3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота, повышающая выживаемость животных при индуцированной ишемии почки

Формула изобретения

3-Изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота формулы



повышающая выживаемость животных при индуцированной ишемии почки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к диуретикам.

Известны 3-R-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойные кислоты (патент США N 3985777, кл. C 07 D 307/38, 1976), проявляющие диуретическую активность, но профилактическое их действие при ишемии почки не обнаружено.

Целью изобретения является изыскание в ряду 3-R-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойных кислот соединения, проявляющего не только высокую диуретическую и салуретическую активность, но и обладающего при этом профилактическим действием при ишемии почки.

Следует отметить, что в патентной литературе отсутствуют сведения о профилактическом действии веществ при ишемии почки.

По механизму диуретического действия заявляемое соединение - 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота относится к петлевым диуретикам, поэтому в качестве прототипа выбран типичный петлевой диуретик - фуросемид.

3-Изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту получают следующим способом.

Смесь 3,08 г (10 ммоль) 3-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 0,95 г (11 ммоль) свежеперегнанного изовалерианового альдегида, 1,56 г (11 ммоль) эфирата трифторида бора, 30 мл метанола и 0,5 г 10%-ного палладия на активированном угле гидрируют при 20 25^oC и давлении 1,1 атм до поглощения 10 ммол водорода. Катализатор отфильтровывают, промывают 10 мл метанола и к объединенному фильтрату добавляют 160 мл воды. Осадок отфильтровывают и растворяют в 15 мл 1М водного раствора гидроксида натрия. Раствор фильтруют и фильтрат подкисляют 10-ной соляной кислотой до рН 4. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отрицательной реакции на хлорид-ион. сушат при 105^oC и получают 3,2 3,3 г (85 88) мелкокристаллического продукта белого цвета. Т. пл. 236 238^oC (40-ный водный изопропиловый спирт). Найдено, N 7,23; S 8,26. C₁₈H₂₂N₂O₅S. Вычислено, N 7,40; S 8,47. ИК-спектр, , см^-1: 3400, 3367, 3250 (NH, OH); 3050 (C-H аром.); 2942, 2900, 2850, 2800, 1430 1405 (С-Н алиф.); 1680 (СООН); 1325, 1150 (SO₂NH); а также полосы поглощения 1580, 1485, 1280, 1260, 1190, 1070, 1010, 870, 830, 730. ПМР-спектр, 6, м.д. 0,6 2,5 (11H, m, CH CH CH(CH)); 5,01 (1H, т, NH); 6,8 7,7 (9H, m, H аром. SO₂NH₂).

Диуретическая и салуретическая активность 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты была изучена в опытах на собаках в сравнении с фуросемидом. Опыты были проведены на беспородных собаках-самках массой 18 20 кг, у которых предварительно на кожу передней брюшной стенки были выведены устья мочеточников. Исследуемые соединения вводили собакам внутривенно в виде водных растворов натриевых солей объемом 1 мл с такой концентрацией, чтобы дозы составляли 1,0, 0,1 и 0,01 мг/кг. Диурез и салурез собак характеризовали средней скоростью выведения воды и ионов натрия и калия за период 2 часа от начала опыта. Контрольные значения величин получены при внутривенном введении собакам 1 мл физиологического раствора. Полученные данные представлены в табл.1.

Как видно из табл. 1, 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота и фуросемид при внутривенном введении в дозе 1,0 мг/кг оказывают одинаковое диуретическое и салуретическое действие на собак. Но уже в дозе 0,1 мг/кг предполагаемого соединение оказывает более сильное диуретическое и натриуретическое действие чем фуросемид. При внутривенном введении заявляемого соединения в дозе 0,1 мг/кг диурез возрастает в 5,7 раза и натриурез в 9,2 раза, а при действии фуросемида в той же дозе эти показатели возрастают соответственно лишь в 4,0 и 4,2 раза. При внутривенном введении заявляемого соединения в дозе 0,01 мг/кг наблюдается статистически достоверное увеличение диуреза в 2,7 раза и натриуреза в 6,4 раза по сравнению с контролем, в то время как фуросемид в этой дозе не вызывает статистически значимого изменения показателей диуреза и салуреза. Ориентировочная оценка терапевтической дозы заявляемого соединения при внутривенном применении дает величину 1 2 мг для взрослого человека. Известно, что терапевтическая доза фуросемида при парантеральном применении составляет 40 мг для взрослого человека (Машковский М.Д. Лекарственные средства: М. Медицина, 1987, ч. 1, с. 482).

Таким образом, 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота по диуретической активности в эквивалентных дозах превосходит фуросемид в 20

40 раз и сравнима с наиболее активным из петлевых диуретиков буметанидом, разовая доза которого для взрослого человека составляет 1 2 мг (Branch R.A. Read P.R. Levine D. et. al. Clin. Pharmacol. Ther. v. 19, 1976, p. 538).

Профилактическое действие 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты при ишемии почки исследовали на белых крысах обоего пола массой 120 220 г. Количество животных в опытной и контрольной группах 28. Каждую крысу оперировали под эфирным наркозом в стерильных условиях, удаляя ей правую почку. Кровообращение левой почки выключали на 2,5 ч путем пережатия почечной ножки сосудистым зажимом. Крысам опытной группы за 20 мин до наложения зажима вводили внутримышечно 0,1-ный раствор 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты в дозе 5 мг/кг. После ушивания разрезов крыс опытной и контрольной групп содержали в клетках на обычном рационе. Гибель крыс наблюдалась на 2 8 день в результате развития острой почечной недостаточности. Число крыс, погибших в первые сутки после операции, в приведенные в таблице данные не входит. Наблюдение за животными проводилось в течение 10 дней после начала опыта. В табл. 2 приведены данные по выживаемости крыс опытной и контрольной групп.

Изучение острой токсичности заявляемого соединения на мышах показало. ЛД₅₀ составляет 3600 мг/кг. Таким образом, предлагаемое соединение относится к 4 классу токсичности, т. е. к классу нетоксичных соединений.

Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что 3-изопентиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота имеет преимущества перед фуросемидом, поскольку по диуретической и салуретической активности превосходит последний в 20 40 раз и относится к классу нетоксичных соединений. Соединение обладает сравнимой с буметанидом диуретической активностью и, кроме того, проявляет профилактическое действие при ишемии почки.