способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей

Формула изобретения

Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот общей формулы

R¹-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOOR,

где А остаток формулы



В остаток формулы



W группа СН₂, -СН₂-СН₂-, -(СН₂)₃- или -СН=СН-Х CONR², -NR²CO-, -SO₂NR²;

Y СН₂СН₂О-, -ОСН₂-, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН,- -СН₂-, -СН₂СОСН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СО-, -СН(СН₃)СО-, -СН₂СН(ОН)-, -СН₂СН(ОСН₃)-, -СН₂СН(ОСОСН₃)-, -СН₂СН[ОСН₂СН₂N(СН₃)₂] -, -СН(СН₂ОН)СН₂- или -С(Q¹Q²)-СН(SSСН₃)-, Z-ОСН₂-, NR⁶СН₂-, -СН₂-, -СН= СН-, -СН₂СН₂-, С(СН₃)=СН-, СН(СН₃)СН₂-;

R водород или низший алкил;

R¹ амидиногруппа;

R³ водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоген, низшая карбалкоксигруппа;

R² водород, низший алкил, фенил-низший алкил, возможно замещенный группой -СООR;

Q¹ и Q² водород или низший алкил;

R⁴ водород, низший алкил, низшая карбалкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, галоген -СН СН СН₂СН₂ СОО(Н или бензол) или ZCOOR;

R⁶ водород или бензил;

а и с 0 или 1;

b 0,1 или 2, причем а и b 0, если с 1, и с 0, если а и b отличны от 0,

или их физиологически совместимых солей, отличающийся тем, что нитрил общей формулы

NC-A-(W)_a-X-(CH₂)₆-(Y)_c-B-Z-COOR,

где A, W, X, Y, B, a, b, c имеют значения, указанные выше; R низший алкил,

переводят в амидин с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соединение формулы 1, где R водород, или в физиологически совместимую соль.

Приоритет по признакам:

31.01.89 Y означает -СН₂СН₂О-, -СН=СН-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-, -СН₂СОСН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(СН₃)СН₂-, -СН₂СО-, -СН(СН₂ОН)СН₂, -СН(СН₃)СО-, СН₂СН(ОН)-, -СН₂СН(ОСН₃)-, -СН₂СН(ОСОСН₃)-,

13.11.89 Y означает -ОСН₂-, -СН₂СН[ОСН₂СН₂N(СН₃)₂]-, С(Q¹Q²)СН(SSСН₃)-.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых амидов карбоновых или сульфоновых кислот общей формулы:

R"-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOR (I)

где



W -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -(CH₂)₃

X группа -CONR², -NR²CO- или -SO₂NR²-

Y группа CH₂CH₂O-, -OCH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, CH₂-CO-, -CH(CH₃)CO-, -CH₂CH(OH)-, -CH₂CH(OCH₃),

-CH₂CH(OCOCH₃)-, -CH₂CH/OCH₂CH₂N(CH₃)₂/, -CH(CH₂OH)CH₂ или -C(Q¹Q²)-CH(SSCH₃)-

Z группа -OCH₂-, -NR⁶CH₂-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -C(CH₃)=CH или -CH(CH₃)CH₂

R водород или низший алкил; R¹ амидино-группа;

R² водород, низший алкил, фенил-низший алкил, незамещенный или замещенный группой -СOOR,

R³ водород, низший алкил, низшая алкокси-группа, галоген, низшая карбалкокси-группа;

Q¹ и Q² водород или низший алкил;

R⁴ водород, низший алкил, низшая карбалкокси-группа, низшая алкокси-группа, галоген, -СН=СНСН₂СН₂СOO (Н или бензил) или Z-COOR;

R⁶ водород или бензил;

"a" и "с" 0 или 1;

"b" целое число от 0 до 2, причем "а" и "b" 0, если "с" 1 и "с" 0, если "а" и "b" отличны от 0

и их физиологически совместимые соли.

Предложенный способ заключается в том, что нитрил общей формулы:

NC-A-(W)_a-X-(CH₂)_b-(Y)_c-B-Z-COOR

где A, W, X, Y, B, a, b, c имеют значения, указанные выше, и R низший алкил, переводят в амидин с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соединение формулы I, где R водород, или в физиологически совместимую соль.

Соединения формулы I и соли подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с рецептором фибриногена тромбоцитов (гликопротеин II IIIa), а также связывание последних и других адгезивных белков, например, витронектина, коллагена и ламинина, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Итак, предлагаемые соединения влияют на процессы взаимодействия между клетками, а также между клетками и матрицей. Они, в частности, предотвращают возникновение тромбов, вызываемых тромбоцитами, в результате чего их можно использовать в борьбе с такими заболеваниями, как тромбоз, апоплексия, инфаркт миокарда, воспаления, атеросклероз. Далее эти соединения воздействуют на опухолевые клетки, подавляя процесс метастазирования. Так, эти соединения можно использовать также в качестве противоопухолевых средств.

Подавление связывания фибриногена с рецептором последнего (гликопротеин II IIIa) можно доказать следующим образом.

Гликопротеин II IIIa можно выделить из экстрактов тритона (Triton X-100) человеческих тромбоцитов и его очищают афинной хроматографией на основе лектина (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) и хроматографией с использованием афинной колонки на основе Arg-Gly-Asp-Ser (Science, 231, 1986, 1559-62). Затем полученный таким образом рецепторный белок связывают с микротитровальными пластинками. Специфическую связь фибриногена с иммобилизованным рецептором определяют с помощью ELISA ("enzymeliked immunososrbent assay). Нижеуказанные значения соответствуют концентрации испытуемого вещества, необходимой для 50%-ного подавления связывания фибриногена с иммобилизованным рецептором (см. табл.)

Лекарства, содержащие либо соединение формулы I, либо сольват или соль этого соединения, вводятся энтерально, например, орально в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев, или в виде аэрозоля. Однако ввод может быть осуществлен и парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

В целях получения таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул действующее начало можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Пригодными носителями для получения таблеток, драже и твердых желатиновых капсул являются, например, лактоз, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы; в зависимости от консистентности действующего начала для приготовления мягких желатиновых капсул вообще не нужно применять носителей. Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, для получения впрыскиваемых растворов - например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, для суппозиториев например, естественные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать еще и консерванты, агенты, содействующие растворению препаратов, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли, изменяющие осмотическое давление, буферы, покрывающие вщеества или противоокислители.

Для лечения или предотвращения возникновения вышеназванных болезней можно варьировать дозировку действующего начала в очень широких пределах. Конечно, в любом случае ее следует приспособить к индивидуальным потребностям пациента. При оральном введении пригодная суточная доза для взрослого, как правило, составляет примерно 0,1 20 мг/кг, предпочтительно примерно 0,5 4 мг/кг.

Пример 1. Через взвесь 2,0 г метилового эфира 4-[2-(p-цианобензамидо)-этил] феноксиуксусной кислоты в 24 мл смеси пиридина и триэтиламина (7:1) в течение 45 мин при 0^oC пропускали сероводород. Через 12 ч концентрировали полученный раствор и остаток взмучивали в метаноле и фильтровали. Остаток на фильтре сразу взвешивали в 30 мл ацетона и добавляли 4 мл метилйодида. Через 2,5 ч фильтровали осадок, который затем промывали незначительным количеством ацетона и после высушивания растворяли в 20 мл метанола. После добавления 2,0 г ацетата аммония выдерживали раствор в течение 2 ч, в результате чего образовался бесцветный осадок, который фильтровали и переосаждали из метанола. После высушивания в высоком вакууме получали метиловый эфир p-[2-(p-амидино-бензамид)этил] феноксиуксусной кислоты в виде ацетата с Т_пл выше 200^oC.

Получение исходного вещества. К охлажденной до 0^oC взвеси 1,47 г p-цианобензойной кислоты и 1,79 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина в 40 мл дихлорметана добавляли 1,12 мл N-метил-морфолина. После выдерживания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре ее охлаждали до 0^oC и добавляли взвесь 2,45 г метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты, полученного аналогично описанному в выкладке ФРГ 2809377 получению этилового эфира, и 1,1 мл N-метилморфолина в 40 мл дихлорметана. Затем реакционную массу в течение ночи перемешивали при комнатной температуре и потом концентрировали ее. Полученный остаток взмучивали в смеси уксусной кислоты и воды и фильтровали его. Фильтрат подряд промывали 1-н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали его сульфатом натрия и наконец упаривали. После взмучивания остатка в смеси эфира, дихлорметана и гексана его фильтровали и высушивали полученный метиловый эфир 4-[2-(p-цианобензамидо)этил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 149 - 151^oC.

Пример 2. К взвеси 800 мг ацетата метилового эфира p-[2-(p-амидинобензамидо)феноксиуксусной кислоты в метаноле добавляли раствор 99 мг гидроокиси натрия в 1,5 мл воды. После выдерживания смеси при 63^oC в течение 2 ч ее концентрировали, остаток взвешивали в 20 мл воды и нейтрализовали добавлением 822 мг моногидрата p-толуолсульфокислоты. Осадок фильтровали, промывали небольшим количеством воды и высушивали под высоким вакуумом с получением p-толуолсульфокислой соли [p-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-фенокси]уксусной кислоты с T_пл выше 200^oC.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из метил-[4-[2-(p-цианобензамидо)этил]-2-йодфенокси] ацетата получали уксуснокислую соль метил-[4-[2-p-амидинобензамидо)этил-2-йодфенокси]ацетата с Т_пл 205-206^oC.

Исходный материал получали следующим образом. К взвеси 6,85 г тирамина в 75 мл тетрагидрофурана по каплям добавляли раствор 8,25 г хлорангидрида 4-цианобензойной кислоты в 25 мл ТГФ. После добавления 4 мл пиридина образовалась густая кашица, которую после выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч концентрировали. Остаток с помощью эталацетата и 1-н. соляной кислоты разделяли по слоям, два раза промывали водой, высушивали сульфатом натрия и выпаривали. После смешивания остатка с метиленхлоридом получали 5,8 г бесцветного порошка, который взвешивали в 50 мл уксусной кислоты. К взвеси добавляли 6,5 г монохлорида йода в 30 мл уксусной кислоты. Массу выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее концентрировали и снова смешивали с метиленхлоридом. Выпавший осадок отсасывали и высушивали. Остаток растворяли в 50 мл диметилформамида, к раствору добавляли 4,5 г измельченного в порошок карбоната калия и 3,7 г метилового эфира бромуксусной кислоты, после чего массу выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем с помощью этилацетата и 0,5-н. соляной кислоты ее разделяли по слоям, экстрагировали этилацетатом и перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали метил-[4-[2-(p-цианобензамидо)этил]-2-йодфенокси]ацетат с Т_пл 160^oC.

Пример 4. Из уксуснокислой соли метил-[4-[2-(р-амидино-бензамидо)этил] -2-йодфенокси] ацетата в результате обработки водно-метанолическим раствором едкого натра при комнатной температуре получали [4-[2-(p-амидинобензамидо)-этил]2-2-йодфенокси]уксусную кислоту с Т_пл выше 250^oC.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(p-цианобензамидо)этил] -2-(карбометоксиметокси)фенил] 4- пентеновой кислоты путем последовательной обработки сероводородом, метилйодидом и ацетатом аммония получали бензиловый эфир (Е)-5-[5-[2-(р-амидинобензамидо)этил]-2-(карбометоксиметокси)фенил] -4-пентоновой кислоты (бежевая пена после хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола /19:1-4:1/), масс-спектр: 544 (M + H)⁺.

Исходное вещество получали следующим образом. Смесь 464 мг метилового эфира 4-[2-р-цианобензамидо)этил]-2-йодфеноксиуксусной кислоты, 2 мл бензилового эфира аллилуксусной кислоты, 5,2 мг трифенилфосфина, 5,2 мг ацетата палладия(II) и 0,2 мл триэтиламина в атмосфере аргона нагревали до 100^oC в течение 6 ч, добавляя через 5 ч еще раз те же самые количества триэтиламина, трифенилфосфина и ацетата палладия(II). Затем массе давали остыть до комнатной температуры и разбавляли ее дихлорметаном. После хроматографии на силикагеле (элюент смесь диэтилового и петролейного эфиров /1:1/) получали 480 мг бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(р-цианобензамидо)этил]-2-(карбометоксиметокси)- фенил]-4-пентеновой кислоты в виде бежевой смолы.

Пример 6.

Основным гидролизом аналогично примеру 2 из бензилового эфира (Е)-5-[5-[2-(p-амидинобензамидо)этил] -2-(карбометоксиметокси)-фенил] -- 4- пентеновой кислоты получали (Е)-5-[5-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-2-(карбоксиметокси)-фенил] 4-пентеновую кислоту в виде моногидрата с Т_пл 247-248^oC (из смеси ацетонитрила и воды).

Пример 7. Из метилового эфира р-[2-(р-цианобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты аналогично примеру 1 получали метиловый эфир р-[2-(р-амидинобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты кислоты в виде уксуснокислой соли с Т_пл 222-223^oC (из эталона).

Исходное вещество получали следующим образом. 1,66 г метилового эфира 4-оксифенилуксусной кислоты в 30 мл N,N-диметилформамида в присутствии 2,8 г карбоната калия подвергали реакции с 3,05 г N-бензилоксикарбонил-2-амино-этилйодида. Через 2 ч выпаривали реакционную массу при 100^oC, полученный остаток в смеси воды и диэтилового эфира разделяли по слоям и наконец экстрагировали эфиром. После хроматографии сырого продукта получали 2,1 г бензил-[2-[(-ацетокси-р-толил)окси] этил]карбамата в виде бесцветного вязкого масла. Раствор 1 г бензил-[2-[(a-ацетокси-р-толил)-окси]этил]карбамата в метаноле гидрировали в присутствии 10%-ного палладия на угле до насыщения. Полученный в результате фильтрации и выпаривания остаток растворяли в хлороформе, затем добавляли 0,75 мл триэтиламина и 660 мг 4-цианобензоилхлорида, перемешивали в течение 30 мин, а затем промывали подряд 0,5-н. раствором едкого натра, 0,5-н. раствором соляной кислоты и водой и, наконец, высушивали и выпаривали. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 620 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)этоксифенил]-уксусной кислоты с Т_пл 143-144^oC.

Пример 8. Аналогично примеру 2 из уксуснокислой соли метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)этоксифенил]уксусной кислоты получали р-толуолсульфонат р-[2-(p-амидинобензамидо)этокси]фенилуксусную кислоту в виде бесцветных игольчатых кристаллов с Т_пл 183-184^oC (вода/ацетонитрил).

Пример 9.

Аналогично примеру 1 из метилового эфира р-[2-(p-цианофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты уксуснокислую соль метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 221-222^oC (этанол).

Получение исходного вещества. Исходное вещество получали из бензил-[2-[(b-ацетокси-р-толил)-окси]этил]карбамата гидрогенолизом бензилоксикарбонильного остатка и последующей реакцией с 4-цианобензолсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина.

Пример 10. Аналогично примеру 2 из уксуснокислой соли метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этокси] фенилуксусной кислоты получали р-толуолсульфонат р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)-этокси]фенилуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 210-211^oC (из воды).

Пример 11. В раствор 1,49 г метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты в 15 мл пиридина и 1,5 мл триэтиламина при 0-5^oC в течение 60 мин вводили сероводород. Реакционную массу затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее в вакууме выпаривали досуха. Получали 1,65 г тиоамида, который в 15 мл ацетона с 15 мл метилйодида нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную массу затем в вакууме снова выпаривали досуха, а остаток перемешивали в 120 мл хлороформа с 1,30 г ацетата аммония и 1,0 мл уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 3 дней. Остаток, полученный после упаривания растворителя, растворяли в смеси метанола и воды и фильтровали через 30 г левафита (Levafit) М-5080. Фильтрат выпаривали и хроматографировали с помощью 35 г гелеобразного МСl с использованием смеси воды и метанола (10:1) в качестве элюента. Получали 1,0 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 849 см^-1.

Исходное вещество получали следующим образом. К раствору 1,47 г гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты (Т_пл 190^oC) в 75 мл метиленхлорида и 1,85 мл триэтиламина при 0-5^oC в течение 20 мин с перемешиванием добавляли раствор 1,21 г р-цианобензолсульфохлорида в 20 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу подвергали обычной дальнейшей обработке и полученный сырой продукт хроматографировали на силикагеле смесью хлороформа, n-пропанола и 30% -ного раствора аммиака (1000:10:1). После перекристаллизации чистых по данным тонкослойной хроматографии фракций из смеси ацетона и гексана получали 1,95 г чистого метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты в виде бесцветных игл с Т_пл 148-149^oC.

Пример 12. Раствор 2,0 г гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты в 100 мл этанола и 50 мл 1-н. раствора едкого натра перемешивали в течение 90 мин в атмосфере аргона. Затем для дальнейшей обработки реакционной массы ее нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до рН 6-7 и выпаривали в вакууме при 50^oC. Выделившиеся кристаллы фильтровали на нутче и высушивали в вакууме гидроокисью калия при 50^oC. Наконец выделили 1,70 г чистой р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 292-293^oC.

Пример 13. Аналогично примеру 11 из 1,16 г метилового эфира р-[(S)-2-(p-цианобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты получали 470 мг ацетата метилового эфира р-[(S)-2-амидинобензолсульфонамидо)пропил]феноксиуксуной кислоты с Т_пл 208-210^oC (из метанола). Исходное вещество получали путем реакции гидрохлорида метилового эфира р-[(S)-2-аминопропил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 150-152^oC с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине Т_пл 120-122^oC.

Пример 14. По примеру 12 и последующей обработкой одним эквивалентом соляной кислоты из ацетата метилового эфира р-[(S)-2-(p-амидинобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты (пример 13) получали чистый аморфный гидрохлорид р-[(S)-2-(p-амидинобензолсульфонамидо)пропил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3342, 3102, 1680, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 847 см^-1.

Пример 15. По примеру 11 из 700 мг метилового эфира р-[2-(p-циано-N-метилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 450 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы при 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 828 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(p-цианбензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и метилйодидом в диметоксиэтине при комнатной температуре. Т_пл 82-83^oC.

Пример 16. По примеру 14 из гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (пример 15) получали чистый аморфный гидрохлорид р-[2-(p-амидино-N-метилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 см^-1.

Пример 17. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(р-циано-N-бензилфенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 400 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-бензилфенилсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3348, 3031, 1756, 1678, 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 852, 724, 697 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и бензилбромидом в диметоксиэтане при комнатной температуре. Т_пл 108-109^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 18. По примеру 12 из 340 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидино-N-бензилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (пример 17) получали 240 мг р-[2-(p-амидино-N-бензилфенил-сульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты, Т_пл 275-276^oC (с разл.)

Пример 19. По примеру 11 из 660 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 300 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты, Т_пл 227^oC (с разл.) Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты (Т_пл 123-125^oC) с р-ацинобензолсульфохлоридом в пиридине. Т_пл 126-129^oC (из смеси ацетона и диэтилового эфира).

Пример 20. По примеру 12 из 260 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(2-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксуэтил]феноксиуксусной кислоты (пример 19) получали 150 мг чистой аморфной р-[2-(р-амидинобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3431, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 1419, 1419, 1321, 1152, 831 см^-1.

Пример 21. По примеру 11 из 650 мг метилового эфира р-[2-(p-цианбензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 450 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 215-218^oC. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты (Т_пл 123-125^oC) с хлорангидридом р-цианобензойной кислоты в пиридине. Т_пл 140-142^oC (ацетон/гексан).

Пример 22. По примеру 12 из 450 г гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты получали 340 мг чистой р-[2-(р-амидинобензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты, Т_пл выше 250^oC.

Пример 23. По примеру 11 из 460 мг метилового эфира р-[(p-цианофенилсульфонамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты получали 250 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинофенилсульфонамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты в виде белого порошка. ИК-полосы (КВr) при 3375, 3078, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 см^-1. Исходное вещество получали окислением метилового эфира р-[2-(p-цианобензолсульфонамидо)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты с помощью двуокиси марганца в хлороформе. Т_пл 160-162^oC (из ацетона/гексана).

Пример 24. По примеру 12 из 180 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидофенилсульфонамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты получали 80 мг чистой кристаллической р-[(p-амидинофенилсульфонамидо)-ацетил]феноксиуксусной кислоты. ЯМР-полосы при 2,49; 2,50; 3,30; 4,44 (д); 4,35 части на миллион.

Пример 25.

По примеру 11 из 300 мг метилового эфира р-[(p-цианобензамидо)ацетил)феноксиуксусной кислоты получали 120 мг чистого кристаллического гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинобензамидо)-ацетил]феноксиуксусной кислоты с Т_пл 270-271^oC (с разл.) Исходное вещество получали путем окисления метилового эфира р-[2-(р-цианобензамид)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты двуокисью марганца в хлороформе. Т_пл 200-203^oC.

Пример 26. Смесь 80 мг метилового эфира р-[(p-амидинобензамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 25), 40 мг карбоната калия, 10 мл этанола и 4 мл воды перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем к смеси добавляли 10 мл воды и 1-н. раствором соляной кислоты нейтрализовали до рН 6. Затем смесь концентрировали в вакууме до 10 мл и выдерживали ее в холодильнике в течение ночи. Потом выпавший осадок фильтровали на нутче и высушивали гидроокисью калия в вакууме при 50^oC. Получали 52 мг аморфной р-[(p-амидинобензамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3354, 3286, 3042, 1647, 1598, 1542, 1485, 1422, 1360, 1232, 1177, 994 и 710 см^-1.

Пример 27. По примеру 11 из 300 мг метилового эфира р-[2-[p-циано-N-(р-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо] этил] фенокси уксусной кислоты получали 170 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-амидино-N-(р-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо] -этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3380, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285, 1210, 1156, 586 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(р-цианобензолсульфонамидо)этил]феноксиуксусной кислоты (см. пример 1) с бутиллитием и р-карбометоксибензилбромидом в диметоксиэтане при комнатной температуре. Т_пл 118-119^oC (из ацетона/гексана).

Пример 28. По примеру 12 из 150 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-амидино-N-(p-карбометоксибензил)фенилсульфонамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 27) получали 84 мг чистой аморфной р-[2-[p-амидино-N-(р-карбоксибензил)фенилсульфонамидо]этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3381, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335, 1156, 823, 592 см^-1.

Пример 29. По примеру 11 из 2,31 г диметилового эфира [[4-[2-(р-цианофенилсульфонамидо)этил] -о-фенилен] диокси]диуксусной кислоты получали 1,3 г чистого гидрохлорида диметилового эфира [[4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -o-фенилен] диокси] диуксусной кислоты в виде белого аморфного порошка. ИК-полосы (КВr) при 3351, 3087, 2857, 1757, 1759, 1680, 1596, 1515, 1479, 1330, 1218, 1156, 850 см^-1. Исходное вещество получали реакцией диметилового эфира 3,4-(2-аминоэтил)фенилен-диокси-диуксусной кислоты с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине, Т_пл 130-131^oC (из ацетона/гексана).

Пример 30. По примеру 12 из 500 мг гидрохлорида диметилового эфира [[4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил]-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты получали 400 мг чистой кристаллической [[4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил]-o-фенилен]диокси]диуксус- ной кислоты с Т_пл 203-205^oC.

Пример 31. По примеру 11 из 960 мг метилового эфира [4-[2-(p-цианофенилсульфонамидо)этил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты получали 830 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира [4-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси]уксусной кислоты. ИК-полосы при 3365, 3091, 1749, 1681, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151, 850, 806 см^-1. Исходное вещество получали путем реакции гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-2-метоксифеноксиуксусной кислоты (Т_пл 152-154^oC) с р-цианобензолсульфохлоридом в пиридине, Т_пл 132-133^oC.

Пример 32. По примеру 12 из 770 мг гидрохлорида метилового эфира [4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси]-уксусной кислоты (по примеру 31) получали 570 мг чистой кристаллической [4-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил] -2-метоксифенокси] уксусной кислоты с Т_пл 190-192^oC (с разл.)

Пример 33. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира (Е)-р-[2-(р-цианофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты получали 0,80 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-(2-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-b-метил-коричной кислоты с Т_пл 197-199^oC с р-цианобензолсульфонхлоридом в пиридине, Т_пл 118-120^oC.

Пример 34. По примеру 12, увеличивая время реакции до 24 ч, из 300 мг гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-[p-амидинофенилсульфонамидо)-этил]-b-метил-коричной кислоты получали 140 мг чистой аморфной (Е)-р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-коричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3393, 2926, 1698, 1627, 1556, 1479, 1385, 1329, 1246, 1156, 1093, 832, 597 см^-1.

Пример 35. 300 мг гидрохлорида метилового эфира (Е)-р-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил]-b-метил-коричной кислоты растворяли в 40 мл метанола и 40 мл уксусной кислоты. Затем добавляли 300 мг 10%-ного катализатора палладия на угле и гидрировали при комнатной температуре под нормальным давлением до поглощения 1 эквивалента водорода. После удаления катализатора фильтрацией и упаривания растворителя получали 273 мг аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинофенилсульфонамидо)этил[-b-метил-гидрокоричной кислоты.

Пример 36. По примеру 12, увеличивая время реакции до 4 ч, из 200 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-гидрокоричной кислоты получали 120 мг чистой кристаллической р-[2-(p-амидинофенилсульфонамидо)этил] -b-метил-гидрокоричной кислоты с Т_пл выше 200^oC.

Пример 37. По примеру 11 из 3,70 г гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(р-цианобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты получали 2,3 г аморфного гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(р-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 см^-1. Исходное вещество получали путем реакции этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-аминопропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты с р-цианобензоилхлоридом в пиридине; Т_пл 153-154^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 38. По примеру 34 из 435 мг гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты (по примеру 37) получали 220 мг чистой (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты. Т_пл выше 230^oC.

Пример 39. По примеру 35 из 700 мг гидрохлорида этилового эфира (Е)-5-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -b-метил-2-тиофен-акриловой кислоты получали 360 мг чистого кристаллического гидрохлорида (RS)-5-[(RS)-2-(p-аминобензамид)пропил]-b-метил-2-тиофен-пропионовой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 1548, 1485, 1278, 1021, 864 см^-1.

Пример 40. По примеру 12 из 320 мг гидрохлорида этилового эфира (RS)-5-[(RS_-2-(p-амидинобензамидо)пропил]-b-метил-2-тиофен-пропион- овой кислоты (по примеру 39) получали 260 мг бесцветной аморфной (RS)-5-[(RS_-2-(p-амидинобензамидо)пропил] -a-метил-2-тиофен-пропион- овой кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3262, 2928, 1633, 1557, 1499, 1401, 1155, 869, 698 см^-1.

Пример 41. По примеру 11 из 770 мг метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты получали 530 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3297, 3088, 1735, 1682, 1633, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 см^-1. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(аминоэтил)-гидрокоричной кислоты с р-цианобензоилхлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. Т_пл 142-144^oC.

Пример 42. По примеру 12 из 490 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(р-амидинобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты получали 3430 мг чистой кристаллической р-[2-(р-амидинобензамидо)этил] -гидрокоричной кислоты с Т_пл выше 230^oC.

Пример 43. По примеру 11 из 1,0 г гидрохлорида метилового эфира р-[3-(р-цианобензамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 0,75 г чистого гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинобензамидо)пропил]фенилуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484, 1436, 1155, 1014, 863 см^-1. Исходный материал получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты (Т_пл 168-171^oC) с р-цианобензоилхлоридом в метиленхлориде и в присутствии триэтиламина. Т_пл 122-124^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 44. По примеру 12 с последующим переводом соляной кислотой полученного соединения в гидрохлорид из 650 мг гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинобензамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 420 мг гидрохлорида р-[3-(p-амидинобензамидо)-пропил]фенилуксусной кислоты в виде аморфного порошка. ИК-полосы (КВr) при 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280, 1136, 839, 707 см^-1.

Пример 45. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[3-(p-цианофенилсульфонамидо)пропил] фенилуксусной кислоты получали 510 мг чистого гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинофенилсульфоноамидо)-пропил]фенилуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3420, 3257, 3105, 1718, 1659, 1775, 1520, 1477, 1339, 1227, 1152, 851, 806 см^-1. Исходный материал получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты (Т_пл 168-171^oC) с р-цианобензолсульфохлоридом в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. Т_пл 149-151^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 46. По примеру 12 из 510 мг гидрохлорида метилового эфира р-[3-(p-амидинофенилсульфонамидо)пропил] фенилуксусной кислоты (по примеру 45) получали 340 мг чистой кристаллической р-[3-(р-амидинофенилсульфонамидо)пропил]фенилуксусной кислоты, Т_пл выше 250^oC.

Пример 47. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(4-циано-3-пиридиламидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 890 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 см^-1. Исходное вещество получали реакцией 6-циано-никотиновой кислоты (Т_пл 184-186^oC) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии 4-этилморфолина и последующей реакцией продукта с гидрохлоридом метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты в ТГФ. Т_пл 147-149^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 48. По примеру 12 из 800 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 47) получали 625 мг чистой кристаллической р-[2-(4-амидино-3-пиридиламидо)этил]феноксиуксусной кислоты. Т_пл > 200^oC.

Пример 49. По примеру 11 из 530 мг диметилового эфира р,р"-[[p-циано-бензоил)имино] диэтилен] -дигидрокоричной кислоты получали 220 мг чистого аморфного гидрохлорида диметилового эфира р,р"-[[(p-амидинобензоил)имино] диэтилен] -дигидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 см^-1. Исходное вещество получали реакцией р-цианобензоилхлорида с диметиловым эфиром N,N-бис-[4-(2-аминоэтил)-дигидрокоричной кислоты. Последний получали каталитическим гидрированием метилового эфира 4-(2-нитроэтилен)коричной кислоты в смеси метанола и палладия на угле.

Пример 50. По примеру 12 из 210 мг гидрохлорида диметилового эфира р, p"-[[(p-амидинобензоил)имино] диэтилен]-дигидрокоричной кислоты получали 115 мг чистой кристаллической р,р"-[[-(p-амидинобензоил)имино]диэтилен]-дигидрокоричной кислоты, Т_пл > 220^oC.

Пример 51. По примеру 11 из 940 мг метилового эфира р-[2-[(p-цианофенил)-карбамоил] этил] феноксиуксусной кислоты получали 600 мг кристаллического гидрохлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинофенил)-карбамоил]этил]феноксиуксусной кислоты Т_пл 230-232^oC. Исходное вещество получали реакцией 3-(4-оксифенил)пропионовой кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, 4-этилморфолином и р-аминобензонитрилом с получением р-[2-[(p-цианофенил)карбамоил]этил]фенола (Т_пл 169-172^oC), который этерифицировали в простой эфир с помощью смеси метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне. Т_пл 140-143^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 52. По примеру 12 из 570 мг дихлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинофенил)карбамоил] этил]феноксиуксусной кислоты получали 450 мг р-[2-[(p-амидинофенил)карбамоил]этил]феноксиуксусной кислоты; Т_пл > 250^oC.

Пример 53. По примеру 11 из 1,02 г метилового эфира a-[(p-цианобензил)-карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты получали 0,8 г чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира a-[(p-амидинобензил)-карбамоил]-p-толилоксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3376, 3263, 3060, 1751, 1654, 1612, 1511, 1180, 1080 см^-1. Исходный материал получали реакцией 4-оксифенилуксусной кислоты со смесью этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 4-этилморфолина и затем с р-цианобензиламином с получением р-цианобензиламином с получением р-[(p-цианобензил)карбамоил] метил] фенола (Т_пл 176-178^oC), который затем этерифицировали в простой эфир с помощью смеси метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне. Т_пл 143-145^oC (из смеси ацетона и гексана). ИК-полосы (КВr) при 3284, 3034, 2232, 1747, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374, 1219, 1093, 810 см¹.

Пример 54. По примеру 12 из 391 мг гидрохлорида метилового эфира a-[(p-амидинобензил)карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты получали 305 мг аморфной a-[(p-амидинобензил)карбамоил] -p-толилоксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222, 1057, 850, 775 см^-1.

Пример 55. По примеру 11 из 400 мг метилового эфира р-[(p-цианофенэтил)-карбамоил] феноксиуксусной кислоты получали 322 мг чистого аморфного гидрохлорида р-[(p-амидинофенэтил)карбамоил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294, 1086, 764 см^-1. Исходное вещество получали реакцией 4-оксибензойной кислоты со смесью этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 4-этилморфолина с последующим добавлением р-цианофенэтиламина с получением р-[(p-цианофенэтил)карбамоил] фенола, который затем этерифицировали в простой эфир смесью метилового эфира бромуксусной кислоты и КОН в ацетоне.

Пример 56. По примеру 12 из 260 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амитдинофенэтил)карбамоил] феноксиуксусной кислоты получали 190 мг бесцветной аморфной р-[(p-амидинофенэтил)карбамоил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3373, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 1542, 1500, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 766 см^-1.

Пример 57. По примеру 11 из 1,0 г метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)-1-окси-этил] гидрокоричной кислоты получали 0,9 г чистого аморфного гидрохлорида р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-окси-этил] -гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3294, 3087, 1729, 1682, 1641, 1545, 1483, 1292, 863 см^-1. Исходное вещество получали реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)гидрокоричной кислоты (Т_пл 141-144^oC) и хлорангидрида р-цианобензойной кислоты в смеси метиленхлорида и триэтиламина. Т_пл 139-141^oC (из смеси ацетона и гексана). ИК-полосы (КВr) при 3324, 2237, 1736, 1644, 1549, 1501, 1293, 1170, 841 см^-1.

Пример 58. По примеру 12 из 920 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-оксиэтил]гидрокоричной кислоты получали 690 мг чистой р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-оксиэтил]гидрокоричной кислоты; Т_пл > 250^oC.

Пример 59. По примеру 11 из 2,1 г метилового эфира р-[(p-цианобензамидо)ацетил] гидрокоричной кислоты получали 1,41 г бесцветного аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинобензамидоацетил]гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3371, 3045, 1737, 1680, 1650, 1605, 1538, 1484, 1229, 864 см^-1. Исходное вещество получали путем окисления метилового эфира р-[2-(р-цианобензамидо)-1-оксиэтил] гидрокоричной кислоты (см. пример 47) двуокисью марганца в хлороформе. Т_пл 160-161^oC (из смеси ацетона и гексана).

Пример 60. 100 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-амидинобензамидо)ацетил] гидрокоричной кислоты с 4 мл 2-н. раствора соляной кислоты нагревают до 100^oC в течение 60 мин. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют 4 мл воды и перемешивают при 5^oC в течение 2 ч. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и высушивают под вакуумом гидроокисью калия. Получают 70 мг чистого гидрохлорида р-[(p-амидинобензамидо)ацетил]гидрокоричной кислоты, Т_пл 273-274^oC (с разл.)

Пример 61. Смесь 486 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-гидрокоричной кислоты, 672 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира 4-гуанидино-бензойной кислоты, 404 мг триэтиламина и 10 мл ДМФ в течение 5 ч перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную массу выпаривали досуха в вакууме и полученный остаток хроматографировали на 25 г геля типа МСl. Получали 520 мг аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[-(p-гуанидинобензамидо)этил] гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3339, 3187, 1727, 1678, 1644, 1579, 1500, 1289, 1107, 852 см^-1.

Пример 62. По примеру 11 из 450 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-(p-гуанидинобензамидо)этил] гидрокоричной кислоты получали 220 мг р-[2-(р-гуанидинобензамидо)этил] гидрокоричной кислоты в виде аморфного порошка. ИК-полосы (в ньюеле) при 3507, 3454, 3308, 2925, 1704, 1638, 1505, 1481, 1376, 1312, 865 см^-1.

Пример 63. По примеру 61 из 231 мг гидрохлорида метилового эфира р-аминометил-феноксиуксусной кислоты и 336 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира 4-гуанидино-бензойной кислоты выделяли 310 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира [a-(p-гуанидинобензамидо)-р-толил]окси-уксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3304, 3169, 1749, 1675, 1641, 1602, 1568, 1507, 1435, 1207, 1080 см^-1.

Пример 64. По примеру 14 из 255 мг гидрохлорида метилового эфира [a-(p-гуанидинобензамидо)-р-толил] окси-уксусной кислоты получали 181 мг бесцветного аморфного гидрохлорида [a-(p-гуанидинобензамидо)-р-толил]окси-уксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3285, 2538, 1674, 1622, 1509, 1419, 1252, 1176, 852, 699 см^-1.

Пример 65. По примеру 61 из 193 мг метилового эфира 4-аминометил-гидрокоричной кислоты и 336 мг 4-нитрофенилового эфира 4-гуанидинобензойной кислоты получали 168 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[(p-гуанидинобензамидо)метил] гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3367, 2946, 1691, 1601, 1544, 1366, 1252, 1170, 1126, 961 см^-1.

Пример 66. По примеру 14 из 137 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(p-гуанидинобензамидо)метил]гидрокоричной кислоты получали 75 мг бесцветного аморфного гидрохлорида р-[(p-гуанидинобензамидо)метил]гидрокоричной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3304, 3129, 1703, 1668, 1626, 1567, 1503, 1285, 827 см^-1.

Пример 67. Раствор 200 мг гидройодида метилового эфира [[a-(p-амидиногидроциннамамидо)-р-толил]окси-уксусной кислоты (5:4) в 10 мл метанола и 0,5 мл 1-н. раствора едкого натра при комнатной температуре перемешивают 2 ч и после добавления другой порции в 0,5 мл 1-н. раствора едкого натра еще 2 ч. После добавления 2 мл воды упаривают растворитель, а оставшийся водный раствор доводят до рН 2 с помощью 1-молярного раствора КНSO₄, после чего экстрагируют этилацетатом. После удаления нерастворимого вещества фильтрацией и очистки остатка органической фазы хроматографией (с обращенной фазой) на силикагеле с видоизмененной октадецильной группой марки Verck RP18 с использованием воды в качестве элюента получают 77 мг [[a-(p-амидиногидроциннамамидо)-р-толил] окси]уксусной кислоты в виде белого порошка; Т_пл 180^oC (с разл. ) Применяемый в качестве исходного вещества сложный эфир можно получить следующим образом.

A. К взвеси 350 мг р-цианогидрокоричной кислоты и 463 мг гидрохлорида метилового эфира р-аминометилфеноксиуксусной кислоты в 20 мл смеси ДМФ и ТГФ (1:1) с перемешиванием и охлаждением до 0^oC добавляют 404 мг N-метилморфолина и 758 мг О-бензотриазолил-N,N,N,N-тетраметилуронийгексафторфосфата. После реакции в течение 90 мин при комнатной температуре реакционную массу выпаривают в вакууме досуха, после чего маслянистый остаток растворяют в этилацетате и наконец полученный раствор промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой, 2 молями бисульфата калия и насыщенным раствором хлористого натрия. Полученный из органической фазы сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. Наконец получают 630 мг метил-[a-(p-цианогидроциннамамидо)-р-толилокси]ацетата, Т_пл 125^oC.

Б. Раствор 585 мг продукта стадии А в 60 мл пиридина и 4 мл триэтиламина насыщают при комнатной температуре. Полученный в результате выпаривания в ротационном испарителе остаток смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Сырой маслянистый продукт очищают хроматографией на силикагеле со смесью этилацетата и МеОН (объемное соотношение 99:1) в качестве элюента. Выход: 560 мг метил-[(a-[p-(тиокарбамоил)гидроциннамамидо]-p-толил]окси]ацетата, Т_пл 135^oC.

В. 560 мг тиоамида продукта стадии Б растворяют в 50 мл ацетона, после чего добавляют 2 мл метилйодида. Полученную смесь нагревают при кипении в течение 45 мин. Полученный в результате упаривания растворителя в ротационном испарителе сырой метил-[[a-(p-[метилтиокарбоксимидогидроциннамамидо]-р-толил]окси]-а- цетатгидройодид без очистки используют на следующей стадии. К раствору 575 мг продукта стадии Б в 40 мл МеОН добавляют 125 мг АсОNH₄ и нагревают в течение 6 ч при кипении. Полученный в результате упаривания растворителя в ротационном испарителе остаток кристаллизуют смесью этилацетата и гексана. Выход: 401 мг метил-[[a-(p-амидиногидроциннамамидо)-р-толил]-окси]ацетат-гидройод- ида (5:4). Т_пл 155^oC; масс-спектр (FAB): 370 (M + H)⁺.

Пример 68. Аналогично примеру 67 в случае омыления метил-[p-(р-амидиногидроциннамамидо)фенокси]ацетат-гидройодида (1:1) получают [p-(p-амидиногидроциннамамидо)-фенокси] уксусную кислоту, Т_пл > 300^oC (вода). Применяемый в качестве исходного материала сложный эфир можно получить следующим образом.

A. Аналогично примеру 67 стадия А, в результате реакции сочетания р-цианогидрокоричной кислоты и хлорида метилового эфира р-аминофеноксиуксусной кислоты получают метил-[p-(p-цианогидроциннамамидо)фенокси]ацетат, Т_пл 141^oC (из смеси этилацетата и гексана). Аналогично примеру 67 стадия Б, из этого продукта реакцией тионирования получают метил-[p-[p-(тиокарбамоил)гидроциннамамидо] фенокси] ацетат, Т_пл 80^oC (этилацетат). Реакцией метилирования метилйодидом получают метил-[p-[p-[1-(метилтио)формимидоил]гидроциннамамидо]фенокси]ацетатг- идройодид, Т_пл 189^oC (ацетон), из которого аммонолизом получают метил-[p-(р-амидиногидроциннамамидо)фенокси]ацетат-гидройодид, Т_пл 203-205^oC (смесь этилацетата и гексана).

Пример 69. 120 мг метилового эфира [p-[(E)-p-амидиноциннамамидо]фенокси] уксусной кислоты в 12 мл конц. соляной кислоты в атмосфере аргона нагревают при кипении и еще в горячем состоянии фильтруют. Полученный гидрохлорид [p-[(E)-p-амидиноциннамамидо] фенокси] уксусной кислоты промывают небольшим количеством конц. соляной кислоты и гексаном и высушивают в вакууме при 40^oC гидроокисью калия. Получают желтые кристаллы с Т_пл 290^oC (с разл.) Исходное вещество получают следующим образом.

A. Аналогично примеру 67 стадия А, путем сочетания р-цианокоричной кислоты и хлорида метилового эфира р-амино-фенокси-уксусной кислоты получают метил-[p-[(E)-p-цианоциннамамидо] фенокси] -ацетат в виде желтых кристаллов, Т_пл 197^oC (путем перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана).

Б. 1,52 г продукта стадии А взвешивают в 106 мгл диоксана. После добавления 2 мл диэтилового эфира и 0,42 г метанола охлаждают полученную смесь до 5^oC. Сильно размешивая при этой температуре, пропускают 1,40 г хлористоводородного газа. Затем продолжают размешивать и охлаждать еще в течение 3 ч. Потом продолжают размешивать при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья, после чего отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. 2,9 мг этого продукта взвешивают в 50 мл этанола, после чего полученную взвесь охлаждают до 5^oC. Затем добавляют этанолический раствор аммиака (9 г/100 мл) до образования заметного избытка аммиака. Затем в течение ночи с перемешиванием реакционную массу нагревают до 70^oC и еще в горячем состоянии отфильтровывают нерастворимое вещество. Потом растворитель упаривают до объема ок. 5 мл и полученный метиловый эфир [p-[(E)-р-амидиноциннамамидо]фенокси]-уксусной кислоты выкристаллизовывают добавлением гексана. Получают желтые кристаллы, Т_пл начиная с 235^oC, выход: 136 мг (68% от теорет.)

Пример 70. Аналогично примеру 1 из N-(p-цианобензоил)-3-[p-[(трет.-бутоксикарбонил)метокси)фенил] -Dалани- н-метилового эфира получают N-(p-амидинобензоил)-3-[p-(трет. -бутоксикарбонил)-метокси)-фенил]-Dал- анин-метиловый эфир в виде светло-желтой пены, масс-спектр: 368 (M + H)⁺. Исходное вещество можно получить следующим образом: (R)-N-бензилоксикарбонил-тиросин-метиловый эфир аналогично примеру 3 в присутствии карбоната калия подвергают реакции с трет. -бутиловым эфиром бромуксусной кислоты, в результате чего получают метиловый эфир N-бензилоксикарбонил-3-[p-[(трет.-бутокси-карбонил)-метокси] фенил] -Dа- ланина. После добавления 5%-ного катализатора палладия на угле бесцветное масло смешивают с метанолом. В аппаратуре для встряхивания смесь при комнатной температуре под нормальным давлением гидрируют. После фильтрации и удаления растворителя получают метиловый эфир 3-[p-[(трет. -бутоксикарбонил)-метокси] фенил] -D-аланина в виде бесцветного масла. Из 1,65 г метилового эфира 3-[p-[трет.-бутоксикарбонил)метокси]фенил] -D-аланина после реакции с 0,97 г хлорангидрида 4-цианобензойной кислоты и 1,08 г триэтиламина в хлороформе после обычной переработки и хроматографии на силикагеле смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1) получают 1,8 г метилового эфира N-(р-цианобензоил)-3-[p-[(трет. -бутоксикарбонил)метокси)-фенил]-Dалан- ина в виде бесцветной смолы.

Пример 71. 462 мг метилового эфира N-(p-амидинобензоил-3-[p-[(трет.-бутоксикарбонил)-метокси] фенил] -D-аланина выдерживают в смеси 4,5 мл метиленхлорида и 3,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем полученную смесь выпаривают в вакууме и остаток смешивают с диэтиловым эфиром. Полученный оранжевый порошок хроматографируют на силикагеле водой и потом смесью воды и ацетонитрила (9:1). Полученные после удаления растворителя желтые кристаллы (160 мг) представляют собой трифторацетат [p-[(R)-2-(p-амидинобензамидо)-2-(метоксикарбонил)этил]фенокси] уксусной кислоты с Т_пл 153-155^oC. Оптическое вращение []²_D⁰- +48,6 (метанол, с - 0,97).

Пример 72. Аналогично примеру 2 из 232 мг трифторацетата [p-[(R)-2-(p-амидинобензамидо)-2-(метоксикарбонил)этил] фенокси] уксусн- ой кислотой получают 98 мг моногидрата N-(p-амидинобензоил)-3-[p-(карбоксиметокси)фенил] -D-аланина в виде бесцветных кристаллов с Т_пл 191-193^oC.

Пример 73. Аналогично примеру 1 из метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)этил] --метилкоричной кислоты получают ацетат метилового эфира (Е)-р-[2-(p-амидинобензамидо)этил] -b-метилкоричной кислоты; Т_пл 196^oC. Исходное вещество можно получить из гидрохлорида метилового эфира р-2-аминоэтил-b-метилкоричной кислоты (см. Европейский патент А1-25331) и р-цианобензоилхлорида; Т_пл 162-165^oC.

Пример 74. Гидрированием 190 мг метилового эфира (Е)-р-[2-(p-амидинобензамидо)этил] -b-метилкоричной кислоты в метаноле в присутствии 10%-ного катализатора палладия на угле под обычным давлением при комнатной температуре в течение 24 ч получают 113 мг кристаллического ацетата метилового эфира рац-р-[2-(p-амидинобензамидо)этил] -b-метилгидрокоричной кислоты, масс-спектр: 456 (M + H)⁺.

Пример 75. 113 мг метилового эфира рац-р-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-b-метилгидрокоричной кислоты растворяют в смеси метанола и 2-н. раствора едкого натра и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя растворяют остаток в горячем метаноле и к раствору добавляют диэтиловый эфир. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и высушивают под высоким вакуумом. В результате получают 52 мг натриевой соли рац-р-[2-(p-амидинобензамидо)этил]-b-метилгидрокоричной кислоты; Т_пл > 200^oC.

Пример 76. К раствору 219 мг гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксуной кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют 0,4 мл триэтиламина и затем раствор 300 мг гидрохлорида 4-нитрофенилового эфира 4-гуанидинобензойной кислоты. Массу выдерживают 5 ч при комнатной температуре, после чего удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля смесью этилацетата, ацетона, воды и уксусной кислоты (9:5:1:1). Получают 103 мг ацетата метилового эфира р-[2-(p-гуанидинобензамид)этил]феноксиуксусной кислоты в виде бледно-желтой смолы.

Пример 77. Аналогично примеру 1 из метилового эфира [[a-[2-(p-цианофенил)ацетмаидо] -p-толил] окси] уксусной кислоты получают ацетат метилового эфира [[a-[2-(p-амидинофенил)ацетамидо] -p-толил]окси]уксусной кислоты; Т_пл 97^oC (после перекристаллизации из метанола). Исходное вещество в соответствии с выкладкой ФРГ 2320387 получают следующим образом: 1,61 г гидрохлорида метилового эфира р-аминометилфеноксиуксусной кислоты по примеру 1 подвергают реакции с 2,32 г р-цианофенилуксусной кислоты в присутствии 1079 г 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина. После очистки и перекристаллизации сырого продукта из смеси дихлорметана и диэтилового эфира получают 680 мг метилового эфира [[a-[2-(p-цианофенил)ацетамидо]р-толил]окси]уксусной кислоты с Т_пл 147^oC.

Пример 78. 200 мг ацетата метилового эфира [[a-[2-(p-амидинофенил)ацетамидо] -p-толил]окси]уксусной кислоты в течение ночи выдерживают при комнатной температуре в 4 мл смеси метанола и 2-н. раствора едкого натра (3: 1). Выпавшие кристаллы промывают смесью воды и диэтилового эфира и высушивают в высоком вакууме. В результате получают 117 мг натриевой соли [[p-[2-(р-амидинофенил)ацетамидо]-р-толил]окси]уксусной кислоты; Т_пл > 200^oC.

Пример 79. Аналогично примеру 1 из N-бензил-N-[p-[2-(p-цианобензамидо)этил] фенил] глицинметилового эфира получают N-бензил-N-[p-[2-(p-амидинобензамидо)этил] фенил] глицинметиловый эфир; Т_пл 193-194^oC (после перекристаллизации из этанола). Получение исходного вещества (см. выкладку ФРГ 3622865): 920 мг сульфата метилового эфира N-[p-[2-аминоэтил]фенил]глицина аналогично примеру 3 подвергают реакции с 4-цианобензоилхлоридом, в результате чего получают метиловый эфир N-[p-[2-(p-цианобензамидо)этил]фенил] глицина; Т_пл 161-162^oC (после перекристаллизации из толуола). К раствору 675 мг метилового эфира N-[p-[2-(p-цианобензамидо)этил] фенил]глицина в 15 мл хлороформа добавляют 1,2 мл триэтиламина и 3 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты (50% в толуоле). Реакционную массу в течение ночи выдерживают при 50^oC. После переработки и очистки хроматографией на силикагеле смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (2:1) выделяют 500 мг кристаллического метилового эфира N-бензил-N-[p-[2-(р-цианобензамидо)этил]фенил]глицина; Т_пл 123-124^oC.

Пример 80. Из 200 мг ацетата метилового эфира [p-[2-(p-гуанидинобензамидо)этил] фенокси] уксусной кислоты (по примеру 76) основным гидролизом, описанным в примере 1, получают 106 мг [p-[2-(p-гуанидинобензамидо)этил]фенокси]уксусной кислоты; Т_пл > 200^oC (после перекристаллизации из воды).

Пример 81.

а) Из 3,14 г трет.-бутилового эфира р-[(R)-2-(p-цианобензамидо)-3-оксипропил] феноксиуксусной кислоты, последовательно подвергая его реакции со смесью Н₂S и пиридина, СН₃I и ацетона и NH₄OAc и метанола аналогично примеру 1 после хроматографии на силикагеле смесью воды и метанола (100:0 _ 1:1) было получено 1,2 г трет.-бутилового эфира р-[(R)-2-(p-амидинобензамидо)-3-оксипропил] феноксиуксусной кислоты в виде белой пены. Масс-спектр: 428 (M + 1).

б) Из 427 мг продукта по примеру 81 а) после гидролиза смесью 2-н. раствора соляной кислоты и ТГФ (1:1) при 50^oC и последующей хроматографии на силикагеле смесью воды и метанола (100:1 _ 0:100) было получено 136 мг р-[(R)-2-(p-амидинобензамидо)-3-оксипропил] феноксиуксусной кислоты с Т_пл 238-240^oC. Получение исходного вещества: путем восстановления 7,63 г метилового эфира 3-[p-[(трет.-бутоксикарбонил)-метокси]фенил]-N-(p-цианобензоил)-Dалан- ина (по примеру 70) боргидридом лития в метаноле после переработки и хроматографии на силикагеле смесью CH₂Cl₂ и МеОН (100:0 _ 8:1) получают 3,14 г трет.-бутилового эфира р-[(R)-2-(p-цианобензамидо)-3-оксипропил]феноксиуксусной кислоты в виде белой пены. Анализ ИК-спектра: 3389, 2231, 1752, 1645 см^-1.

Пример 82. После реакции 1,4 г диметилового эфира [4-[p-циано-N-метилбензамидо)ацетил-о-фенилен] диокси] диуксусной кислоты (по примеру 1) после хроматографии на силикагеле смесью воды и метанола (100:0 _ 4:1) выделяют 205 мг диметилового эфира [[4-[p-амидино-N-метилбензамидо)ацетил]-о-фенилен] диокси]диуксусной кислоты с Т_пл 177-178^oC. Получение исходного вещества.

1) К раствору 2,17 г гидрохлорида адреналона в 26 мг смеси ДМФ и пиридина (10:3) добавляли 1,65 г хлорангидрида 4-цианобензойной кислоты. Через 1 ч реакционную массу выливали на ледяную воду. Затем подкисляли реакционную массу 2-н. соляной кислотой, перемешивали 35 мин и фильтровали выпавшие кристаллы. После хроматографии на силикагеле смесью метиленхлорида и метанола (100:0 _ 98:2) получали 1,06 г р-циано-N-метилбензамидо-3,4-диоксиацетофенона с Т_пл 223-225^oC (с разл.)

2) Раствор 3,9 г р-циано-N-метилбензамидо-3,4-диокси-ацетофенона в 50 мл ацетона в присутствии 3,47 г карбоната калия нагревали в течение 1 ч до 65^oC. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли 4,8 г метилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали 12 ч при комнатной температуре и 6 ч при 50^oC. Затем выпаривали растворитель, после чего полученный остаток смешивали с ледяной водой и фильтровали выпавший осадок. Потом перекристаллизовывали клейкое твердое вещество из смеси диэтилового эфира и этилацетата (2:1), в результате чего получали 4,4 г бесцветного диметилового эфира [4-[p-циано-N-метилбензамидо]ацетил-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты с Т_пл 115-117^oC.

Пример 83. Раствор 600 мг диметилового эфира [[4-(p-амидино-N-метилбензамидо)ацетил] -о-фенилен] диокси]диуксусной кислоты (по примеру 82) в 20 мл 10%-ного водного раствора уксусной кислоты в течение ночи выдерживали при температуре кипения. Затем его концентрировали, а остаток выкристаллизовывали с помощью этанола. После перекристаллизации из смеси воды и этанола получали 110 мг [4-(p-амидино-N-метилбензамидо)ацетил-о-фенилен] диокси]диуксусной кислоты с Т_пл 230^oC (температура спекания 190^oC).

Пример 84. Согласно примеру 1 из 5,40 г метилового эфира р-[N-(p-цианобензоил)-(RS)-аланил]феноксиуксусной кислоты получали

а) 1,75 г гидрохлорида метилового эфира р-[N-(p-амидинобензоил)-(RS)-алинил] феноксиуксусной кислоты; ИК-полосы (КВr) при 3377, 3049, 1755, 1681, 1600, 1540, 1509, 1483, 1215, 971 см^-1 и

б) 700 мг гидрохлорида метилового эфира [p-[алл-RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-(метилдитио)-пропил] фенокси]уксу- сной кислоты; ИК-полосы (КВr) при 3249, 3036, 1744, 1680, 1639, 1542, 1484, 1210, 1177, 1079, 708 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[(p-цианобензамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты (Т_пл 200-203^oC; см. пример 25) со смесью бутиллития и метилйодида в 1,2-диметоксиэтане при комнатной температуре. Т_пл 190-192^oC.

Пример 85. 500 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(амидинобензоил)аланил]феноксиуксусной кислоты (по примеру 84) перемешивали в 10 мл 2-н. соляной кислоты в течение 1 ч при 0-5^oC. Выпавшие кристаллы фильтровали на нутче и высушивали в вакууме. Получали 250 мг чистого кристаллического гидрохлорида [p-[N-(p-амидинобензоил)-(R, S)-аланил] фенокси] уксусной кислоты, Т_пл 146-151^oC.

Пример 86. По примеру 11 из 502 мг метилового эфира р-[2-[p-(циано-N-(р-карбометоксибензил(бензамидо] -1-оксиэтил] фенокси уксусной кислоты получали 390 мг аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-амидино-N-(p-карбометоксибензил)бензамидо]-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 2922, 2853, 1744, 1718, 1680, 1608, 1511, 1461, 1281, 1110, 1016, 857 см^-1. Исходное вещество получали в аморфном виде путем реакции метилового эфира р-[2-[N-(p-карбометоксибензил)амино]-1-оксиэтил]феноксиуксуной кислоты (Т_пл 97-100^oC), полученного реакцией метилового эфира 4-формилбензойной кислоты с метиловым эфиром 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты, и цианборгидрида натрия с р-цианбензоилхлоридом в пиридине. ИК-полосы (КВr) при 3429, 2953, 2230, 1759, 1720, 1612, 1510, 1436, 1285, 1110, 1017, 850, 758 см^-1.

Пример 87. По примеру 12 из 190 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-[p-(амидино-N-(p-карбометоксибензил)бензамидо] -1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 86) получали 110 мг бесцветной аморфной р-[2-[p-(амидино-N-(p-карбоксибензил)-бензамидо[-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3387, 2933, 1685, 1610, 1510, 1412, 1222, 1177, 1064, 1016 см^-1.

Пример 88. По примеру 11 из 800 мг гидрохлорида метилового эфира р-[[p-циано-N-(p-карбометоксибензил)бензамидо] ацетил] феноксиуксусной кислоты получали 540 мг чистого аморфного гидрохлорида метилового эфира р-[[p-амидино-N-(p-карбометоксибензил)бензамидо] ацетил] феноксиуксуной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3377, 2952, 1757, 1722, 1681, 1636, 1599, 1536, 1438, 1285, 1171, 835 см^-1. Исходное вещество получали в аморфном виде реакцией метилового эфира р-[2-[p-(циано-N-(р-карбометоксибензил)бензамидо]-1-оксиэтил]феноксиу- ксусной кислоты (см. пример 86) с двуокисью марганца в хлороформе. ИК-полосы (КВr) при 2954, 2230, 1760, 1720, 1689, 1642, 1601, 1509, 1436, 1356, 1110, 844, 757 см^-1.

Пример 89. По примеру 12 из 310 мг гидрохлорида метилового эфира р-[[p-амидино-N-(р-карбометоксибензил(бензамидо]ацетил]феноксиуксусной кислоты (по примеру 88) получали 238 мг чистой аморфной р-[[p-амидино-N-(р-карбоксибензил)бензамидо]ацетил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 2924, 2853, 1685, 1606, 1464, 1378, 1230, 1174 см^-1.

Пример 90. По примеру 11 из 500 мг метилового эфира [p-[(RS)-2-(p-цианобензамидо)-1-метоксиэтил] фенокси]уксусной кислоты получали 330 мг аморфного гидрохлорида [p-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-метоксиэтил]фенокси]уксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3252, 3052, 1756, 1681, 1643, 1545, 1485, 1211, 1078, 714 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 21) со смесью бутиллития и метилйодида в 1,2-диметоксиэтане; ИК-полосы (КВr) при 3350, 2933, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511, 1176, 1081, 834 см^-1.

Пример 91. По примеру 12 из 63 мг гидрохлорида метилового эфира [p-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-метоксиэтил] фенокси] уксусной кислоты (по примеру 90) получали 33 мг [p-[(RS)-2-)p-амидинобензамидо)-1-метоксиэтил] фенокси] уксусной кислоты; ИК-полосы (КВr) при 3270, 2932, 1674, 1609, 1511, 1482, 1424, 1336, 1235, 1105, 721 см^-1.

Пример 92. По примеру 85 из 100 мг гидрохлорида метилового эфира [p-[(алл-RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-(метилдитио)пропил] фенокси] уксу- сной кислоты (по примеру 84б) получали 90 мг гидрохлорида [p-[(алл-RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-(метилдитио)пропил] фенокси] уксу- сной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3042, 2926, 1679, 1638, 1541, 1508, 1482, 1210, 1177, 1072, 858 см^-1.

Пример 93. Аналогично примеру 11 из метилового эфира [p-[(RS)-2-(p-цианобензамидо)-1-(2"-диметиламиноэтокси)этил] фенокси] уксусной кислоты получали гидрохлорид метилового эфира [p-[(RS)-2-(p-амидинобензамидо)-1-(2"-диметиламиноэтокси)этил] фенокси] уксусной кислоты. Исходное вещество получают реакцией метилового эфира р-[2-(p-цианобензамидо)-1-оксиэтил]феноксиуксусной кислоты (по примеру 21) со смесью бутиллития и метилйодида в 1,2-диметоксиэтане.

Пример 94. Аналогично предыдущим примерам получали следующие соединения:

a) [p-[(S)-2-(p-амидинобензамидо)пропил]фенокси]уксусную кислоту,

б) р-[p-амидино-N-[(RS)-p-(карбоксиметокси)--оксифенэтил] бензамидо] p-толуиловую кислоту,

в) метиловый эфир рац-р-[2-(p-амидинобензамидо)-1-оксипропил)феноксиуксусной кислоты,

г) рац-р-2-(p-амидинобензамидо)-1-оксопропил]феноксиуксусную кислоту,

д) [p-[(p-амидино-N-метилбензамидо)ацетил]фенокси]уксусную кислоту,

e) метиловый эфир [p-[(E)-2-[(p-амидинофенил)карбамоил]винил]фенокси] уксусной кислоты.

Пример 95. Аналогично примеру 11 из 114 мг метилового эфира р-[2-(p-цианофенил)-2-оксазолидин-5-ил] феноксиуксусной кислоты получали 38 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(E)-2-[p-амидинобензамидо]винил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3424, 1747, 1609, 1508, 1484, 1437, 1216, 1177, 1080 см^-1. Исходное вещество получали обработкой при температуре кипения метилового эфира р-[(RS)-окси-2-(р-цианобензамидо)этил]феноксиуксусной кислоты (по примеру 21) кислой окисью алюминия в ксилоле.

Пример 96. Аналогично примеру 11 из 1,59 г метилового эфира р-[(RS)-1-ацетокси-2-(р-цианобензамидо)этил] феноксиуксусной кислоты получали 880 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(RS)-1-ацетокси-2-(р-амидинобензамидо)этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3374, 3084, 1739, 1680, 1646, 1545, 1512, 1485, 1233, 1078, 711 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира р-[(RS)-1-окси-2-(р-цианобензамидо)этил] феноксиуксусной кислоты (по примеру 21) со смесью ацетангидрида и пиридина. ИК-полосы (КВr) при 3360, 2954, 2230, 1740, 1661, 1612, 1540, 1513, 1373, 1081, 1032, 833 см^-1.

Пример 97. Аналогично примеру 11 из 1,30 г метилового эфира р-[2-[(p-цианобензоил)метиламино] этил] феноксиуксусной кислоты получали 860 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинобензоил)метиламино]этил]феноксиуксусной кислоты; ИК-полосы (КВr) при 3081, 1756, 1680, 1612, 1511, 1408, 1208, 1077, 858 см^-1. Исходное вещество получали реакцией р-[2-[(p-цианобензоил)метиламино] этил] фенола с метиловым эфиром бромуксусной кислоты в ацетоне в присутствии карбоната калия. Т_пл 113-115^oC. p-[2-[(p-цианобензоил)метиламино] этил]фенол получали реакцией N-метилтирамина с хлорангидридом р-цианобензойной кислоты в пиридине; Т_пл 151-152^oC.

Пример 98. Аналогично примеру 12 из 640 мг гидрохлорида метилового эфира р-[2-[(p-амидинобензоил)метиламино]этил]феноксиуксусной кислоты получали 580 мг гидрохлорида р-[2-[(p-амидинобензоил)метиламино] этил] феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3382, 3042, 1680, 1609, 1511, 1405, 1210, 1074 см^-1.

Пример 99. Аналогично примеру 11 из 480 мг метилового эфира р-[(6-цианоникотинамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты получали 166 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(6-амидиноникотинамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты. Исходное вещество получали путем реакции метилового эфира р-[(RS)-2-(6-цианоникотинамидо)-1-оксиэтил] феноксиуксусной кислоты с двуокисью марганца в хлороформе, который в свою очередь был получен реакцией гидрохлорида метилового эфира 4-(2-амино-1-оксиэтил)феноксиуксусной кислоты (Т_пл 123-125^oC) с 6-цианоникотиновой кислотой и смесью сложного эфира хлормуравьиной кислоты и 4-этилморфолина (Т_пл 131-132^oC).

Пример 100. Аналогично примеру 85 из 125 мг гидрохлорида метилового эфира р-[(6-амидиноникотинамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты получали 115 мг гидрохлорида р-[(6-амидиноникотинамидо)ацетил]феноксиуксусной кислоты; ИК-полосы (КВr) при 3337, 3249, 3069, 1692, 1637, 1599, 1535, 1422, 1178, 1059, 832 см^-1.

Пример 101. Аналогично примеру 100 получают:

a) гидрохлорид метилового эфира р-[(5-амидинописолинамидо)-ацетил]феноксиуксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3380, 3265, 2954, 1760, 1657, 1598, 1519, 1221, 1074, 987 см^-1.

б) гидрохлорида р-[(5-амидинопицолинамидо)ацетил] феноксиуксусной кислоты, ИК-полосы (КВr) при 3598, 3351, 3073, 2908, 1683, 1660, 1598, 1524, 1360, 1178, 1072, 992 см^-1.

Пример 102. Аналогично примеру 11 из 550 мг метилового эфира [[a-[(p-цианобензамидо)окси]-p-толил]окси]уксусной кислоты получали 200 мг [[a-[(p-амидинобензамидо)окси] -p-толил] окси] уксусной кислоты. ИК-полосы (КВr) при 3128, 1738, 1668, 1511, 1477, 1431, 1231, 1077, 714 см^-1. Исходное вещество получали реакцией метилового эфира 4-аминометил-феноксиуксусной кислоты с р-цианобензоилхлоридом в пиридине. Т_пл 173-175^oC.

Пример 103. Аналогично примеру 11 из 550 мг метил-рац-р-[2-(p-циано-N-метил-бензамидо)-1-оксопропил] феноксиацетата получали 220 мг гидрохлорида метил-рац-р-[2-(p-амидино-N-метил-бензамидо)-1-оксопропил]феноксиацет- ата в аморфном виде. ИК-полосы (КВr) при 2952, 1767, 1686, 1603, 1214, 1174, 1081, 847 см^-1. Исходное вещество получали путем реакции рац-4-окси-2-метил-амино-пропиофенона с хлорангидридом р-цианобензойной кислоты в смеси метиленхлорида и триэтиламина с получением рац-р-[2-(p-циано-N-метил-бензамидо)-1-оксипропил] фенол T_пл 176-178^oC, который подвергали реакции со смесью сложного метилового эфира бромуксусной кислоты и карбоната калия с получением метил-рац-р-[2-(p-циано-N-метил-бензамидо)-1-оксопропил]феноксиацетата с Т_пл 162-163^oC.

Пример А. Соединение формулы I можно использовать известным образом в качестве действующего начала для приготовления таблеток следующего состава:

Количество на таблетку

Действующее начало 200 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 155 мг

Крахмал кукурузный 25 мг

Тальк 25 мг

Оксипропилметилцеллюлоза 20 мг 425 мг

Пример Б. Соединение формулы I можно использовать известным образом в качестве действующего начала для приготовления капсул следующего состава: - Количество на таблетку

Действующее начало 100,0 мг

Крахмал кукурузный 20,0 мг

Сахар молочный 95,0 мг

Тальк 4,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг 220,0 мг3