фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Классы МПК:C07D311/92 нафтопираны; гидрированные нафтопираны
A61K31/35 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Лилли Индастриз Лимитед (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-10-06
публикация патента:

Использование: в медицине, т. к. они оказывают антипролиферативное воздействие на деление клеток и таким образом могут быть использованы для лечения болезней, в которых важным аспектом патологии является избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов. Сущность изобретения: продукт: фенилзамещенные нафтопирановые соединения ф-лы I:

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 (I)

в которой n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5,6,7,8,9 или 10, и каждая группа K1 представляет собой атом галогена трифторметил, C1-4-алкокси- или гидроксигруппу, R2 - представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, карбокси-, карбоксиметоксигруппой или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 - представляет собой нитрильную группу, карбокси-, или группу -COOR8, где R8 - С1-C4 алкил, -CONR9R10 группа, где каждый из групп R9 и R10 представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, или R11SO2-, где R11 представляет собой С1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, и R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где Х представляет собой C2-4-алкил, или -NHSO2R14, где R14 представляет собой C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил; при условии, что когда n = O, R3 представляет собой нитрил, а R4 - NH2, R2 не является фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении одним заместителем, выбранным из атома хлора, гидрокси- или метоксигруппы; или их соли и способу их получения. Реагент I: соединение формулы II

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 (II)

где R1 и n имеют вышеуказанные значения; Реагент 2, Соединение формулы III:

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 (III)

где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения. Полученное соединение ф-лы I, где R4= NH2 группа выделяют или при необходимости превращают в соединение ф-лы I, где R2 = -NH12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N-CHOCH2R12, -NHSO2R14 или фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472, реакцией с алкилирующим агентом ф-лы R12Hal и R13Hal, где Hal - атом галогена, или C(R12)2SO4 или (R13)2SO4, для получения соединения ф-лы I, где R4 - группа -NR12R13, или ацилированием аминогруппы, ацилгалидом или ангидридом кислоты, таким как R12COHal, X(COHal)2 или (R12CO2O, с получением соответствующего продукта ф-лы I, где R4 - группа -NHCOR12, -N(COR12)2, или группа фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472, или реакцией с триалкилортоформиатом для превращения группы -NH2 в группу -N=CHOCH2R12 или реакцией с сульфонилгалидом ф-лы R14SO2Hal для превращения R4 в группу -NHSO2R14, где R12, R13 и R14 имеют вышеуказанные значения, и Х - С2-C4-алкилен. Фармацевтическая композиция, обладающая противоиммунной активностью, фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного вещ-ва содержит соединение ф-лы I в количестве до 10 вес. %. Она ингибирует естественную пролиферацию фибробластов 373 при концентрациях IC50 менее 10 мкМ.

Формула изобретения

1. Фенилзамещенные нафтопирановые соединения общей формулы I

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где n 0, 1 или 2;

R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой атом галогена, трифторметил, C1 - C4-алкокси-, или гидроксигруппа;

R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1 C4-алкилом, C1 - C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;

R3 нитрильная группа, карбокси, -COOR8, где R8 - C1 C6-алкил; CONR9R10-группа, где R9 и R10 каждый водород или C1 C4-алкил, группа R11SO2, где R11

алкил C1 C4 или необязательно замещенный фенил;

R4 NR12R13, -NHCOR12, - N(COR12)2 или -N=CHOCH2R12, где каждая из групп R12 и R13 водород или C1 - C4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где Х C2 С4-алкилен, или NHSO2R14,

где R14 C1-C4-алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа, и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,

или их соли.

2. Соединение по п.1, в котором n 0, 1 или 2, R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждый R1 представляет собой атом галогена, трифторметил или C1 C4-алкоксигруппу, R2 - фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входит нитрогруппа, трифторметил, галоид, C1 C4-алкил и C1 C4-алкоксигруппа, R3 - нитро-, карбокси- или -COOR8-группа, где R8 C1 - C6-алкил, или где каждый из R9 и R10 водород или C1 C4-алкил, а R4 NR12R13, -NHCOR12 или -N(COR12)2, где каждый из R12 и R13 водород или C1 C4-алкил, или -NHSO2R14, где R14 C1 С4-алкил или фенил, необязательно замещенный 1 3 заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят C1 С4-алкил, C1 С4-алкокси-, или нитрогруппа, или атом галогена при условии, что когда n 0, R3 нитрил, а R4 -NH2, R2 не является фенилом или фенилом, замещенным в параположении одним заместителем в виде атома хлора, гидроксигруппы или метоксигруппы.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором n 0 или 1, а группа R1 C1 C4-алкоксигруппа или атом галогена.

4. Соединение по любому из пп.1 3, в котором R2 фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, в который входят атом галогена, трифторметил, C1 C4-алкоксигруппа, гидрокси- или нитрогруппа, или C1 C4-алкил.

5. Соединение по любому из пп.1 4, в котором R3 нитрил.

6. Соединение по любому из пп.1 5, в котором R4 NH2.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-4-(3-нитро-фенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоиммунной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение по п.1 в количестве до 10 мас.

9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где R1 и n имеют указанные значения,

с соединением общей формулы Ш

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

с получением соединения по п. 1, в котором R4 NH2, с последующим при необходимости превращением полученного соединения в соединение общей формулы I, в котором R4 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N=CHOCH2R12, -NHSO2R14 или

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

реакцией с алкилирующим агентом общей формулы R12Hal и R13Hal, где Hal галоген, или с (R12)2SO4 или (R13)2SO4 для получения соединения общей формулы I, где R4 группа -NR12R13, или ацилированием аминогруппы ацилгалидом или ангидридом кислоты, таким, как R12COHal, X(COHal)2 или (R12CO)2O с получением соответствующего продукта общей формулы I, где R4 группа -NHCOR12, -N(COR12)2 или группа

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

или реакцией с триалкилортоформиатом для превращения группы NH2 в группу -N= CHOCH2R12, или реакцией с сульфонилгалидом формулы R14SO2Hal для превращения R4 в группу -NHSO2R14, где R12, R13 и R14 имеют указанные значения, а Х C2 C4-алкилен.

Приоритет по признакам:

09.10.91 при n 0,1 или 2, R1 присоединен в положение 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и каждая R1 атом галогена, трифторметил или C1 - C4-алкоксигруппа, R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, C1 C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 нитрил, карбоксигруппа, -COOR8, где R8 C1 C6-алкил; CONR9R10-группа, где R9 и R10 каждый водород или C1 C4-алкил; R4 NR12R13, NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOCH2R12, где R12 и R13 водород, C1 C4-алкил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении атомом хлора, гидрокси- или метоксигруппой.

19.06.92 при R1 гидроксигруппа, R3 - CONR9R10-группа, где R9 и R10 - R11SO2-группа, где R11 C1 - C4-алкил или необязательно замещенный фенил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию.

Синтез некоторых фенилзамещенных нафто-[1,2-b]-пиранов описан в работах Elagamey et al. Indian Journal of Chemistry 29В, 885-886, (1990) и Collection Tcheсhoslovak Chem. Commun, 53(7), 1534-1538 (1988) [1,2] Однако в этих pаботах не pаскpываются биологические свойства и биологическая активность указанных соединений.

Соединения изобретения имеют формулу (I)

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

в которой

n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой галоид, трифторметил, С1-4-алкокси-, гидрокси-,

R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1-C4-алкилом, С1-C4 алкоксигруппой, трифторметокси группой, карбокси-, карбоксиметокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;

R3 представляет собой нитрильную группу, карбокси-, -COOR8, где R8 представляет C1-C6 алкил; CONR9R10 группу, где R9 и R10 каждый водород или C1-C4 алкил, группу R11SO2, где R11 представляет алкил C1-C4 или необязательно замещенный фенил,

R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOCH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4 алкил, который может быть замещен карбоксигруппой,

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где Х представляет собой C2-4-алкилен, или -NHSO3R14, где R14 представляет C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n O, R3 представляет собой цианогруппу, и R4 -NH2, то R2 не является фенилом замещенным в пара-положении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,

или их соли.

Изобретение также относится к солям указанных соединений. При испытаниях было обнаружено, что соединения изобретения обладают активностью, позволяющей использовать их для лечения иммунных болезней, при которых существенную роль играет избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов.

В приведенной выше формуле (I) галогеногуппа представляет собой, например, фторо-, хлоро- или бромогруппу, предпочтительно хлорогруппу. Примерами C1-4-алкильной группы являются метил, этил, пропил и бутил, а предпочтительно метил или этил. C1-4-алкоксильная группа является одной такой алкильной группой, которая связана посредством атома кислорода с ядром ариал.

Замещенная фенильная группа является замещенной одним или более, а предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят галогеногруппа, трифторметил, C1-4-алкоксигруппа, нитрогруппа, C1-4-алкил, трифторметоксигруппа, карбоксильная группа, карбоксиметокси- или метилендиоксигруппа.

Когда n 1 или 2, нафто ядро имеет один или два заместителя, которые могут находиться в любом из положений 5-10. Если имеется два заместителя, то они могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно, чтобы нафтольное ядро было замещенным или чтобы оно имело единственный заместитель в пятом или девятом положении.

R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил, наиболее предпочтительно фенил с единственным заместителем, главным образом в виде нитрогруппы или трифторметила.

Группа R3 предпочтительно представляет собой нитрил. Если R3 представляет собой -COOR8, то R8 может быть любой группой сложного эфира, предпочтительно C1-4 алкилом, главным образом метилом или этилом.

Группа R4 предпочтительно представляет собой -NR12R13, главным образом NH2.

Конкретной группой соединений формулы (I) являются соединения, у которых n равно 0, 1 или 2, а R1 присоединяется в любом или положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, причем каждая группа R1 представляет собой галогеногруппу, трифторметильную группу или C1-4-алкоксильную группу, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят нитрогруппа, трифторметил, галогеногруппа, C1-4-алкил, и С1-4-алкоксигруппа, или R2 представляет собой нитрозамещенный тиенил; R3 представляет собой нитрогруппу, карбоксильную группу, -COOR8, где R8 представляет C1-6 алкил, или -CONR9R10, где каждая из групп R9 и R10 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил, а R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12 или -N(COR12)2, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил или -NHSO2R14, где R14 представляет собой C1-4-алкил или фенил, могущий быть замещенным одним-тремя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят C1-4-алкил, C1-4-алкоксильная группа, нитрогруппа и галогеногруппа; при условии, что когда n 0, R3 представляет собой цианогруппу, а R4- -NH2, R2 не является фенилом, замещенным в пара-положении одним хлоро-, гидрокси- или метоксизаместителем.

Особо предпочтительной является группа соединений формулы

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

где R1 представляет собой атом водорода, C1-4-алкоксигруппу, или галогеногруппу, а R18 представляет собой нитрогруппу или трифторметил.

Группа R1 присоединяется предпочтительно в пятом, шестом или девятом положении.

При этом следует особо отметить тот факт, что когда R1 или R3 к примеру представляет собой -СООН, существует возможность образования солей. Они могут быть получены из любого известного основания. Примерами основных солей является соли, образованные из гидроокиси алюминия и гидроокисей щелочных и щелочноземельных металлов, карбонатов и бикарбонатов, а также соли, происходящие из алифатических и ароматических аминов, алифатических диаминов и оксиалкиламинов. Особенно предпочтительными для получения таких солей являются гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись лития, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Особенно предпочтительными являются соли калия, натрия и лития.

Помимо фармацевтически приемлемых солей, данное изобретение включает и другие соли. Они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений или при получении других соединений, например фармацевтически приемлемых кислых солей, или использоваться в целях идентификации, характеристики или очистки.

Кокда R3 представляет собой -COOR8, соединения существуют в форме сложного эфира. Группа сложного эфира может быть любой традиционной группой, например эфиром, образованным из спирта, предпочтительно из такого спирта, в молекуле которого содержится 1-4 атома углерода. Таким образом, R5 и R8 предпочтительно представляют собой C1-4-алкил.

Следует особо отметить тот факт, что соединения изобретения содержит асимметрический атом углерода, что приводит к образованию энантиомеров. Обычно соединения получают в виде рацематов и, как правило, используют в таком виде, но отдельные энантиомеры, если это необходимо, могут быть выделены традиционными способами. Такие рацематы и отдельные энантиомеры являются частью изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), приведенной выше, который заключается в том, что

(1) проводят реакцию соединения формулы (II)

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

c cоединением формулы (III)

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

для получения соединения формулы (I), в котором R4 представляет собой -NH2, или

(2) соединение формулы (IV)

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

превращают в соединение 2 формулы (I),в которой R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N=CHOCH2R12, -NHSO2R14 или

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472

Что касается стадии (I), реакцию проводят предпочтительно при температурах от 0oС до 100oС и в присутствии органического растворителя, например такого как этанол. Соединения формулы (II) являются известными или могут быть легко синтезированы известными методами.

Реагенты фоpмулы (III) могут быть получены путем реакции подходящего нитрила формулы R3CH2CN с альдегидом формулы R2CHO, предпочтительно при температуре от 20oС до 100oС в присутствии в качестве катализатора органического основания, такого как пиперидин, и в присутствии органического растворителя, такого, как, например, этанол. Указанные нитрил и альдегид являются известными соединениями, или они могут быть легко получены известными в данной области техники методами.

Что касается стадии (2), свободный энамин может быть получен посредством реакции (I) с последующим преобразованием продуктов реакции в соединения, в которых R4 имеет другие значения. Например, свободную аминогруппу можно алкилировать, используя реагентами формулы R12X или R13X, где Х представляет собой атом галогена, или (R122SO4 или (R13)2SO4 с получением моноалкильного или диалкильного продукта. Аналогично аминогруппу можно ацилировать галоидацилом или ангидридом кислоты типа R12COX или (R12CO)2O с получением соединений, в которых R4 представляет собой -NHCOR12 или -N(COR12)2. Соединения, в которых R4 представляет собой -N=CHOCH2R12, получают посредством реакции с подходящим триалкилортоформиатом, а соединения, в которых R4 представляет собой -NHSO2R14, посредством реакции с сульфонилгалогенидом, имеющим формулу R14SO2X.

Как упоминалось выше, соединения изобретения обладают фармацевтической активностью. Они оказывают антипролиферативное воздействие на деление клеток и таким образом могут быть использованы для лечения болезней, в которых важным аспектом патологии является избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов.

Например, соединения изобретения ингибируют естественную пролиферацию фибробластов 373 при концентрациях IC50 менее 10 мкМ.

Более того соединения изобретения обнаруживают способность к изменению иммунной реакции посредством ингибирования индуцированной конкавалином А пролиферации Т-клеток, как было показано в экспериментах, описанных Lacombe P. et al. FEBS, 3048, фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 227-230. Соединения изобретения имеют величину IC50 менее 10 мкМ.

Соединения также ингибируют пролиферацию клеток в линии крысиной В-лимфомы NS-1 и стимулируемый форболовым сложным эфиром синтез активатора плазминогена в эндотелиальных капиллярных клетках сетчатки глаза быка.

В ходе опытов, описанных в работе К.Deshmukh-Phadke, M, Lawrence and S. Nanda, Biochem. Biophys. Commun. 1978, фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 490-496, наблюдалось также ингибирование высвобождения нейтральной протеазы в хондроцитах и индуцированного кондиционированной макрофагами средой.

Наличие указанных свойств позволяет использовать соединения изобретения для лечения широкого диапазона заболеваний, например ревматоидного артрита, атеросклероза, цирроза, фиброза и рака, и для лечения аутоиммунных заболеваний, например таких, как системная красная волчанка, а также для предупреждения отторжения трансплантанта. Соединения изобретения показаны также для лечения остеоартрита и осложнений диабета.

Более того соединения изобретения обнаруживают способности к ингибированию пролиферации гладкососудистых клеток. Это было продемонстрировано посредством использования культивированных гладких клеток, взятых из аорты кролика, пролиферацию которых определяли путем оценки синтеза ДНК. Клетки получали методом эксплантации, описанным в работе Ross, J. of Cell Bio. фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472: 172 (1971). Клетки засевали на 96-луночных планшетах для микротитрования в течение 5 суток. Когда культуры сливались, рост прекращался. Затем клетки переносили в модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), содержащую плазму с малым (0,5-2)% количеством тромбоцитов, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мкКи/мл 3H-тимидина, 20 ед/мл тромбоцитарного фактора роста концентрации, а также соединения в различных концентрациях. Исходный раствор, содеpжащий испытуемый соединения, получали в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли до нужной концентрации (составляющей (0,01oC10) мкг/мл) в вышеупомянутой экспериментальной среде. После этого клетки инкубировали при 37oС в течение 24 ч в атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. По истечении 24 ч клетки фиксировали в метаноле. Затем внедрение 3H-тимидина в ДНК определяли с помощью сцинтилляционного счетчика согласно описанию Bonin et al. Ехр. Сell Res. фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472: 475-482 (1989).

Кроме того, было продемонстpировано ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток соединениями изобретения путем выявления их воздействия на экспоненциальный рост клеток. Гладкомышечные клетки из аорты кролика засевали на 12-луночные планшеты для культивирования тканей в DMEM, содержащей 10% -ную плодную сыворотку теленка 10 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Через 24 ч клетки связывались, среду заменяли DMEM, содержащей плазму с малым (2%) количеством тромбоцитов, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 20 нг/мл тромбоцитарного фактора роста, а также определенные концентрации испытуемых соединений. Клетки культивировали в течение 4 суток. Затем клетки обрабатывали трипсином и для каждой культуры определяли число клеток путем подсчета с помощью счетчика "ZM-Coulter".

Активность в описанных выше опытах показывает, что соединения изобретения могут быть использованы для лечения рестеноза, который характеризуется миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в ответ на повреждение тканей.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель в сочетании с соединением формулы (1) или с его фармацевтически приемлемой солью.

Соединения изобретения могут быть введены пациентам различными способами, например пероральным или ректальным способом, локально или парентерально, например посредством инъекции, обычно в виде фармацевтической композиции. Указанные фармацевтические композиции, которые являются частью изобретения, могут быть получены известными и фармакологии способами и содержать по меньшей мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически переносимым разбавителем или носителем. В процессе изготовления композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем и/или включают в носитель, который может, например, иметь форму капсулы, пакета-саше, бумаги или другой емкости. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как разбавитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть изготовлена в виде таблеток, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, в виде твердой или жидкой среды, в виде мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения в виде мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, растворов и суспензий для инъекций и упакованных стерильных порошков.

В качестве нескольких примеров подходящих носителей можно привести лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннитол, крахмал, аравийскую камедь, фосфор кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метилоксибензоат и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Как известно, можно получать составы для инъекций таким образом, что они будут обеспечивать быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения лекарственного средства пациенту.

Если композиции изготовлены в виде разовых лекарственных форм, то предпочтительно, чтобы каждая форма содержала от 5 до 500 мг, например от 25 кг до 200 мг лекарственного средства. Термин "разовая лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам лекарственных средств, приемлемых для введения в качестве разовых доз человека и животным, причем каждая такая доза содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на желаемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

Активные соединения эффективны в широком диапазоне доз, например, при суточных дозах в диапазоне 0,5 300 мг/кг, чаще всего в диапазоне 5 100 мг/кг. Однако следует отметить, что количество вводимого средства может быть определено лечащим врачом в зависимости от состояния пациента, вводимого соединения и выбранного способа введения, а поэтому упомянутые выше интервалы доз ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. 3-(трифторметил)-бензальдегид (9,2 г) и этилцианацетат (5,3 мл) растворяли в этаноле (20 мл), а этот раствор нагревали до температуры перегонки. Затем нагревание прекращали, добавляли две капли пиперидина и как только интенсивность реакции начинала спадать, нагревание возобновляли и проводили его при температуре перегонки в течение 1 ч. Раствор резко охлаждали в бане со льдом и водой, добавляли воду (30 мл), а белые полученные кристаллы этил-2-циан-3-[-3-(трифторметил)-фенил]-пропеоната отфильтровывали промывали водой и сушили; температура плавления составляла 79oС.

Аналогично были получены следующие соединения:

этил 2-циан-3-[4-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 114oС,

этил 2-циан-3-[2-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 74oС,

2-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 141oС,

3-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 108oС,

4-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 172oС,

3-хлорбензилиденмалононитрил, температура плавления 118oС,

3-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 91oС,

3-бромбензилиденмалононитрил, температура плавления 105фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472C,

2-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 46oС,

3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 81oС,

4-(трифторметил)бензилиденмалононитрил, температура плавления 109oС,

4-(2,2-диметилэтил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 92oC,

3-пиридинкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 89oC,

2-тиофенкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 98oC,

2-метоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 102oC,

3-трифторметоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 73oC,

3-хлор-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 111oC,

3-бром-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 122,5oC,

3-карбометоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 125oC,

3-гидроксибензилиденмалононитрил, температура плавления 152oC,

2-циан-(3-нитрофенил)пропенамид, температура плавления 140oC,

3,4-дихлорбензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,

3,4-диметоксибензилиденмалонитрил, температура плавления 137oC,

3,4-(метилендиокси)бензилиденмалонитрил, температура плавления (201-202)oС,

4-хлор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 142oC,

2-нитро-4-тиофенкарбосалидмалонитрил, температура плавления (103-104)oC,

фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472-метансульфонил-3-нитроциннамонитрил, температура плавления 157oC,

4-фтор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 117oC,

4-(1-пиперидин)-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,

Пример 2.1-нафтол (1,44 г) перемешивали в этаноле (20 мл) при температуре окружающей среды. В эту суспензию добавляли 3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил (2,23 г) и пиперидин (1 мл). Все твердые частицы растворялись, выделялось тепло. Через несколько минут из раствора выпадали кристаллы 2-амин-4-3-(трифторметил)фенил-4Ннафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрила, их собирали путем фильтрации после дополнительного перемешивания в течение 1 ч, промывали этанолом и сушили. После перекристаллизации из этанола получали белые кристаллы, температура плавления которых составляла (215,5-216,5)oC.

Аналогично были получены следующие соединения:

этил 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (156,5-57)oС,

этил 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (124-126)oС,

этил 2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (144-146)oС,

2-амино-4-(2-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (142-143,5)oС,

2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (214,5-216)oС,

2-амино-4-(4-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (229-231)oС,

2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-карбонитрил, температура плавления (239-240)oC,

2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (215,5-216,5)oC,

2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-239,6)oC,

2-амино-6-хлор-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (179-181)oC,

2-амино-6-метокси-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-кар- бонитрил, температура плавления (216-218)oС,

2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (240-242)oС,

2-амино-4-(3-бромфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (234-235,5)oC,

2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (226-228)oC,

2-амино-4-[2,2-диметилэтил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (240-243)oC,

2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (205-207)oC,

этил 2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат, температура плавления (152,5-153,5)oC,

2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксамид, температура плавления (205-206,5)oC,

2-мино-7-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (242-246)oC,

2-амино-8-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-236)oC,

2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (244-245)oC,

2-амино-3-циан-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления (244-248)oC,

2-амино-3-циан-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления 280oС (при разложении),

2-амино-3-циан-4-(3-оксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (252-256)oC,

2-амино-3-циан-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (253-254,5)oC,

2-амино-3-циан-4-(3-карбоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления свыше 300oС (при разложении),

2-амино-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (139-142)oС,

2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафти[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (235-236)oC,

2-амино-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (194,5-196,5)oС,

2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (211-211,5)oC,

2-амино-4-(3-бром-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (209,5-210,5)oC,

2-амино-7-гидрокси-4-(3-нитрофенил)-4-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (237-239)oC,

2-амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]-3-карбонитрил, температура плавления (249-251)oС,

[2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-ил]метилсульфон, температура плавления 173oC,

2-амино-4-(2-нитро-4-тиенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (187-188)oC,

2-амино-4-(4-фтор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (218-220)oС,

2-амино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (249-252)oC,

2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (207-209,5)oC,

2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (247-249)oC,

Пример 3. 3-Нитробензальдегид (84,5 г) и малононитрил (37 г) в этаноле (560 мл) нагревали при перемешивании до температуры перегонки. Затем нагревание прекращали, в раствор добавляли пиперидин (10 капель), после чего раствор продолжали нагревать в течение еще 15 мин. Этот раствор охлаждали до 5oС в бане с ледяной водой, а в полученную после этого перемешанную суспензию добавляли промежуточные соединения 1-нафтол (80,7 г), а затем - пиперидин (15 мл). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные кристаллы кремового цвета 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрила отфильтровывали, промывали этанолом до полного обесцвечивания и сушили; т.пл. (214,5-216)oC,

Пример 4. 2-Амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил (10,3 г) растворяли в безводном диметилформамиде (60 мл) и охлаждали, перемешивая, до 0oС в бане с ледяной водой. Затем добавляли ацетилхлорид (12,4 мл), а после этого добавляли пиридин (14,3 мл). После перемешивания в течение 3 суток при температуре окружающей среды твердые частицы, которые сначала выпадали в осадок, снова растворялись, в результате чего образовывался коричневый вязкий раствор. Этот раствор распределяли между солевым раствором и хлороформом экстракт хлороформа промывали дополнительным количеством рассола, осушали сульфатом магния, отфильтровывали и выпаривали досуха.

Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, пропускали через флеш-хроматографическую колонку с силикагелем и хлороформом, а фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали и растирали с простым эфиром и небольшим количеством метанола. Желтый 2-диацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил отфильтровывали и промывали простым эфиром; температура плавления полученного соединения составляла (153-154)oC.

Аналогично было получено следующее соединение:

2-диацетиламино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил, температура плавления (138,5-139)oC.

Пример 5. 2-Диацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,62 г) растворяли в хлороформе (200 мл) и механически перемешивали в присутствии окиси алюминия (36 г) сорта III в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтровали, слой окиси алюминия промывали 5%-ным метанолом и хлороформе, собранные фильтраты выпаривали, а остаток растирали с небольшим количеством хлороформа. Белое твердое вещество растворяли в диоксане (50 мл) и оставляли на 24 ч. Примесь выпадала в осадок, который затем отфильтровывали. В фильтрат добавляли воду (20 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали их водой и сушили. Это твердое вещество пропускали сквозь флеш-хроматогафическую колонку с силикагелем и хлороформом. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали досуха и растирали метанолом, в результате получали желтые кристаллы 2-ацетамид-4-(3-нитрофенил)-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрила (234,5-236)oC.

Пример 6. 2-Амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,12 г) нагревали с обратным холодильником в триэтилортоформиате (40 мл) в течение 24 ч. Фракцию, появляющуюся при температурах (80-140)oС, отгоняли, добавляли еще 40 мл триэтилортоформиата и нагревание с обратным холодильником продолжали еще 24 ч. Раствор выпаривали досуха. Смолистый остаток растворяли в хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента состав из тридцати процентов гексана в хлороформе. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали и растирали с этилацетатом, в результате чего получали белые кристаллы 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран3-кар- бонитрил, температура плавления которого составляла (146-148)oС.

Аналогично были получены 2-этоксиметиленамино-4-(3-нитрофекнил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (181,5-183)oС, 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (184,5-186)oC.

Пример 7. 2-Амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,8 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре. В эту смесь добавляли пиридин (2,02 мл), а затем сукцинилхлорид (1,34 мл), после чего полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. Добавляли еще 2,02 мл пиридина и 1,34 мл сукцинилхлорида. Раствор нагревали при образовании флегмы в течение 6 ч, охлаждали, вливали в воду и отделяли хлороформ. Экстракт хлороформа промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, пропускали сквозь колонку с силикагелем, используя в качестве элюента состав из тридцати процентов гексана в хлороформе, выпаривали раствор досуха и растирали с этилацетатом, чтобы получить 1,07 г 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-(N-сукцинимидо)-4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил, температура плавления которого составляла (215,5-217)oС.

Пример 8. 4-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил (4,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл) и в этот раствор, помешивая, добавляли по частям борогидрид натрия (2,7 г). Через 1 ч суспензии охлаждали в воде со льдом и по каплям добавляли одномолярную соляную кислоту (20 мл), а затем воду (200 мл). Желтый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили. Этот материал растворяли в горячем хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем и хлороформом. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали досуха и растирали с простым эфиром, в результате чего получали 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-метиламино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления которого составляла (278,5-279)oC.

Пример 9. 2-Амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафтоp[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,8 г) растворяли в 2-бутаноле (100 мл). В этот перемешанный раствор добавляли диметилсульфат (2,4 мл) и карбонат калия (3,5 г). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще 2,4 мл диметилсульфата и 3,5 г карбоната калия. Раствор нагревали в течение еще 22 ч, охлаждали, фильтровали, выпаривали досуха, а остаток растворяли в теплом хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% гексана и хлороформа (1 л), а затем дополнительно элюируя смесью 10% гексана и хлороформа (1 л). После этого элюирование завершали, используя хлороформ. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали до осушения, а остаток растирали с простым диэтиловым эфиром. Повторная кристаллизация из толуола давала желтые кристаллы 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-диметиламино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрила, температура плавления которого составляла (217,5-218,5)oС.

Пример 10. 4-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2-(N-сукцинимидо)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил (0,41 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). В этот раствор добавляли 0,94 мл гидроокиси натрия в концентрации 2М и полученный раствор перемешивали в течение 2 суток при температуре окружающей среды. Раствор выпаривали досуха, а остаток растворяли в воде (50 мл) и фильтровали. В фильтрат добавляли уксусную кислоту (1,14 мл) и осажденную желтовато-коричневую N0[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циан-4Ннафто[1,2-b] пиран-2-ил] сукцинамов- ую кислоту отфильтровывали, промывали водой, и осушали; т.пл. 300oС.

Пример 11. Мягкие желатиновые капсулы.

Каждая мягкая желатиновая капсула содержит

активный ингредиент 150 мг,

арахисовое масло 150 мг.

После перемешивания ингредиентов полученной смесью наполняют мягкие желатиновые капсулы, используя при этом соответствующее оборудование.

Пример 12. Твердые желатиновые капсулы.

Каждая капсула содержит:

активный ингредиент 50 кг,

ПЭГ 4000 250 мг.

ПЭГ 4000 расплавляют и смешивают с активным ингредиентом. Когда смесь находится еще в виде расплава, ею наполняют твердые оболочки капсул и дают им остыть. Пример 13.

Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом.

Активный ингредиент 10 мг

Крахмал 160 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 100 мг

Поливинилпирролидон (в виде десятипроцентного раствора в воде) 13 мг

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 14 мг

Стеарат магния 3 мг

Итого 300 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу тщательно перемешивают. Полученные в результате порошки смешивают с раствором поливинилпирролидона и пропускают сквозь сито. Полученные гранулы сушат и повторно пропускают сквозь сито. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметиловый крахмал и стеарат магния и после сушки спрессовывают в таблетки на таблетирующей машине, в результате чего получают таблетку весом 300 мг.

Пример 14. Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом.

Активный ингредиент 20 мг

Обезвоженный крахмал 178 мг

Стеарат магния 2 мг

Итого 200 мг

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния пропускания сквозь сито и полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы в количествах 200 мг.

Пример 15. В качестве первичного in vitro анализа для определения активности соединений изобретения использовали конкавалин А реакцию клеток селезенки крыс. Многие методы определения конкавалин А реакции описаны в литературе. Метод, который был использован в данном примере, аналогичен описанному в работе Lacombe P. at al. FEBS 3048, фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли,   способ их получения и фармацевтическая композиция на их   основе, патент № 2071472 227-230. На каждую лунку с культурой использовали по 2х105 клеток, а концентрация конкавалина А составляла 1 мкг/мл. Потребность в 2-меркаптоэтаноле составляла (2 х 10 М-5), а за 6 ч до снятия урожая клеток добавляли 0,25 мкКи меченного тритием тимидина.

Значение IC50 в диапазоне от 0,006 мкМ до 2,0 мкМ имеют следующие соединения:

этил 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат,

2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,

2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,

2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,

2-диацетиламино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил,

2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,

2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,

2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,

2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,

2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,

2-амино-4-)4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,

2-амино-4-(3-трифторметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил.

Класс C07D311/92 нафтопираны; гидрированные нафтопираны

светочувствительная композиция для светофильтров защитно-профилактического назначения -  патент 2466173 (10.11.2012)
нафтопираны и содержащие их композиции и изделия -  патент 2175321 (27.10.2001)
производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток -  патент 2083572 (10.07.1997)
способ получения 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина -  патент 2034841 (10.05.1995)
способ получения производных 6-бета-(3-замещенного амино)- пропионилокси-7-диацетилфорсколина или их фармацевтически приемлемых солей -  патент 2034840 (10.05.1995)
смесь изомерных диангидридов дисульфодиокси-3,4,9,10- перилентетракарбоновых кислот в качестве мономера для синтеза ионообменных поликонденсационных полимеров и способ ее получения -  патент 2021268 (15.10.1994)

Класс A61K31/35 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома

способ повышения качества жизни и улучшения способностей к выполнению профессиональной деятельности у пациентов с остеоартрозом, выполняющих водительские и диспетчерско-операторские функции -  патент 2499595 (27.11.2013)
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)
биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) -  патент 2493848 (27.09.2013)
бензиловые производные гликозидов и способы их применения -  патент 2492175 (10.09.2013)
новые соединения со спирохиральной углеродной основой, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения -  патент 2492173 (10.09.2013)
тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы -  патент 2483061 (27.05.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
новое трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция -  патент 2470934 (27.12.2012)
способ ведения пациентов после протезирования трикуспидального клапана -  патент 2465894 (10.11.2012)
средство для улучшения ферментации в рубце жвачных животных -  патент 2457851 (10.08.2012)
Наверх