), т. кип. 150^oС (40 мм рт.ст.). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(d) 1,13-бисбензилокси-5,9-бисбензилоксиметил-4,7,10-триазатридекан

1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (0,50 г, 1,5 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем прибавляют 3-бензилоксипропаналь (0,50 г, 3 ммоль), цианоборгидрид натрия (0,11 г, 3 ммоль) и 3А молекулярное сито (цеолит) (10 г). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют, прибавляют воду 920 мл), а затем подкисляют соляной кислотой до рН 3. Смесь затем экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 25 мл), эфирную фазу сушат сульфатом магния, затем упаривают с последующим хроматографированием на колонке с двуокисью кремния. Полученный 1,13-бисбензилокси-5,9-бисбензилоксиметил-3-азапентан выделяют в виде белого твердого продукта. Выход составляет 0,40 г (42%). FАВ МС: 640 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(е) N⁴,N⁷,N¹⁰-трискарбоксиметил-1,13-бисбензилокси-5,9 -бисбензилоксиметил -4,7,10-триазатридекан

1,13-бисбензилокси-5,9-бисбензилоксиметил-4,7,10-триазатридекан (0,37 г, 0,6 ммоль) растворяют в 2-пропаноле (5 мл). Затем прибавляют раствор, содержащий бромуксусную кислоту (0,33 г, 2,4 ммоль), гидроокись лития (0,10 г, 2,4 ммоль) в воде (20 мл). Температуру постепенно повышают до кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выдерживают в щелочном диапазоне при алкилировании. Раствор затем нейтрализуют концентрированной бромистоводородной кислотой, а затем хроматографируют на двуокиси кремния. Названный N⁴, N⁷, N¹⁰-трискарбоксиметил-1,13-бисбензилокси-5,9-бисбензилоксиметил-4,7,10-триазатридекан выделяют в виде белого твердого вещества. Выход составляет 0,30 г (70%), т.пл. 150^oС. Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(f) N⁴,N⁷,N¹⁰-трискарбоксиметил-1,13-бисгидрокси-5,9-бисгидроксиметил-4,7,10-триазатридекан

N⁴, N⁷,N¹⁰-трискарбоксиметил-1,13-бисбензилокси-5,9-бисбензилоксиметил-4,7,10-триазатридекан (0,30 г, 0,4 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл), прибавляют 10% палладиевую чернь (0,3 г) и аммониевую соль муравьиной кислоты (0,1 г). Затем выдерживают при температуре 50^oС в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Фильтрат упаривают, и полученное названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 0,14 г (95% ). Т.пл. 173 177^oС. Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 8.

N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(метилкарбамилметил)-4,8 -бисгидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислота

(а) N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(метилкарбамилметил)-4,8 -бис-бензилоксиметил-3,6,9-триазанундекандикислота

3,6,9-трис-карбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоту (0,5 г, 0,79 ммоль) (из примера 6) растворяют в смеси, состоящей из пиридина (5 мл) и уксусного ангидрида (2 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 65^oС в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в растворе сухого метиламина в хлороформе (1,5 М, 50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Растворитель отгоняют, и полученный продукт очищают на двуокиси кремния. Названную N⁶-карбоксиметил-N³,N⁹-бис(метилкарбамилметил)-4,8 -бисбензилоксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоту выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 0,30 г (57%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(метилкарбамилметил)-4,8 -бисгидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислота

N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(метилкарбамилметил)-4,8 -бис-бензилоксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоту (0,30 г, 0,46 ммоль), растворенную в метаноле (15 мл), прибавляют к аммониевой соли муравьиной кислоты (0,13 г) и 10% палладиевой черни (0,20 г). Полученную смесь выдерживают при температуре 50^oС в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Фильтрат упаривают. Фильтрат упаривают, и названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 209 мг, (95%). Т.пл. 130^oС. Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.2 Пример 9.

3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9-триазаундекандикислота

(f) 6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1-(трис-трифенилметил)1,4-диазагексан

N-трифенилметил- a -аминобутиролактон (10 г, 29,1 ммоль) (из примера 4) растворяют в этилендиамине (60 г, 1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 50^oС в течение 16 ч. Избыток этилендиамина выпаривают, и полученный маслянистый остаток растворяют в хлороформе (100 мл) и промывают водой (5 х 50 мл). Органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и выдерживают в течение ночи при температуре 4^oС. Выпавший осадок промывают холодным тетрагидрофураном (10 мл) и сушат. 6-амино-(2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1-(трис-трифенилметил)-1,4-диазагексан выделяют в виде белых кристаллов. Выход составляет 8,8 г (75%), т.пл. 160 - 161^oС. Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) 1,5-диамино-2-(2-гидроксиэтил)-3-азагептана трихлоргидрат

6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1-(трис-трифенилметил)-1-1,4-диазагексан (8,8 г, 21,8 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (перегнанном из алюмогидрида натрия) (10 мл). Полученный раствор перемешивают в инертной атмосфере и охлаждают до 0^oС. Затем в течение 2 ч постепенно прибавляют алюмогидрид лития (9,93, 261,9 ммоль). Смесь нагревают, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС, а затем по каплям прибавляют водный раствор тетрагидрофурана (10 мл воды в 100 мл тетрагидрофурана). Затем к охлажденной смеси прибавляют по каплям 2н NaOH (10 мл) и воду (2 10 мл). Через 2 ч перемешивания полученную суспензию фильтруют и выпавший твердый осадок тщательно промывают тетрагидрофураном (50 мл). Фильтрат упаривают досуха, и остаток элюируют на двуокиси кремния в системе хлороформ: метанол водный раствор аммиака с выходом 4,5 г бесцветного масла.

Полученное масло растворяют в метаноле (100 мл). Затем прибавляют соляную кислоту (10 мл), и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют смесью из воды (50 мл) и хлороформа (50 мл). Водную фазу отделяют и упаривают, 1,5-диамино-2-(2-гидроксиэтил)-3-азагептана трихлоргидрат выделяют в виде белого твердого вещества. Выход составляет 2,8 г (50%). FАВ МС: 148 (М+1). Полученная структура подтверждена 1Н ЯМР и 13 ЯМР.

(с) 3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9-триазаундекандикислота

1,5-диамино-2-(2-гидроксиэтил)-3-азагептана трихлоргидрат (2,8 г, 11,0 ммоль) растворяют в воде (10 мл). рН доводят до 10 при прибавлении 4 М раствора гидроксида лития, а затем к перемешанной смеси прибавляют раствор, содержащий бромуксусную кислоту (9,14 г, 66 ммоль) и гидроксид лития (2,8 г, 66 ммоль) при температуре окружающей среды. Температуру постепенно повышают до 85^oС в течение 4 ч с удерживанием рН щелочном диапазоне (8 10) водным раствором гидроокиси лития. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды, нейтрализуют концентрированной бромистоводородной кислотой, переносят на сильную катионнообменную смолу (АG5W х 4) и элюируют смесью из 6М водного раствора аммиака и 25 мМ аммониевой соли муравьиной кислоты. После упаривания неочищенный продукт растворяют в воде и лиофилизуют с выходом 3,6 г (75% ) названного соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл. выше 350^oС, FАВ МС: 440 (М+1). Полученная структура подтверждена данными IН ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 10.

3,9-бис-(метилкарбамоилметил)-6-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9 -триазаундекандикислота

3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9-триазаундекандикислоту (0,5 г, 1,13 ммоль) растворяют в смеси, состоящей из пиридина (5 мл) и уксусного ангидрида. Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 16 ч при температуре 65^oС. Растворитель выпаривают, и остаток растворяют в растворе, содержащем метиламин и хлороформе (1,5 М, 150 мл). Полученную смесь перемешивают в герметичной колбе при температуре 60^oС в течение 24 ч. Смесь упаривают и остаток очищают на колонке с двуокисью кремния. Названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 0,25 г (47%).

АВ МС: 462 (М+1). Полученная структура подтверждена данными IН ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 11.

Комплекс хелата N-карбоксиметил-N,N-бис((N"-карбоксиметил-N"-2,3-дигидроксипропил)-2 -аминоэтил)амина с гадолинием (III)

К раствору, содержащему 42,5 г (0,1 моль) N-карбоксиметил-N,N-бис((N"-карбоксиметил-N"-2,3-дигидроксипропил)-а-2 -аминоэтил)амин (пример 1) в 300 мл воды, прибавляют 18,1 г (0,05 моль) оксида гадолиния Gd₂O₃ и полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение ночи. После фильтрации раствор упаривают и сушат в вакууме при температуре 50^oС.

Выход: 56,6 г (98%), (белый порошок).

Т.пл. выше 350^oС.

Релаксационная сила: 5,0 ммоль^-1 c^-1

Пример 12. Комплекс хелата N,N,N-трис-((N-карбоксиметил-N-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амина с гадолинием (III)

К раствору, содержащему 54,2 г (0,1 моль) N,N,N-трис-((N"-карбоксиметил-N"-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин (пример 2) в 300 мл воды, прибавляют 18,1 г (0,05 моль) оксида гадолиния С₂O₃, и полученную смесь нагревают при температуре 95^oС в течение ночи. После фильтрации раствор упаривают и сушат в вакууме при температуре 50^oС.

Выход: 68,9 г (99%), (белый порошок).

Т.пл. выше 350^oС.

Релаксационная сила: 5,2 ммоль^-1с^-1.

Пример 13.

Комплекс хелата 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N,N,N-триуксусной кислоты с гадолинием (III)

Раствор, содержащий 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N,N,N-триуксусную кислоту (0,347 г, 1 ммоль) (Пример 3) в 10 мл воды, нагревают до температуры 80^oС. К полученному раствору прибавляют эквимолярное количество хлорида гадолиния (III) с непрерывным регулированием рН в интервале 5,5 7 при использовании 1 н раствора NaOH. Температуру поддерживают при 80^oС в течение 2 ч после введения хлористого гадолиния. Полученное комплексное соединение выделяют путем упаривания досуха.

Релаксационная сила 4,6 ммоль^-1с^-1.

Пример 14.

Получение раствора, содержащего хелатный комплекс N,N,N-трис-((N"-карбоксиметил-N"-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин гадолиния (III)

6,9 г хелатного комплекса N,N,N-трис((N"-карбоксиметил-N-2,3-дигидроксипропил)-2-аминоэтил)амин гадолиния (III) (Продукт примера 12) растворяют в 20 мл дистиллированной воды. Полученный раствор выливают в 20 мл колбу и подвергают обработке в автоклаве.

Полученный раствор содержит 0,5 ммоль Gd/мл.

Пример 15.

Получение раствора, содержащего комплекс гадолиния (III) с хелатом 1-окса-4,7,10-триаззациклододекан-N,N,N-триуксусной кислотой

5,01 г комплекса гадолиния (III) с хелатом 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N, N, N-триуксусной кислотой (Продукт примера 13) растворяют в 20 мл дистиллированной воды. Раствор выливают в 20 мл колбу и подвергают автоклавированию. Целевой раствор содержит 0,5 ммоль С/мл.

Пример 16.

Получение раствора, содержащего двунатриевую соль хелата 3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоты кальция

3,6-бис(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоту (1,011 г, 3 ммоль) (Из примера 4) и карбонат кальция (300 мг, 3 ммоль), растворенные в воде (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, рН доводят до 7 и при осторожном введении 1Н NaOH, прибавляют воду до 20 мл, полученный раствор фильтруют и выливают в 20 мл колбу, и подвергают автоклавированию. Целевой раствор содержит 0,15 ммоль хелатного комплекса 3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоты кальция в виде двунатриевой соли на мл.

Указанный раствор используют для лечения острых или хронических интоксикаций тяжелыми металлами, например, как свинец.

Пример 17.

Получение готовой формы препарата, содержащего N³,N⁶, N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислоту, во флаконах

Флакон заполняют N³,N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислотой (4 мг) (Пример 6) и хлоридом олова (II) (0,22 мг) в виде сухого порошка.

Перед использованием следует прибавить раствор, содержащий ^99мТс в виде соли надтехнециевой кислоты, растворенной 0,9% стерильном растворе хлористого натрия. Хелатный комплекс N³,N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислоты с технецием используют для внутривенного вливания, и который представляет собой "контрастный препарат" для сцинтиграфии органов, например, мозга и почек. Указанный хелатный комплекс используют также для исследования функции почек.

Пример 18.

Получение раствора, содержащего двунатриевую соль хелатного комплекса 3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(2-дигидроксиэтил)-3,6,9-триазаундекандикислоты с цинком

3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(2-гидроксиэтил)-3,6,9-триазаундекандикислоту (878 мг, 2 ммоль) (Пример 9) и карбонат цинка (II) (251 мг, 2 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч в воде (15 мл). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, рН доводят до 6 при осторожном прибавлении 1Н NaOH, прибавляют воду до 20 мл, раствор фильтруют и выливают в 20 мл флакон. Флакон подвергают обработке в автоклаве. Целевой раствор содержит 0,1 ммоль хелата цинка в виде двунатриевой соли на мл.

Указанный раствор используют для лечения острых и хронических интоксикаций тяжелыми металлами, например как свинец и радиоактивными металлами, такого как плутоний.

Пример 19.

Получение раствора, содержащего хелатный комплекс 3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоты с трехвалентным хромом (III)

3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоту (97 мг, 0,3 ммоль) (пример 4) растворяют в воде (10 мл). Затем прибавляют гексагидрат хлористого хрома (III) (80 мг, 0,3 ммоль), растворенный в воде (2 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 65^oС. В течение первые полчаса постепенно вводят N-метилглюкоамин с поддержанием рН примерно на уровне 6. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды с последующим прибавлением воды до суммарного объема 20 мл. Затем раствор фильтруют, выливают в 20 мл флакон и подвергают автоклавированию.

Концентрация хелатного комплекса 3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоты и хрома (III) составляет 15 ммоль.

Пример 20.

Хелатный комплекс 1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусной кислоты с трехвалентным висмутом (III)

Нейтральную суспензию гидроксида висмута получают путем нейтрализации подкисленного раствора хлорида висмута (52,03 г, 0,165 ммоль) при использовании NaOH с последующим центрифугированием выпавшего осадка и ресуспендировании указанного преципитата в воде (2 мл). Затем указанную суспензию прибавляют к раствору, содержащему 1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусную кислоту (60 мг, 0,165 ммоль) (Пример 5) в воде (2 мл), и полученную смесь перемешивают при температуре 80^oС до полного растворения компонентов (примерно 48 ч). Затем упаривают воду, и названное соединение выделяют в виде белого твердого продукта. Выход составляет 94 мг (99%). Т.пл. 190 220^oС, максимум лямбда 304 нм.

Пример 21.

3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиметил-3,6-диазаоктандикислота

(а) 2-бензилоксиметил-2-гидрокси-1-фталимидоэтан)

Свежеперегнанный бензилглицидный простой эфир (60 г, 0,365 ммоль), имид фталевой кислоты (49,2 г, 0,304 ммоль) и карбонат калия (3,34 г, 24 ммоль), растворенные в метаноле (500 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 27 ч. Данные тонкослойной жидкостной хроматографии свидетельствуют о полном превращении исходного материала. Этанол удаляют в вакууме. Остаточный маслянистый продукт переносят в 2 л разделительную воронку и разделяют между этилацетатом (800 мл) и водой (500 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл), а объединенные органические слои промывают водой (300 мл), сушат через сульфат магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток в виде маслянистого вещества (115 г) разводят равным количеством (масc. /объем) простого эфира и выдерживают в течение нескольких дней. Образующиеся кристаллы собирают на стеклянном агломерате с последующей воздушной сушкой методом засасывания в течение 1 ч; а затем сушат в вакууме до получения постоянной массы. Выход: 81,5 г (72%). Маточный раствор разводят простым эфиром и затравливают кристаллами из первого сбора. Общий выход: 80% Данные тонкослойной жидкостной хроматографии свидетельствуют о наличии единичного пятна. Указанная структура подтверждена данными ЯМР и ИК-анализа.

(b) 2-бензилметил-2-(трифторметилсульфонилокси)-1-флалимидоэтан

2-бензилоксиметил-2-гидрокси-1-фталимидэтан (20 г, 64 ммоль) растворяют в дихлорметане (180 мл), а затем прибавляют пиридин (12,2 г, 154 ммоль). Полученную смесь затем охлаждают до температуры 13 или -15^oС в течение 15 минут, а затем прибавляют ангидрид, содержащий трифторметилсульфонилоксигруппу (22 г, 76 ммоль). Без последующего охлаждения реакционной смеси, реакция протекает в течение 3 ч. Данные тонкослойной жидкостной хроматографии свидетельствуют о полном превращении исходного материала.

Затем реакционную смесь переносят в 1 л делительную воронку, содержащую дихлорметан (60 мл) и 2 М НCl (100 мл) с интенсивным встряхиванием. Водную фазу экстрагируют в дихлорметане (45 мл); объединенные органические слои промывают 2 М HCl (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (100 мл), и после сушки на сульфате магния, фильтрования и упаривания в вакууме получают бледно-оранжевое твердое вещество. Выход: 28,1 г (99% ). Данные тонкослойной жидкостной хроматографии свидетельствуют о наличии единичного пятна. Полученная структура подтверждена данными ЯМР и ИК-анализа.

(с) 2-бензилоксиметил-2-азидо-1-фталимидоэтан

2-бензилоксиметил-2-(трифторметилсульфонилокси)-1-фталимидоэтан (8,5 г, 19,1 ммоль) и натрийазид (2,5 г, 38,2 ммоль) перемешивают в диметилформамиде (80 мл) при температуре 60^oС течение 6 ч в атмосфере азота. Тонкослойная жидкостная хроматография в нескольких системах растворителей не обеспечила полного разделения, поскольку R_f полученного продукта идентично R_f исходного материала. Небольшой образец продукта подвергают дальнейшей очистке, и данные ИК-анализа свидетельствуют о полном превращении в азид. Реакционную смесь переносят в 1 л экстракционную воронку и разделяют между этилацетатом (350 мл) и водой (130 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (80 мл); объединенные органические слои промывают водой (2 х 120 мл), сушат на сульфате магния, и после фильтрования и упаривания в вакууме получают бледно-коричневое масло. Начало кристаллизации осуществляют путем прибавления простого эфира (7 мл). Кристаллы собирают на стеклянном агломерате, промывают охлажденным простым эфиром и сушат в вакууме в течение 28 ч. Выход продукта: 4,5 г (70% ). Маточный раствор концентрируют, разводят простым эфиром и затравляют кристаллами из первого сбора, получено еще 1 г продукта. Общий выход: 5,5 г (85%). Полученная структура подтверждена данными ЯМР и ИК-анализа.

(d) 2-амино-2-бензилоксиметил-1-фталимидоэтан

В перемешанный раствор, содержащий 2-бензилоксиметил-2-азидо-1-фталимидоэтан (500 мг, 1,5 ммоль) в смеси пиридин/вода, 4;1 (25 мл), барботируют сероводород, и регулирование реакцией осуществляют на основе тонкослойной жидкостной хроматографии. Через 4 ч прекращают введение газа, и реакционную колбу герметично закрывают. Реакционную смесь, имеющую интенсивную зеленую окраску, перемешивают еще 17 ч. Данные тонкослойной жидкостной хроматографии свидетельствуют о полной конверсии исходного материала. Затем для доведения рН до 7 прибавляют ледяную уксусную кислоту с последующим упариванием реакционной смеси в вакууме досуха. После отгонки из этанола (3 х 25 мл), полученный коричневый твердый продукт очищают хроматографией. Выход составляет 20% Полученная структура подтверждена данными ЯМР и ИК-анализа.

(е) 1,2-диамино-1-бензилоксиметилэтана дихлоргидрат

1-амино-2-бензилоксиметил-1-фталимидоэтан (3,0 г 9,7 ммоль) растворяют в 50 мл сухого метанола и прибавляют гидрат гидразина (968 мг, 19,3 ммоль). После кипячения в течение 4 ч, реакционную смесь перемешивают 24 ч при температуре окружающей среды, а затем прибавляют 50 мл раствора 2н НСl. Фталевый гидразид удаляют фильтрованием, и названный 1,2-диамино-1-бензил-оксиметилэтана дихлоргидрат очищают при рекристаллизации из сухого этанола.

(f) 4-бензилоксиметил-3,6-бис-карбоксиметилдиазаоктандикислота

1,2-диамино-2-бензилоксиметилэтана дихлоргидрат (1,2 г, 4,74 ммоль) растворяют в воде (10 мл), и рН доводят до 9,5 при введении гидроксида лития. Затем прибавляют бромацетат лития (3,49 г, 23,7 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 50^oС с последующим перемешиванием при указанной температуре в течение 24 ч.

В течение указанного периода рН поддерживают в диапазоне 9 10 путем прибавления раствора, содержащего гидроксид лития (1М). Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и переносят на колонку с катионообменной смолой Biorad AG50W-Х4 (80 мл) при элюировании смесью из воды и насыщенного водного раствора аммиака. 4-бензилоксиметил-3,6-бис-карбоксиметилдиазаоктандикислоту выделяют в виде желтого твердого продукта.

(g) 3,6-бис-(карбоксиметил)-4-гидроксиметил-3,6-диазаоктандикислота

4-бензилоксиметил-3,6-бис-карбоксиметилдиазаоктандикислоту (1,0 г, 2,4 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и прибавляют 10% раствор палладиевой черни (5 г). Полученную смесь выдерживают при температуре 50^oС в течение ночи, затем фильтруют и упаривают. Сырой продукт переносят на колонку с катионитом АG 50W-Х4, промывают смесью метанол:вода (1:1) с элюированием 6 молярным водным раствором аммиака. Названное соединение выделяют в виде белого порошка.

Пример 22.

(1-(5-гидрокси-3-оксапентил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусная кислота

(а) Трехзамещенный сложный трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусной кислоты

Ацетат натрия (1,23 г, 15 ммоль) прибавляют к перемешанной суспензии 1,4,7,10-тетраазациклододекана (0,864 г, 5 ммоль) (полученный по методике, описанной в журналах J.Am.Chem.Soc. вып.96, стр.2268, 1974 г. и Liebigs Am. Chem. стр.1340, 1977 г) в N,N-диметилацетамиде (ДМА) (15 мл) при температуре окружающей среды. Затем к перемешанной смеси прибавляют по каплям сложный трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (2,93 г, 15 ммоль в диметилацетамиде (8 мл), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. Затем растворитель выпаривают и полученный трехзамещенный сложный трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусной кислоты очищают флэш-хроматографией на колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформ: метанол, 8:2. Выход составляет 1,8 г (70%). Белое твердое вещество, т.пл. 165 175^oС.

(b) 1-(5-гидрокси-3-оксапентил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триу- ксусная кислота

Трехзамещенный сложный трет-бутиловый эфир 1,47,10-тетраазациклододекантриуксусной кислоты (515 мг, 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл). К перемешанной смеси прибавляют иодистый натрий (15 мг, 0,1 ммоль), триэтиламин (233 мг, 2,5 ммоль) и 2-(2-хлорэтокси)-этанол (313 мг, 3,5 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Затем температуру реакционной смеси повышают до 100^oС, и удерживают ее в течение 1 часа. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в смеси из дихлорметана (4,5 мл) и трифторуксусной кислоты (4,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, с последующим выпариванием растворителя. Остаток растворяют в воде (8 мл), и указанную водную фазу промывают простым эфиром (6х4 мл). Затем водный раствор подкисляют, и названное соединение выделяют в виде гигроскопического белого порошка после упаривания воды. Выход составляет 325 г (75%), FAВ МС: 435 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1 Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 23.

1-(8-гидрокси-3,6-диоксооктил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-т- риуксусная кислота

Трехзамещенный сложный трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусной кислоты (129 мг, 0,25 ммоль) (пример 22а) растворяют в диметилформамиде (1 мл). Затем к перемешанной смеси при комнатной температуре прибавляют иодистый натрий (7,5 мг, 0,5 ммоль), триэтиламин (76 мг, 0,75 ммоль) и 2-[-(2-хлорэтокси)-этокси] этанол (85 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 минут, затем температуру повышают до 100^oС и удерживают ее на этом уровне в течение 1 ч. Растворитель затем упаривают, остаток растворяют в дихлорметане (2 мл) и промывают водой (1 мл). К органической фазе прибавляют трифторуксусную кислоту, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривают, и остаток растворяют в воде (4 мл). Водную фазу подкисляют, затем выпаривают воду.

Названное соединение выделяют в виде гигроскопичного белого порошка. Выход составляет 77 мг (64%). Указанная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 24.

1-(2-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусная кислота

Трехзамещенный трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусной кислоты (129 мг, 0,25 ммоль) (Пример 22а) растворяют в диметилформамиде. Затем к перемешанной смеси при комнатной температуре прибавляют иодистый натрий (7,5 мг, 0,5 ммоль) триэтиламин (76 мг, 0,75 ммоль) и 3-хлор-2-пропанол (48 мг, 0,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. затем температуру повышают до 100^oC, и удерживают ее на этом уровне в течение 2 ч. Растворитель упаривают, остаток растворяют в дихлорметане (2 мл) и промывают водой (1 мл). К органической фазе прибавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворители выпаривают, остаток растворяют в воде (4 мл). Водный раствор подкисляют, затем выпаривают воду, и названное соединение выделяют в виде гигроскопичного белого порошка. Выход составляет 75 мг (74%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 25.

(1-(3-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-триуксусная кислота

Трехзамещенный трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекантриуксусной кислоты (360 мг, 0,070 ммоль) (Пример 22а) растворяют в диметилформамиде (2,1 мл). Затем к перемешанной реакционной смеси при комнатной температуре прибавляют иодистый натрий (15 мг, 1 ммоль), триэтиламин (142 мг, 1,4 ммоль) и 3-хлор-1-пропанол (132 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. при температуре окружающей среды, затем температуру повышают до 100^oС и удерживают ее на этом уровне в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане (3 мл) и промывают водой (1 мл). Затем к дихлорметановому раствору прибавляют трифторуксусную кислоту (2 мл), и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворители выпаривают, а остаток растворяют в воде (6 мл). Водную фазу промывают простым эфиром (6 х 3 мл). Водный раствор подкисляют, а затем упаривают воду. Названное соединение выделяют в виде гигроскопичного белого порошка. Выход составляет 192 мг (68%), ГАВ МС: 405 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 26.

Хелатный комплекс 1-(5-гидрокси-3-оксацентил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-три- уксусной кислоты с гадолинием (III)

1-(5-гидрокси-3-оксапентил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-три- уксусную кислоту (400 мг) (Пример 22) растворяют в воде (15 мл) и рН раствора доводят до 5,9. Тетрагидрат ацетата гадолиния (203 мо, 0,5 ммоль) прибавляют в указанному раствору, и реакционную смесь перемешивают при 60^oС в течение 12 ч. Охлажденный водный раствор элюируют через смешанную ионообменную смолу, воду выпаривают, а названное соединение выделяют в виде белого порошка.

Выход составляет 212 мг (72%).

Пример 27.

Хелатный комплекс N³, N⁶, N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил-3,6,9 -триазаундекандикислоты и висмута (III)

Получают нейтральную суспензию гидроксида висмута путем нейтрализации кислотного раствора хлорида висмута (69,4 мг 0,22 (ммоль) в воде (3 мл) при введении раствора NaOH с последующим центрифугированием выпавшего осадка и повторным суспендированием указанного преципитата в воде 2 (мл). Полученную суспензию прибавляют к раствору, содержащему N³,N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис -гидроксиметил -3,6,9-триазаундекандикислоту (100 мо, 0,22 ммоль) (Пример 6) в воде (20 мл), рН раствора доводят до 5,0 при введении раствора NaOH, и полученную смесь перемешивают в течение 12 ч. при температуре 95^oС с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем выпаривают воду, и названное соединение выделяют в виде белого твердого продукта. Выход составляет 139 мг (95%).

Пример 28.

Хелатный комплекс N³,N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис -гидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоты с гадолинием (III).

Раствор, содержащий тетрагидрат ацетата гадолиния (89 мг, 0,22 ммоль) в воде (4 мл) прибавляют к перемешанному раствору N³, N⁶, N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бис -гидроксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоты (100 мг, 0,22 ммоль) (пример 6) в воде (20 мл) при температуре окружающей среды (рН 5,7). Полученную смесь перемешивают в течение 90 минут 95^oC с последующим выпариванием растворителя.

Названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 128 мг (98%), FАВ МС: 608 (М+1).

Пример 29.

Хелатный комплекс 1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусной кислоты и гадолиния (III)

Раствор, содержащий тетрагидрат ацетата гадолиния (0,13 г, 0,33 ммоль) в воде (3 мл) прибавляют к перемешанному раствору 1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусной кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль) (пример 5) в воде (2 мл) при комнатной температуре. рН доводят до 5,5 путем введения 0,1 н раствора аммиака, и реакционную смесь перемешивают при температуре 70^oС в течение 22 ч. (с повторным доведением рН до указанного значения). Растворитель упаривают, а названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход составляет 0,168 г (98%), т.пл. выше 350^oС.

Пример 30.

Хелатный комплекс 1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусной кислоты и марганца (II)

1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусную кислоту (0,727 2 ммоль) (пример 5) растворяют в воде (20 мл), и рН раствора доводят до 5,8 при введении 1 н соляной кислоты. Карбонат марганца (),230 г, 2 ммоль) прибавляют к указанному раствору, и полученную суспензию перемешивают при температуре 100^oС до полного растворения. Воду упаривают, и названное соединение выделяют в виде белого гигроскопичного порошка. Выход составляет 0,81 г (98%).

Пример 31.

Хелатный комплекс 1-(8-гидрокси-3,6-диоксаоктил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-т- риуксусной кислоты и железа (III)

1-(8-гидрокси-3,6-диоксаоктил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-4,7,10-т- риуксусную кислоту (72 мг, 0,15 ммоль) (пример 23) растворяют в воде (5 мл). Хлорид железа (III) (24,3 мг, 0,15 ммоль) растворяют в воде (5 мл), и прибавляют к вышеуказанному раствору. рН реакционной смеси доводят до 4 с последующим перемешиванием смеси в течение 30 минут при температуре 100^oС. Затем упаривают воду, и названное соединение выделяют в виде коричневого гигроскопичного порошка. Выход составляет 77 мг (97%).

Пример 32.

5,9-бис(гидроксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан-4,7,10-триукс- усная кислота

(А) Сложный диметиловый эфир дигликолевой кислоты

Дигликолевую кислоту (67,05 г, 0,5 моль) растворяют в смеси, состоящей из метанола (122 мл, 30 моль) и 1,2-дихлорэтана (150 мл). Затем прибавляют КS7-катализатор (фирмы Aldrich) (2,5 г), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через двуокись алюминия, промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и сушат на сульфате магния. Растворитель упаривают, и сложный диметиловый эфир дигликолевой кислоты выделяют в виде бесцветного масла после отгонки. Выход составляет 39,5 г (49%), т.кип. 65 66^oС (0,055 мм рт.ст.).

(b) Дихлорид дигликолевой кислоты

К перемешанному раствору, содержащему дигликолевую кислоту (13,4 г, 0,1 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) при температуре окружающей среды прибавляют диметилформамид (10 капель). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 50^oС, и избыток тионилхлорида выпаривают, а следовое количество хлористого тионила удаляют азеотропной перегонкой при использовании бензола. Дихлорид бигликолевой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 13,7 г (80%), т.кип. 116^oС (15 мм рт.ст.).

(с) 5,9-бис(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион (вариант I)

1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (0,250 г, 0,73 ммоль) (пример 6 (d)) и сложный диметиловый эфир дигликолевой кислоты (0,118 г, 0,73 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл). Растворитель упаривают, и смесь хроматографируют на колонке с двуокисью кремния. 5,9 бис(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион выделяют в виде желтого масла.

Выход составляет 0,273 г (85%), FАВ МС: 442 (М+1).

(d) 5,9-бис(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион (вариант 2)

Раствор, содержащий 1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (0,57 г, 1,7 ммоль) (пример 6) (d)) и триэтиламин (0,34 г, 3,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл, и раствор дихлорида дигликолевой кислоты (0,29 г, 1,7 ммоль) и дихлорметане (10 мл) прибавляют одновременно в течение 2,5 ч к тщательно перемешанному дихлорметану (10 мл) при 0^oС. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, промывают водой (2 х 30 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают. Выход составляет 0,59 г (78%).

(е) 5,9-бис-(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан

5,9-бис-(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион (0,250 г, 0,566 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (10 мл), охлажденном до 0^oС. 1М раствор, содержащий комплекс бороводорода и ТГФ в тетрагидрофуране (5 мл) прибавляют в атмосфере азота к указанному раствору, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 14 ч. затем прибавляют 2 мольный раствор НСl (3 мл), и реакционную смесь концентрируют в вакууме примерно до объема 1 мл. Затем прибавляют 25% раствор аммиака (2 мл), и полученную смесь экстрагируют 4 раза 4 мл хлороформа. Экстракты упаривают в вакууме, в результате получают желтое масло, в котором по данным ИК-анализа отсутствуют полосы поглощения карбонила. Выход продукта составляет 0,227 г (97%), FАВ МС: 414 (М+1).

(f) 5,9-бис-(гидроксиметил)-1-окса 4,7,10-триазациклододекан

5,9-бис-(бензилоксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан (0,24 г 0,6 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). Затем прибавляют аммониевую соль муравьиной кислоты (0,20 г, 3 ммоль) и катализатор на основе 10% палладиевой черни (0,40 г), и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре 50^oС в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Фильтрат упаривают и целевой 5,9-бис-(гидроксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан выделяют в виде бесцветного масла.

Выход продукта составляет 0,12 г (86%).

(g) 5,9-бис(гидроксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациколододекан-4,7,10-триук- сусная кислота

5,9-бис-(гидроксиметил)-1-окса-4,7,10-триазациклододекан (0,12 г, 0,5 ммоль) растворяют в воде (2 мл). рН доводят до 10 при введении 4 М раствора гидроксида лития, а затем постепенно прибавляют раствор, содержащий бромуксусную кислоту (0,21 г, 1,5 ммоль) и гидроксид лития (0,06 г, 1 ммоль) в воде (2 мл).

Затем температуру реакционной смеси постепенно повышают до 85^oС в течение 6 ч с одновременным поддерживанием рН в щелочном диапазоне при использовании водного раствора гидроксида лития. Раствор затем постепенно охлаждают до температуры окружающей среды, нейтрализуют концентрированной бромистоводородной кислотой, и переносят на сильную катионообменную смолу (АG 50W х 4) с последующим элюированием смесью 6 М водного раствора аммиака с 50 мМ раствором аммониевой соли муравьиной кислоты. Затем указанный раствор концентрируют лиофилизацией, и целевое соединение выделяют. Выход составляет 0, 0,9 г, (42%).

Пример 33.

5,9-бис(гидроксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусная кислота

(а) 5,9-бис(бензилоксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклодокан-3,11-дион

1,5-диамино-1,5-дибензилоксиметил-3-азапентан (2,282 г, 0,82 ммоль) (пример 6) и диметиловый эфир тиодигликолевой кислоты (0,146 г, 0,82 ммоль) (пример 5а) растворяют в метаноле (20 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 дней. Растворитель упаривают, и 5,9-бис(бензилоксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион выделяют в виде желтого масла после хроматографии на колонке с двуокисью кремния. Выход составляет 0,352 г (94%). МС с ФПП (основной полосой поглощения) 458 (М+1).

(b) 5,9-бис(бензилоксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан

5,9-бис(бензилоксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан-3,11-дион (0,352 г, 0,769 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (10 мл), а затем охлаждают до 0^oС. Затем прибавляют 1 М раствор, содержащий бороводородный ТГФ-комплекс в тетрагдирофуране (5 мл) в атмосфере азота, и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 0,5 ч. К охлаждающему раствору прибавляют 2 М раствор соляной кислоты (3 мл), и полученную смесь упаривают досуха. Затем прибавляют воду (1 мл) и 25%) раствор аммиака (1 мл), после чего смесь экстрагируют 3 х 4 мл хлороформом. Объединенные экстракты упаривают в вакууме после чего получают желтое масло, в котором отсутствуют полосы поглощения карбонила в ИК-спектре. Выход составляет 0,29 г (88%), FАВ МС: 430 (М+1).

(с) 5,9-бис(гидроксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан

5,9-бис(бензилоксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан (0,28 г, 0,65 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). После этого прибавляют в атмосфере азота формиат аммония (0,39 г) и катализатор на основе 10% палладиевой черни (1,3 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 50^oС. Затем катализатор отфильтровывают, и промывают метанолом 915 мл). Фильтрат упаривают, и 5,9-бис(гидроксиметил)-1-тиа-4,17,10-триазациклододекан выделяют в виде белого твердого продукта.

Т.кип. 210 220^oС (возгонка). Выход составляет: 0,099 г (61%).

(d) 5,9-Бис(гидроксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекантриуксусная кислота

5,9-бис(гидроксиметил)-1-тиа-4,7,10-триазациклододекан (0,090 г, 0,361 ммоль) растворяют в воде 2 мл). рН раствора доводят до 10 при введении 4 М гидроксида лития, а затем постепенно прибавляют раствор бромуксусной кислоты (0,170 г, 1,226 ммоль) в воде 2 мл. Температуру реакционной смеси постепенно доводят до 85^oС в течение 4 ч с поддержанием рН в щелочном диапазоне (8 - 10) при использовании водного раствора гидроокиси лития. Раствор затем охлаждают до температуры окружающей среды, нейтрализуют концентрированным раствором НВr, выгружают на сильный катионит (АG 50W х 4) и элюируют 6М водным раствором аммиака с 25 мМ формиатом аммония. Затем раствор упаривают, и выделяют названное соединение.

Пример 34.

Получение раствора, содержащего кальциевую соль хелатного комплекса N³, N⁶, N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил-3,6,9-триа- заундекандикислоты и гадолиния (III)

Хелатный комплекс N³, N⁶, N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил-- 3,6,9-триазаундекандикислоты и гадолиния (III) (607 мг, 1 ммоль) (пример 28) и гидроксид кальция (74 мг, 1 ммоль суспендируют в воде (8 мл). Затем полученную суспензию кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником, рН доводят до 7,0 и прибавляют воду (10 мл). Раствор отфильтровывают и выливают в 10 мл флакон. Указанный флакон обрабатывают в автоклаве. Целевой раствор содержит 0,1 ммоль Gd на мл.

Пример 35.

Получение раствора, содержащего дилизиновую соль хелата из N³,N⁶, N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил-- 3,6,9-триазаундекандикислоты и гадолиния (III)

Хелатный комплекс N³,N⁶,N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бис-гидроксиметил- -3,6,9-триазаундекандикислоты и гадолиния (III) (3,04 г, 5 ммоль) (пример 28) и лизин (2,92 г, 10 ммоль) суспендируют в воде (8 мл). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, рН доводят до 7,0, и прибавляют воду. Полученный раствор фильтруют и выливают в 10 мл флакон. Флакон помещают в автоклав. Целевой раствор содержит 0,5 ммоль гадолиния на мл.

Пример 36.

N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(2,3 -дигидроксиропилкарбамилметил)-4,8-бис(гидроксиметил) -3,6,9-триазаундекандикислота

(а) N⁶-карбоксиметил-N³,N⁹-бис(2,3 -дигидроксипропилкарбамилметил)4,8-бис(бензилоксиметил) -3,6,9-триазанундекандискислота

3,6,9-трис-карбоксиметил-4,8-бис(бензилоксиметил)-3,6,9 -триазаундекандикислоту (0,5 г, 0,79 ммоль) (пример 6) растворяют в смеси из пиридина (5 мл) и уксусного ангидрида (2 мл). Полученную смесь затем перемешивают при температуре 65^oС в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель упаривают, и остаток растворяют в диметилформамиде (5 мл). Затем прибавляют раствор, содержащий 1-амино-2,3-пропандиол (0,7 г, 7,8 ммоль) в диметилформамиде (2 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 16 ч. а растворитель и избыток реагентов удаляют, N⁶-карбоксиметил-N³,N⁹-бис(2,3 -дигидроксипропилкарбамилметил)-4,8-бис(бензилоксиметил)-3,6,9 -триазаундекандикислоту выделяют в виде бесцветного масла. Выход составляет 0,32 г (52%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

(b) N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(2,3-дигидроксиропил - карбамилметил 4,8-бис(гидроксиметил 3,6,9-триазаундекандикислота

N⁶-карбоксиметил-N³, N⁹-бис(2,3 -дигидроксипропилкарбамилметил)4,8-бис(бензилоксиметил)-3,6,9 -триазаундекандикислоту (0,32 г, 0,41 ммоль) растворяют в метаноле (15 мл). Затем прибавляют аммониевую соль муравьиной кислоты (0,13 г) и катализатор на основе 10% палладиевой черни с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение 16 ч. при температуре 50^oС. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (5 мл). Фильтрат упаривают, и выделяют названное соединение в виде бесцветного масла. Выход составляет 0,23 г (95%). Полученная структура подтверждена данными 1Н ЯМР и 13С ЯМР.

Пример 37.

Раствор, содержащий хелатный комплекс 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N, N", N""-триуксусной кислоты с гадолинием (III) для парентерального введения

Хелатный комплекс 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N,N",N""-триуксусной кислоты и гадолиния (III) (пример 13) 0,50 г

сахарин натрия 1,0 г

этанол 10,0 г

апельсиновая эссенция 0,3 г

абрикосовая эссенция 0,7 г

вода добавить до 1000 мл

Хелатный комплекс на основе 1-окса-4,7,10-триазациклододекан-N,N",N""-триуксусной кислоты и гадолиния (III) растворяют в воде (500 мл). Используемые эссенции растворяют в этаноле и медленно вводят в указанный водный раствор. Затем прибавляют воду для получения 1000 мл объема, и полученный раствор выливают в 1000 мл флакон. Целевой раствор содержит 1 ммоль гадолиния на литр раствора.

Пример 38.

2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,10-тетракис-карбоксиметил-1,4,7,11 -тетраазациклододекан

(а) 2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1,7-бис(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан

6-амино-2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1-(трифенилметил)-1,4-диазагенсан (15,0 г, 37,2 ммоль) (пример 9а) растворяют в 150 мл диметилформамида, и прибавляют трифенилметилхлорид (10,35 г, 37,2 ммоль) и метилморфолин (3,75 г, 37,2 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч. при температуре окружающей среды, затем реакционную смесь фильтруют и выливают в 200 мл ледяной воды. При перемешивании в течение 1 ч. реакционную смесь фильтруют, и после тщательного промывания выпавшего осадка водой, и сушки твердого продукта в вакууме при температуре 50^oС получают 22 г неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в смеси хлороформ/толуол/метанол (80/16/14) и после очистки на двуокиси кремния получают 6,6 г (27%) 2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1,7-бис (трифенилметил)-1,4,7-триазагептана в виде белых кристаллов, т.пл. 71 - 72^oС, FАВ МС: 646 (М+1). Полученная структура подтверждена данными 13С ЯМР.

(b) 2-(2-бензилоксиметил)-3-оксо-1,7-бис(трифенилметил)-1,4,7 -триазагептан

2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1,7-бис(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан (10 ммоль) подвергают взаимодействию по методике, описанной S.Czyrneki и др. в журнале Tetr.Lett. стр.3535, 1976 г, при использовании 80% раствора гидрида натрия (II моль) и бензилбромида (10 ммоль), катализированных тетрабутиламмонийиодидом (1 ммоль) в течение 24 ч. при температуре окружающей среды (в 100 мл сухого тетрагидрофурана) 2-(2-бензилоксиэтил)-3-оксо-1,7-бис(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния.

(с) 1,5-диамино-1-(2-бензилоксиэтил)-3-азапентана хлоргидрат

2-(2-бензилоксиэтил)-3-оксо-1,7-бис(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан подвергают взаимодействию по аналогичной методике, описанной на стадии (с) примера 9 до момента, где очищенный продукт растворяют в метаноле и прибавляют концентрированную НСl. С этого этапа используют методику, описанную М. Bessodes и др. в журнале Tetr.Lett. стр.579, 1986 г с удалением трифенилметильных защитных групп: продукт растворяют в смеси из муравьиной кислоты и диэтилового эфира с последующим кипячением с обратным холодильником в течение нескольких ч. После упаривания досуха, полученный продукт растворяют в воде, рН доводят до 10, и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу упаривают, и продукт растворяют в сухом этаноле. Затем через перемешанный раствор, охлажденный на водной бане со льдом, пропускают сухой хлороводород, и полученный 1,5-диамино-1-(2-бензилоксиэтил)-3-азагетана хлоргидрат собирают фильтрованием.

(d) 2-(2-бензилоксиэтил)-трис-1,4,7-(4-метилбенхолсульфонил)-1,4,7-триаза- гептан

1,5-диамино-1-(2-бензилоксиэтил)-3-азапентана хлоргидрат (10 ммоль) растворяют в 20 мл воды, и рН доводят до 10,5. Хлористый тозил (30 ммоль) растворяют в простом эфире (15 мл), и при интенсивном перемешивании прибавляют к реакционной смеси по каплям при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Эфирный слой постепенно упаривают до минимума, и собирают белый твердый продукт, который после очистки на двуокиси кремния дает 2-(2-бензилоксиэтил)-трис-1,4,7,-(4-метилбензолсульфонил)-1,4,7-триаз- агептан.

(е) 2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,11-тетраазациклододекан

2-(2-бензилоксиэтил)-трис-1,4,7-(4-метилбензолсульфонил)-1,4,7-триаза- гептан (10 ммоль) растворяют в 20 мл сухого этанола, и прибавляют раствор, содержащий натриевую соль этановой кислоты (20 ммоль) в 20 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. растворитель упаривают, и остаток растворяют в сухом диметилформамиде (100 мл); в течение 15 минут указанный раствор прибавляют к раствору диэтаноламинового тритозилата (10 ммоль) (полученного по методике, описанной Richman и др. в журнале J.Am.Chem.Soc. вып. 96, стр.2268, 1974 г) в 50 мл сухого диметилформамида.

Через 2 ч. при перемешивании при температуре 110^oС, раствор выливают в 150 мл ледяной воды, и образовавшийся твердый осадок собирают фильтрованием с последующим упариванием в вакууме Указанный твердый продукт перемешивают в концентрированном растворе серной кислоты и воды при температуре 110^oС в течение 45 ч. Полученную суспензию разводят 6н соляной кислотой и тетрагидрофураном и после охлаждения кристаллизат собирают. Полученный 2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,11-тетраазациклододекан очищают хроматографией.

(f) 2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,11-тетракис-карбоксиметил-1,4,7,11-тетраазац- иклододекан

2-(2-гидроксиэтил)-1,4,7,11-тетраазациклододекан (10 ммоль) растворяют в 50 мл воды, и рН доводят до 10 при введении 4М раствора гидроксида лития. затем прибавляют бромацетат лития при температуре 60^oС, и рН поддерживают в щелочном диапазоне с постепенным повышением температуры до 85^oС. Через 10 ч, указанный раствор переносят на сильный катионит (катионообменную смолу) Bierad АG 50W-х4 с последующим элюированием 6 М водным раствором аммиака, содержащего 50 ммоль формиата аммония. После упаривания указанного раствора полученное названное соединение очищают хроматографией.

Пример 39.

3,6,9-трис-карбоксиметил-4-(5,6-дигидрокси-3-оксагексил)-3,6,9-триаза- ундекандикислота

(а) 2-(4-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-3-оксабутил)-3-оксо-1,7-бис-три- фенилметил-1,4,7-триазагептан

Первый вариант.

2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1,7-бис-(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан триазагептан (10 ммоль, пример 38а) растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл), и прибавляют 10 ммоль гидрида натрия. Когда прекратится выделение газа, при температуре окружающей среды прибавляют смесь из тетрабутиламмонийиодида (1 ммоль) и 4-бромметил-2,2-диметил-1,3-диоксолана. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 24 ч, растворитель упаривают, полученный продукт растворяют в простом эфире, эфирный слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют, и упаривают растворитель. Целевой продукт очищают хроматографией на колонке с двуокисью кремния.

Второй вариант.

Используют методику, описанную J.M.Lacombe и др. в журнале Can.J.Chem. вып.59, стр. 473, 1981 г, как следует ниже.

2-(2-гидроксиэтил)-3-оксо-1,7-бис-(трифенилметил)-1,4,7-триазагептан (10 ммоль, пример 38а) растворяют в ацетонитриле (или в альтернативном варианте тетрагидрофуране, или диметилформамиде) (50 мл) и охлаждают до температуры -20^oС. Затем прибавляют ангидрид трифторметилсульфокислоты (15 ммоль), после чего прибавляют по каплям раствор, содержащий 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (20 ммоль), растворенный в том же растворителе. Через 2 ч при температуре -20^oС, реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды с последующим перемешиванием в течение ночи. Растворитель упаривают и целевой продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния.

(b) 1,5-диамино-1-(5,6-дигидрокси-3-оксагексил)-3-азагептана хлоргидрат

Продукт, полученный на стадии (а) подвергают взаимодействию по аналогичной методике, описанной на стадии (с) примера 38 с образованием 1,5-диамино-1-(5,6-дигидрокси-3-оксагексил)-3-азагептана хлоргидрата.

(с) 3,9-трискарбоксиметил-4-(5,6-дигидрокси-3-оксагексил)-3,6,9-триазаунд- екандикислота

Продукт стадии (b) подвергают взаимодействию по методике аналогичной стадии (с) примера 9 с получением названного соединения.

Пример 40.

Хелатный комплекс N³,N⁶,N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бисбензилоксимети- л-3,6,9-триазаундекандикислоты с гадолинием (III) в виде двунатриевой соли

N³, N⁶, N⁹-трискарбоксиметил-4,8-бис-бензилоксимет- ил-3,6,9-триазаундекандикислоту (0,50 г, 0,80 ммоль) (пример 6) растворенную в воде (10 мл), прибавляют по каплям к раствору, содержащему хлорид гадолиния (0,28 г, 0,80 ммоль) в воде (3 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 минут. рН поддерживают при непрерывном прибавлении гидроокиси натрия (2 моль) в интервале 5 7. Затем в течение 2:5 ч повышают температуру до 85^oС. Двунатриевую соль хелата N³,N⁶,N⁹-трискарбоксиметил)-4,8-бисбензилоксимет- ил-3,6,9-триазаундекандикислоты гадолиния (III) выделяют путем выпаривания прозрачного раствора. Выход составляет 0,81 г (99%) в виде прозрачного масла, содержащего хлористый натрий (0,14 г, 2,4 ммоль).

(b) Хелат N³, N⁶, N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бисгидроксиметил- -3,6,9-триазаундекандикислоты с гадолинием (III), двунатриевая соль

К двунатриевой соли хелата на основе N³,N⁶,N⁹-трис-карбоксиметил-4,8-бисбензилоксимет- ил-3,6,9-триазаундекандикислоты с гадолинием (III) (0,81 г, 0,79 ммоль) (содержащего 0,14 г хлорида натрия), растворенной в метаноле (25 мл) прибавляют аммониевую соль муравьиной кислоты (0,30 г) и 10% палладиевую чернь (0,40 г) при температуре окружающей среды с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор затем фильтруют и упаривают. Названное соединение выделяют в виде белого порошка. Выход продукта составляет 0,56 г (83%) (содержащего (0,14 г) хлористого натрия. Т.пл. выше 350^oС.

Пример 41.

Хелатный комплекс 3,6-бис(карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоты с висмутом (III) в виде мононатриевой соли

Получают нейтральную суспензию гидроксида висмута путем нейтрализации кислотного раствора хлористого висмута (120 мг, 0,37 ммоль) под действием NаОН, с последующим центрифугированием выпавшего осадка и ресуспендированием указанного преципитата в воде (4 мл). Указанный раствор прибавляют к нейтральному раствору, содержащему 3,6-бис-карбоксиметил)-4-гидроксиэтил-3,6-диазаоктандикислоту (120 мг, 0,37 ммоль) (пример 4) в воде (4 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 80^oС. Полученный прозрачный раствор упаривают, и выделяют названное соединение в виде белого твердого продукта. Выход составляет 200 мг (99%), т.пл. 250^oС.