способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира

Классы МПК:C07J5/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, и замещенные в положении 21 только одним атомом кислорода, связанным простой связью
C07J51/00 Нормальные стероиды с немодифицированным циклопента (а) гидрофенантреновым скелетом, не предусмотренные в группах  1/00
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Дзе Апджон Компани (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1990-05-15
публикация патента:

Использование: в синтезе кортикоидных препаратов. Сущность изобретения: продукт 17Е или 17Z - изомеры сильного эфира формулы

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где R16-способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887H, b-R16-1, где R16-a-H, или СН3, R9 и R11 вместе образуют вторую связь между С9 и С11 эпоксидную группу или R9-H, галоген, а R11 O, или R9OH, а R11= H, =H, группы R20 - C1-C7 алкил, R21H, OCO алкил С14. Продукты получают контактированием 16,20-кетопроизводного I с таблетированным гидридом меди или гидридным восстанавливающим агентом в присутствии частиц меди и в присутствии лиганда и проводят контактирование полученных 17Е- или 17Z-изомеров енолята металла формулы III с силилирующим агентом формулы Х1-Si(R20)3, Х1-галоген, в комбинации с аминным катализатором, выбранным из группы, состоящей из имидазола или диметилимидазолидинона.

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 5 з. п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Способ получения 17Е- или 17Z-изомеров силильного эфира общей формулы I

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где R16- способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 - H: способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 - R16-1, где R16-1 H или CН3;

R9 и R11 вместе образуют вторую связь между C9 и C11 или эпоксидную группу, или R9 Н, галоген, а R11 0, или R9 ОН, а R11- способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 - H: способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 - H;

группы R20 каждая C1 C7-алкил;

R21 Н, ОCО-алкил C1 C4,

отличающийся тем, что

проводят контактирование способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716 -стероида общей формулы II

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где R16 Н или -CН3;

R9, R11 и R21 имеют указанные значения,

с таблетированным гидридом меди или гидридным восстанавливающим агентом в присутствии соединений меди и в присутствии лиганда, и проводят контактирование полученных 17Е- или 17Z-изомеров енолята металла общей формулы III

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где М20 катион меди или ион металла, соответствующий металлгидридному восстанавливающему агенту;

R9, R11, R16 и R21 имеют указанные значения,

с силилирующим агентом, который представляет собой комбинацию силилгалогенида общей формулы X1 Si(R20)3, где X1 галоген, а R20 имеет указанные значения, с аминным катализатором, выбранным из группы, состоящей из пиридина, имидазола, тетразина, 1,2,4-триазола или тетразола, не обязательно замещенных алкильными заместителями.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве таблетированного гидрида меди используют (CuН)X, где X 1 6.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что металлгидридным восстанавливающим агентом является диизобутилалюминий гидрид или алюмогидрид лития.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что медные частицы представляют собой пропионат меди.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что лигандом является гексаметилфосфорный триамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что силилирующий агент представляет собой силилгалогенид в присутствии аминного катализатора, который указан в п. 1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии стероидов, конкретно к способу получения 17E- или 17Z-изомеров простого способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-20-силильного эфира, являющегося полезным промежуточным продуктом при проведении синтеза кортикоидов.

Изомеры сильного эфира получают, исходя из способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероида.

Известен способ проведения катализируемого иодидом меди сопряженного восстановления a, способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-ненасыщенного кетона (циклогекс-2-енона) алюмогидридом лития в смеси гексаметилфосфотриамида с тетрагидрофураном (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1013 (1980)).

Известен способ проведения сопряженного восстановления стероидного a, способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-ненасыщенного кетона (прогестерона) диизобутилалюмогидридом в присутствии каталитически достаточного количества метилмеди (I) и гексаметилфосфотриамида с получением 84 восстановленного А-кольца и 6 соответствующего 20-гидрокси-способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 20708874-3-кетона (J. Org. Chem. 51, 537 (1986)). При применении этого способа к способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероидам изобретения стероидное А-кольцо не подвергалось восстановлению, а происходило изобретательское восстановление способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-20-кетогрупп у D-кольца. Способ сопряженного восстановления, отвечающий изобретению, является действенным как в отношении способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 20708874-3-кето-, так и в отношении способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 20708871,4-3-кетостероидов.

Известны способы взаимодействия a, способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-ненасыщенного кетона с диизобутилалюмогидридом в присутствии каталитически достаточного количества метилмеди (I) и гексаметилфотриамида (Syn. Comm. 16,639 (1986) и J. Org. Chem. 52,439 (1987)). Известно, что при силилировании образующегося енолята алюминия продукт представляет собой восстановленный простой силильный енольный эфир, причем высокая эффективность протекания сопряженного восстановления указывает на количественное образование енолята алюминия посредством гидроалюминирования a, способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-ненасыщенных карбонильных соединений диизобутилалюмогидридом в присутствии гексаметилфотриамида. При применении этого способа к способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероидам изобретения не наблюдали присутствия каких-либо количеств простого сильного енольного эфира.

Известно взаимодействие сопряженных карбонильных соединений с медноорганическими реактивами в присутствии хлористого метилсилила с образованием ожидаемого простого силильного енольного эфира (Теt. Lett. 26,6015 (1985), там же 26,6019 (1985), там же 27,4025 (1986) и там же 27,4029 (1986)). Силилирующее вещество не только ускоряет реакции, но и также дает повышенные выходы. При проведении катализируемого медью сопряженного восстановления способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероидов изобретения в присутствии хлористого триметилсилила образовалось лишь небольшое количество простого силильного енольного эфира.

Известно взаимодействие способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероидов с хлористым триметилсилилом (патент США 4568492), катализируемое (С6H5P)3RhCl, в результате чего образуется простой способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-20-силильный енольный эфир; однако установлено, что этом способ не является действенным в отношении способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 20708871,4-3-кетогрупп в стероидном А-кольце.

Известно окисление надкислотой простого нестероидного енольного эфира с образованием соответствующего эпоксисилильного простого эфира и последующее выделение простого нестероидного эпоксисилильного эфира (Теt. Lett. 28,1363 (1987)). Для осуществления выделения простого эпоксисилильного эфира использовали очень мягкие реакционные условия, и для нейтрализации кислотного продукта взаимодействия надкислоты в реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия.

Известен простой стероидный эпоксисилильный эфир (Tel. Lett. 26,3227 (1985)), в случае которого эпоксисилильные группировки находились в стероидном А-кольце. Это соединение не было выделено. В изобретении не требуется добавлять основанные, такое как бикарбонат натрия, для выделения простого 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 20способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887--эпокси-20-силильного эфира.

В соответствии с изобретением предлагается способ получения 17Е-или 17Z-изомеров силильного эфира общей формулы I

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где R16 способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-H: b-R16-1, где R16-1 Н или СН3, R9 и R11 вместе образуют вторую связь между С9 и С11 или эпоксигруппу, или R9 Н, атом галогена, а R11 O, или R9 OH, а R11 a-H:b-H, группы R20 С1 C7алкил, R21 Н, OCOалкил, С1 - C4, путем контактирования способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероида формулы II

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где R16 H или СН3, R9, R11 и R21 имеют указанные выше значения, с таблетированным гидридом меди или гидридным восстанавливающим агентом в присутствии соединений и в присутствии лиганда, а полученные 17Еили 17Z-измеры енолята металла общей формулы III

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887

где М20 катион меди или ион металла, соответствующий металлгидридному восстанавливающему агенту, R9, R11, R16 и R21 имеют указанные выше значения, контактируют с силилирующим агентом, который представляет собой комбинацию силилгалогенида формулы

Х1 Si(R20)3

где Х1 атом галогена, а R20 имеет указанные выше значения, с аминным катализатором, выбранным из группы, состоящей из пиридина, имидазола, триазина, тетразина, 1,2,4-триазола или тетразола, необязательно замещенных алкильными заместителями.

В качестве таблетированного гидрида меди предпочтительно используют (СuH)x, где x 1 6.

Преимущественно в качестве металлгидридного восстанавливающего агента используют диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития.

В качестве соединения меди лучше использовать пропионат меди, а в качестве лиганда гексаметилфосфотриамид или 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

Предпочтительно силилирующий агент представляет собой силилгалогенид, взятый с аминным катализатором.

Описание изобретения

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-Стероиды формулы II известны или могут быть легко получены из исходных материалов (патенты США N 2864834 (способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероиды) и N 3461144 (16-метил-способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероиды)).

Способ изобретения будет различаться в зависимости от необходимости получения раствора 20-металленолята (III) или необходимости протекания взаимодействия с присутствующими силилирующим веществом, при котором непосредственно получается простой способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-силильный эфир (I). Желательно способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероид (II) непосредственно превращать в простой способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-силильный эфир (I).

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-Стероид (II) контактирует с веществом, выбранным из группы, состоящей из таблетированного гидрида меди или металлического гидридного восстанавливающего вещества в присутствии соединения меди, в результате чего получается 20-металленолят (III). Металлом является медь или ион металла, проявляющийся из металлического гидридного восстанавливающего вещества. Группа M20 может представлять собой медь, алюминий, замещенный алюминиевый или борный катион, который может содержать еще и другие фрагменты помимо данного металла. К таблетированным гидридам меди относятся [((C6H5)3Р)СuH]6, (CuH)x, где х 1 6, LiCuH2, LiCu2H3, Li2Cu3H5, Li2CuH3, Li3CuH4, Li4CuH5,

LiCuH6, Li5CuH6, CH3CH2CH2-С=С-CuHLi, трет.-бутил-О-CuHLi и C6H5SCuHLi. В случае (CuH)x следует понимать, что медь представляет собой агломератный комплекс с х 1 6. Таблетированное соединение меди, например, соединение [((C6H5)3P)Cu-H]6, может быть приготовлено известным способом (Tetral. Lett. 29,3749 (1988) или J. Am. Chem. Soc. 110,291 (1988)) и затем добавлено к реакционной смеси. Или же гидрид меди может быть получен непосредственно на месте при взаимодействии металлического гидридного восстанавливающего вещества с соединениями меди. К подходящим металлическим гидридным восстанавливающим веществам относятся

а) (Х2)(X3Al-Н, где группы Х2 и X3 являются одинаковыми или разными и представляют собой С1-C6алкильную группу;

б) [катион]+ [(X4)3алюминий-Н]-, где катионом являются натрий, калий или литий, Х4 являются одинаковыми или разными и представляют собой -Н или -О-Х4-1, где Х4-1 представляет собой С1-C6алкильную группу;

в) (металл) (X5)3B-H, где металлом являются натрий, калий или линий, и X5 представляет собой -Н, С1-C6алкильную группу, -О-Х5-1, где Х5-1 представляет собой С1-C6алкильную группу, -СО-Х5-1, где группа Х5-1 является такой, какой она была определена выше. Предпочтительными соединениями являются диизобутилалюмогидрид, алюмогидрид лития и (металл) (Х5)В-Н, где металлом являются натрий или калий и группа Х5 представляет собой -СН(СН3)-СН(СН3)2 или -СН(СН3)-CH2-CH3; более предпочтительными являются диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития. К подходящим соединениям меди относится любое растворимое соединение меди (I) или меди (II), или переводимая в раствор форма соединения меди. Предпочтительными соединениями являются

1) Cu(I)X6, где X6 представляет собой -СН3, -Cl, -Br, -I, -CN, ацетатную группу, пропионатную группу;

2) Cu(II)(X7)n, где X7 представляет собой -СН3, -Cl, -Br, -I, -CN, сульфатную группу, ацетатную группу, пропионатную группу; и

3) двухлитиевый тетрахлоркупрат (Li2CuCl4). Более предпочтительными являются пропионат и ацетат меди (II), иодид, хлорид, бромид или цианид меди (I); наиболее предпочтительными являются припионат и ацетат меди (II). При получении гидрида меди с использованием диизобутилалюмогидрида в качестве источника гидрида у енолята в качестве катиона оказывается диизобутилалюминиевая часть молекулы, как это было определено выше. При использовании одного эквивалента соединения [((C6H5)3P)CuH]6 получают енолят меди.

Активным образованием является гидрид меди. При использовании его как такового, необходимо брать один эквивалент. Можно брать и менее одного эквивалента (каталитически активное количество), если присутствует восстанавливающее вещество, регенерирующее активные частицы. Например, при использовании соединения [((C6H5)3P)Cu-H] 6 в качестве гидрида меди (в качестве активного соединения) действенным является один эквивалент. Каталитические количества могут быть использованы также тогда, когда для регенерации активных производных используют водород или иной надлежащий источник гидрида. Можно брать и более одного эквивалента, но в этом нет необходимости.

способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-Стероид (II) и таблетированный гидрид меди или металлическое гидридное восстанавливающее вещество в присутствии соединений меди приводятся в контакт в безводном апротонном растворителе, как простой эфир или негалогенированный ароматический углеводород. К предпочтительным растворителям относятся тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), толуол и гексаметилфотриамид; наиболее предпочтительным является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при (-100) 50oC, преимущественно при (-30) (-60)oC. Порядок контактирования реактивов не является критическим.

Желательно, чтобы контактирование происходило в присутствии лиганда. К подходящим лигандам относятся гексаметилфосфотриамид, 1,3-диметил-2-имидозолидинон, N, N"-диметилпропилмочевина, тетраметилмочевина, N-метилпирролидинон, тетраэтилсульфон, диметиламинопиридин, тетраметилэтилендиамин и (Х20)3Р, где Х20 представляет собой C1C8алкильную группу или -С6H5. Предпочтительными лигандами являются гексаметилфосфотриамид, 1,3-диметил-2-имидазолинон, N,N"-диметилпропилмочевина, тетраметилмочевина и N-метилпирролидинон.

Желательно енолят металла (III) не подвергать выделению, а сразу же получать простой способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-силильный эфир (I).

Енолят металла (III) превращают в простой способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-силильный эфир (I), проводя контактирование с силилирующим агентом. К действенным силилирующим агентам относится силилгалогенид формулы

X1 Si(R20)3

где Х1 атом галогена, R20 имеет вышеуказанные значения. Контактирование осуществляется в присутствии аминного катализатора, выбранного из группы, состоящей из пиридина, имидазола, триазина, тетразина, 1,2,4-триазола или тетразола, необязательно замещенных алкильными заместителями.

В процессе протекания реакции желательно добавлять дополнительное количество аминного катализатора, чтобы обеспечивалось завершение реакции.

20-Металленолят (III) и силилирующее вещество контактируют в том же растворителе, который является действенным в отношении получения 20-металленолята (III). Реакцию можно проводить при (- 80) 80oC; желательно при (- 60) 40oС; более предпочтительно при (-60) 25oC.

Способ изобретения, т. е. процесс превращения способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716--стероидов (II) в соответствующие простые способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-20-силильные эфиры (I) желательно реализовать в одну стадию, проводя контактирование способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716--стероида (II) с таблетированным гидридом меди или металлическим гидридным восстанавливающим веществом в присутствии соединения меди и в присутствии силилирующего вещества. Желательно, чтобы контактирование происходило в присутствии лиганда. Предпочтительными лигандами являются такие, какие были описаны выше.

Простые способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-20-силильные эфиры (I) превращают известными способами (надкислота) в соответствующие простые 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 20способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-эпоксид-20-силильные эфиры. Простые 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 20способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-эпоксид-20-силильные эфиры могут быть выделены, если в этом есть необходимость, добавлением реакционной смеси к разбавленному раствору водой уксусной кислоты. Продукт затем экстрагируют надлежащим органическим растворителем.

Простые 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 20способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-эпоксид-20-силильные эфиры превращают, воздействуя кислотой или основанием, в соответствующие кортикоиды, которые, как известно, применяются в фармакологии в качестве противовоспалительных веществ.

Химические формулы, представляющие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, могут содержать изменяемые заместители помимо четко выраженных структурных группировок. Эти изменяемые заместители идентифицируются буквой или буквой, сопровождаемой числовым нижним индексом, например Z1 или Ri, где i целое число. Эти изменяемые заместители являются либо моновалентными, либо бивалентными, т. е. они представляют собой группу, присоединяемую в формуле одной или двумя химическими связями. Например, группа Z1 будет представлять собой бивалентную изменяемую группу, если она присоединяется к формуле вида СН3-C(=Z1)Н. Группы Ri и Rj будут представлять собой моновалентные изменяемые заместители, если они присоединяются к формуле вида СН3-CH2-С(Ri(Rj)H. При изображении химических формул в линейной форме так, как это сделано выше, изменяемые заместители, соедержащиеся в скобках, присоединяются к атому, находящемуся сразу же слева от изменяемого заместителя, заключенного в скобки. Когда в скобки заключены два или несколько последовательно стоящих изменяемых заместителя, то тогда каждый из последовательно стоящих изменяемых заместителей присоединяется непосредственно к предшествующему атому, расположенному слева от заместителя, заключенного в скобки. Так, в приведенной выше формуле обе группы Ri и Rj присоединены к предшествующему атому углерода. Кроме того, в случае любой молекулы с установленной системой счисления атомов углерода, такой как стероиды, эти атомы углерода обозначаются как Сi, где i целое число, отвечающее номеру атома углерода. Например, С6 отвечает положению 6, или номеру атома углерода в стероидном ядре, как это принято у специалистов в области химии стероидов. Аналогичным образом термин R6 представляет собой изменяемый заместитель (либо моновалентный, либо бивалентный), находящийся в положении C6.

Химические формулы или части таковых, изображенные в линейной форме, представляют собой атомы, находящиеся в линейной цепи. Символ "-" в общем случае характеризует связь между атомами в цепи. Таким образом, формула СН3-O-CY2-CH(Ri)-СН3 представляет собой 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Аналогичным образом символ "= " характеризует двойную связь, например, СН2=C(Ri)-О-СН3, и символ "способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887" характеризует тройную связь, например, HCспособ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887C-CH(Ri)-CH2-CH3. Карбонильные группы представляются одним из двух способов: -СО- или -С(=О)-, причем первый способ является предпочтительным по соображениям простоты.

Химические формулы циклических (кольцевых) соединений или молекулярных фрагментов могут быть представлены в линейной форме. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено в линейной форме формулой N*= C(CH3)-CH= CCl-CH= C*H с условием, что атомы, помеченные звездочкой "*", являются связанными друг с другом, в результате чего получается кольцо. Аналогичным образом, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен формулой -N*- (СН2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.

Жесткая циклическая структура (кольцевая структура) применительно к любому, фигурирующему здесь, соединению определяет ориентацию по отношению к плоскости кольца для заместителей, присоединенных к каждому атому углерода жесткого циклического соединения. В случае насыщенных соединений, у которых имеются два заместителя, присоединенных к атому углерода, который является частью циклической системы, т. е. в случае группировки -С(Х1)(X2) два заместителя могут находиться либо в аксиальном, либо в экваториальном положении по отношению к кольцу и могут претерпевать изменение между аксиальным и экваториальным положениями. Однако положение двух заместителей относительно кольца и друг друга остается фиксированным. Хотя любой из заместителей временами и может находиться в плоскости кольца (в экваториальной плоскости), а не выше или ниже плоскости (в аксиальной плоскости), один заместитель всегда располагается над другим. В формулах, обозначающих такие соединения, заместитель (Х1), который находится "ниже" второго заместителя (X2), будет идентифицироваться находящимся в альфа (способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887)-конфигурации и идентифицируется прерывистой, пунктирной или точечной линией присоединения к атому углерода, т. е. символом "- -" или "." Соответствующий заместитель, присоединенный "выше" (X2) другого заместителя (X1) идентифицируется находящимся в бета (способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887)-конфигурации и показывается сплошной линией присоединения к атому углерода.

Когда изменяемый заместитель является бивалентным, валентности могут указываться совместно или раздельно, или же обе валентности могут вводиться в определение изменяемого заместителя. Например, изменяемый заместитель Ri, присоединенный к атому углерода вида С(=Ri)-, может быть бивалентным и может определяться как оксо- или кетогруппа (тем самым давая карбонильную группу -СО-) или может представляться в виде двух раздельно присоединенных моновалентных изменяемых заместителей способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-j и способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-k. Когда бивалентный изменяемый заместитель R1 представляется состоящим из двух моновалентных изменяемых заместителей, устанавливаются представлять бивалентный изменяемый заместитель в виде способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-j:способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-k или как-то подобным образом. В таком случае оба заместителя способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-j и способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-k присоединяются к атому углерода с образованием группы -C(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-j)(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Ri-k)-. Например, когда бивалентный изменяемый заместитель R6, представляемый в виде -С(=R6), считается состоящим из двух моновалентных изменяемых заместителей, двумя моновалентными изменяемыми заместителями являются способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-1: способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 20708876-2,... способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-9:способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-10 и т. д. с образованием групп -C(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-1)(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-2)-, ... -C(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-9)(способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R6-10)-. Аналогичным образом в случае бивалентного изменяемого заместителя R11, представляемого в виде -С(=R11)-, двумя моновалентными изменяемыми заместителями являются способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-R11-1:способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887- R11-2. В случае кольцевого заместителя, для которого раздельные ориентации способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 и способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 не существуют (например, из-за наличия углерод-углеродной двойной связи в кольце), и в случае заместителя, присоединенного к атому углерода, который не является частью кольца, указанная выше условность остается в силе, но при этом обозначения a и способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887 опускаются.

Как и в случае представления бивалентного изменяемого заместителя двумя отдельными моновалентными изменяемыми заместителями, два отдельных моновалентных изменяемых заместителя могут рассматриваться вместе в виде бивалентного изменяемого заместителя. Например, в формуле -С1(RiH-C2(Rj)Н- (символы С1 и С2 соответственно обозначают произвольно выбранные первый и второй атомы углерода) заместители Ri и Rj могут рассматриваться совместно и считаться образующими: 1) вторую связь между С1 и С2, или 2) бивалентную группу, такую как оксигруппа (-О-), в результате чего формула оказывается описывающей в эпоксидное соединение. Когда заместители Ri и Rj рассматриваются совместно в виде более сложного образования, такого как группа -X-Y-, то тогда ориентация образования является такой, что атом С1, фигурирующий в приведенной выше формуле, оказывается связанным с Х, а атом С2 c Y. Таким образом, по соглашению утверждение ".заместители Ri и Rj вместе образуют группу вида -СН2-CH2-О-СО-." обозначает наличие лактона, у которого карбонильная группа связана с С2. Однако, когда говорят, что ".заместители Ri и Rj вместе образуют группу -СН2-CH2-O-CO-", сказанное по условию, означает наличие лактона, у которого карбонильная группа присоединения к С1.

Число атомов углерода у изменяемых заместителей указывается одним из двух способов. В первом случае присоединяют приставку ко всему названию изменяемого заместителя, такую как С14, где 1 и 4 являются целыми числами, указывающими минимальное и максимальное число атомов углерода у изменяемого заместителя. Приставку отделяют от изменяемого заместителя пробелом. Например, запись "С14 алкил" указывает на наличие алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4 (включая изомерные формы таковой, если иной вариант не оговорен особо). Если же эта приставка дается без вариантов, то она указывает на полное содержание атомов углерода у изменяемого заместителя, о котором идет речь. Так, запись "С14 алкоксикарбонил" говорит о наличии СН3-(CH2)n-O-CO-, где число n 0, 1 или 2. Во втором случае число атомов углерода, относящееся к каждой части формульной записи, указывается раздельно введением обозначения "Сij" в скобки с помещением обозначения сразу же (без пробела) перед той частью формульной записи, к которой оно относится. Согласно этому альтернативному условию запись (С13)алкоксикарбонильная группа означает то же, что и запись С24 алкоксикарбонильная группа, поскольку приставка "С14" относится только к числу атомов углерода у алкоксигруппы. Аналогичным образом, хотя как запись С26 алкоксиакрильная группа, так и запись (С13)алкокси(С13))алкильная группа свидетельствует о наличии алкоксиалкильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, эти два обозначения являются различными, поскольку первое определение допускает возможность содержания четырех или пяти атомов углерода либо только у алкокси-части формульной записи, либо только у алкильной части формульной записи, тогда как последние ограничивает содержание у любой из этих групп только тремя атомами углерода.

При получении простых способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088717(20)-20-силильных эфиров (I) образуются два изомера Z и Е. Если группа R16-1 представляет собой -Н, то смесь в основном состоит из Z-изомера при небольшом содержании Е-изомера. Когда группа R16-1 представляет собой -СН3 и источником гидрида является алюмогидрид лития, в смеси повышается содержание изомера Е, но при этом по-прежнему в смеси превалирует изомер Z. Оба изомера Е и Z (I) превращаются в требуемый кортикоид (см. примеры 2 и 5).

В следующих примерах описываются пути получения различных соединений и (одновременно или по отдельности) реализации способа изобретения; они даны исключительно с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают рамки изобретения.

Синтез 1. 20,21-Дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильный простой эфир.

В инертной среде пропионат меди (II) (2,191 г) растворяют в безводном тетрагидрофуране (132 мл) и 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (48,0 мл). Смесь охлаждают ниже -30oC и медленно для поддержания низкой температуры добавляют хлористый метилмагний (2,07 моль, 12,0 мл). Образующуюся смесь быстро переносят в шлам из 21-гидроксипрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21-ацетата (патент США 4031080, пример 1, 76,66 г) и безводного тетрагидрофурана (832 мл) и перемешивают при температурах менее -50oC. К охлажденному шламу добавляют хлортриметилсилан (34,5 мл). Эту смесь выдерживают в течение 10 мин и затем в течение 75 мин добавляют хлористый метилмагний (2,07 моль, 101 мл). Для связывания исходного вещества на протяжении следующих 50 мин дополнительно добавляют 6,0 мл реактива Гриньяра. Состав реакционной смеси быстро фиксируют добавлением толуола (1,24 л) и водной уксусной кислоты (5-ный раствор, 1,24 л). Две фазы разделяют после интенсивного перемешивания при 5oC в течение 45 мин. Водную фазу экстрагируют толуолом (200 мл), и два толуольных раствора соединяют. Этот сумматор раствор промывают водным раствором уксусной кислоты (5-ный раствор, 2 раза по 400 мл) и сушат над сульфатом магния. Осушающее вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая названное соединение

Синтез 2. 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Бром-21-гидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион -21-ацетат.

Шлам, приготовленный из N-бромсукцинимида (40,96 г), ацетона (225 мл) и воды (37,7 мл), охлаждают ниже 40oС. Смесь простого 20,21-дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он-21 -ацетат-20-триметилсилильного эфира (синтез 1, 99,56 г) с ацетоном (350 мл) медленно добавляют, поддерживая при этом температуру менее -35oС. Простой силильный эфир (I) расходуется в течение числа, и для резкой фиксации любых избыточных количеств бромирующего вещества добавляют простой н-бутилвиниловый эфир (5,41 мл). Тушение реакции занимает 20 мин при температуре ниже -30oC, а затем смесь нагревают до 5oC. По достижении этой температуры добавляют воду (400 мл) и толуол (200 мл). Две фазы разделяют после достаточного перемешивания. Водную фазу экстрагируют толуолом (100 мл). Толуольные растворы соединяют и промывают водой (200 мл). Для сушки раствора используют сульфат магния и раствор концентрируют при пониженном давлении. Смесь фильтруют, получая названное соединение.

Синтез 3. 21-Гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-дион 21-ацетат.

Карбонат лития (30,92 г) и бромид лития (18,17 г) добавляют к раствору 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-бром-21-гидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-диона (синтез 2, 98,43 г) в диметилформамиде. Твердые вещества смывают в раствор достаточным количеством диметилформамида, но так, чтобы общее количество последнего составляло 350 мл. Реакционную смесь греют в течение 3 ч 40 мин, доводя температуру до 96oC. Затем смесь переносят в капельную воронку, используя 15 мл диметилформамида, а затем в течение 40 мин добавляют к 3,4 мл интенсивно перемешиваемого полунасыщенного водного раствора хлорида натрия. Воронку ополаскивают диметилформамидом (15 мл) и собранный шлам охлаждают ниже 10oC. По истечении 30 мин продукт собирают фильтрованием и тщательно промывают водой (3 раза по 250 мл). Влажные твердые вещества сушат потоком азота, получая названное соединение.

Пример 1. Изомеры 17Z- и 17Е-простого-6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-фтор-20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он-21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I).

Раствор пропионата меди (0,545 г) в тетрагидрофуране (110 мл) добавляют к предварительно охлажденному до -50oC шламу, состоящему из 6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-фтор-21-гидроксипрена-1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-дион-21-ацетата (II, патент США 3210341, пример 1, 1, 20,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл), содержащем диметилимидазолидинон (9,10 мл) и N-триметилсилилимидазол (15,3 мл), делая это в среде азота в течение 5 мин. Суспензию перемешивают в течение 5 мин, затем в течение 40 50 мин медленно по каплям добавляют раствор диизобутилалюмогидрида (25 -ный раствор, 55,27 мл) в толуоле. Реакцию контролируют, проводя тонкослойную хроматографию (тонкослойную хроматографию образца проводят, разбавляя 0,5 мл реакционной смеси тетрагидрофураном (0,5 мл) и элюируя смесью тетрагидрофурана с гептаном (взятыми в соотношении 40:60); у названного соединения (I) Rf 0,64 при добавлении и при завершении восстановления добавление диизобутилалюмогидрида прекращают.

Добавляют имидазол (1,77 г) и реакционной смеси дают нагреться до 20 - 25oC. После достижения температуры в 20 25oC методом тонкослойной хроматографии реакцию проверяют на завершение силилирования.

После завершения силилирования реакцию тушат, добавляя смесь водного раствора уксусной кислоты (1,5-ный раствор, 1250 мл) с толуолом (250 мл), что делают при 0oC. Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 200 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 300 мл) и затем водным насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический слой сушат сульфатом магния и фильтруют. Толуол удаляют при пониженном давлении, получая названное соединение в суммарном количестве 220 мл. Названное соединение используют в реакции окисления (пример 2) без дальнейшей очистки. Получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по CDCl3): d 0,2, 0,9, 1,4, 2,1, 4,5 и 6,24.

Пример 2. 6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Фтор-17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 21дигидроксипрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион -21-ацетат.

Ацетат натрия (0,384 г) добавляют к раствору 6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-фтор-20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он -20-триметилсилилэфир-21-ацетата (I) (пример 1, 23,86 г) в толуоле (полный объем 220 мл), что делают в среде азота. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и по каплям в течение 5 мин добавляют надуксусную кислоту (15,1 мл). Наблюдают экзотермическое выделение тепла с температурой в 5oC. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 30 45 мин, затем проверяют ход реакции посредством тонкослойной хроматографии (смесь этилацетата с гептаном (в соотношении 1:1; у эпоксидного соединения величина Rf несколько ниже, чем у простого силильного эфира (I).

После завершения реакции с целью проверки на наличие пероксидов в течение 5 мин добавляют раствор бисульфита натрия (6,60 г) в воде (84 мл), и температура возрастает с 30 до 40oC. Продукт оседает в виде плотного твердого вещества, которое остается в водном слое при прекращении перемешивания. В течение 5 10 мин добавляют гептан (180 мл) и шлам охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин. Продукт выделяют фильтрованием и тщательно промывают водой (5 раз по 100 мл); получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по CDCl3: d 0,65, 1,4, 2,16, 4,97 и 6,38.

Пример 3. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3 -он-21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I).

Безводный тетрагидрофуран (106 мл) и гексаметилфосфорный триамид (12,2 мл) добавляют к 21-гидрокси-16-метилпрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21-ацетату (II, синтез 3, 5,33 г) и цианиду меди (I) (500 мг), что делают в инертной среде. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при 23oС и затем ее охлаждают ниже -40oC перед добавлением к ней триметилсилилимидазола (4,2 мл) и алюмогидрида лития (95 0,211 г). Реакцию ведут при температуре менее или равной -40oC в течение 3 ч и для завершения восстановления приходится периодически добавлять свежие порции триметилсилилимидазола (1,63 мл) и алюмогидрида лития (0,145 г). Реакционную смесь затем обрабатывают ацетоном (3,50 мл) и имидазолом (0,482 г). Смесь нагревается до 23oC и ее выдерживают при этой температуре в течение 1 ч перед введением водного раствора уксусной кислоты (2-ный раствор, 420 мл) и гексана (250 мл) и энергично перемешивают при 0oC. Эту смесь фильтруют через цеолитовый фильтр, который промывают водным раствором уксусной кислоты (2-ный раствор, 50 мл) и гексаном (200 мл). Две фазы фильтрата разделяют. Водную фазу экстрагируют гексаном (2 раза по 60 мл). Органические фазы соединяют и затем промывают водой (3 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (56 мл). Оставшуюся воду удаляют сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в условиях пониженного давления при 38oC, в результате чего получают названные соединения в виде маслянистой жидкости.

Пример 4. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3-он -21-ацетат-20-триметилсилильного эфира (I)

Диизобутилалюмогидрид (1,50 моль, 16,0 мл) в толуоле добавляют к смеси пропионата меди (I) (0,314 г) с безводным тетрагидрофураном (10,0 мл) и гексаметилфосфотриамидом (5,20 мл) и перемешивают при температуре менее - 60oC в инертной среде. Смесь быстро добавляют к раствору 21-гидрокси-16-метилпрегна-3,20-дион-1,4,9,16-тетраен-21-ацетата (II, синтез 3, 5,71 г) в тетрагидрофуране (75,0 мл) с триметилсилилимидазолом (6,60 мл) и перемешивают при температуре менее -50oC. Реакция идет при этой температуре в течение 4,5 ч, причем на протяжении этого времени пятью порциями добавляют свежий гидрид меди, каждую из которых готовят из пропионата меди (II) (0,157 г), тетрагидрофурана (5,0 мл), гексаметилфосфотриамида (0,91 мл) и диизобутилалюмогидрида (1,5 моля, 3,0 мл). Добавляют имидазол (0,532 г), реакционную сметь нагревают до 20oC и затем перемешивают в течение 14 ч. Смесь выливают в гексан (300 мл) и водный раствор уксусной кислоты (2-ный раствор, 300 мл) и перемешивают энергично при температуре менее 10oC. Получают эмульсию, которую фильтруют через слой цеолита. Две фазы, присутствующие в фильтрате, разделяют в водную фазу экстрагируют гексаном (100 мл). Органические экстракты соединяют и затем промывают водой (4 раза по 100 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Оставшуюся воду удаляют сульфатом натрия. Высушенный гексановый раствор концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают названные соединения в виде маслянистой жидкости. Проводя жидкостную хроматографию маслянистой жидкости, находят, что она представляет собой смесь изомеров 17Z и 17Е, присутствующих в соотношении 46,6:1.

Пример 5. 17способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-Дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион-21-ацетат

Раствор, приготовленный из неочищенного простого 21-гидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он-21 -ацетат-20-триметилсилильного эфира (I, пример 4, 3,906 г) в толуоле (39,0 мл), охлаждают ниже 5oC и добавляют ацетат натрия (0,72 г). Медленно добавляют надуксусную кислоту (5,57 моль, 2,31 мл). Реакционную смесь держат при температуре менее 5oC в течение 3,5 ч. Затем добавляют раствор сульфата натрия (2034 г) в воде (7,50 мл). Смесь с оставленной реакцией перемешивают в течение 19 ч при 23oC. Затем в течение 7 ч порциями добавляют хлористоводородную кислоту (37-ный раствор, 3,75 мл). Затем добавляют гептан (25 мл) и смесь охлаждают до 2oC. Продукт выделяют, фильтруя кислую смесь. Его промывают водой (3 раза по 12 мл) и гептаном (2 раза по 10 мл). Продукт сушат в потоке азота, получая названное соединение. Толуольный слой фильтрата обрабатывают ацетоном (10 мл), затем промывают водой (2 раза по 10 мл), водным раствором бикарбоната натрия (5 -ный раствор, 15 мл) и дополнительно водой (15 мл). Раствор сушат сульфатом магния и затем концентрируют при 50oC при пониженном давлении, получая вторую порцию названного соединения.

Пример 6. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 9способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 11способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-эпокси-20,21-дигидроксипрегна-1,4,17(20)-триен-3-он 21-ацетат-20-триметилсилилоксиэфира (I).

Раствор пропионата меди (0,137 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в среде азота охлаждают на бане из сухого льда и ацетона до -50oC. Гексаметилфосфотриамид (3,64 мл) с последующим добавлением раствора диизобутилалюмогидрида в толуоле (25-ный раствор по весу, 13,3 мл) добавляют к раствору меди в течение 5 10 мин, поддерживая температуру около -50oС. В процессе добавления раствор становится темно-зеленым, а затем светлеет, принимая коричневую окраску. Этот коричневый раствор перемешивают в течение 3 5 мин, затем его добавляют через трубку к охлажденному до -50oC 9способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887, 11способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-эпоксчи-21-гидроксипрегна-1,4,16-триен-3,20-дион-21-ацетата (II, 5,00 г) в тетрагидрофуране (38 мл), содержащему N-триметилсилилимидазол (6,71 мл), что делают на протяжении промежутка времени в 12 мин. Для перехода в раствор способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 207088716-стероидному исходному веществу (II) требуется 1 ч. Раствор перемешивают после прекращения добавления и подвергают проверке методом тонкослойной хроматографии (образец для проведения тонкослойной хроматографии получают разбавлением 0,5 мл pеакционной смеси тетрагидрофураном (0,5 мл) и элюированием смесью тетрагидрофурана с гептаном (взятых в соотношении 40:60; у названного соединения (I) Rf 0,64).

После завершения восстановления добавляют имидазол (0,445 г) и реакционной смеси дают нагреться до 20 25oС, проверяя при этом реакционную смесь на полноту силилирования, что делают методом тонкослойной хроматографии, как это было описано выше.

После завершения силилирования реакцию тушат, добавляя реакционную смесь к находящейся при 0oC смеси водного раствора уксусной кислоты (1,5-ный раствор, 500 мл) с толуолом (125 мл). Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, затем происходит разделение слоев. Водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 100 мл), и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 1200 мл), а затем насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до достижения суммарного объема в 35 мл, где находится названное соединение.

Пример 7. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилилоксиэфира (I).

Раствор пропионата меди (0,572 г) в тетрагидрофуране (10 мл), находящийся в среде азота, охлаждают на бане из сухого льда с ацетатом до -50oC. Раствор диизобутилалюмогидрата в толуоле (25-ный раствор по весу, 58 мл) добавляют к раствору меди на промежуток времени в 5 10 мин, причем в течение всего этого промежутка времени температуру поддерживают около 50oC. В процессе добавления раствор становится темно-зеленым, а затем светлеет, принимая коричневую окраску. Этот коричневый раствор перемешивают в течение 3 5 мин, а затем его через трубку добавляют к находящемуся при -50oC шламу, состоящему из 21-гидроксипрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21ацетата (II, патент США 2864834, пример 1, 20,00 г) в тетрагидрофуране (150 мл), который содержит диметилимидазолидинон (9,54 мл) и N-триметилсилилимидазол (16,0 мл), что делают в течение 25 мин. После завершения добавления раствор перемешивают 10 мин, затем проверяют, проводя тонкослойную хроматографию, как это описано в примере 6.

После завершения восстановления добавляют имидазол (1,86 г) и реакционной смеси дают нагреваться до 20 25oC, после чего методом тонкослойной хроматографии проверяют ход реакции на полноту силилирования.

После завершения силилирования реакцию тушат, добавляя реакционную смесь к находящейся при 0oC смеси водного раствора уксусной кислоты (1,5-ный раствор, 1250 мл) с толуолом (250 мл). Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, а затем слои разделяют. Водной слой экстрагируют толуолом (2 раза по 200 мл), и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 300 мл), а затем насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до достижения суммарного объема в 20 мл, где находятся названные соединения; получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по СDCl3): d 0,2, 0,9, 1,4, 2,08, 4,47 и 6,1.

Пример 8. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидроксипрегна-4,9(11), 17(20)-триен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилоксиэфира (I).

Раствор пропионата меди (0,057 г) в тетрагидрофуране (12 мл), находящийся в среде азота, охлаждают на бане из сухого льда с ацетатом до 50oC. Гексаметилфосфотриамид (1,51 мл) с последующим добавлением диизобутилалюмогидрата в толуоле (25-ный раствор по весу, 5,44 мл) добавляют к раствору меди в течение 5 10 мин, поддерживая при этом температуру около -50oC. Голубой раствор становится темно-зеленым, а затем светлеет, принимая коричневую окраску, что происходит в процессе добавления. Этот коричневый раствор перемешивают в течение 3 5 мин, затем по трубке его добавляют к охлажденному до -50oC шламу, состоящему из 21-гидроксипрена-4,9(11),16-триен-3,20-дион-21-ацетата (II, патент США 2773080, пример 1, 2,00 г) в тетрагидрофуране (25 мл), который содержит N-триметилсилилимидазол (2,71 мл), что делают в течение 7 мин. После завершения добавления раствор перемешивают и проверяют, проводя тонкослойную хроматографию.

После завершения восстановления добавляют имидазол (0,185 г) и реакционной смеси дают нагреться до 20 25oC, после чего, проводя тонкослойную хроматографию, проверяют ход реакции на полноту силилирования.

После завершения силилирования реакцию тушат, добавляя реакционную смесь к находящейся при 0oC смеси водного раствора уксусной кислоты (1,5-ный раствор, 210 мл) с толуолом (50 мл). Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 50 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 50 мл), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до образования твердого вещества, которое кристаллизуют из метанола, получая названные соединения; получают следующий спектр ядерного магнитного резонанса (по (CDCl3): d 0,22, 0,88, 1,37, 2,09, 4,5, 4,55 и 5,75.

Пример 9. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-фтор-20,21-дигидроксипрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильного эфира (I).

Голубой раствор пропионата меди (0,545 г) в тетрагидрофуране (110 мл), находящийся в среде азота, охлаждают до -50oC, используя баню из сухого льда с ацетоном. Раствор диизобутилалюмогидрида в толуоле (25-ный раствор по весу, 55,27) добавляют в течение 5 10 мин, поддерживая при этом температуру около -50oC. Голубой раствор становится темно-зеленым, а затем в процессе добавления осветляется, принимая коричневую окраску. Коричневый раствор перемешивают 3 5 мин, а затем его по трубке добавляют к шламу из 6способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-фтор-21гидроксипрегна-1,4,9(11),16-тетраен-3,20-дион-21-ацетата (1,20 г) в тетрагидрофуране (150 мл), который содержит диметилимидазолидинон (9,10 мл) и N-триметилсилилимидазол (15,3 мл), что делают при предварительном охлаждении до -50oC в течение 25 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин после завершения добавления и контролируют, проводя тонкослойную хроматографию (образец для проведения тонкослойной хроматографии получают разбавлением 0,5 мл реакционной смеси тетрагидрофураном (0,5 мл) и элюированием смесью тетрагидрофурана с гептаном (в соотношении 40:60); у названного соединения (I) Rf 0,64).

После завершения восстановления добавляют имидазол (1,77 г) и реакционной смеси дают нагреться до 20 25oС. После достижения 20 25oC, проводя тонкослойную хроматографию, смесь проверяют на завершение силилирования.

После завершения силилирования реакцию тушат, вводя реакционную смесь в находящуюся при 0oC смесь водного раствора уксусной кислоты (1250 ил) с толуолом (250 мл). Смесь перемешивают в течение 5 10 мин, затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (2 раза по 200 мл) и соединенные органические экстракты промывают водой (2 раза по 300 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, и сульфат магния удаляют фильтрованием. Толуол удаляют, проводя концентрирование при пониженном давлении, в результате чего получают названное соединение; спектр ядерного магнитного резонанса (по СDCl3 был следующим: d 0,2, 0,9, 1,4, 2,1, 4,5 и 6,24.

Пример 10. Изомеры 17Z и 17Е- простого 20,21-гидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11),17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильного эфира (I).

Следуя общей методике примера 4 и внося некритические изменения, но используя при этом 1-силил-1,2,4-триазол вместо триметилсилилимидазола, получают названное соединение в виде смеси изомеров 17Z- и 17Е-, находящихся в соотношении 22,1/1.

Пример 11. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильного эфира (I).

Следуя общей методике примера 4 и внося некритические изменения, но используя при этом 3-силилбензимидазол вместо триметилсилилимидазола, получают названное соединение в виде смеси изомеров 17Z- и 17Е-, находящихся в соотношении 15,8/1.

Пример 12. Изомеры 17Z- и 17Е- простого 20,21-дигидрокси-16способ получения 17е- или 17z-изомеров силильного эфира, патент № 2070887-метилпрегна-1,4,9(11), 17(20)-тетраен-3-он 21-ацетат 20-триметилсилильного эфира (I).

Следуя общей методике примера 4 и внося некритические изменения, но используя при этом 1-силил-2-метилимидазол вместо триметилсилилимидазола, получают названное соединение в виде смеси изомеров 17Z- и 17Е-, находящихся в соотношении 27,4/1.

Класс C07J5/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, и замещенные в положении 21 только одним атомом кислорода, связанным простой связью

кристаллические формы кортексолон-17 -пропионата и способы их получения -  патент 2482190 (20.05.2013)
микробиологический способ получения 21-ацетоксипрегна-1,4,9( 11 ),16-тетраен-3,20-диона из 21-ацетоксипрегна-4,9( 11 ),16-триен-3,20-диона -  патент 2480475 (27.04.2013)
способ получения новых 3 -ацетокси-17 -гидроперокси-16 -метилпрегнанов из 16-20-кетостероидов и способ получения 3 -ацетокси-17 -гидрокси-16 -метилпрегнанов с использованием 3 -ацетокси-17 -гидроперокси-16 -метилпрегнанов -  патент 2418805 (20.05.2011)
терапевтическое средство для лечения гипертензии -  патент 2415147 (27.03.2011)
способ получения 6 -метилгидрокортизона или его 11 -алканоилоксипроизводных (варианты), способ получения 6 -метилпреднизолона или его 11 -алканоилоксипроизводных с использованием полученного 6 -метилгидрокортизона или его 11 -алканоилоксипроизводных -  патент 2337918 (10.11.2008)
применение 17 -ацетат-21-пивалоат 17 ,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину -  патент 2326673 (20.06.2008)
способ получения 7 -метилстероидов, соединение -  патент 2305105 (27.08.2007)
способ получения 6 -метилгидрокортизона -  патент 2297423 (20.04.2007)
полугидрат 16 альфа-бромо-3 бета-гидрокси-5 альфа-андростан-17-он, способ его получения, фармацевтические композиции, применение соединений -  патент 2295534 (20.03.2007)
противоопухолевое средство для перорального применения и способ его получения -  патент 2292209 (27.01.2007)

Класс C07J51/00 Нормальные стероиды с немодифицированным циклопента (а) гидрофенантреновым скелетом, не предусмотренные в группах  1/00

Наверх