способ получения соединения пенема или карбапенема и соединение карбапенема

Классы МПК:C07D499/04 получение
C07D499/887 с гетероатомом или атомом углерода с тремя связями (одна из которых может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положение 3
C07D477/20 атомы серы
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Санкио Компани Лимитед (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
1993-09-08
публикация патента:

Сущность изобретения: соединение пенема или карбопенема общей формулы (I), где R1 - H или карбоксизащитная группа, R2 и R3 независимо друг от друга означают Н или группу -С(СH3)(OR6)R5, в котоpой R5 - H, R6 - H или гидроксизащитная группа, Х - S, > СН R7, где R7 - H или (C1 - C6) алкил; А - (С1 - C6) алкил, необязательно замещенный NH2- или защищенной NH2-группой, фенил (С1 - C6) алкил, необязательно замещенный NO2 группой; фенил, необязательно замещенный группой -С(O)NR8R9, в которой R8 и R9 независимо друг от друга означают (С1 - C6) алкил, или R8 и R9, взятые вместе, означают -(СН2)6-группу; гетероциклическая группа формулы (Ia); получают взаимодействием соединения общей формулы (II), в которой R1 - R3, X - имеют вышеуказанные значения, R4 - необязательно замещенный (C1 - C6) алкил, необязательно замещенный фенил; с соединением АSH, где А - имеет вышеуказанные значения, в присутствии солей металлов II или III группы. 2 c. и 31 з.п. ф-лы, 4 табл.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Формула изобретения

1. Способ получения соединения пенема или карбапенема общей формулы I

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R1 водород или карбоксизащитная группа;

R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и группы общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 водород, R6 водород или гидроксизащитная группа;

Х сера или группа общей формулы >CHR7, где R7 водород или С1 С6-алкил;

А С1 С6-алкил, необязательно замещенный амино или защищенной аминогруппой, фенил -С1 С6-алкил, в котором фенил необязательно замещен NO2-группой, фенил, необязательно замещенный группой -C(O)-NR8R9, в которой R8 и R9 независимо друг от друга представляют С16-алкил, или R8 и R9, взятые вместе, представляют -(СН2)6-группу; гетероциклическую группу общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где B водород, кислород, образующий вместе с углеродом кольца карбоксигруппу, группу -C(O)-NR8R9, в которой R8 и R9 каждый независимо друг от друга представляет С1 С6-алкил, гетероциклическую группу общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R20 С1 С6-алкил, замещенный защищенной гидроксигруппой, или гетероциклическую группу общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R28 и R29 независимо представляют водород или аминозащитную группу,

В1 С1 С6-алкил, аминозащитная группа или группа общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R16 и R17 представляют независимо друг от друга С1 С6-алкил или аминозащитную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R1, R2, R3 и Х имеют указанные значения;

k 1 или 2;

R4 С1 С6-алкил, необязательно замещенный защищенной аминогруппой, или фенил, необязательно замещенный группой формулы -C(O)-NR8R9, в которой R8 и R9 независимо представляют С1 С6-алкил, или R8 и R9, взятые вместе, представляют группу -(СН2)6-,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III АSH, где А имеет указанные значения, в присутствии соли металла II или III группы, представляющей собой соединение, выбранное из группы, состоящей из галогенида кальция или магния или его комплекса с ди(С1 С6)-алкиловым эфиром, амида кальция или магния общей формулы R33R34N-MeX, где Ме кальций или магний, Х галоген, R33 и R34 независимо друг от друга С1 - С6-алкил с прямой или разветвленной цепью или С3 - С7-циклоалкил, смеси галогенида кальция или магния или его комплекса с ди(С1 С6)-алкиловым эфиром с диизопропиламидом лития, или соли алюминия или бора общей формулы R33R34N-Me(R36)2, где R33 и R34 имеют указанные значения, R36 - C1 С6-алкил, Ме алюминий или бор, и при необходимости удаляют любые защитные группы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии соли металла, выбранной из группы, содержащей комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром, броммагнийциклогексилизопропиламид, броммагнийдиизопропиламид, броммагнийдиэтиламид, смесь диизопропиламида лития с комплексом бромида магния с диэтиловым эфиром или диэтилалюминийдиизопропиламид.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II и меркаптан общей формулы III используют в молярном соотношении 1:1 3.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль металла II или III группы используют в количестве 1 20 моль на 1 моль соединения общей формулы II.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II и меркаптан общей формулы III используют в молярном соотношении 1:1 3, а соль металла II или III группы используют в количестве 1 20 моль на 1 моль соединения общей формулы II.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соль металла представляет собой соединение, выбранное из группы, содержащей комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром, броммагнийциклогексилизопропиламид, броммагнийдиизопропиламид, броммагнийдиэтиламид, смесь диизопропиламида лития с комплексом бромида магния с диэтиловым эфиром или диэтилалюминийдиизопропиламид.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 водород или карбоксизащитная группа, выбранная из группы, состоящей из С1 - С6-алкильной группы, фенилалкильной группы, представляющей собой C1 C4-алкильную группу, замещенную по крайней мере одной фенильной группой, C2 C6-алкенильной группы, необязательно замещенной одним или более атомами галогена, галоид-C1 - C6-алкильная группа, тризамещенная силилэтильная группа, в которой все три, или два, или один из заместителей представляют C1 - C5-алкильные группы, и один или два из заместителей представляют фенильные группы, ацилоксиалкильная группа, в которой ацильная часть представляет алканоильную группу, имеющую 1 6 атомов углерода, и алкильная часть имеет 1 6 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой алкокси и алкильная части каждая имеет 1 6 атомов углерода, циклоалкоксикарбонилоксиалкильная группа, в которой циклоалкильная часть имеет 3 7 атомов углерода и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из ряда, содержащего С1 С6-алкил, С1 - С6-алкокси, С2 С7-алкоксикарбонил, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, нитрогруппу или группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 имеют указанные значения, а алкильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода, (5-алкил или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, в которой алкильная часть имеет 1 4 атомов углерода, или 3-фталидильной группы.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и группы общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 водород;

R6 водород или гидроксизащитная группа, выбранная из ряда, содержащего замещенную силильную группу, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбранных из С1 С6-алкильной группы и фенильной группы, фенилалкильная группа, в которой алкильная группа, имеющая 1 4 атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, фенилалкилоксикарбонильная группа, в которой фенилалкильная часть определена выше, алкенилоксикарбонильная группа, в которой алкенильная часть имеет 2 6 атомов углерода и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним атомом галогена, алкоксикарбонильная группа, которая имеет 2 7 атомов углерода, замещенная силилалкоксикарбонильная группа, в которой алкоксикарбонильная часть и замещенная силильная часть определены выше, кислородсодержащая гетероциклическая группа, алкоксиалкильная группа, в которой алкокси и алкильная части каждая имеет 1 6 атомов углерода, замещенная силилалкоксиалкильная группа, в которой алкоксиалкильная и замещенная силильная части определены выше, или алканоильная или галоидалканоильная группа, имеющая не более 6 атомов углерода.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что Х сера или группа общей формулы >CHR7, где R7 водород или C1 C4-алкильная группа,

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что А C1 - C4-алкильная группа, необязательно замещенная амино- или защищенной аминогруппой, фенильная группа или фенилалкильная группа, определенная в п.1.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 водород или карбоксизащитная группа, выбранную из С1 С4-алкильной группы, C2 C4-алкенильной группы, фенилалкильной группы, представляющей алкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода и замещенную по крайней мере одной фенильной группой, галоидалкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, тризамещенной силилэтильной группой, в которой все три или два из заместителей представляют C1 C4-алкильные группы, и один из заместителей представляет фенильную группу, ацилоксиалкильной группы, в которой ацильная часть представляет алканоильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода, алкоксикарбонилоксиалкильной группы, в которой алкокси и алкильная часть каждая имеет от 1 до 4 атомов углерода, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метильной группы, или 3-фталидильной группы.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и групп общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 водород;

R6 водород или гидроксизащитная группа, выбранная из замещенной силильной группы, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбранных из С1 С4-алкильных групп и фенильных групп, фенилалкильной группы, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, алкоксикарбонильной группы, которая имеет от 2 до 7 атомов углерода, тетрагидропиранильной группы, алкоксиалкильной группы, в которой алкокси и алкильная часть каждая имеет от 1 до 4 атомов углерода, алканоильной или галоидалканоильной группы, которая имеет от 2 до 5 атомов углерода.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что Х сера или группа общей формулы >CHR7, где R7 водород или C1 C2-алкильная группа.

14. Соединение карбапенема общей формулы IV

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R1 водород или карбоксизащитная группа;

R41 водород или гидроксизащитная группа;

R42 С1 С6-алкильная группа;

R43 водород;

R45 и R46 независимо С1 - С6-алкильные группы;

j 1 или 2.

15. Соединение по п. 14, где R1 водород или карбоксизащитная группа, выбранная из С1 С6- алкильной группы, фенилалкильной группы, представляющей C1 C4-алкильную группу, замещенную по крайней мере одной фенильной группой, C2 C6-алкенильной группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, галоидалкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, тризамещенной силилэтильной группы, в которой все три, или два, или один из заместителей представляют C1 - C5-алкильные группы, и один или два из заместителей представляют фенильные группы, ацилоксиалкильной группы, в которой ацильная часть представляет алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиалкильной группы, в которой алкокси и алкильная часть каждая имеет от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкоксикарбонилоксиалкильной группы, в которой циклоалкильная часть имеет от 3 до 7 атомов углерода и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из ряда, содержащего С1 - С6-алкил, С1 С6-алкоксил, С2 - С7-алкоксикарбонил, галоген, циано-, гидрокси-, нитрогруппу или группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 имеют указанные значения, а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, (5-алкил или 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной группы, в которой алкильная часть имеет от 1 до 4 атомов углерода, или 3-фталидильной группы.

16. Соединение по п.14, где R41 водород или гидроксизащитная группа, выбранная из замещенной силильной группы, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбранных из С1 - С6-алкильной и фенильной групп, фенилалкильной группы, в которой алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, фенилалкилоксикарбонильной группы, в которой фенилалкильная часть определена выше, алкенилоксикарбонильной группы, в которой алкенильная часть имеет от 2 до 6 атомов углерода и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним атомом галогена, алкоксикарбонильной группы, которая имеет от 2 до 7 атомов углерода, замещенной силилалкоксикарбонильной группы, в которой алкоксикарбонильная часть и замещенная силильная часть определены выше, кислородсодержащей гетероциклической группы или алкоксиалкильной группы, в которой алкокси и алкильная часть каждая имеет от 1 до 6 атомов углерода, замещенной силилалкоксиалкильной группы, в которой алкоксиалкильная и замещенная силильная части определены выше, или алканоильной или галоидалканоильной группы, имеющей не более 6 атомов углерода.

17. Соединение по п.14, где R42 C1 - C4-алкильная группа.

18. Соединение по п. 16, где R45 и R46 независимо представляют С1 С4-алкильные группы.

19. Соединение по п. 16, где R41 водород или гидроксизащитная группа, выбранная из замещенной силильной группы, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбранных из С1 - С4-алкильной и фенильной групп, фенилалкильной группы, в которой алкильная группа, имеющая 1 или 2 атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, фенилалкилоксикарбонильной группы, в которой фенилалкильная часть определена выше, алкенилоксикарбонильной группы, в которой алкенильная часть имеет от 2 до 4 атомов углерода, алкоксикарбонильной группы, которая имеет от 2 до 5 атомов углерода, тетрагидропиранильной группы, алкоксиалкильной группы, в которой алкокси или алкильная часть каждая имеет от 1 до 4 атомов углерода, алканоильной или галоидалканоильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода.

20. Соединение по п.17, где R42 C1 - C2-алкильная группа.

21. Соединение по п.18, где R45 и R46 независимо С1- или С2-алкильные группы.

22. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио) -1-метил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

23. Соединение по п. 14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

24. Соединение по п. 14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)- 1-метил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

25. Соединение по п. 14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

26. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

27. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

28. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил) фенилтио] -1-метил-6-(1- триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

29. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил) фенилсульфинил] - 1-метил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3 -карбоксилат.

30. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2- (1 -пергидроазепинилкарбонил) фенилсульфонил]-1- метил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

31. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2- (1-пергидроазепинилкарбонил)фенилтио] -1-метил-6-(1-гидроксиэтил)-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

32. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2- (1-пергидроазепинилкарбонил)- фенилсульфинил]-1-метил-6-(1-гидроксиэтил)- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

33. Соединение по п.14, представляющее собой 4-нитробензил 2-[2- (1-пергидроазепинилкарбонил) фенилсульфонил] -1-метил-6-(1-гидроксиэтил)- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

Приоритет по признакам:

09.09.92. Соединение общей формулы I по п.1, где Х группа общей формулы способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 где R7 С1 С6-алкил, R1 определен в п.1, R2 группа общей формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 водород, R6 водород или гидроксизащитная группа, R3 водород, А группы общих формул

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где PNZ защитная группа 4-нитробензилоксикарбонил;

промежуточное соединение общей формулы II по п.1, где Х, R1 - R3 и А имеют указанные значения, k 1 или 2, R4 фенил, замещенный группой -C(O)NR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга представляют собой С1 C6 алкил, или R8 и R9, взятые вместе, означают группу -(СН2)6-, промежуточное соединение общей формулы III по п.1, где А имеет указанные значения; соль металла по п.1, в которой металл II группы представляет собой магний; cоединение общей формулы IV по п.14.

04.12.92. Соединение общей формулы I по п.1, где R1 R3, X и А имеют остальные значения по п.1; промежуточные соединения общих формул II и III по п. 1, где R1 R4, X имеют остальные значения по п.1; cоли металлов II или III группы за исключением солей магния, приведенные в п.1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ряда карбапенемовых и пенемовых соединений, которые пригодны в качестве антибиотиков. Изобретение также относится к ряду новых промежуточных соединений, используемых в этом способе.

Пенемовые и цефемовые антибиотики известны уже много лет и имеют важное значение для контролирования и профилактики инфекционных заболеваний. Сравнительно недавно были найдены приносящие большую пользу пенемовые и карбапенемовые антибиотики. Пенемовые и карбапенемовые соединения имеют основную структуру, одинаково относящуюся к обоим типам соединений, которая может быть представлена формулой (А):

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 (А)

в которой Z обозначает атом серы или группу формулы > CH2, которая необязательно может быть замещена алкильной или алкоксиальной группой. Те соединения, где Z обозначает атом серы, представляют собой пенемовые соединения, а те, в которых Z обозначает группу формулы >CH2 или замещенную группу формулы >CH2, являются карбапенемовыми соединениями. В соответствии с рекомендациями International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), рассматриваемые здесь соединения имеют полусистематическое название, используя пенем и каpбапенем в качестве исходного (основного) соединения. Во избежание всяких сомнений, в вышеуказанной формуле (А) указаны соответствующие цифры в периферийной нумерации системы, которые используются при описании соединений изобретения.

Отдельные соединения, содержащие тиольную группу в 2-положении пенемового или карбапенемового соединения, известны и имеют значение в качестве антибиотиков. Многие такие соединения получаются синтетическим путем. В частности, 1 способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-карбапенемовые производные, которые представляют большой интерес в этой области, нужно получать синтетическим путем, поскольку не найден микроорганизм, выделяющий их. Отличный способ синтеза таких соединений, в котором преодолевается множество недостатков прежних способов, описан в заявке на патент Японии Коkai N Неi 1-25780 и включает окисление атома серы в 2-положении карбапенема до S-оксида (т.е. сульфинильной или сульфонильной группы) и затем замену полученной сульфинильной или сульфонильной группы желательной меркапто-группой, например, как показано в следующей реакции:

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Однако когда эту реакцию осуществляют обычным способом, при котором используют органическое основание, то во многих случаях образующаяся путем реакции замещения сульфеновая кислота вызывает образование различных видов побочных продуктов, следствием чего является низкий реакционный выход. Например, при реакции присоединения-отщепления, согласно вышеприведенной реакционной схеме, выход составляет 22% как указано в заявке на патент Японии Kokai N Hei 1 25780.

Заявителями в настоящее время найдено, что, если реакцию осуществляют в присутствии соли металла II или III группы периодической системы элементов вместо органического основания, то выход может быть значительно увеличен и можно достигать выходов 40 80% и более (иногда выше 90%), вместо выхода, в лучшем случае, около 20% достигаемого в уровне техники.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является способ получения 2-замещенных тио-производных.

Далее, более конкретно, предметом изобретения является способ получения таких соединений с высокими выходами.

Другие предметы и преимущества изобретения явствуют из последующего описания.

Hастоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 (I)

где R1 обозначает атом водорода или защитную для карбоксильной группы группу,

R2 и R3, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1 6 С-атомами и группы формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 обозначает атом водорода или метильную группу, и R6 обозначает атом водорода или защитную для гидроксильной группы группу; или

R2 и R3 вместе обозначают группу формулыС(СН3)CH2OR6, где R6 имеет вышеуказанное значение,

X обозначает атом серы или группу формулы >CHR7, где R7 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, и А обозначает:

алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей нижеопределенные заместители А;

арильную группу, как определенная ниже;

аралкильную группу, в которой алкильная группа с 1 6 С-атомами замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как определенная ниже;

гетероциклическую группу с 3 10 атомами в кольце, причем, по меньшей мере, один из указанных атомов представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу; указанная группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители В у атомов углерода, заместители B1 у атомов азота, а атомы кислорода образуют сульфинильную или сульфонильную группу с атомами серы, причем все эти заместители определены ниже; конденсированную гетероциклическую группу, в которой гетероциклическая группа, как указанная выше, конденсирована с нижеопределяемой арильной группой;

алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенную гетероциклическую группу и конденсированную гетероциклическую группу;

причем указанные арильные группы представляют собой ароматические карбоциклические группы с 6 14 С-атомами и незамещены или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные ниже;

указанные заместители А выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, амино-группы, защищенные амино-группы, группы формулы -С(=NR10)NR11R12, где R10, R11 и R12, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы и алкильные группы с 1 6 С-атомами, или R11 и R12 вместе обозначают группу формулы -(CH2)n, где n обозначает целое число 2 6, или R10 и R11 вместе обозначают группу формулы -(СН2)p-, где p обозначает 2 или 3 и

группы формулы -NR13C(=NR14)R15,

где R13 и R14, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы и алкильные группы с 1 6 С-атомами, и

R15 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами, аминогруппу или защищенную аминогруппу; или любые два радикала из R13, R14 и R15 вместе обозначают группу формулы -(СН2)p-, где p равно 2 или 3,

указанные заместители В выбираются из группы, включающей: алкильные группы с 1 6 С-атомами; алкоксиальные группы с 1 6 С-атомами; гидроксильные группы; атомы галогенов; цианогруппу; нитрогруппы; алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами; карбоксильные группы; атомы кислорода, образующие с циклическим атомом углерода карбонильную группу; циклоалкильные группы и 3 7 атомами углерода в кольце; алкоксиалкильные группы, где алкоксильная и алкильная части обе, содержат по 1 6 С-атомов; алкоксикарбонилалкильные группы, где алкоксиальная и алкильная части обе содержат по 1 6 С-атомов; цианоалкильные группы, где алкильная часть содержит 1 6 С-атомов; галогеналкильные группы с 1 6 С-атомами; алканоилоксигруппы с 1 6 С-атомами; азидогруппы, алкилтиогруппы с 1 6 С-атомами; алкилсульфинильные группы с 1 6 С-атомами; алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами; группы формулы -NR8R9 и групп формулы -CONR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с 1 6 С-атомами и фенильные группы, или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где q и s, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 5, а r обозначает 0 или 1, при условии, что (q + s) представляет собой целое число, по меньшей мере 2, и

группы формулы (В I), B II), (B III), (B IV), (B V), (B VI), (B VII), (B VIII) и (В IX): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где "а" обозначает 1, 2 или 3; "b" обозначает 0, 1 или 2, "с" обозначает 0 или 1. "d" обозначает 0, 1 или 2, "е" обозначает 0, 1 или 2, "f" обозначает 0, 1 или 2, "g" обозначает 0, 1 или 2, "h" обозначает 0, 1 или 2.

R20 обозначает атом водорода, защитную для аминогруппы группу, группу формулы -СOR26, где

R26 обозначает алкильную группу с 1-6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители А,

группу формулы -С(= NR16)R17, где R16 и R17, независимо друг от друга, обозначают группу, включающую атомы водорода, алкильную группу с 1-6 С-атомами, аминогруппы, защищенные аминогруппы, и защитные для аминогруппы группы;

незамещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1-6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Д, определенные ниже;

R21 и R22, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1-6 С-атомами, гидроксильные группы и защищенные гидроксильные группы;

R27 обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-6 С-атомами;

R28 и R28, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1-6 С-атомами, защитные для аминогруппы группы, аминогруппы, защищенные аминогруппы формулы -С(=NR16)R17, где R16 и R17, имеют вышеуказанное значение,

R30 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или замещенную алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидроксильные группы и защищенные гидроксильные группы;

R31 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или защитную для аминогруппы группы;

R32 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами или группу формулы -NR28R29, где R28 и R29 имеют вышеуказанное значение;

E означает имидазолильную группу или триазолильную группу;

W обозначает ароматическую гетероциклическую группу с 5 7 атомами в кольце, из которых 1 4 атома представляют собой атомы азота, причем указанная ароматическая гетероциклическая группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одной алкильной группой с 1 6 С-атомами;

Q, Q1, Q2 и Q3, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей группы формулы >CH и >N,

вышеуказанные заместители В1 выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами, защитные для аминогруппы группы, группы формулы -С= NR16)R17, гдe R16 и R17 имеют вышеуказанное значение, защитные для аминогруппы группы и группы формулы -CONR18R19, где R18 и R19, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами и карбоксильные ацильные группы;

вышеуказанные заместители С выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами, алкоксильные группы с 1 6 C-атомами, атомы галогенов, алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами, группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение; цианогруппы, гидроксильные группы и нитрогруппы;

вышеуказанные заместители Д выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, карбоксильные группы, защищенные карбоксильные группы, цианогруппы, алкоксильные группы, защищенные карбоксильные группы, цианогруппы, алкоксильные группы с 1 6 С-атомами, алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами, группы формулы -NHCOR23, -NR24R25, -CONR24R25 или -OCONR24R25, где R23, R24 и R25, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, и алкильные группы с 1 6 С-атомами; и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, причем способ включает взаимодействие соединения формулы (II):

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R1, R2, R3 и Х имеют вышеуказанные значения, "k" обозначает 1 или 2 и R4 обозначает:

алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Е, определенные ниже;

алкенильную группу с 2 6 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем из группы, включающей нижеопределенные заместители Е;

арильную группу, определенную выше;

аралкильную группу, в которой алкильная группа с 1 6 С-атомами замещена, по меньшей мере, вышеуказанной одной арильной группой; циклоалкильную группу с 1 7 С-атомами, которая незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенные заместители С;

ароматическую гетероциклическую группу с 5 7 атомами в ароматическом кольце, причем, по меньшей мере, один из вышеуказанных атомов представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей азот, кислород и серу, и причем вышеуказанная группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеопределенных заместителей С;

конденсированную гетероциклическую группу, в которой вышеопределенная ароматическая гетероциклическая группа конденсирована с арильной группой, определенной выше; или

алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей ароматические гетероциклические группы и конденсированные гетероциклические группы, определенные выше; и

вышеуказанные заместители Е выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, аминогруппы и защищенные аминогруппы;

с соединением формулы (III): ASH (III),

где А имеет вышеуказанное значение, и, если желательно, удаление любых защитных групп, где усовершенствование заключается в осуществлении реакции вышеуказанного соединения формулы (I) с вышеуказанным соединением формулы (III) в присутствии соли металла II или III группы периодической системы элементов.

Некоторые из соединений формулы (II), используемых в качестве исходного материала в вышеуказанной реакции, являются новыми соединениями и также составляют часть настоящего изобретения. Эти новые соединения представляют собой таковые формулы (IV):

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R1 имеет вышеуказанное значение,

R41 обозначает атом водорода или защитную для гидроксильной группы группу,

R42 обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами, алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, атом галогена, арильную группу, как определенная выше, или арилоксигруппу, в которой арильная часть такая, как определенная выше.

R43 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами, алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, и гидроксильную группу, атом галогена цианогруппу, нитрогруппу или группу формулы -NR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение:

R45 и R46, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами и арильные группы, как определенные выше, или R45 и R46 вместе образуют группу формулы -(СН2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целевые числа от 1 до 5, и "r" обозначает 0 или 1,

Y обозначает атом кислорода или атом серы, и

"j" обозначает 0, 1 или 2,

а также его фармацевтически приемлемых, солей и сложных эфиров.

Подобное описание изобретения.

В соединениях формул (I), (II) и (IV), где R1 обозначает защитную для карбоксильной группы группу, эта группа может быть любой группой, обычно используемой в синтезе способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-лактамных антибиотиков, и, в случае соединений формул (II) и (IV), которые являются просто промежуточными соединениями, нет никакого особого ограничения; в случае целевых соединений формулы (I), которые могут быть использованы в терапии, нужно заботиться о выборе защитной группы, если защитная группа присутствует. Более предпочтительно, в случае соединений формулы (I), R1 обозначает атом водорода или сложноэфирную группу, как описано более подробно далее. Примерами таких защитных групп являются следующие группы:

низшие алкильные группы с 1 6 С-атомами, предпочтительно с 1 4 С-атомами, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы; из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метильная, этильная, и трет.-бутильная группы;

аралкильные группы, которые являются предпочтительно алкильными группами с 1 4, предпочтительно с 1 3, наиболее предпочтительно с одним или двумя, и преимущественно с одним, С-атомами, замещенными, по меньшей мере, одной (более предпочтительно одной, двумя или тремя) арильными группами, как определенные выше, такие как бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-нитробензил, 2-нитробензил, 1-нафтилметил, a-метилбензил, способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555,способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-диметилбензил, 1-фенилэтил, фенетил (т.е. 2-фенилэтил), 3-фенилпропил и 4-фенилбутил, из которых предпочтительны бензильная, дифенилметильная, 4-нитробензильная и 2-нитробензильная группы;

алкенильные группы с 2 6, предпочтительно 3 или 4, С-атомами, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, такие как винильная, аллильная, 2-хлораллильная или 2-метилалильная группы;

галогеналкильные группы с 1 6, предпочтительно 1 4, С-атомами, такие как трифторметильная, трихлорметильная, дифторметильная, дихлорметильная, дибромметильная, фторометильная, хлорметильная, бромметильная, иодметильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, 2-бромэтильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная, 2,2-дибромэтильнапя, 3-хлорпропильная, 3,3,3-трихлорпропильная, перфторэтильная, 4-фторбутильная, 5-бромпентильная, 6-хлоргексильная и 6,6,6-трифторгексильная группы, предпочтительно 2,2,2-трихлорэтильная или 2,2,2-трибромэтильная группа; и тризамещенные силилэтильные группы, в которых все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы с 1 5, предпочтительно 1 4, С-атомами, и ни один, один или два из заместителей являются арильными группами, как определенные выше, но предпочтительно фенильной или замещенной фенильной группами; предпочтительно: 1- или 2-(три)низший алкил(-силил)-этильные группы, такие как 2-(триметилсилил)-этильная, 2-(триэтилсилил)-этильная, 2-(изопропилдиметилсилил)-этильная, 2-(трет-бутилдиметилсилил)-этильная, 2-(метилдиизопропилсилил)-этильная, 2-(метил-ди-трет-бутилсилил)-этильная и 2-(триизопропилсилил)-этильная группы; и 1- или 2-(три(низший) алкил)-этильные группы, в которых одна или две алкильные группы заменены арильными группами, такие как 2-(дифенилметилсилил)-этильная, 2-(дифенилбутилсилил)-этильная, 2-(дифенил-трет-бутилсилил)-этильная, 2-(дифенилизопропилсилил)-этильная и 2-(фенилдиизопропилсилил)-этильная группы, особенно 2-(триметилсилил)-этильная группа;

ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная часть представляет собой алканоильную группу с 1 6, предпочтительно 1 5, С-атомами, а алкильная часть содержит 1 6, предпочтительно 1 или 2, С-атомов, такие как формилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, 1-гексаноилоксиэтильная, 1-формилоксипропильная, 1-ацетоксипропильная, 1-пивалоилоксипропильная, 1-ацетоксибутильная, 1-ацетоксипентильная и 1-ацетоксигексильная группы, предпочтительно ацетоксиметильная, пивалоилоксиметильная и 1-ацетоксиэтильная группы;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части, каждая содержит 1 6, предпочтительно 1 4, С-атома; такие как этоксикарбонилоксиметильная, 1-(этоксикарбонилокси)-этильная, 1-(изопропоксикарбонилокси)-этильная и трет-бутоксикарбонилоксиметильная группы;

циклоалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная часть содержит 3 7, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода в кольце и может быть незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные выше и проиллюстрированные ниже, но особенно алкильную группу с 1 6, предпочтительно 1 4 и более предпочтительно с одним или двумя, С-атомами; а алкильная часть содержит 1 - 6, предпочтительно 1 4 и более предпочтительно 1 или 2, С-атома, такие как 1-(циклогексилокарбонилокси)-этильная и (1-метилциклогексил)-оксикарбонилоксиметильная группы;

(5-алкилили 5-ариол-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильные группы, в которых алкильная часть содержит 1 4, предпочтительно 1 или 2, С-атома, а арильная часть такая, как определенная выше, но предпочтительно представляет собой фенильную группу; такие как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильная и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильная группы; и 3-фтaлидильная группа.

Вышеуказанные ацилоксиалкильные, алкоксикарбонилоксиалкильные, циклоалкоксикарбонилоксиалкильные, (5-алкил- или 5-арил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильные группы и 3-фталидильная группа способны гидролизоваться ин виво и поэтому особенно предпочтительны, особенно в тех случаях, когда они содержатся в целевом продукте для терапевтического использования.

Когда R2, R3 или R4 обозначают алкильную группу, то она может быть линейной или разветвленной группой с 1 6, предпочтительно 1 - 4, С-атомами, причем в качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильная, пентильную, изопентильную, неопентильную, 2-метилбутильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную, гексильную и изогексильную группы. Из них предпочтительны те алкильные группы, которые содержат 1 4 С-атома, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, и трет-бутильная группы, и более всего предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда R2 и R3 обозначают группу формулы: способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 и R6 обозначает защитную для гидроксильной группы группу, то защитная для гидроксильной группы, группа может быть выбрана среди любых защитных групп, известных для такого рода использования в способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-лактамных антибиотиках. Примеры таких групп даны J. W. Green в "Protective Groups in Organic Synthesis" John Woley and Sous; и J. F. W. Mc Onaie в "Protective Groups in Organic Chemistry, "Plenum Press, раскрытия которых здесь представлены ссылкой на них. Особенно предпочтительными такими защитными группа являются:

замещенные силильные группы, в которых силильная группа содержит вплоть до 3, предпочтительно 3, заместителей, выбираемых из алкильных групп с 1 6 С-атомами и фенильных групп, которые незамещены или имеют, по меньшей мере, один заместитель, выбираемый среди заместителей С, определенных выше и проиллюстрированных ниже: например, триметилсилильная, триэтилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или трет-бутилдифенилсилильная группа;

аралкильные группы, которые представляют собой предпочтительно алкильные группы с 1 4, предпочтительно 1 3, более предпочтительно с одним или двумя и наиболее предпочтительно с одним, С-атомами, которые замещены, по меньшей мере, одним (более предпочтительно одним, двумя или тремя) арильными группами, как определенные выше; такие как бензильная, дифенилметильная, трифенилметильная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная, 2-нитробензильная, 1-нафтилметильная, a-метилбензильная, способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555,способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-диметилбензильная, 1-фенилэтильная, фенетильная, 3-фенилпропильная и 4-фенилбутильная группы, из которых предпочтительны бензольная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная и 2-нитробензильная группы;

оксикарбонильные группы, включающие следующие:

аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть может быть такой же, как определенная и проиллюстрированная выше; предпочтительно "бензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонилдьная и бензгидрилоксикарбонильная группы;

алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть содержит 2 - 6, предпочтительно 2 или 3, С-атома и может быть незамещена или может быть замещена, по меньшей мере, одним (предпочтительно 1 3, более предпочтительно одним) атомом галогена; такие как аллиоксикарбонильная, 2-хлораллилоксикарбонильная и 2-метилаллилоксикаронильная группы;

алкоксикарбонильные группы, которые содержат в целом 2 7 С-атомов и в которых алкильная часть содержит 1 6 С-атомов и может быть любой из вышепроиллюстрированных алкильных групп, и которая может быть незамещена или может быть замещена, по меньшей мере, одним (предпочтительно 1 3, более предпочтительно одним или тремя) атомами галогена; такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трибромэтоксикарбонильная и трет-бутоксикарбонильная группы; и

замещенные силиалкоксикаронильные группы, в которых алкоксикарбонильная часть имеет определенное и проиллюстрированное выше значение, а замещенная силильная часть также имеет определенное и проиллюстрированное выше значение; такие как 2-(триметилсилил)-этоксикарбонильная группа;

простые эфирные группы, включающие следующие:

кислородсодержащие гетероциклические группы, например замещенная и незамещенная тетрагидропиранильная и тетрагидрофуранильная группы, такие как тетрагидропиранильная группа;

алкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части каждая содержат 1 6, предпочтительно 1 4, и более предпочтительно один или два, С-атомов; такие как метоксиметильная и 1-этоксиэтильная группы;

замещенные силилалкоксиалкильные группы, в которых алкоксиалкильная часть имеет определенное и проиллюстрированное выше значение, а замещенная силильная часть также имеет определенное и проиллюстрированноe выше значение; такoе как 2-(триметилсилил)-этоксиметильная группа; и

алканоильные и галогеналканоильные группы, которые содержат 1 6 С-атомов (2 6, в случае галогеналканоильных групп), такие как ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная и хлорацетильная группы.

Когда R7 обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и втор-бутильная группы, и наиболее предпочтительно метильная группа.

Когда R7 обозначает алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой, примерами которой являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси-, и изогексилоксигруппы. Из них предпочтительны алкоксильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и втор-бутоксигруппы, и наиболее предпочтительно метоксигруппа.

Когда А обозначает алкильную группу, то она может быть с линейной или разветвленной цепью группой с 1 6, предпочтительно 1 4, С-атомами, примерами которой являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы. Из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, и наиболее предпочтительно метильная и этильная группы.

Когда А обозначает замещенную алкильную группу, то алкильная часть может быть любой из определенных и проиллюстрированных выше незамещенных групп, а заместители выбираются из заместителей А, которые включают:

гидроксильные группы;

защищенные гидроксильные группы, как таковые, определенные и проиллюстрированные выше в связи со значением R6,

аминогруппы,

защищенные аминогруппы, в которых защитная группа может выбираться из любых защитных для аминогрупп, которые известны в области химии способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-лактамов, и может иметься одна или две такие группы, предпочтительно одна такая группа: например, как:

ацильные группы, включающие алканоильные и галогеналканоильные группы, как определенные выше в связи с защитными или гидроксильной группы группами, которые могут быть обозначены как R6, предпочтительно формальная, ацетильная, хлорацетильная и пропионильная группы, и

арилкарбонильные группы (где арильная часть может быть такой же, как определенная выше и проиллюстрированная ниже), предпочтительно бензоильная группа, и

оксикарбонильные группы, которые могут иметь вышеопределенное значение в связи с защитными для гидроксильной группы группами, которые могут быть обозначены как R6, предпочтительно:

бензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трибромэтоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и 2-(триметилсилил)-этоксикарбонильная группы; группы формулы -С(=NR10)NR11R12 и формулы -NR13C/= NR14/R15, где R10, R11, R12, R13 и R14, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы (например, как определенные и проиллюстрированные выше) и алкильные группы с 1 6 С-атомами (например, как определенные и проиллюстрированные в смеси с алкильными группами, которые могут быть обозначены как А, предпочтительно метильная или этильная группа), или R11 и R12 вместе обозначает группу формулы -(CH2)n-, где "n" обозначает целое число от 2 до 6, или R10 и R11 вместе обозначают группку формулы -(CH2)p-, где "p" обозначает 2 или 3 и R15 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами (например, как определенную и проиллюстрированную в связи с алкильными группами, которые могут быть обозначены как А, предпочтительно метильную, этильную или пропильную группу), аминогруппу или защищенную аминогрупп (например, как определенную и проиллюстрированную выше), или любые два из R13, R14 и R15 вместе обозначают группу формулы -(СН2)p-, где "р" обозначает 2 или 3.

Когда А обозначает арильную группу, то она является карбоциклической ароматической группой с 6 14, предпочтительно 6 10, более предпочтительно 6 или 10 и наиболее предпочтительно 6, атомами углерода в одном или более ароматических кольцах. Группа также может быть незамещена или замещена и, если замещена, то заместители выбираются из группы, включающей заместители С, определенные выше и проиллюстрированные ниже. В случае замещенных групп нет никакого особого ограничения числа заместителей на арильную группу, за исключением тех случаев, когда по существу налагаются ограничения числом замещаемых позиций или возможностью пространственных конфигураций, но, обычно, предпочтительны 1 5 заместителей, более предпочтительны 1 4 заместителя и наиболее предпочтительны 1, 2 или 3 заместителя. Также, когда группа замещена, то предпочтительно, чтобы она далее не была замещена группой, которая также замещена другой арильной группой. Характерными примерами ароматических групп являются фенильная, a- или b-нафтильная, инденильная, фенантренильная и антраценильная группы, из которых предпочтительны ароматические углеводородные группы с 6 10 атомами углерода в кольце, предпочтительно фенильная, a-нафтильная и b-нафтильная группы; наиболее предпочтительна фенильная группа.

Когда арильная группа замещена, заместители выбираются из группы, включающей заместители С, которые представляют собой:

алкильные группы с 1 6 С-атомами, которые могут быть с линейной или разветвленной цепью группами, примерами которых являются:

метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы; из них предпочтительны алкильные группы с 1 4 С-атомами: предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная и изобутильная группы; наиболее предпочтительно метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы и наиболее предпочтительно метильная группа;

алкоксильные группы с 1 6 С-атомами углерода, которые могут быть с линейной или разветвленной цепью группами, примерами которых являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутиокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-этилбутокси-, гексилокси- и изогексилоксигруппы; их них предпочтительны алкоксильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метокси-, -этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и изобутоксигруппы; более предпочтительно метокси-, этокси- и пропоксигруппы и наиболее предпочтительно метоксигруппа;

атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода, особенно атомы фтора, хлора и брома;

алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомами, в которых алкоксильная часть содержит 1 6 С-атомов и может быть любой из алкоксильных групп, определенных и проиллюстрированных выше примерами таких алкоксикарбонильных групп являются: метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, 1-этилпропоксикарбонильная, 4-метилпентилоксикарбонильная, 3-метилпентилоксиккарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 1-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,3-диметилбутоксикарбонильная, 2-этилбутоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная и изогексилоксикарбонильная группы; из них предпочтительны алкоксикарбонильные группы с 1 4 С-атомами, предпочтительно метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы; наиболее предпочтительно метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы;

группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или каждая означает: атом водорода, защитную для аминогруппы группу (например, как определенная и проиллюстрированная выше в связи с группами, которые могут быть включены в заместители А), алкильную группу с 1 - 6 С-атомами (такую как вышепроиллюстрированная группа в связи с заместителями С) или фенильную группу; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 5, а "r" обозначает 0 или 1, при условии, что ("q" + "s") представляет собой целое число, по меньшей мере 2, и цианогруппы, гидроксильные группы и нитрогруппы.

Когда А обозначает аралкильную группу, то она такая же, как определенная выше, и примерами ее являются либо из алкильных группа с 1 6, предпочтительно 1 4, С-атомами, проиллюстрированных выше, и замещенных, по меньшей мере, одной арильной группой, такой как вышепроиллюстрированная. Нет особого ограничения в числе арильных заместителей у алкильной группы, за исключением тех случаев, когда по существу налагаются ограничения числом замещаемых позиций или возможностью пространственных конфигураций, но, обычно, предпочтительны 1 3 арильные группы, более предпочтительны 2 или одна арильные группы и наиболее предпочтительны одна арильная группа. Арильная группа, составляющая часть аралкильной группы, сама может быть незамещена или может быть замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные выше и проиллюстрированные ниже. Кроме того, опять нет особого ограничения числа заместителей у арильной группы, за исключением тех случаев, когда ограничения по существу налагаются числом замещаемых позиций или возможностью пространственных конфигураций, но, обычно, предпочтительно 1 5 заместителей, более предпочтительны 1 3 и наиболее предпочтителен 1 заместитель. Характерными примерами таких групп являются: бензильная, a-нафтилметильная, способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтилметильная, 2-метилбензильная, 3-метилбензильная, 4-метилбензильная, 1,4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 2-метоксибензильная, 3-метоксибензильная, 4-метоксибензильная, 3,4-диметоксибензильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензильная, 2-хлорбензильная, 3-хлорбензильная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильная, способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтилметильная, бензгидрильная (т.е. дифенилметильная), тритильная (т. е. трифенилметильная), фенетильная, 1-фенилэтильная, 1-(способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-этильная, 2-(способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-этильная, 1-фенилпропильная, 2-фенилпропильная, 3-фенилпропильная, 1-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пропильная, 2-(способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пропильная, 3-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пропильная. 1-фенилбутильная, 2-фенилбутильная, 3-фенилбутильная, 4-фенилбутильная, 1-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-бутильная, 2-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555- - -нафтил(-бутильная, 3-(способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-бутильная, 4-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555--нафтил)-бутильная, 1-фенилпентильная, 2-фенилпентильная, 3-фенил-пентильная, 4-фенилпентильная, 5-фенилпентильная, 1-(способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пентильная, 2-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пентильная, 3-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пентильная, 4-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 -нафтил)-пентильная, 5-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-пентильная, 1-фенилгексильная, 2-фенилгексильная, 3-фенилгексильная, 4-фенилгексильная, 5-фенилгексильная, 6-фенилгексильная, 1-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 -нафтил)-гексилная, 2-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555нафтил)-гексильная, 3-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 -нафтил)-гексильная, 4-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-гексильная, 5-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555- нафтил)-гексильная, и 6-(a - или способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-нафтил)-гексильная группы. Из них предпочтительны бензильная, фенетильная, 3-фенилпропильная и 4-фенилпентильная группы, причем более предпочтительны незамещенные аралкильыне группы и наиболее предпочтительны незамещенные бензильные и фенетильная группы.

Когда А обозначает гетероциклическую группу, то она содержит 3 10, более предпочтительно 5 7, атомов в одном или более гетероциклических кольцах, причем, по меньшей мере, один из вышеуказанных атомов, предпочтительно 1 4 и более предпочтительно 1 3 вышеуказанных атомов, представляют собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, кроме того, вышеуказанная группа может быть незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители В у атомов углерода, заместители B1 у гетероатомов азота, а атомы кислорода образуют сульфинильную или сульфонильную группу с гетероатомами серы, причем все имеют нижеопределенное и нижепроиллюстрированное значение, или она может обозначать конденсированную гетероциклическую группу, в которой гетероциклическая группа, имеющая вышеуказанное значение, конденсирована с вышеопределенной арильной группой, предпочтительно фенильной группой. Гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической, но предпочтительно она неароматическая. Группа может быть моноциклической группой или она может состоять из двух или более колец, связанных одно с другим путем конденсации или за счет спиро-связи. В случае таких групп с 4 гетероатомами в кольце, предпочтительно чтобы 3 или 4 из них были атомами азота, а 1 или 0 представляли собой атом кислорода или серы. В случае таких групп с 3 гетеротомами в кольце, предпочтительно, чтобы 1, 2 или 3 из них являлись атомами азота и соответственно 2, 1 или 0 представляли собой атомы кислорода и/или серы. В случае таких групп с 1 или 2 гетероатомами в кольце, гетероатомы могут быть свободно выбраны среди атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительно, группа содержит, по меньшей мере, один атом азота. Группа может быть замещенной или незамещенной и если замещена, то заместители выбираются в группе, включающей заместители В, В1 и атомы кислорода, как определено выше и проиллюстрировано ниже.

Группы могут быть также насыщенными, ненасыщенными или частично насыщенными и, если они полностью ненасыщены, то могут быть по характеру ароматическими. Примерами таких неароматических групп являются: азетидинильная, пирролидинильная, оксопирролидинильная, пиперидильная, оксопиперидильная, морфолинильная (особенно морфолино), тиоморфолинильная, тетрагидропиримидинильная, тиазолидинильная, оксазолидинильная, гексагидропиримидинильная, имидазолидинильная, октагидроазопинильная и пиразолидинильная группы. Из них предпочтительны замещенные гетероциклические группы с 5 или 6 атомами в кольце, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, и необязательно атом или атомы кислорода или серы.

Эти гетероциклильные группы необязательно могут быть конденсированы с одной или более другими циклическими группами, такими как, например, арильные группы и циклоалкильные группы, определенные и проиллюстрированные здесь. Примерами таких групп являются: 1,2,3,4-тетрагидроксизохинолильная, пиразолотриазолильная, декагидроизохинолильная, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная, декагидрохинолильная, изоиндолинильная и индолинильная группы.

Когда А обозначает замещенную алкильную группу, то она содержит 1 6 С-атомов и замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклические группы и конденсированные гетероциклические группы, определенные и проиллюстрированные выше.

Такие гетероциклические группы и гетероциклические группы, которые замещены обозначенными символом А алильными группами, могут быть незамещены или они могут быть замещены одной или более дальнейшими группами и атомами. Нет особого ограничения и в числе заместителей, которые могут присутствовать, за исключением тех случаев, когда ограничение налагается по существу числом замещаемых атомов и возможностью пространственных конфигураций. Обычно предпочтительны 1 5 заместителей, более предпочтительны 1 3.

В случае атомов углерода или атомов серы, они могут быть замещены одним (атомы углерода) или одним или двумя (атомы серы) атомами кислорода с образованием карбонильной группы или сульфинильной или сульфонильной группы.

В случае атомов углерода они могут быть замещены одним или более следующими заместителями В:

алкильные группы с 1 6 С-атомами, такие, как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная, неопентильная, 2-метилбутильная, 1-этилпропильная, 4-метилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 1,1-диметилбутильная, 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,3-диметилбутильная, 2-этилбутильная, гексильная и изогексильная группы, предпочтительно метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная и изопентильная группы;

алкоксильная группы с 1 6 С-атомами, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, неопентилокси-, 2-метилбутокси-, 1-этилпропокси-, 4-метилпентилокси-, 3-метилпентилокси-, 2-метилпентилокси-, 1-метилпентилокси-, 3,3-диметилбутокси-, 2,2-диметилбутокси-, 1,1-диметилбутокси-, 1,2-диметилбутокси-, 1,3-диметилбутокси-, 2,3-диметилбутокси-, 2-диметилбутокси-, гексилокси- и изогексилокси-группы; предпочтительно метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутокси-группы;

гидроксильные группы, цианогруппы, нитрогруппы;

атомы галогенов, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода;

алкоксикарбонильные группы с 2 7 С-атомов, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, 1-этилпропоксикарбонильная, 4-метилпентилоксикарбонильная, 3-метилпентилоксикарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 1-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,3-диметилбутоксикарбонильная, 2-этилбутоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная и изогексилоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная и трет-бутоксикарбонильная группы:

карбоксильные группы;

циклоалкильные группы с 3 7 атомами углерода в кольце, предпочтительно 5 или 6 атомами углерода в кольце, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклогексильная и циклогексильная группы;

Алкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части, оба содержат 1 6 С-атомов и каждая может быть такой, как вышеопределенная и вышепроиллюстрированная в связи с такими группами, входящими в заместители В, например, как метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная, 2-метоксиэтильная, 3-метоксипропильная, 2-метоксипропильная или 4-этоксибутильная группы;

алкоксикарбонилалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части оба содержат 1 6 С атомов, каждая может быть такой, как вышеопределенная и вышепроиллюстрированная в связи с такими группами, входящими в заместители В, например как метоксикарбонилметильная, этоксикарбонилметильная, пропоксикарбонилметильная, изопропоксикарбонилметильная, бутоксикарбонилметильная, 2-метоксикарбонилметильная, 3-метоксикарбонилпропильная, 2-метоксикарбонилпропильная, и 4-этоксикарбонилбутильная группы;

цианоалкильные группы, в которых алкильная часть содержит 1 6 С-атомов, такие как цианометильная, 2-цианоэтильная, 3-цианопропильная, 2-цианопропильная и 4-цианобутильная группы;

галогеналкильные группы с 1 6 атомами, в которых алкильная часть может быть любой из вышепроиллюстрированных алкильных групп и содержит, по меньшей мере, один галогенный заместитель; нет никакого ограничения числа галогенных заместителей, и группа может быть любой от моногалогеналкильной группы до пергалогеналкильной группы; предпочтительно имеются 1 3 атома галогена; примерами таких групп являются трифторметильная, трихлорметильная, фторметильная, хлорметильная, бромметильная, иодметильная, 2-фторэтильная, 2,2,2-трифторэтильная, 2-хлорэтильная, 2-бромэтильная, 3-фторпропильная, 2-фторпропильная, 4-хлорбутильная, и 3-фторбутильная группы;

алканоилоксигруппы с 1 6 С-атомами, такие как ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси- и гексаноилоксигруппы; предпочтительно ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси- или изобутирилоксигруппы;

азидогруппы;

алкилтиогруппы с 1 6 С-атомами, такие как метилтио-, этилтиопролпилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, изобутилтио-, втор-бутилтио-, трет-бутилтио-, пентилтио-, изопрентилтио-, неопентилтио-, 2-метилбутилтио-, 1-этилпропилтио-, 4-метилнеопентилтио-, 2-метилбутилтио-, 1-этилпропилтио-, 4-метилпентилтио-, 3-метилпентилтио-, 2-метилпентилтио-, 1-метилпентилтио-, 3,3-диметилбутилтио-, 2,2-диметилбутиолтио-, 1,1-диметилбутилтио-, 1,2-диметилбутилтио-, 1,3-диметилбутилтио-, 2,3-диметилбутилтио-, 2-этилбутилтио-, гексилтио- и изогексилтио-группы; предпочтительно метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио- и изобутилтиогруппы;

алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами, такие как метилсульфонильная, этилсульфонильная, пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, бутилсулфинильная, изобутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, трет-бутилсульфинильная, пентильсульфинильная, пзопентилсульфинильная, неопентилсульфинильная, 2-метилбутилсульфинильная, 1-этилпропилсульфинилпропильная, 4-метилпентилсульфинильная, 1-этилпропилсульфинильная, 4-метилпентилсульфинильная, 3-метилпентилсульфинильная, 2-метилпентилсульфинильная, 1-метилпентилсульфинильная, 3,3-диметилбутилсульфинильная, 2,2-диметилбутилсульфинильная, 1,1-диметилбутилсульфинильная, 1,2-диметилсульфинильная, 1,3-диметилбутилсульфинильная, 2,3-диметилбутилсульфинильная, 2-этилбутилсульфинильная, гексилсульфинильная и изогексилсульфинильная группы; предпочтительно метилсульфинильная, этилсульфинильная, пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, бутилсульфинильная и изобутилсульфинильная группы;

алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами, такие как метилсульфонильная, этилсульфонильная, пропиосульфонильная, изопропилсульфонильная, бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, трет-бутилсульфонильная, пентилсульфонильная, изопентилсульфонильная, неопентилсульфонильная, 2-метилбутилсульфонильная, 1-этилпропилсульфонильная, 4-метилпентилсульфонильная, 3-метилпентилсульфонильная, 2-метилпентилсульфонильная, 1-метил-пентилсульфонильная, 3,3-диметилбутилсульфонильная, 2,2-диметилбутилсульфонильная, 1,1-диметилбутилсульфонильная, 1,2-диметилбутилсульфонильная, 1,3-диметилбутилсульфонильная, 2,3-диметилбутилсульфонильная; 2-этилбутилсульфонильная, гексилсульфонильная и изогексилсульфонильная группы; предпочтительно метилсульфонильная, этилсульфонильная, пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, бутилсульфонильная и изобутилсульфонильная группы;

группы формулы -NR8R9 и группы формулы -CONR8R9. где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с 1 6 С-атомами и фенильные группы; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(СН2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1

5, а "r" обозначает 0 или 1, при условии, что ("q" + "s") обозначает целое число, по меньшей мере равное 2; причем все определены и проиллюстрированы выше; и

группы формул (B-I), (B-II), B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIIII) и (B-IX), как указанные выше.

В формулах (В-I) (B-IX):

R20 обозначает атом водорода, защитную для аминогруппы группу (такую, как вышепроиллюстрированная в связи с А), группу формулы -COR26,

где R>26 обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами (такую, как проиллюстрированная выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу) или замещенную алкильную группу, которая содержит 1 6 С-атомов и замещена по меньшей мере одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители А;

группу формулы -С/=NR16/R17,

где R16 и R17, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1 6 С-атомами (такие как проиллюстрированные выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу), аминогруппы, защищенные аминогруппы (такие как проиллюстрированные выше в связи с А) и защитные для аминогруппы группы (такие как проиллюстрированные выше в связи с А); незамещенную алкильную группу с 1 6 С-атомами (такую как проиллюстрированная выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу), или замещенную алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Д, определенные и проиллюстрированные ниже.

R21 и R22, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, алкильные группы с 1 6 С-атомами (такие как проиллюстрированные выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу), гидроксильные группы и защищенные гидроксильные группы (такие, как определенные и проиллюстрированные выше в связи с R6);

R28 и R29, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы галогена, алкильные группы с 1 6 С-атомами (такие как вышепроиллюстрированные в связи с R1, предпочтительно метильную группу), защитные для аминогруппы группы (такие как вышепроиллюстрированные в связи с А), аминогруппы, защищенные аминогруппы, (такие, как вышепроиллюстрированные в связи с А) и группы формулы -C/=NR16/R17, где R16 и R17 имеют вышеуказанное значение.

R30 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами (такую как проиллюстрированная выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу) или замещенную алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая замещена, по крайней мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гидроксильные группы (например, 1-гидроксилэтильную группу) и защищенные гидроксильные группы (такие как определенные и проиллюстрированные выше в связи с R6).

R31 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами (такую как проиллюстрированная выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу) или защитную для аминогруппу группу (такую как вышепроиллюстрированная в связи с А).

R32 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 6 С-атомами (такую как проиллюстрированная выше в связи с R1, предпочтительно метильную группу) или группу формулы -NR28R29, где R28 и R29 имеют вышеуказанное значение.

Е обозначает имидазольную группу или триазольную группу.

W обозначает ароматическую гетероциклическую группу с 5 8, предпочтительно 5 или 6, атомами в кольце, из которых 1 4 представляют собой атомы азота, причем вышеуказанная ароматическая гетероциклическая группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одной алкильной группой с 1 6 С-атомами (такой как вышепроиллюстрированная в связи с R1, предпочтительно метильной группой); характерными примерами таких ароматических гетероциклических групп являются пиридильная, пиридазильная, пиразинильная, пирролильная, имидазолильная, триазолильная, и тетразолильная группы.

Когда, как предпочтительно, в гетероциклической группе имеется атом азота, то он может быть также замещенным и заместители выбираются из группы, включающей заместители В1, которые представляют собой:

алкильные группы с 1 6 С-атомами, такие как вышепроиллюстрированные в связи с R1, предпочтительно метильная группа;

группы формулы -C/=NR16R17, где R16 и R17 имеют вышеуказанное значение;

защитные для аминогруппы группы, такие как вышеуказанные в связи с А; и

группы формулы -CONR18R19,

где R18 и R19, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 6 С-атомами (такие как вышеуказанные в связи с R1, предпочтительно метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа) и карбоксильные ацильные группы (предпочтительно оксикарбонильные группы, как определенные и проиллюстрированные выше в связи с оксикарбонильными группами, которые могут быть обозначены как R6).

Заместители Д выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы (такие как вышеуказанные в связи с R6), карбоксильные группы, защищенные карбоксильные группы (такие как указанные выше в связи с R1), цианогруппы, алкоксильные группы с 1 6 С-атомами (такие как вышеуказанные в связи с R7, предпочтительно метоксигруппа), алкилсульфонильные группы с 1 6 С-атомами (такие как вышеуказанные в связи с заместителями В) и группы формул -NHCOR23, -NR24R25, -CONR24R25 или -OCONR24R25, где R23, R24 и R25, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода и алкильные группы с 1 6 С-атомами (такие как вышеуказанные в связи с R1, предпочтительно метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа).

Когда R4 обозначает алкильную группу, то она может быть такой, как определенная и проиллюстрированная выше. Группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбираемыми из группы, включающей заместители Е, которые представляют собой: гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы (такие как вышеуказанные в связи с R6), аминогруппы и защищенные аминогруппы (такие как вышеуказанные в связи с А).

Когда R4 обозначает алкенильную группу, то она содержит 2 6, предпочтительно 3 или 4, С-атома и незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Е, указанные выше. Примерами являются винильная, аллильная, металлильная, 1-пропенильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 3-бутенильная, 1-пентенильная, 2-пентенильная, 3-пентенильная и 4-пентенильная группы, из которых предпочтительно винильная, аллильная, 1-пропенильная, 1-бутенильная группы; наиболее предпочтительны винильная, аллильная и 1-бутенильная группы.

Когда R4 обозначает арильную или аралкильную группу, то она может быть любой из арильных или аралкильных групп, определенных и проиллюстрированных выше в связи с А, и, как и в случае, А, она может быть замещенной или незамещенной.

Когда R4 обозначает циклоалкильную группу, то она содержит 3 7 С-атомов и незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные и проиллюстрированные выше. Предпочтительные циклоалкильные группы содержат 4 - 6 С-атомов; примерами таких групп являются циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогексильная группы, из которых предпочтительны циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы.

Когда R4 обозначает ароматическую гетероциклическую группу, то она содержит 5 7, предпочтительно 5 или 6, атомов в ароматическом гетероциклическом кольце, и она необязательно может быть конденсирована с арильной группой, как вышеуказанная, предпочтительно фенильной группой. Она содержит, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, и предпочтительно содержит 1 4, более предпочтительно 1 3 и наиболее предпочтительно 1 или 2, таких гетероатома. В случае таких групп с 4 гетероатомами в кольце, предпочтительно, чтобы 3 или 4 из них были атомами азота, a 1 или 0 выбирались из кислорода или серы. В случае таких групп с 3 гетероатомами в кольце, предпочтительно, чтобы 1, 2 или 3 представляли собой атомы азота, и соответственно 2, 1 или 0 являлись атомами кислорода и/или серы. В случае таких групп с одним или двумя гетероатомами в кольце, гетероатомы могут быть свободно выбраны среди атомов азота, кислорода и серы. Предпочтительно, группа содержит, по меньшей мере, один атом азота. Примерами таких ароматических гетероциклических групп являются: 2-пиридильная, 3-пиридильная, 2-пиримидильная, 2-имидазолильная, 3-тиазолильная, 2-тиенильная и 2-фурильная группы. Эти группы могут быть незамещенными или они могут иметь один или более заместителей, выбираемых в группе, включающей заместители С, определенные и проиллюстрированные выше.

Когда R4 обозначает алкильную группу, которая содержит 1 6 С-атомов и которая замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей ароматические гетероциклические группы и конденсированные гетероциклические группы, причем гетероциклические группы имеют вышеуказанные значения; и алкильные группы могут быть любыми алкильными группами с 1 6, предпочтительно 1 4 и более, предпочтительно одним, двумя или тремя, С-атомами, указанными выше в связи с R2 и т.д. причем наиболее предпочтительны метильная и этильная группы.

В соединениях формулы (IV), R1 может быть таким же, как в соединениях формул (I) и (II). В этих соединениях особенно предпочтительными группами являются:

алкильные группы, особенно метильная, этильная и трет-бутильная группы;

аралкильные группы, особенно бензильная, бензгидрильная, 4-нитробензильная и 2-нитробензильная группы;

алкенильные группы, особенно аллильная, 2-хлораллильная и 2-метилаллильная группы;

галогеналкильные группы, особенно 2,2,2-трихлорэтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы; и

2-триметилсилилэтильная группа.

Также R41 может представлять собой атом водорода или защитную для гидроксильной группы группу, причем последняя может быть любой из групп, определенных и проиллюстрированных выше в связи с R6. Особенно предпочтительными такими группами в случае R41 являются:

тризамещенные силильные группы, такие как ранее указанные, особенно трет-бутилдиметилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная, триметилсилильная и триэтилсилильная группы;

аралкилоксикарбонильные группы, такие как определенные и проиллюстрированные выше, предпочтительно бензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикарбонильная группы; и

незамещенные и замещенные ацетильные группы, особенно такие, в которых заместители выбираются из группы, включающей заместители С, определенные и проиллюстрированные выше, и особенно ацетильная, хлорацетильная и метоксиацетильная группы.

R42, R43, R45 и R46 могут обозначать алкильную группу с 1 6 С-атомами, которая может быть такой же, как вышеуказанная в связи с R2 и R3. Особенно предпочтительными такими группами являются метильная, этильная, пропильная, изобутильная, пентильная и гексильная группы, из которых наиболее предпочтительны метильная, этильная и пропильная группы.

R42 и R43 могут обозначать алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, которая может быть такой же, как вышеуказанная в связи с R7. Особенно предпочтительными такими группами являются метокси-, этокси-, пропокси-, изобутокси-, пентилокси и гексилоксигруппы, из которых наиболее предпочтительны метокси-, этокси- и пропоксигруппы.

R42 и R43 могут обозначать атом галогена, например атом фтора, хлора, брома или иода, из которых предпочтительны атомы фтора, хлора и брома и более предпочтительны атомы фтора и хлора.

R42, R45 и R46 могут обозначать арильную группу, которая может быть такой же, как вышеуказанная в связи с R4. Особенно предпочтительной такой группой является фенильная группа. Когда R42 обозначает арилоксигруппу, то она может быть арилоксигруппой, эквивалентной любой из арильных групп, вышеуказанных в связи с R4. Особенно предпочтительной такой группой является феноксигруппа.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых:

(1) R1 обозначает:

атом водорода,

алкильную группу с 1 6 С-атомами;

аралкильную группу, которая содержит алкильную группу с 1 4 С-атомами и которая размещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как указанная выше;

алкенильную группу с 2 6 С-атомами, которая незамещена или замещена одним или более атомами галогенов;

галогеналкильную группу с 1 6 С-атомами;

тризамещенную силилэтильную группу, в которой все три или два один из заместителей представляют собой алкильные группы с 1 5 С-атомами и 0, 1 или 2 из заместителей представляют собой арильные группы, как указанные выше;

ацилоксиалкильную группу, в которой ацильная часть является алканоильной группой с 1 6 С-атомами, а алкильная часть содержит 1 6 С-атомов;

алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержат 1 6 С-атомами,

циклоалкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкильная часть содержит 3 7 С-атомов в кольце и может быть незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, указанные выше, а алкильная часть содержит 1 6 С-атомов;

(5-алкил- или 5-арил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильную группу, в которой алкильная часть имеет 1 4 С-атома, а арильная часть имеет вышеуказанное значение; или

3-фталидильную группу;

(2) R2 и R3, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы галогенов, алкильные группы с 1 4 С-атомами и группы формулы:

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 обозначает атом водорода или метильную группу; а R6 обозначает:

атом водорода;

замещенную силильную группу, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбираемых среди алкильных групп с 1 6 С-атомами и фенильных групп;

аралкильную группу, в которой алкильная группа содержит 1 4 С-атома и замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как указано выше;

аралкилоксикарбонильную группу, в которой аралкильная часть такая же, как определенная выше;

алкенилоксикарбонильную группу, в которой алкенильная часть содержит 2 - 6 С-атомов и незамещена или замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена;

алкоксикарбонильную группу, которая содержит 2 7 С-атомов;

замещенную силилоксикарбонильную группу, в которой алкоксикарбонильная часть и замещенная силильная часть такие, как определенные выше;

кислородсодержащую гетероциклическую группу;

алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержит 1 6 С-атомов;

замещенную силилалкоксильную группу, в которой алкоксиалкильная часть и замещенная силильная часть имеют вышеуказанное значение или алканоильную, или галогеналканоильную группу, которая содержит не более, чем 6 атомов углерода;

или R2 и R3 вместе обозначают группу формулыC(CH3)CH2OR6, в которой R6 имеет вышеуказанное значение;

(3) X обозначает атом серы или группу формулы >CHR7, где R7 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 4 С-атомами или алкоксильную группу с 1 4 С-атомами; и

(4) A обозначает:

алкильную группу с 1 4 С-атомами, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей заместители А3, определенные ниже;

арильную группу, как указанная ниже;

аралкильную группу, в которой алкильная группа содержит 1 3 С-атома и замещена, по меньшей мере, одной нижеуказанной арильной группой;

гетероциклическую группу, которая содержит 4 7 атомов в кольце, причем, по меньшей мере, один из указанных атомов представляет собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей гетероатомы азота, кислорода и серы, причем вышеуказанная группа незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Вa у атомов углерода, заместители Вa1 у гетероатомов азота, а атомы кислорода образуют с гетероатомами серы сульфинильную или сульфонильную группу; причем все, как определенные ниже;

алкильную группу, которая содержит 1 3 С-атома и замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей вышеуказанные гетероциклические группы;

причем вышеуказанные арильные группы представляют собой ароматические карбоциклические группы с 6 10 С-атомами в кольце и незамещены или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Сa, определенные ниже;

вышеуказанные заместители Аa выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, аминогруппы, защищенные аминогруппы, группы формулы -C(=NR10)NR11R12,

где R10, R11 и R12, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы и алкильные группы с С 4 С-атомами, или R11 и R12 вместе обозначают группу формулы -(СН2)n- где "n" представляет собой целое число 2 6; или R10 и R11 вместе обозначают группу формулы -(СН2)p-, где "p" равно 2 или 3, и

группы формулы -NR13C/= NR14/R15, где R13 и R14, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные или аминогруппы группы и алкильные группы с 1 6 С-атомами;

и R15 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 4 С-атомами, аминогруппу или защищенную аминогруппу;

или любые два из R13, R14, и R15 вместе обозначают группу формулы -(CH2)p- где "p" равно 2 или 3,

вышеуказанные заместители Вa выбираются из группы, включающей:

алкильные группы с 1 4 С-атомами; алкоксильные группы с 1 6 С-атомами, гидроксильные группы; атомы галогенов; цианогруппы; нитрогруппы; алкоксикарбонильные группы с 2 5 С-атомами;

карбоксильные группы; атомы кислорода, образующие с атомом углерода кольца карбонильную группу;

алкоксиалкильные группы, в которых алкоксильная и алкильная части содержат 1 6 С-атомов; галогеналкильные группы с 1 6 С-атомами;

алканоилокси-группы с 1 6 С-атомами;

группы формулы -NR8R9 и группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с 1 4 С-атомами и фенильные группы; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(СН2)q-Or-(CH2)s0, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1

5, и "r" равно 0 или 1, при условии, что ("q" + "s") является целым числом, по меньшей мере 2, и

группы формул (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-II), (B-VIII) и (B-IX), как указанные выше;

вышеуказанные заместители Ba1 выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 4 С-атомами, защитные для аминогруппы группы, группы формулы -С(= NR16)R17, где R16 и R17 имеют вышеуказанное значение; защитные для аминогруппы группы и группы формулы -CONR18R19,

где R18 и R19, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 4 С-атомами, алканоильные группы с 2 5 атомами и бензоильные группы;

вышеуказанные заместители С выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 4 С-атомами, алкоксильные группы с 1 4 С-атомами, атомы галогенов, алкоксикарбонильные группы с 2 5 С-атомами, группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение; цианогруппу, гидроксильные группы и нитрогруппы.

Более предпочтительными соединениями формул (I) и (II) настоящего изобретения являются соединения, в которых:

(5) R1 обозначает:

атом водорода, алкильную группу с 1 4 С-атомами;

аралкильную группу, в которой алкильная группа содержит 1 или 2 С-атома и которая замещена, по меньшей мере, одной фенильной группой галогеналкильную группу с 1 4 С-атомами;

тризамещенную силилэтильную группу, в которой все три или два из заместителей представляют собой алкильные группы с 1 4 С-атомами, и 0, или 1 из заместителей представляют собой фенильные группы;

ацилоксиалкильную группу, в которой ацильная часть является алканоильной группой с 2 5 С-атомами, а алкильная часть содержит 1 или 2 С-атома;

алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксиальная и алкильная части каждая содержит 1 4 С-атома;

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильную группу, или 3-фталидильную группу;

(6) R2 и R3, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода алкильные группы с 1 4 С-атомами и группы формулы

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

где R5 обозначает атом водорода или метильную группу, а R6 обозначает:

атом водорода; замещенную силильную группу, в которой силильная группа имеет 3 заместителя, выбираемых из алкильных группы с 1 4 С-атомами и фенильных группы;

аралкильную группу, в которой алкильная группа содержит 1 4 С-атома и замещена, по меньшей мере одной, вышеуказанной арильной группой;

алкоксикарбонильную группу, которая содержит 2 7 С-атомов;

тетрагидропиранильную группу;

алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержит 1 4 С-атома;

алканоильную или галогеналканоильную группу, которая содержит 2 -5 С-атомов;

или R2 и R3 вместе обозначают группу формулыC(CH3)CH2OR6, где R6 имеет вышеуказанное значение;

(7) X обозначает атом серы или группы формулы > CHR7, где R7 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 или 2 С-атомами или алкоксильную группу с одним или двумя С-атомами, и

(8) A обозначает:

алкильную группу с одним или двумя С-атомами, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей заместители Ав, указанные ниже;

фенильную группу, которая незамещена или замещена одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей заместители Св, указанные ниже;

аралкильную группу, в которой алкильная группа содержит 1 3 С-атома и которая замещена, по меньшей мере, одной фенильной группой, незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, включающей заместители Св, определенные ниже;

гетероциклическую группу, которая содержит 5 или 6 атомов в кольце, причем 1 3 из вышеуказанных атомов представляют собой гетероатом, выбираемый из группы, включающей гетероатомы aзота, кислорода и серы; вышеуказанная группа является незамещенной или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители Вв у атомов углерода, заместители Bв1 у гетероатомов азота, а атомы кислорода образуют с гетероатомами серы сульфинильную или сульфонильную группу, причем все определены ниже;

вышеуказанные заместители Ав выбираются из группы, включающей гидроксильные группы, защищенные гидроксильные группы, аминогруппы и защищенные аминогруппы;

вышеуказанные заместители Bв выбираются из группы, включающей:

алкильные группы с 1 или 2 С-атомами; алкоксильные группы с одним или двумя С-атомами; гидроксильные группы; атомы галогенов; цианогруппы; нитрогруппы; алкоксикарбонильные группы с 2 5 С-атомами; карбоксильные группы; галогеналкильные группы с 1 6 С-атомами; алканоилоксигруппы с 1 6 С-атомами;

группы формулы -NR8R9 и группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы, алкильные группы с одним или двумя С-атомами и фенильные группы; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s- где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 5, а "r" равно 0 или 1; при условии, что ("q" + "s") обозначает целое число, по меньшей мере 2; и

группы формул (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIII) и (B-IX), как определенные выше; вышеуказанные заместители Bв1 выбираются из группы, включающей алкильные группы с одним или двумя атомами углерода, защитные для аминогруппы группы; группы формулы -C(=NR16)R17, где R16 и R17 имеют вышеуказанное значение; защитные для аминогруппы группы и группы формулы -CONR18R19, где

R18 и R19, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 -2 С-атомами, алканоильные группы с 2 5 С-атомами и бензоильные группы;

вышеуказанные заместители Св выбираются из группы, включающей алкильные группы с одним или двумя С-атомами, алкоксильные группы с одним или двумя С-атомами, атомы галогенов, группы формулы -CONR8R9, где R8 и R9 имеют вышеуказанное значение; цианогруппы, гидроксильные группы и нитрогруппы.

Предпочтительными соединениями формулы (IV) настоящего изобретения являются такие соединения, в которых:

(9) R1 обозначает:

атом водоpода; алкильную гpуппу с 1-6 С-атомами; аpалкильную группу, которая содержит алкильную группу с 1 4 С-атомами и которая замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как вышеуказанная;

алкенильную группу с 2 6 С-атомами, которая незамещена или замещена одним или более атомами галогенов;

галогеналкильную группу с 1 6 С-атомами;

тризамещенную силилэтильную группу, в которой все три или два или один из заместителей представляют собой алкильные группы с 1 5 С-атомами, и 0, 1 или 2 из заместителей являются арильными группами, как указанные выше; ацилоксиалкильную группу, в которой ацильная часть является алканоильной группой с 1 6 С-атомами, а алкильная часть содержит 1 6 С-атомов;

алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержит 1 6 С-атомов;

циклоалкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой циклоалкильная часть содержит 3 7 С-атома в кольце и может быть незамещена или замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместители С, определенные выше, а алкильная часть содержит 1 6 С-атомов;

(5-алкил- или 5-арил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильную группу, в которой алкильная часть содержит 1 4 С-атома, а арильная часть имеет вышеуказанное значение; или 3-фталидильную группу;

(10) R41 обозначает:

атом водорода;

замещенную силильную группу, в которой силильная группа содержит 3 заместителя, выбираемых среди алкильных групп с 1 6 С-атомами и фенильных групп;

аралкильную группу, в которой алкильная группа с 1 4 С-атомами замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как указано выше;

аралкилоксикарбонильную группу, в которой аралкильная часть имеет вышеуказанное значение:

алкенилоксикарбонильную группу, в которой алкенильная часть содержит 2 - 6 С-атомов и незамещена или замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена;

алкоксикарбонильную группу с 2 7 С-атомами;

замещенную силилалкоксикарбонильную группу, в которой алкоксикарбонильная часть и замещенная силильная часть имеют вышеуказанное значение;

кислородсодержащую гетероциклическую группу;

алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержит 1 6 С-атомов;

замещенную силилалкоксиалкильную группу, в которой алкоксиалкильная часть и замещенная силильная часть имеют вышеуказанное значение; или

алканоильную или галогеналканоильную группу, которая содержит не более, чем 6 С-атомов;

(11) R42 обозначает алкильную группу с 1 4 С-атомами, алкоксильную группу с 1 4 С-атомами, атом галогена, арильную группу, как нижеуказанную, или арилокси-группу, в которой арильная часть имеет нижеуказанное значение;

(12) R43 обозначает атом водорода, алкильную группу с 1 4 С-атомами, алкоксильную группу с 1 4 С-атомами, гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу или группу формулы -NR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с 1 4 С-атомами и фенильные группы; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1

5, а "r" равно 0 или 1, при условии, что ("q" + "s") представляет собой целое число, по меньшей мере 2; и

(13) R45 и R46, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с 1 4 С-атомами и арильные группы, как указанные ниже, или R45 и R46 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 5, а "r" равно 0 или 1.

Более предпочтительными соединениями формулы (IV) являются такие, в которых:

(14) R1 обозначает:

атом водорода; алкильную группу с 1 4 С-атомами;

аралкильную группу, которая содержит алкильную группу с 1 2 С-атомами и которая замещена, по меньшей мере, одной фенильной группой;

галогеналкильную группу с 1 4 С-атомами;

тризамещенную силилэтильную группу, в которой все три или два из заместителей являются алкильными группами с 1 4 С-атомами, и 0 или один из заместителей является фенильной группой; ацилоксиалкильную группу, в которой ацильная часть представляет собой алканоильную группу с 2 5 С-атомами, а алкильная часть содержит 1 или 2 атома углерода;

алкоксикарбонилоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержит 1 4 С-атома;

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метильную группу; или 3-фталидильную группу;

причем вышеуказанные арильные группы представляют собой ароматические карбоциклические группы с 6 10 С-атомами в кольце и незамещены или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, включающей заместителей Сa, определенные выше;

(15) R41 обозначает:

атом водорода; замещенную силильную группу, в которой силильная группа содержит 3 заместителя, выбираемых среди алкильных групп с 1 4 С-атомами и фенильных групп;

аралкильную группу, в которой алкильная группа с одним или двумя С-атомами замещена, по меньшей мере, одной арильной группой, как вышеуказанная;

аралкилоксикарбонильную группу, в которой аралкильная часть имеет вышеуказанное значение;

алкоксикарбонильную группу, которая содержит 2 5 С-атомов;

тетрагидропиранильную группу;

алкоксиалкильную группу, в которой алкоксильная и алкильная части каждая содержат 1 4 С-атома;

алканоильную или галогеналканоильную группу, которая содержит 2 5 С-атомов;

(16) R42 обозначает алкильную группу с 1 или 2 С-атомами, алкоксильную группу с 1 или 2 С-атомами, атом галогена, фенильную группу или феноксигруппу;

(17) R43 обозначает атом водорода, алкильную группу с одним или двумя С-атомами, алкоксильную группу с одним или двумя С-атомами, гидроксильную группу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу и группу формулы NR8R9, где R8 и R9, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей атомы водорода, защитные для аминогруппы группы, алкильные группы с одним или двумя С-атомами и фенильные группы; или R8 и R9 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s", независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1 - 5, и "r" равно 0 или 1, при условии, что ("q" + "s") представляет собой целое число, по меньшей мере 2; и

(18) R45 и R46, независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей алкильные группы с одним или двумя С-атомами и фенильные группы; или R45 и R46 вместе обозначают группу формулы -(CH2)q-Or-(CH2)s-, где "q" и "s" независимо друг от друга, выбираются из группы, включающей 0 и целые числа 1

5, а "r" равно 0 или 1.

Характерные примеры соединений формул (I) и (II) даны в таблицах 1 и 2, а характерные примеры соединений формулы (IV) настоящего изобретения представлены в формулах (1 3) и (1 4), в которых заместители такие же, как представленные в соответствующей одной из таблиц 3 и 4, причем таблица 3 относится к формуле (1 3), а таблица 4 относится к формуле (1 4). Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются таковые, имеющие конфигурацию, представленную в формулах (1 3а) и (1 4а). Некоторые из представленных символов R4 групп продемонстрированы следующими формулами (1 1) (1 30).

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

В таблицах используют следующие аббревиатуры: Ac ацетил, All аллил, Azp пергидроазепинил, Bu бутил, iBu изобутил, Bz бензил, Et этил, Imid имидазолил, Ithiz изотиазолил, Me метил, Ph фенил, Piz - пиперазинил, PNB 4-нитробензил, PNZ 4-нитробензилоксикарбонил, Pr - пропил, iPr изопропил, Pyr пиридил, Pyrd пирролидинил, Pyrz - пиразолидинил, TBS трет-бутилдиметилсилил, Tht 1-оксотетрагидротиен-3-ил, TMS триметилсилил, G водород, TMS, TBS или PNZ, formula формула.

Из вышеперечисленных соединений предпочтительными являются соединения N 3 1, 3 2, 3 3, 3 4, 3 5, 3 6, 3 7, 3 8, 3 9, 3 28, 3 30, 3 31, 3 32, 3 33, 3 34, 3 35, 3 36, 3 46, 3 47, 3 49, 3 50, 3 51, 3 52, 3 53, 3 54, 3 64, 3 66, 3 67. 3 69, 3 79, 3 80, 3 81, 3 82, 3 83, 3 84, 4 3, 4 4, 4 5, 4 7, 4 10, 4

11, 4 12, 4 14, 4 17, 4 18, 4 19, 4 21, 4 24, 4 26, 4 28, 4 31, 4 33, 4 35, 4 38, 4 40, 4 42, 4 45, 4 47, 4 49, 4 52. 4 54, 4 56, 4 59, 4 61 и 4 63. Более предпочтительными соединениями являются соединения N 3 4, 3 6, 3 31, 3 32, 3 33, 3 49, 3 50, 3 51, 4 5, 4 12, 4 19, 4 26, 4 33, 4 40, 4 47, 4 54 и 4 61. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения:

3 31. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил-6- (1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

3 32. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил-6- (1-триметиолсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

3 33. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил-6- (1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

3 49. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

3 50. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

3 51. 4-Нитробензил-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил-6- (1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-карбоксилат.

4 26. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилтио]-1-метил6-(1- -триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбокспилат.

4 33. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергиджроазепинилкаарбонил)-фенилсульфонил] -1-ме- тил-6-(триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

4 40. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилсульфонил]-1-мет- ил-6-(1-триметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

4 47. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилтио]-1-метил-6-(1- -гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

4 54. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергидроащзепинилкарбонил)-фенилсульфонил] -1-ме- тил-6-(1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

4 61. 4-Нитробензил-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилсульфонил]-1-мет- ил-6-(1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

Согласно настоящему изобретению, соединения формулы (II), которые включают новые соединения формулы (IV), могут быт превращены в целевые соединения формулы (I) путем введения во взаимодействие с соединением формулы (III), ASH (в которой А имеет вышеуказанное значение), в присутствии соли металла. Соль металла представляет собой соль металла II или III группы периодической системы.

В случае солей металла, относящегося к группе II, металл может быть из подгруппы А или Б. Металлы подгруппы А включают бериллий, магний, кальций, стронций, барий и радий. Металлы подгруппы Б II группы включают цинк, кадмий и ртуть, но они не являются предпочтительными для использования в способе настоящего изобретения. Следовательно, предпочтительны металлы подгруппы А, причем особенно предпочтительны соли магния и кальция и наиболее предпочтительны соли магния. Из них особенно предпочтительны:

галогенид металла, такой как хлорид магния, бромид магния, иодид магния или бромид кальция,

комплекс металла с простым эфиром, такой как комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром,

смесь галогенида металла или его комплекса с простым эфиром с органическим основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1-этилпиперидин 1,5-диазабицикло-(5.4.0)-5-ундецен, 1,4-диазабицикло-(2.2.1)-октан или 1,5-диазабицикло-(4.3.0)-5-нонен (смесь, например, может быть получена путем суспендирования галогенида металла, относящегося к группе II, или его комплекса с простым эфиром в растворителе и затем добавления органического основания (молярное соотношение соли металла к органическому основанию предпочтительно составляет от 10 1 до 1 1)]

амид металла, относящегося к группе II, и имеющий формулу (V): R33R34N. M-X (V),

в которой каждый из R22 и R34, независимо друг от друга, обозначает: с линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно с 1 6, более предпочтительно с 1 4, С-атомами, такую как метильная, этильная и изопропильная группы; циклоалкильную группу, предпочтительно с 3 7, более предпочтительно 5 или 6, С-атомами, такую как циклогексильная или циклопентильная группы; фенильную группу или триалкилсилильную группу, в которой каждая алкильная часть предпочтительно содержит 1 6, более предпочтительно 1 4, С-атомов, такую как триметилсилильная группа; или

R33 и R34 вместе обозначают группу формулы -(CH2)d-, в которой "d" обозначает 4 или 5; или группу формулы -(CH2)2O(CH2)2-,

М обозначает металл, относящийся к группе II, и

X обозначает атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода, алкоголят металла, относящегося к группе II, и имеющий формулу (VI): R35-O-M-X (VI),

в которой R35 обозначает: с линейной или разветвленной цепью алкильную группу предпочтительно с 1 6, более предпочтительно с 1 4, С-атомами, такую как метильная, этильная, изопропильная или трет-бутильная группы; а циклоалкильную группу, предпочтительно с 3 7, более предпочтительно с 5 или 6, С-атомами, такую как циклогексильная и циклопентильная группы; или фенильную группу;

М обозначает металл, относящийся к группе II, и

X обозначает атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода, (это соединение формулы (VI) может быть получено путем растворения соединения формулы R35OH в соответствующем растворителе, используемом для реакции, и затем введения его во взаимодействие с реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийбромид или фенилмагнийбромид); или

смесь, получаемая путем добавления амида щелочного металла, такого как бис-(триметилсилил)-амид лития, диизопропиламид лития или бис-(триметилсилил)-амид натрия, или алкоголята щелочного металла (такого как трет-бутокси калия или этоксид лития) к галогениду металла или комплексу эфира с галогенидом металла, относящегося к группе II, суспендированному в используемом для реакции растворителе.

В случае группы III периодической системы, подгруппа А включает скандий, иттрий и лантаниды, но нет уверенности в том, что они могут быть эффективными в способе настоящего изобретения. Группа III включает бор, алюминий, галлий, индий и таллий, и соль металла этой подгруппы предпочтительна, более предпочтительна соль алюминия или бора и наиболее предпочтительна соль алюминия. Примерами солей металлов, относящихся к группе III, используемых для реакции, являются соединения формулы (VII): R33R34N - Al(R36)3 (VII),

в которой R33 и R34 имеют вышеуказанное значение, а R36 обозначает алкильную группу, предпочтительно с 1 6, более предпочтительно с 1 4, С-атомами, такую как метильная или этильная группы.

Из всех металлов групп II и III предпочтительны магний, алюминий, бериллий, кальций и бор.

Из всех этих солей наиболее предпочтительны:

комплекс бромида магния с диэтиловым эфиром; смесь комплекса бромида магния с диэтиловым эфиром с диизопропилэтиламином, 1-этилпиперидином или 1,5-диаза-бицикло-(5.4.0)-5-ундеценом, броммагний-циклогексилизопропиламид, броммагний-диизорпропиламид; броммагний-диэтиламид или броммагний-гексаметилдисолазид; броммагний-трет-бутоксид; смесь диизопропиламида лития или бис-(триметилсилил)-амида лития с комплексом бромида магния с диэтиловым эфиром; или диэтилалюминий-диизопропиламид.

Нет никакого особого ограничения в относительных количествах реагентов и используемой соли металла. Однако обычно предпочтительно использовать соединение формулы (II) и меркаптан формулы (III) в молярном соотношении от 1 1 до 1 3. Соль металла группы II или III предпочтительно присутствует в количестве от 1 до 20 моль на моль соединения формулы (II).

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, природа которого не критическая при условии, чтобы не было вредного воздействия на реакцию и чтобы он мог растворять реагенты, по меньшей мере, до некоторой степени. Примерами пригодных растворителей являются: углеводороды, особенно алициклические и ароматические углеводороды, такие как циклогексан, бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилфторамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон или гексаметилфосфортриамид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид. Из них предпочтительны углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры или амиды, причем особенно предпочтительны простые эфиры.

Реакцию можно осуществлять в широкой области температур, и точная реакционная температура не является критической в изобретении.

Обычно находят пригодным осуществление реакции при температуре в области от -70oC до 60oC, более предпочтительно при 0 30oC. Необходимое для реакции время также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако в большинстве случаев обычно достаточен период от 10 мин до 48 ч, если используют сульфинильное производное, и от 10 мин до нескольких дней, если используют сульфонильное производное.

Сульфинильное производное формулы (IX) или сульфонильное производное формулы (Х), которое может быть использовано в качестве исходного материала для этой реакции, может быть синтезировано путем окисления соединения формулы (ХI) согласно известному способу при использовании пригодного окислителя, например пероксида, такого как м-хлорнадбензойная кислота, надуксусная кислота или трет-бутилпероксид, как показано в следующей реакционной схеме 2:

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

В вышеприведенных формулах R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.

Когда используют трет-бутилпероксид, то предпочтительно использовать в качестве катализатора ванадилацетил ацетонат (VO/ацац/2). Кроме того, с целью удаления всяких кислых веществ, происходящих от пероксидов, которые образуются в этой реакции, реакцию окисления предпочтительно осуществляют в присутствии основания, например карбонат щелочного металла или его водный раствор.

Сульфонильное производное формулы (Х) может быть синтезировано также путем дальнейшего окисления сульфинильного производного формулы (IX) в соответствии с вышеуказанным способом или путем прямого окисления соединения формулы (XI).

Эти реакции окисления более подробно описаны в стадии 3d реакционной схемы 3.

Используемое в качестве исходного материала соединение формулы (XI) может быть синтезировано из природного вещества, когда Х обозначает СН2 (например, как описано S. M. Schmitt и др. I. Org. Chem. 1980, 45, 1142), или согласно известному способу, когда Х обозначает CH2 или СН(CH3) (например, как описано S. Oida и др. Tetrahedron Letters. 25, 2793 (1984), B. G. Chrostensen и др. Heterocycles, 21, 29 (1984)).

Когда Х обозначает атом серы в соединении формулы (XI), то соединение может быть синтезировано, например, согласно следующим описанным способам (S. Oida и др. Chem. Pharm. Bull, 29, 3158 (1981), A. Yoshida и др. Chem. Pharm. Bull. 31, 768 (1983)).

Предпочтительными примерами соединений формулы ASH (III), используемых в настоящем изобретении, являются соединения формул (IIIa) (IIIf):

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Соединение формулы (I), которое получают способом настоящего изобретения, может быть превращено в соответствующее карбапенемовое или пенемовое производное, обладающее отличной антибактеральной активностью, путем удаления защитной для карбоксильной группы, обозначаемой R1, и в некоторых случаях путем удаления защитных или гидроксильной группы групп, обозначаемых R2 и R3 в позиции 6, и любой защитной группы в А обычными способами.

Соединения формулы (IV) настоящего изобретения могут быть получены, например, как проиллюстрировано реакционной схемой 3:

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

В вышеприведенных формулах R1, R41, R42, R43, R45, R46 и Y имеют вышеуказанное значение.

R48 обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами или алкоксильную группу с 1 6 С-атомами. Когда R48 обозначает алкильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть, например, любой из групп, указанных выше в связи с R2, особенно она представляет собой метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную или изобутильную группу.

Когда R48 обозначает алкоксильную группу с 1 6 С-атомами, то она может быть, например, любой из групп, указанных выше в связи с R7, особенно она представляет собой метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- или трет-бутоксигруппу.

R49 обозначает алкоксильную группу с 1 6 С-атомами или арилоксигруппу (в которой арильная часть может быть таковой, определенной и проиллюстрированной выше). Когда R49 обозначает алкоксильную группу, то она может быть такой же алкоксильной группой, как и определенная и проиллюстрированная для R48.

Когда R49 обозначает арилоксигруппу, то она может быть, например, фенокси-, 4-метилфенокси- или 4-метоксифеноксигруппой.

"j" обозначает 1 или 2.

Соединение формулы (XII), где R41 обозначает трет-бутилдиметилсилильную группу; R42 обозначает метильную группу; группа формулы -C/Y/NR45<R обозначает группу формулы -CONEt2 в 2-положении и R43 обозначает атом водорода (описано в заявке на патент Японии N Нei 4-174099), которое может быть использовано в качестве исходного материала в реакционной схеме 3, может быть получено путем взаимодействия Z(O)-1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-(диэтилкарбамоилфенилтио)-1-пропена с (3R, 4R)-3-(1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил)-4-ацетоксиазетидиноном с 77%-ным выходом. Его можно очищать только путем перекристаллизации без осуществления колоночной хроматографии. Таким образом, это соединение является ценным промежуточным продуктом при промышленном получении 1способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555-метилкарбопенемовых производных.

Реакционная схема 3 включает получение соединения формулы (IVa) путем взаимодействия соединения формулы (XII) c хлорангидридом кислоты формулы (XIII) с получением N-оксалильного производного формулы (XIV) и затем обработки продукта с помощью триэфира фосфорной кислоты или диэфира фосфоновой кислоты. Реакцию можно осуществлять хорошо известным способом, описанным в Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984) или в заявке на патент Японии N Нei 4-180779.

Стадия 3а.

Соединение формулы (XIV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XII) с хлорангидридом кислоты формулы (XIII) в присутствии основания. Предпочтительно использовать 2 5 эквивалентов хлорангидрида кислоты формулы (XIII) на эквивалент соединения формулы (XII).

Нет особого ограничения в процессе используемого основания, при условии, чтобы оно не оказывало отрицательного воздействия на реакцию. Примерами пригодных оснований являются: циклические или линейные третичные амины, такие как диизопропилэтиламин, диизопропилметиламин, триэтиламин, 1-этилпиперидин, 1-метилморфолин, 1-этилпирролидин, 1,4-диазабицикло-(2.2.1)-октан, 1,5-диазабицикло-(5.4.0)-ундец-5-ен или 1,5-длиазабицикло-(4.3.0)-нон-5-ен.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в природе используемого растворителя при условии, чтобы он не оказывал отрицательного воздействия на реакцию или не затрагивал реагенты и чтобы он мог растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Примерами пригодных растворителей являются: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; углеводороды, особенно ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, и нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил.

Реакцию можно осуществлять в широком температурном интервале, и точная реакционная температура не критическая в настоящем изобретении. Обычно найдено пригодным осуществлять реакцию при температуре от -78oC до 50oC, более предпочтительно при -30oC 30oC. Необходимое для реакции время также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, чтобы реакция осуществлялась при предпочтительных, вышеуказанных в общих чертах условиях, обычно достаточно периода от 5 мин до 3 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными способами после, если необходимо, разложения всякого избытка галоидангидрида кислоты спиртом. Пример одного такого способа включает добавление к реакционной смеси воды; экстракцию целевого соединения формулы (XIV) с помощью не растворимого в воде органического растворителя, как вышеуказанный для реакции растворитель или этилацетат; и отгонку растворителя от экстракта. Таким образом, полученное соединение, если необходимо, может быть очищено обычными способами, таким как колоночная хроматография.

Стадия 3б.

Фосфоран формулы (XVI) может быть получен путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением трехвалентного фосфора формулы (XV) в присутствии или в отсутствиe растворителя. Нет особого ограничения в относительных пропорциях реагентов. Однако обычно предпочтительно использовать 2 6 эквивалентов соединения трехвалентного фосфора формулы (XV) на эквивалент соединения формулы (XIV).

Реакция может быть осуществлена в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет особого ограничения в природе используемого растворителя, при условии, чтобы он не оказывал отрицательного воздействия на реакцию или не затрагивал реагенты и чтобы он мог растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают углеводороды, особенно ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, сложные эфиры, такие как этилацетат, и амиды, такие как диметилформамид.

Реакцию можно осуществлять в широком температурном интервале, и точная реакционная температура не критическая в изобретении. Обычно найдено пригодным осуществлять реакцию при температуре от -10o до 100oC. более предпочтительно при 0 100oC. Необходимое для реакции время также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, чтобы реакция протекала при предпочтительных, вышеуказанных в общих чертах условиях, обычно достаточно периода от 10 мин до 30 ч.

По окончании реакции целевой фосфоран формулы (XVI) может быть выделен из реакционной смеси путем отгонки всякого избытка фосфорного соединения формулы (XV) и его кислородного аддукта при пониженном давлении или путем осаждения продукта за счет добавления неполярного растворителя, такого как гексан, к реакционной смеси.

Сырой продукт формулы (XVI), полученный таким образом, может быть использован в последующей стадии без всякой очистки. Однако, если необходимо, продукт может быть очищен обычными способами, такими как колоночная хроматография.

Стадия 3с.

Соединение формулы (IVa) может быть получено путем нагревания фосфорана формулы (XVI).

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в природе используемого растворителя при условии, чтобы он не оказывал отрицательного воздействия на реакцию или не затрагивал реагенты и чтобы он мог растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Примеры пригодных растворителей включают замещенные ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол, мезитилен или хлорбензол.

Реакцию можно осуществлять в широком температурном интервале, и точная реакционная температура не критическая в изобретении. Обычно найдено пригодным осуществлять реакцию при температуре 100 200oC, более предпочтительно при 120 170oС. Необходимое для реакции время также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, чтобы реакция осуществлялась при предпочтительных, вышеуказанных в общих чертах условиях, обычно достаточно периода от одного до 30 ч.

По окончании реакции продукт формулы (IVa) может быть выделен из реакционной смеси путем отгонки растворителя и перекристаллизации или хроматографирования остатка.

Стадия 3d.

Эта необязательная стадия получения соединения формулы (Iв) включает окисление соединения формулы (IVa).

S-Оксидное соединение формулы (IVв) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IVa) с окислителем. Примерами окислителей, которые могут быть использованы, являются пероксиды, такие как 3-хлорнадоксибензойная кислота, надуксусная кислота, пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, предпочтительно 3-хлорнадоксибензойная кислота или трет-бутилпероксид. Когда используют трет-бутилпероксид в качестве окислителя в реакции, то реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии катализатора, такого как ванадилацетилацетонат или молибденилацетилацетонат, предпочтительно ванадилацетилацетонат. С целью удаления всякого кислого вещества, образующегося из такого окислителя в процессе реакции, реакцию окисления можно осуществлять в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла или его водный раствор.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения в природе используемого растворителя при условии, чтобы он не оказывал отрицательного воздействия на реакцию или не затрагивал реагенты и чтобы он мог растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Примерами пригодных растворителей являются спирты, такие как метанол или этанол, и галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, из которых предпочтительны галогенированные углеводороды.

Реакцию можно осуществлять в широком температурном интервале, и точная температура реакции не критическая в изобретении. Обычно найдено пригодным осуществлять реакцию при температуре от -10oC до 50oC, более предпочтительно при 0 25oC. Необходимое для реакции время также может изменяться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, чтобы реакция протекала при предпочтительных, вышеуказанных в общих чертах условиях, достаточно обычно периода от 30 мин до 6 ч.

По окончании реакции соединение формулы (IVв) может быть выделено из реакционной смеси следующими способами: любой избыток окислителя разлагают путем добавления 10%-ного водного раствора сульфата натрия, затем реакционную смесь разбавляют растворителем, таким как метиленхлорид, промывают водой и сушат, затем отгоняют растворитель.

Полученный в результате остаток может быть очищен стандартными способами, такими как перекристаллизация или хроматография, с получением соединения формулы (IVв).

Также можно получать сульфинильное соединение формулы (IVв) (j" 1) или сульфинильное соединение формулы (IVв) (j" 2) путем изменения количества окислителя. Избыток окислителя благоприятствует получению соединения, где j" 2.

Альтернативно, соединение, где j" 2, может быть получено путем окисления соответствующего соединения, где j" 1, используя те же самые условия, что и описанные выше.

Если желательно, по окончании этих реакций, защитная для гидроксильной группы, обозначаемая R41 группа, в любом из соединений формулы (IVa) или (IVв) может быть удалена. Это может быть осуществлено хорошо известными способами, описанными T. W. Grenn и P. G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Syntresis", 2-е издание, изд. John Wiley and Sons, Inc. 1991, c. 10.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими объема охраны изобретения. В формулах в примерах используются следующие аббревиатуры для некоторых групп: Et этильная группа, Ме метильная группа, PND 4-нитробензильная группа, PNZ 4-нитробензилоксикарбонильная группа, TMS триметилсилильная группа, TBS трет-бутилдиметилсилильная группа.

Пример 1. 4-Нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-[(3S, 5S)-5-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-3 -пирролидинилтио] -1-метил-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

2 мл Tетрагидрофуранового раствора, содержащего 68 мг (0,19 ммоль) (2S, 4S)-2-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина, охлаждают на ледяной бане и затем в течение 2 мин прикапывают 0,19 мл (0,19 ммоль) 1М тетрагидрофуранового раствора броммагний-N-изопропил-N-циклогексиламида. Смесь перемешивают следующие 10 мин при этой температуре и затем добавляют 1 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 100 мг 4-нитробензил-(1R, 5S, 6)S-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил) -1-метил-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 21). Смесь перемешивают следующие 15 мин при этой температуре, затем добавляют ледяную воду. Реакционный раствор после этого разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором хлорида аммония, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищают путем колоночной хроматографии на 10 г силикагеля, элюируя этилацетатом, с получением 94 мг (выход 78%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества.

ИКС-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max см-1: 1773, 1711, 1655, 1522, 1345, 1142, 845.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,13 (4,5Н синглет), 0,14 (4, 5Н, синглет), 1,25 1,29 (6Н, мультиплет), 1,89 2,00 (1Н, мультиплет), 2,67 2,80 (1Н, мультиплет), 2,94 (1,5Н, синглет), 2,98 (1,5Н, синглет), 3,00 (1,5Н, синглет), 3,11 (1,5Н, синглет), 3,22 3,27 (1Н, мультиплет), 3,30 - 3,40 (1Н, мультиплет), 3,46 3,57 (1Н, мультиплет), 3,60 3,76 (1Н, мультиплет), 4,02 4,30 (3Н, мультиплет), 4,72 (0,5Н, триплет, J 8 Гц), 4,76 (0,5Н, триплет, J 8 Гц), 5,07 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 5,22 (1Н, синглет), 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,30 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 5,46 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,44 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,52 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,20 (1Н, дублет, J 9 Гц), 8,21 (3Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр, (m/z): 754 (M+)C35H43N5O11SSi)-CH3).

Пример 2. 4-Нитробензил-(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-диметилкарбамоил-1 -(4-нитробензилоксикарбони)-4-пирролидинилтио)-1-метил -6-(1R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(a). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22), получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 86%

(б). Cледуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-[2-(2Н,1,3,4,5,6,7-гексагидро-1-азепинил) -карбонилфенилсульфинил] -1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 24), получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 83%

(в). 25 мл (0,144 ммоль) диизопропилэтиламина добавляют к 2 мл тетрагидрофурановой суспензии, содержащей 50 мг (0,071 ммоль) 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 25), 30 мг (0,086 ммоль) (2S,4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина и 76 мг (0,294 ммоль) комплекса бромида магния с диэтиловым эфиром. Полученную суспензию затем перемешивают в течение 94 ч. По истечении этого времени реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель после этого удаляют путем отгонки при пониженном давлении и полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1 1 по объему смесь метиленхлорида с этиленацетатом в качестве элюирующего средства, с получением 40 мг (выход 69%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества.

(г). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 76 мг 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 25) и 46 мг (2S,4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина, получают целевое соединение с выходом 78%

(д). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 101 мг 4-нитробензил-(1R,5S-6S)-6-[1(R)-трет.-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1 -метил-2-[2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилсульфинил]-1-карбапен -2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в приготовлении 5) и 61 мг (2S,4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина, получают целевое соединение с выходом 83%

(е). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, 100 мг 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-этилсульфинил-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в приготовлении 6) вводят во взаимодействие с 79 мг (2S,4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина, и продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве злюирующего средства, с получением фракции, содержащей целевое соединение с выходом 87% Эта фракция, содержащая примеси, которые невозможно отделить путем колоночной хроматографии на силикагеле, имеет чистоту 83,5% определенную по соотношению площадей, согласно жидкостной хроматографии.

(ж). 75 мкл Гексанового раствора, содержащего 1,6 М бутиллития, добавляют к 1 мл охлажденного льдом толуольного раствора, содержащего 18 мкл (0,13 ммоль) диизопропиламина, и смесь перемешивают в течение 10 мин. По истечении этого времени, добавляют 125 мкл (0,12 ммоль) гексанового раствора, содержащего 0,97М диэтилалюминийхлорида, и смесь перемешивают следующие 20 мин при той же температуре. Полученный таким образом раствор диэтилалюминийдиизопропиламида добавляют к 2 мл охлажденного льдом тетрагидрофуранового раствора, содержащего 43 мг (0,12 ммоль) (2S,4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4-меркаптопирролидина, и перемешивают 15 мин при той же температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляют 1 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 68 мг (0,10 ммоль) 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 22), и смесь перемешивают в течение 105 мин. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида алюминия и затем этилацетата, и образующийся осадок удаляют. Органический слой отделяют, промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 10 г силикагеля, используя 1 3 по объему смесь бензола с этилацетатом в качестве элюирующего средства, с получением 60 мг фракции, содержащей целевое соединение с выходом 74% Эта фракция показывает чистоту 56% как определено путем соотношения площадей согласно жидкостной хроматографии.

Свойства целевого соединения, полученного в (а) (ж) выше, представлены ниже:

ИК-спектр (пленка из жидкости), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1775, 1713, 1657, 1522, 13454, 1142, 837.

ЯМР-cпектр (CDCl3, 270 мГц), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555,, м.д. 0,07 0,09 (6Н, мультиплет), 0,85 (4,5Н, синглет), 0,87 (4,5Н, синглет), 1,23 1,29 (6Н, мультиплет), 1,88 2,00 (1Н, мультиплет). 2,67 2,8 (1Н, мультиплет), 2,94 (1,5Н, синглет), 2,98 (1,5Н, синглет), 2,99 (1,5Н, синглет), 3,11 (1,5Н, синглет), 3,23 3,41 (2Н, мультиплет), 3,46 3,57 (1Н, мультиплет), 3,61 - 3,78 (1Н, мультиплет), 4,03 4,32 (3Н, мультиплет), 4,73 (0,5Н, триплет, J 8 Гц), 4,77 (0,5Н, триплет, J 8 Гц), 5,07 (0,5Н, дублет, J 13 Гц), 5,22 (1Н, синглет), 5,25 (1Н, дублет, J 13 Гц), 5,30 (0,5Н, дублет, J 13 Гц), 5,45 (1Н, дублет, J 13 Гц), 7,45 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,52 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,20 (1H, дублет, J 9 Гц) 8,21 (3Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 754 (M+(C38H49N5O11SSi)-C4H- 9)

Пример 3. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-{ [2S, 4S)-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилокси)-этил} -пиперазинил-1-ил-карбонил] -1-[(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин -4-ил-тио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(а). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и (2S,4S)-4-меркапто-2-[4-(2-(нитробензилоксикарбонилокси)-этил) -пиперазин-1-ил-карбонил] -1-(4-нитрорбензилоксикарбонил)-пирролидин в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в этом примере, получают целевое соединение с выходом 86% Перекристаллизация этого продукта из толуола дает его в виде кристаллов. Т.пл. 134 136oC.

(б). Следуя методике осуществления, описанной в примере 2(в), но используя 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 25) и (2S,4S)-4-меркапто-2-[4-(2 - (4-нитробензилоксикарбонилокси)-этил)-пиперазин-1-ил-карбонат] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)4-пирролидин в качестве исходных веществ, в относительной пропорции, подобной таковой, используемой в этом примере, получают целевое соединение с выходом 60%

ИК-спектр (КВr): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1773, 1750, 1709, 1653, 1522, 1345, 1260, 1146, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,06-0,09 (6Н, мультиплет), 0,85 (4,5Н, синглет), 0,86 (4,5Н, синглет), 1,22 1,29 (6Н, мультиплет), 1,84 1,99 (1Н, мультиплет), 2,38 2,81 (7Н, мультиплет), 3,23 3,77 (8Н, мультиплет), 4,04 4,32 (5Н, мультиплет), 4,73 (1Н, дублет триплетов, J 14 и 8 Гц) 5,07 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 5,22 (1Н, синглет), 5,26 (2Н, синглет), 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,30 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 5,45 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,44 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,52 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,56 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,17 8,26 (6Н, мультиплет).

Пример 4. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[(R) -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-метил-2-{1(S)-[N-(4 -нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил]-пирролидин-3-ил-тио}-1 -карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(a). Cледуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил -6-[1(R)-трет-4-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и (S)-3-меркапто-1-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил] -пирролидин в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в этом примере, получают целевое соединение с выходом 79% Перекристаллизация из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом дает это соединение в кристаллической форме. Т.пл. 171 172,5oC.

(б). 4 мл Тетрагидрофурановой суспензии, содержащей 101 мг (0,148 ммоль) 4-нитробензил-[1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил) -1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 22), 106 мг (0,328 ммоль) (S)-3-меркапто-1-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил] -пирролидина и 155 мг (0,600 ммоль) комплекса бромида магния с диэтиловым эфиром, перемешивают в течение 6 ч. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 5 мг силикагеля. Целевое соединение, содержащее небольшое количество примесей, получают путем элюирования с помощью 1 1 по объему смеси гексана с этилацетатом. Это содержащее примеси соединение очищают путем дополнительной хроматографии на 5 г силикагеля, осуществляемой путем элюирования с помощью 1 3 по объему смеси этилацетата с метиленхоридом, с получением 74 мг (выход 64%) целевого соединения.

(в). Следуя методике осуществления, описанной в примере 2(в), но используя 4-нитробензил-(1R, 5S,6)-2-(диэтилкарабмоилфенилсульфонил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1А-карбапен -2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в пример 25) и (S)-3-меркапто-1-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил] -пирролидин в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в этом примере, получают целевое соединение с выходом 39%

ИК-спектр (KBr) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1869, 1694, 1675, 1567, 1520, 1345, 1242, 839.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,08 (3Н, синглет), 0,09 (3Н, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,22 1,31 (6Н, мультиплет). 1,96 2,16 (1Н, мультиплет), 2,29 (0,75Н, синглет), 2,32 (2,25Н, синглет), 2,35 2,51 (1Н, мультиплет), 3,23 3,35 (2Н, мультиплет), 3,44 4,05 (5Н, мультиплет), 4,24 4,32 (2Н, мультиплет), 5,22 (2Н, синглет), 5,24 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,45 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,56 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц) 8,19 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,21 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z)" 781+, C37H47N5O10SSi).

Пример 5. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил)-2-[2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилтио] -1 -карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(а). Cледуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в этом примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 92%

(б). Следуя методике осуществления, описанной в примере 4(с), но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтил-карбамоилфенилсульфинил)-1-метил -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в этом примере, получают целевое соединение с выходом 83%

(в). Следуя методике осуществления, описанной в примере 4(б), но используя S-оксидный изомер более низкой полярности 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-фенилсульфинил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере в приготовлении 2) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в указанном примере, получают целевое соединение с выходом 81%

(г). Следуя методике осуществления, такой же, как описанная выше в п. (в), по используя соответствующий S-оксид более высокой полярности, получают целевое соединение с выходом 89%

(д). Cледуя методике осуществления, описанной в примере 2(в), но используя 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 25) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 87%

(е). Следуя методике осуществления, описанной в примере 2(в), но используя 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-1-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-фенилсульфонил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в приготовлении 3) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 86%

(ж). 0,14 мл (0,21 ммоль) Циклогексанового раствора, содержащего 1,5М комплекса диизопропиламида лития с тетрагидрофураном, добавляют к 2 мл охлажденной льдом тетрагидрофурановой суспензии, содержащей 91 мг (0,352 ммоль) комплекса бромида магния с диэтиловым эфиром, и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при этой той же температуре. По истечении этого времени к смеси добавляют 2 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 55 мг (0,207 ммоль) 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптана, затем перемешивают следующие 10 мин на ледяной бане. После этого к смеси добавляют 102 мг (0,174 ммоль) S-оксидного изомера более низкой полярности 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил) -1-метил-2-фенилсульфинил-1-каpбапен-2-ем-3-каpбоксилата (полученного как описано в приготовлении 2), и смесь перемешивают следующие 15 мин. По истечении этого времени добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате органический экстракт промывают сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на 15 г силикагеля, используя 1:19 по объему смесь этилацетата с гексаном в качестве элюирующего средства, с получением 104 мг (выход 84%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества.

ИК-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1771, 1723, 1607, 1522, 1347, 1140.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,07 (3Н, синглет), 0,08 (3Н. синглет), 0,86 (9Н, синглет), 1,22 1,28 (6Н, мультиплет), 2,93 (1Н, дублет триплетов, J 13 и 7 Гц), 3,11 (1Н, дублет триплетов, J 13 и 7 Гц), 3,26 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 5 Гц), 3,30 3,60 (3Н, мультиплет), 4,22 - 4,31 (2Н, мультиплет), 5,20 (2Н, синглет), 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,25 (1Н, нечеткий триплет, J 6 Гц), 5,47 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,50 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,66 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,20 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,21 (2H, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 714 (M+, C33H42N4O10SSi).

Пример 6. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-2-(4-нитробензилтио)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(а). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2 -ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и 4-нитробензилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 81% Перекристаллизация этого продукта из смеси этилацетата с диизопропиловым эфиром дает целевое соединение в форме кристаллов, т.пл. 150,5 151oC.

(б). Следуя методике осуществления, подобной таковой, описанной в примере 4(б), но используя 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилоилксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и 4-нитробензилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 88%

ИК-спектр (КВr): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1773, 1711, 1605, 1522, 1345, 1140.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,06 (3Н, синглет), 0,08 (3Н, синглет), 0,85 (9Н, синглет), 1,24 (3Н, дублет, J 5 Гц), 1,26 (3Н, дублет, J 6 Гц), 3,25 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 5 Гц), 3,30 (1Н, дублет квартетов, J 10 и 6 Гц), 4,11 4,23 (3Н, мультиплет), 4,25 (1Н, квинтет, J 5 Гц), 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,46 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,52 (2Н, дублет, J 8 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,20 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,21 (2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр (m/z): 627 (M+, C30H37N3O8SSi).

Пример 7. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-метил-2-фенилтио-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 4(б), но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и тиофенил в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде кристаллов с выходом 72% Перекристаллизация этого продукта из смеси этилацетата с гексаном дает кристаллы целевого соединения с т.пл. 149 150oC.

ИК-спектр (КВr), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1768, 1694, 1607, 1335, 1136, 839.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555,, м.д. 0,06 (6Н, синглет), 0,84 (9Н, синглет), 0,95 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,17 (3Н, дублет, J 6 Гц), 3,06 (1Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц), 3,19 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 5 Гц), 4,19 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц), 4,25 (1Н, дублет квартетов, J 5 и 6 Гц), 5,33 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,50 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,37 7,43 (3Н, мультиплет), 7,51 7,57 (2Н, мультиплет), 7,69 (2Н, дублет, J 8 Гц), 8,22 (2Н, дублет, J 8 Гц).

Масс-спектр (m/z): 568 (M+ C29H36N2O6SSi).

Пример 8. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил) -фенилтио] -1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 55,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенил)-сульфинил] -1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и 2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 95% Это соединение также же, как и соединение, полученное как описано в примере 19, и имеет такие же физико-химические свойства.

Пример 9. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-этилтио-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)-1 -метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилокси-этил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 22) и этилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде кристаллов с выходом 83% Перекристаллизация этого продукта из диизопропилового эфира дает целевое соединение в виде кристаллов с т.пл. 121 121,5oC.

ИК-спектр (KBr) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max см-1: 1757, 1700, 1522, 1499, 1339, 1215, 1144, 839.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,07 (3Н, синглет), 0,08 (3Н, синглет), 0,86 (9Н, синглет), 1,25 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,26 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,34 (3Н, триплет, J 7 Гц), 2,86 (1Н, дублет квартетов, J 12 и 7 Гц), 2,90 (1Н, дублет квартетов, J 12 и 7 Гц), 3,23 (1Н, дублет дублетов, J 8 и 6 Гц), 3,35 (1Н, дублет квартетов, J 9 и 7 Гц), 4,20 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц), 4,26 (1Н, квартет, J 6 Гц), 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,46 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,66 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,21 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 520 (+, C25H36N2O6SSi).

Пример 10. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-диметилкарбамоил-1 -(4-нитробензилоксикарбонил)-3-пирролидинилитио] -1-метил -6-[1(R)-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

10 (а). 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил) -1-метил-6-[1(R)-гидроксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

Следуя методике осуществления, описанной в примере 21, но используя 467 мг (0,843 ммоль) 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио) -1-метил-6-[1(R)-гидроксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 20) и 201 мг (0,932 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80% ), получают 464 мг целевого соединения в виде неочищенного продукта. Этот продукт используют для ближайшей реакции без дальнейшей очистки.

10(б). 4-Нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-[(3S,5S)-5-диметилкарбамоил -1-(4-нитробензилоксикарбонил)-3-пирролидинилтио] -1-метил -6-[1(R)-гидрокси этил] -1-карбапен-2-ем-(3-карбоксилат.

3 мл Тетрагидрофуранового раствора, содержащего 347 мг (0,982 ммоль) (2S, 4S)-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил) - 4-меркаптопирролидина, охлаждают на ледяной бане и затем к охлажденному раствору в течение 4 мин прикапывают 0,97 мл (0,97 ммоль) тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1М броммагнийизопропилциклогексиламида, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. После этого к раствору добавляют 2 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 464 мг полученного выше в стадии (а), неочищенного 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил) -1-метил-6-[1(R)-гидроксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, и полученный раствор перемешивают следующие 30 мин. По истечении этого времени добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, потом воду и затем реакционную смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические слои собирают, объединяют и промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель после этого удаляют путем отгонки при пониженном давлении, и полученный маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование с помощью 1 9 по объему смеси метанола с этилацетатом дает 365 мг целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества выход составляет 62% в расчете на соединение примера 20).

ИК-спектр (пленка из жидкости) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 3500 3300, 1771, 1707, 1649, 1522, 1345, 1140, 855.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мг способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 1.25 (1,5Н, дублет, J 7 Гц); 1,28 (1,5Н, дублет, J 7 Гц); 1,34 (3Н, дублет, J 6 Гц); 1,86 1,99 (1Н, мультиплет); 2,40 3,20 (1Н, уширенная); 2,67 2,81 (1Н, мультиплет); 2,94 (1,5Н, синглет); 2,99 (3Н, синглет) 3,11 (1,5Н, синглет); 3,23-3,29 (1Н, мультиплет); 3,34 3,76 (3Н, мультиплет); 4,04 4,29 (3Н, мультиплет); 4,73 (0,5Н, триплет, J 8 Гц); 4,78 (0,5Н, триплет, J 8 Гц); 5,07 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,21 (1Н, синглет), 5,22 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,28 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,48 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,48 (1H, дублет, J 8 Гц); 7,51 (1H, дублет, J 8 Гц); 7,64 (2Н, дублет, J 8 Гц); 8,20 (1Н, дублет, J 9 Гц); 8,17 8,22 (3Н, мультиплет).

Пример 11. 4-Нитробензил-(5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]

2-[(3S, 5S)-5-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-3- пирролидинилтио]-1-карбапен-3-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя (2S, 4S)-2-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-4- меркаптопирролидин и неочищенный 4-нитробензил-(5S, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]- 2-фенилсульфинил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в приготовлении 4, но используемый до очистки путем колоночной хроматографии) в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 89%

ИК-спектр (пленка из жидкости) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1779, 1709, 1657, 1522, 1345, 1136, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,08 0,09 (6Н, мультиплет); 0,87 (4,5Н, синглет); 0,88 (4,5Н, синглет); 1,23 1,27 (3Н, мультиплет); 1,90 2,03 (1Н, мультиплет); 2,65 2,79 (1Н, мультиплет); 2,93 (1,5Н, синглет); 2,97 (1,5Н, синглет); 2,99 (1,5Н, синглет); 3,10 (1,5Н, синглет); 3,03 3,30 (3Н, мультиплет); 3,49 3,71 (2Н, мультиплет); 4,07 - 4,30 (3Н, мультиплет); 4,72 (1Н, дублет триплета J 14 и 8 Гц); 5,07 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,23 (1Н, синглет); 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,30 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,44 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,44 (1Н, дублет, J 9 Гц); 7,52 (1Н, дублет, H 9 Гц); 7,64 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,19 8,24 (4Н, мультиплет).

Пример 12. 4-Нитробензил-(5R,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]

2-[(3S, 5S)-5-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил]- 3-пирролидинилтио]-пенем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, oписанной в примере 1, но используя (2S, 4S)-2-диметилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- 4-меркаптопирролидин и 4-нитробензил-(5R, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 2-этилсульфинилпенем-3-карбоксилат (получен как описано в приготовлении 7) в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 812%

ИК-спектр (пленка из жидкости), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1788, 1711, 1657, 1522, 1345, 1117, 839.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,04 (3Н, синглет); 0,07 (3Н, синглет); 0,83 (9Н, синглет); 1,25 (3Н, дублет, J 6 Гц); 1,91 2,05 (1Н, мультиплет); 2,67 2,85 (1Н, мультиплет); 2,93 (1,5Н, синглет); 2,97 (1,5Н, синглет); 2,99 (1,5Н, синглет); 3,09 (1,5Н, синглет); 3,46 3,60 (1Н, мультиплет); 3,69 3,80 (2Н, мультиплет); 4,22 4,40 (2Н, мультиплет); 4,68 4,79 (1Н, мультиплет); 5,07 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,21 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,23 (1Н, синглет); 5,31 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,41 (1Н, дублет, J 14 Гц); 6,69 (1Н, синглет); 7,44 (1Н, дублет, J 9 Гц); 7,52 (1Н, дублет, J 9 Гц); 7,61 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,19 8,24 (4Н, мультиплет).

Пример 13. 4-Нитробензил-(5R,6S)-6-[(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2 [2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилтио]-пенем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(a). Следуя методике осуществления, oписанной в примере 1, но используя 4-нитробензил-(5R, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 2-этилсульфинилпенем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 7) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 76%

(б). Следуя методике осуществления, описанной в примере 4(б), но используя 4-нитробензил-(5R,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]- 2-этилсульфинил-пенем-3-карбоксилат (получен как описано в приготовлении 7) и 2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилмеркаптан в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 86%

ИК-спектр (пленка из жидкости, способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1788, 1725, 1607, 1522, 1347, 1119.

ЯМР-спектр (CDCl3 270 мГц), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,04 (3Н, синглет), 0,07 (3Н, синглет); 0,88 (9Н, синглет); 1,24 (3Н, дублет, J 6 Гц); 3,04 3,24 (2Н, мультиплет); 3,53 (2Н, квартет, J 6 Гц); 3,73 (1H, дублет дублетов, J 4 Гц); 4,26 (1Н, дублет квартетов, J 4 Гц и 6 Гц); 5,18 5,27 (1H, мультиплет); 5,20 (2Н, синглет); 5,21 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,42 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,67 (1Н, дублет, J 1 Гц); 7,50 (2Н, дублет, J 9 Гц); 7,62 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,20 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц); Масс-спектр (m/z): 661 (M+ C31H38N4010S2Si)-трет-бутил).

Пример 14. 4-Нитробензил-(5S, 6S)-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил] -2- /S/-1-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил] - пирролидин-3-ил-тио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

(I). 4-Нитробензил-(5S, 6S)-6-[1(R)-гидроксиэтил]-2-[2- (4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилтио] -1-карбаген2-ем-3-карбоксилат получают в две стадии из тиенамицина, следуя методике, описанной S.M. Schmitt и др. (J. Org. Chem. (1980), 45, 1142). 140 мг (0,239 ммоль). Этого соединения затем растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и к раствору добавляют 0,233 мл (1,65 ммоль) триэтиламина и 0,147 мл (1,19 ммоль) триметилсилилхлорида; полученную смесь затем перемешивают в течение 9 ч. Так как исходный материал не исчезает, то добавляют следующие 0,167 мл (1,20 ммоль) триэтиламина и 0,148 (1,20 ммоль) триметилсилилхлорида и смесь перемешивают в течение следующего 1 ч. По истечении этого времени реакционный раствор добавляют этилацетатом, промывают ледяной водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После этого растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 10 г силикагеля. Элюирование 15 85 по объему смесью этилацетата с метиленхлоридом дает 130 мг (83%) триметилсилильного соединения в виде кристаллов. Перекристаллизация этого соединения из смеси этилацетат с гексаном дает кристаллы триметилсилильного соединения с т.пл. 165 168oC.

ИК-спектр (KBr), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1773, 1738, 1694, 1607, 1518, 1341, 1140.

ЯМР-спектр (CDCl3: 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,14 (9Н, синглет); 1,28 (3Н, дублет, J 6 Гц), 2,91 3,18 (3Н, мультиплет); 3,16 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 6 Гц); 3,27 3,49 (3Н, мультиплет); 4,11 4,26 (2Н, мультиплет); 5,20 (2Н, синглет); 5,25 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,15 5,30 (1Н, мультиплет); 5,48 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,50 (2Н, дублет, J 9 Гц). 7.66 (2Н, дублет); J 9 Гц); 8,21 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

(II). Следуя методике осуществления, описанной в примере 21, но используя 130 мг триметилсилильного соединения, полученного как описано выше в стадии (I), получают 137 мг неочищенного S-оксида.

ИК-спектр (пленка из жидкости), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1786, 1607, 1721, 1522, 1349, 1252, 1053.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,19 (9Н, синглет); 1,25 (1,5Н, дублет, J 6 Гц); 1,26 (1,5Н, дублет, J 6 Гц); 3,03 3,48 (4,5Н, мультиплет); 3,52 3,85 (2,5Н, мультиплет); 4,20 4,45 (2Н, мультиплет); 5,20 (1Н, синглет); 5,22 (1Н, синглет) 5,26 (0,5н, дублет, J 14 Гц); 5,30 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,43 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,47 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,62 5,70 (1Н, мультиплет); 7,51 (2Н, дублет, J 9 Гц); 7,62 (1Н, дублет, J 9 Гц); 7,65 (1Н, дублет, J 9 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

(III). Следуя методике осуществления, описанной в примере 1, но используя 137 мг неочищенного S-оксида, полученного как описано выше в стадии (II), и 84 мг (S)-3-меркапто-1-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-ацетимидоил] -пирролидина, получают 126 мг (выход составляет 87% в расчете на триметилсилильное производное) в виде кристаллов. Перекристаллизация этого соединения из смеси этилацетата с гексаном дает кристаллы целевого соединения с т. пл. 95 96oC. Физико-химические свойства этого соединения соответствуют таковым соединениям, описанного A. Yoshida и др. (Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984)).

ИК-спектр (КВr): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1783, 1700, 1676, 1557, 1520, 1349, 1239, 845.

ЯМР-спектр (CDCl3), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,14 (2,25Н, синглет); 0,15 (6,75Н, синглет); 1,29 (3Н, дублет, J 6 Гц); 1,96 2,17 (1Н, мультиплет); 2,29 (0,75Н, синглет); 2,32 (2,25Н, синглет); 2,30 2,51 (1Н, мультиплет); 3,06 3,31 (3Н, мультиплет); 3,45 4,07 (5Н, мультиплет); 4,15 4,27 (2Н, мультиплет); 5,28 (2Н, синглет); 5,24 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,48 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,56 (2H, дублет, J 9 Гц); 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,20 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Пример 15. 4-Нитробензил (1R, 5S,6S)-2-{(3S,5S)-5-[(3S)-4-нитробензилоксикарбонил)- аминопиролидин-1-ил-карбонил]-1-метилпирролидин-3-ил-тио -6-[1(R)-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 10(б), но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)- 1-метил-6-[1(R)-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 10(а)] и (2S,4S)-4-меркапто-2-[3(S)-(4-нитробензилоксикарбонил)- аминопирролидин-1-ил-карбонил]-1-метилпирролиин в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде порошка с выходом 60%

Физико-химические свойства этого соединения аналогичны таковым промежуточного соединения 45(а), описанного в примере 45 европейской патентной публикации N 518558А.

Пример 16. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-[(RS)-5-оксо-3-пирролидинилтио]- 6-[1(R)-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 10(б), но используя 4-нитробензил-[1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил) - 1-метил-6-[1(P)-гидрокси-этил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат [получен как описано в примере 10(а)] и 4-меркапто-2-оксо-пирролидин в качестве исходных веществ, в относительных пропорциях, подобных таковым, используемым в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде порошка с выходом 59%

Физико-химические свойства этого соединения аналогичны таковым промежуточного соединения, описанного в примере 11 японской патентной публикации N Нei 2-49783.

Пример 1. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоиленилтио)- 1-метил-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

8 мл Mетиленхлоридного раствора, содержащего 492 мг (1,09 ммоль) S-2-диэтилкарбамоилфенил-2(R)-[(2S,3S)-3-P1(R)-триметилсилилокси)- этил] - 4-оксо-2-азетидинил] -тиопропионата (получен как описано в приготовлении 1) и 0,46 мл (93,80 ммоль) триэтиламина охлаждают на ледяной бане, затем к раствору добавляют 797 мг (3,27 ммоль) п-нитробензилоксиоксалилхлорида. Полученную смесь затем оставляют реагировать в течение 15 мин при этой температуре. По истечении этого времени добавляют 0,25 мл (3,27 ммоль) изопропанола и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при той же температуре с целью разложения избытка хлорангидрида кислоты. Реакционный раствор после этого разбавляют этилацетатом и промывают дважды водой и затем дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный в результате остаток суспендируют в толуоле и нерастворимое вещество отфильтровывают. Толуол после этого удаляют путем отгонки при пониженном давлении, к остатку добавляют 784 мг (4,40 ммоль) дипропилэтилфосфонита и смесь перемешивают в течение 140 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени избыток реагента удаляют путем отгонки при пониженном давлении и остаток растворяют в 65 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником 3 ч. Растворитель затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении и полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля. Целевое соединение, содержащее небольшое количество примесей, получают путем элюирования с помощью 1 2 по объему смеси этилацетата с гексаном. Дальнейшая очистка путем колоночной хроматографии в тех же самых условиях дает 535 мг (78%) целевого соединения. Перекристаллизация этого продукта из диизопропилового эфира дает целевое соединение в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 202 203oC.

ИК-спектр (КВr), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1761, 1695, 1630, 1630, 1342, 1207.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,10 (9Н, синглет); 1,01 (3Н, триплет, J 7 Гц); 0,95 1,20 (6Н, мультиплет); 1,20 (3Н, дублет, J 6 Гц); 3,06 (2Н, квартет, J 7 Гц); 3,05 3,28 (3Н, мультиплет); 3,45 3,80 (1Н, уширенный синглет); 4,18 4,25 (2Н, мультиплет); 5,27 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,47 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,82 7,65 (4H, мультиплет); 7,68 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,21 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 625 (M+ C31H39N3O7SSi.

Пример 18. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)- 1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-1-карбапен2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 17, но используя S-2-диэтилкарбамоилфенил-2(R)-[(2S, 3S)-3-{ 1(R)-трет - бутилдиметилсилилоксиэтил}-4-оксо-2-азатидинил]-тиопpопионат (получен как описано в приготовлении 9 данного описания, а также в примере 1 заявки на патент Японии N Hei 4-174099 (в качестве исходного материала, в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в указанном примере, получают целевое соединение с выходом 80% Перекристаллизация этого продукта из диизопропилового эфира дает целевое соединение в виде кристаллов с т.пл. 166 166,5oC.

ИК-спектр (фабричной марки Nujol), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1762, 1693, 1633, 1340, 1210.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,06 (6H. синглет); 0,84 (9Н, синглет); 1,01 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,93 1,20 (6Н, мультиплет); 1,16 (3Н, дублет, J 6 Гц); 3,00 3,30 (3Н, мультиплет); 3,07 (2Н, квартет, J 7 Гц); 3,40 3,90 (1H, мультиплет); 4,21 4,33 (2Н, мультиплет); 5,28) 1Н, дублет, J 14 Гц); 5,44 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,27 7,65 (4Н, мультиплет); 7,67 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,21 (2H, дублет, J 9 Гц);

Масс-спектр (m/z): 667 (M+, C34H45N3O7SSi.

Пример 19. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)- фенилтио] -1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 17, но используя S-2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенил-2(R)-[(2S, 3S)-{ 1(R)- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил} -4-оксо-2-азетидинил] -тиопропионат (получен как описано в примере 9 заявки на патент Японии N Hei 4-174099) в качестве исходного материала, в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном примере, получают целевое соединение с выходом 70% Перекристаллизация этого продукта из диизопропилового эфира дает целевое соединение в виде кристаллов с т.пл. 210 1211oC.

ИК-спектр (КВr) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1757, 1700, 1632, 1341, 1212, 1139.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,06 (6Н синглет); 0,85 (9Н, синглет); 0,95 1,08 (3Н, мультиплет); 1,16 (3Н, дублет, J 6 Гц); 1,40 1,85 (8Н, мультиплет); 3,04 3,34 (5Н, мультиплет); 3,45 3,65 (1Н, уширенный синглет); 4,20 4,36 (2Н, мультиплет); 5,29 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,46 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,30 7,65 (4Н, мультиплет); 7,68 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 693 (M+, C36H47N3O7SSi.

Пример 20. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил6-[1(R)- -гидроксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

41 мг (,0195 ммоль) гидрата лимонной кислоты добавляют к 30 мл раствора 1,072 г (1,71 ммоль) 4-нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил6-[1(R)- -триметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного как описано в примере 17) в смеси 2 1 по объему металона с метиленхлоридом, и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционный раствор концентрируют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 25 г силикагеля. Элюирование этилацетатом дает 970 мг (выход количественный) целевого соединения в виде бесцветного пенообразного твердого вещества.

ИК-спектр (чистое вещество), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 3600 3200 (широкая), 1771, 1707, 1612, 1345, 1207.

ЯМР-спектр (СDCl3, 279 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 1,00 (3Н, триплет, J 7 Гц); 0,94 1,15 (6Н, мультиплет); 1,30 (3Н, дублет, J 6 Гц); 3,05 (2Н, квартет, J 7 Гц); 3,10 3,28 (3Н, мультиплет); 3,45 3,80 (1Н, уширенный синглет, 4,20 (1Н, квинтет, J 7 Гц); 4,25 (1H, дублет дублетов, J 2 и 9 Гц); 5,27 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,48 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,31 7,65 (4Н, мультиплет); 7,67 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц);

Масс-спектр (m/z): 553 (M+ C28H31N3O7S.

Пример 21. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфинил)- 1-метил-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

122 мг (1,45 ммоль), гидрокарбоната натрия добавляют к 6 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 304 мг (0,486 ммоль) 4-нитробензил-(1R,5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио) - 1-метил-6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного как описано в примере 17). Смесь затем помещают на ледяную баню, пока добавляют 106 мг (0,487 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (80%-ной частоты), при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, после чего ее разбавляют метиленхлоридом и промывают охлажденным льдом, разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия. Растворитель затем удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 25 г силикагеля. Элюирование 2:1 по объему смесью этилацетата с гексаном дает 260 мг (выход 83%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества.

ИК-спектр (пленка из жидкости) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1788, 1734, 1630, 1522, 1061.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,0875, 4Н, синглет); 0,10 (8.6Н, синглет); 1,04-1,27 (12Н, мультиплет); 2,98-3,53 (5,6Н, мультиплет); 3,67 (0,4Н, дублет квартетов, J 11 и 7 Гц); 4,16 4,23 (1Н, мультиплет); 4,26 (0,6Н, дублет дублетов, J 10 и 3 Гц); 4,34 (0,4Н, дублет дублетов, J 10 и 3 Гц); 5,35 (0,4H, дублет, J 14 Гц); 5,38 (0,6Н, дублет, J 14 Гц); 5,46 (0,4Н, дублет, J 14 Гц); 5,50 (0,6Н, дублет, J 14 Гц); 7,27 7,36 (1Н, мультиплет); 7,50 7,73 (4Н, мультиплет); 7,84 7,90 (0,4Н, мультиплет); 8,15 8,26 (2,6Н, мультиплет).

Масс-спектр (m/z): 641 (M+, C31H39N308SSi.

Пример 22. 4-Нитробензил-(R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенил-сульфинил)

1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио) - 1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 18), в качестве исходного вещества в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном приготовлении, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 87%

ИК-спектр (Nujol (способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555maxmax см-1: 1788, 1735, 1630, 1523, 1058.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,03 0,06 (6Н, мультиплет); 0,83 (4,5Н, синглет); 0,84 (4,5Н, синглет); 1,05 1,27 (12Н, мультиплет); 2,98 3,56 (5,5Н, мультиплет); 3,59 (0,5Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц); 4,20 4,38 (1Н, мультиплет); 4,30 (0,5Н, дублет, дублетов, J 11 и 3 Гц); 4,39 (0,5Н, дублет дублетов, J 11 и 3 Гц); 5,34 (0,5Н, дублет, J 14 Гц; 5,38 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,45 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 5,49 (0,5Н, дублет, J 14 Гц); 7,29 7,36 (1Н, мультиплет); 7,50 7,71 (4Н, мультиплет); 7,85 7,89 (0,5Н, мультиплет); 8,15 8,25 (2,5Н, мультиплет).

Масс-спектр (m/z): 683+, C34H45N3O8SSi.

Пример 23. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфенил)

1-метил-6-[1(R)-гидроксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

10 мл Mетиленхлоридного раствора, содержащего 554 мг (1,00 ммоль) 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил-6 - [1(R)-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата] (получен как описано в примере 20), охлаждают на ледяной бане и затем добавляют 1,5 мл (1,5 ммоль) 1М водного раствора гидрокарбоната натрия и потом 215 мг (1,00 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (80%-ной чистоты), и реакционный раствор перемешивают в течение 90 мин при той же температуре. По истечении этого времени к реакционному раствору добавляют водный раствор сульфита натрия и смесь перемешивают в течение 10 мин до завершения реакции.

Реакционный раствор затем разбавляют метиленхлоридом, охлаждают льдом, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование этилацетатом дает 145 мг (выход 25% ) изомера целевого соединения с более низкой полярностью (изомер результат конфигурации S оксида), затем 96 мг (выход 17%) изомера с более высокой полярностью целевого соединения, причем оба получаются в виде пенообразных твердых веществ.

Более низкой полярности S-оксид.

ИК-спектр (пленка из жидкости), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 3500 3800, 1786, 1732, 1624, 1522, 1200, 1061.

ЯМР-спектр -CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 1,02 1,11 (6Н. мультиплет); 1,24 (6Н, триплет, J 7 Гц); 3,01 (1Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц); 3,12 (2Н, квартет, J 7 Гц); 3,18 3,30 (1H, мультиплет); 3,32 (1Н, дублет дублетов, J 8 и 6 Гц); 3,39 3,52 (1Н, мультиплет); 4,19 (1Н, квинтет, 6 Гц); 4,28 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц); 5,38 (1Н, дублет, J 14 Гц); 5,52 (1Н, дублет, J 14 Гц); 7,33 (1Н, дублет дублетов, J 1 и 8 Гц); 7,58 (7,58 (1Н, дублет, триплетов, J 1 и 8 Гц); 7,66 (1Н, дублет триплетов, J 1 и 8 Гц); 7,70 (2Н, дублет, J 9 Гц); 8,16 (1Н, дублет дублетов, J 1 и 8 Гц); 8,24 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Более высокой полярности S-оксид;

ИК-спектр (пленка из жидкости nmax, см-1: 3500 3800, 1786, 1734, 1624, 1522, 1198, 1061.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 м.д. 0,83 (3Н, дублет, J 7 Гц); 1,09 (3Н, триплет, J 7 Гц); 1,18 (3Н, триплет, J 7 Гц); 1,28 (3Н, дублет, J 6 Гц); 3,18 (2Н, квартет, J 7 Гц); 3,20 3,35 (1Н, мультиплет); 3,40 3,55 (1Н, мультиплет); 3,47 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 6 Гц); 3,70 (1Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц); 4,25 (1Н, квинтет, 6 Гц); 4,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц); 5,34 (1Н, дублет, J 13 Гц); 5,48 (1Н, дублет, J 13 Гц); 7,28 7,32 (1Н, мультиплет); 7,48 7,56 (2Н, мультиплет); 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц); 7,85 7,91 (1Н, мультиплет); 8,22 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 551 (M+, C28H31N5O8S(-H2O)

Пример 24. 4-Нитробензил-(1R, 5S,6S)-2-[2(1-пергидроазепинилкарбонил]- фенилсульфинил)-1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике осуществления, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-[1R, 5S, 6S]-2-[2-(1-пергидроазепинилкарбонил)-фенилтио]-- 1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3 - карбоксилат (получен как описано в примере 19) в качестве исходного вещества, в соответствующем количестве, подобному таковому, используемому в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 89%

ИК-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1; 1790, 1734, 1628, 1524, 1347, 1061.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 м.д. 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, (все 6Н, каждый синглет), 0,75 (1,5Н, дублет, J 7 Гц), 0,83 (4,5Н, синглет), 0,84 (4,5Н, синглет), 1,13 (1,5Н, дублет, J 6 Гц); 1,16 (1,5Н, дублет, J 6 Гц), 1,28 (1,5Н, дублет, J 7 Гц); 1,44 1,80 (8Н, мультиплет); 3,00 (0,5Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц), 3,11 3,37 (3,5Н, мультиплет), 3,41 м- 3,50 (1Н, мультиплет), 3,60 3,77 (1Н, мультиплет), 4,19 4,31 (1,5Н, мультиплет), 4,38 (0,5Н, дублет дублетов, J 10 и 3 Гц), 5,33 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 5,40 (0,5Н, дублет, J 14 Гц). 5,46 (0,5Н, дублет, J 14 Гц). 5,49 (0,5Н, дублет, J 14 Гц), 7,27 7,32 (0,05Н, мультиплет), 7,36 (0,5Н, дублет дублетов, J 7 и 1 Гц), 7,48 7,60 (1,5Н, мультиплет), 7,63 7,73 (2,5Н, мультиплет), 7,93 7,96 (0,5Н, мультиплет), 8,15 (0,5Н, дублет дублетов, J 8 и 1 Гц), 8,22 (1Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (1Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 709/М+, C36H47N3O8SSi.

Пример 25. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилсульфонил)- 1-метил-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен - 2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

3 мл Метиленхлоридного раствора, содержащего 147 мг (0,235 ммоль) 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-2-(2-диэтилкарбамоилфенилтио)-1-метил - 6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 18), охлаждают на ледяной бане, к охлажденному раствору добавляют 73 мг (0,93 ммоль) гидрокарбоната натрия и затем 78 мг (0,42 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (80%-ной чистоты). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 20 мин при той же температуре и в течение 3,5 ч - при комнатной температуре. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляют водный раствор сульфита натрия, смесь перемешивают в течение 18 мин до завершения реакции. Реакционный раствор затем разбавляют метиленхлоридом, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 15 г силикагеля. Элюирование 4:6 по объему смесью этилацетата с гексаном дает 148 мг (выход 90%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества, ИК-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1794, 1748, 1636, 1524, 1320, 1266, 1161.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555 м.д. 0,03 (3Н, синглет), 0,05 (3Н, синглет), 0,83 (9Н, синглет), 1,06 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,16 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,20 1,43 (6Н, мультиплет), 3,01 3,19 (2Н, мультиплет), 3,24 3,84 (4Н, мультиплет), 4,19 4,28 (1Н, мультиплет), 4,42 4,52 (1Н, мультиплет), 5,39 (2Н, синглет), 7,25 7,34 (1Н, мультиплет), 7,48 7,65 (2Н, мультиплет), 7,62 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,11 (1Н, дублет, J 8 Гц), 8,21 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 700 (M+, (C34H45N3O9SSi) + 1).

Приготовление 1.

S-2-Диэтилкарбамоилфенил-2(R)-[(2S, 3S)-3-{ 1(R)-(триметилсилилокси)- этил}-4-оксо-2-азетидинил)-тиопропионат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

5 мл 2н. Водного раствора соляной кислоты добавляют к 20 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 1,002 г (2,03 ммоль) S-2-диэтилкарбамоилфенил-2(R)-[(2S, 3S)-3-{1(R)-трет - бутилдиметилсилилоксиэтил} -4-оксо-2-азетидинил] -тиопропионата (полученного как описано в приготовлении 9 настоящего описания и также в примере 1 заявки на патент Японии Hei N 4-174099), и смесь нагревают 3 ч при 50oC. По истечении этого времени реакционный раствор охлаждают и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и после этого насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученное десилилированное соединение растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляют 0,60 мл (4,30 ммоль) тетрагидрофурана и 0,53 мл триметилсилилхлорида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 80 мин при комнатной температуре и затем в течение 100 мин при 40oC. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают дважды ледяной водой и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель после этого удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля, используя метод градиентного элюирования, с помощью смесей этилацетата и гексана в соотношении от 1:2 до 4:1 по объему в качестве элюирующего средства, с получением 742 мг (выход 81%) целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества.

ИК-спектр (пленки из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 3250, 1760, 1700, 1625.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,12 (9Н, синглет), 1,03 (3Н, триплет), J 7 Гц); 1,23 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,25 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,22 1,31 (3Н, мультиплет), 2,95 3,12 (4Н, мультиплет), 3,25 3,85 (2Н, мультиплет), 3,90 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 4 Гц), 4,14 (1Н, квинтет, J 6 Гц), 6,07 6,18 (1Н, уширенный синглет), 7,32 7,35 (1Н, мультиплет), 7,41 7,51 (3Н, мультиплет).

Масс-спектр (m/z): 450 (M+, C22H34N2O4SSi).

Приготовление 2.

4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 1-метил-2-фенилсульфинил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-6-[1-(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 2-метил-2-фенилтио-1-карбапена-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 7), в качестве исходного вещества в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном приготовлении, и затем очищая продукт на силикагеле путем колоночной хроматографии, используя метод граничного элюирования, с помощью смесей диэтилового эфира и метиленхлорида в соотношениях от 5 95 до 20 80 по объему в качестве элюирующего средства, получают более низкой полярности S-оксид в виде кристаллов с выходом 62% а также получают более высокой полярности S-оксид в виде пенообразного твердого вещества с выходом 30%

Перекристаллизация более низкой полярности S-оксида из смеси этилацетата с гексаном дает кристаллы этого изомера с т.пл. 150 151oC.

Изомер более низкой полярности:

ИК-спектр (КВr): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1796, 1715, 1528, 1335, 1044, 839.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,06 (3Н, синглет), 0,07 (3Н, синглет), 0,73 (3Н, дублет, J 7 Гц), 0,85 (9Н, синглет), 1,18 (3Н, дублет, J 6 Гц), 3,27 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 5 Гц), 3,90 (1Н, дублет квартетов, J 11 и 7 Гц), 4,23 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 6 нц), 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц), 5,36 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,56 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,46 7,53 (3Н, мультиплет), 7,66 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,72 7,78 (2Н, мультиплет), 8,24 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Изомер более высокой полярности:

ИК-спектр (пленка из жидкости) nmax, см-1: 1788, 1730, 1524, 1319, 1273, 1047, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,04 (3Н, синглет), 0,05 (3Н, синглет), 0,83 (9Н, синглет), 1,15 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,39 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,16 (1Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц), 3,39 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 4 Гц), 4,16 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц), 4,26 (1Н, дублет квартетов, J 4 и 6 Гц), 5,40 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,49 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,51 7,58 (3Н, мультиплет), 7,68 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,68 7,73 (2Н, мультиплет), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): (оба изомера): 584 (M+, C29H36N2O7SSi).

Приготовление 3

4-Нитробензил-(1R, 5S, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 1-метил-2-фенилсульфонил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике, описанной в примере 21, но используя изомер более высокой полярности 4-нитробензил-(1R, 5S,6S)-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] 1-метил-2-фенилсульфонил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в приготовлении 2) в качестве исходного вещества в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном приготовлении, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 87% ИК-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1796, 1750, 1524, 1316, 1264, 1161, 1079, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,03 (3Н, синглет), 0,05 (3Н, синглет), 0,84 (9Н, синглет), 1,16 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,19 (3Н, дублет, J 7 Гц), 3,40 (дублет квартетов, J 11 и 7 Гц), 3,46 3,52 (1Н, мультиплет), 4,23 (1Н, дублет квартетов, J 4 и 6 Гц), 4,44 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 11 Гц), 5,45 (2Н, синглет), 7,51 7,58 (2Н, мультиплет), 7,60 7,68 (3Н, мультиплет), 8,00 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z)> 543 (M+ (C29H36N2O8SSi)-трет-бутил)

Приготовление 4

4-Нитробензил-(5S, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 2-фенилсульфинил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Получают, следуя методике, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-(5S, 6S)-6-[1(R)-трет. -бутилдиметилсилилоксиэтил] - 3-фенилтио-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1983)) в качестве исходного материала, в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном примере. Продукт отделяют и очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4 6 по объему этилацетата с гексаном, с получением S-оксида более низкой полярности в виде кристаллов с выходом 43% и S-оксида более высокой полярности в виде пенообразного твердого вещества с выходом 48% Перекристаллизация S-оксида более низкой полярности из диизопропилового эфира дает это соединение в виде кристаллов с т.пл. 111,5 114oC.

Изомер более низкой полярности:

ИК-спектр (КВr) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1786, 1723, 1607, 1526- 1323, 1206, 1044, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 20705556 м. д. 0,05 (3Н, синглет), 0,06 (3Н, синглет), 0,85 (9Н, синглет), 1,17 (3Н, дублет, J 6 Гц), 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 9 и 18 Гц), 3,08 (2Н, дублет дублетов, J 3 и 5 Гц), 3,51 (1Н, дублет дублетов, J 11 и 18 Гц), 4,18 (1Н, дублет квартетов, J 5 и 6 Гц), 4,37 (1Н, дублированный дублет дублетов, J 3,9 и 11 Гц, 5,37 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,54 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,48 7,54 (3Н, мультиплет), 7,65 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,70 7,77 (2Н, мультиплет), 8,24 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 570 (M+, C28H34N2O7SSi).

Изомер более высокой полярности:

ИК-изомер (пленка из жидкости): nmax, см-1: 1790, 1723, 1607, 1524, 1322, 1269, 1044, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3: 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,05 (3Н, cинглет), 0,06 (3Н, синглет), 0,84 (9Н, синглет), 1,18 (3Н, дублет, J 6 Гц), 2,80 (1Н, дублет дублетов, J 11 и 19 Гц), 3,29 (1Н, дублет дублетов, J 8 и 19 Гц), 3,34 (1Н, триплет, J 3 Гц), 4,17 3,40 (2Н, мультиплет), 5,40 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,49 (1Н, дублет, J 14 Гц), 7,49 7,55 (3Н, мультиплет), 7,68 (2Н, дублет, J 9 Гц), 7,70 7,76 (2Н, мультиплет), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Приготовление 5. 4-Нитробензил-[1R,5S,6S)-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] 1-метил-2-(2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилсульфинил] - 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-[1R, 5S, 6S] -6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -1-ме- тил-2-(4-нитробензилоксикарбонил)-аминоэтилтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен, как описано в примере 5), в качестве исходного вещества в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 92%

ИК-спектр (пленка из жидкости) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1786, 1721, 1607, 1522, 1347, 1254, 1048.

ЯМР-спектр (СDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,07 (3H, синглет), 0,09 (3Н, синглет), 0,86 (9Н, синглет) 1,23 (1,5Н, дублет, J 6 Гц), 1,24 (1,5Г. дублет, J 6 Гц), 1,39 (1,5Н, дублет, J 7 Гц), 1,40 (1,5Н, дублет, J 7 Гц), 3,12 3,45 (3Н, мультиплет), 3,60 3,92 (3Н, мультиплет), 4,29 (1Н, квартет, J 6 Гц), 4,34 (0,5Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц), 4,46 (0,5Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц), 5,14 5,46 (2Н, мультиплет), 5,23 (2Н, синглет), 6,68 5,77 (1Н, мультиплет), 7,51 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,52 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,61 (1Н, дублет, J 9 Гц), 7,66 (1Н, дублет, J 9 Гц), 8,20 8,24 (4Н, мультиплет).

Масс-спектр (m/z): 705 (M+ C33H42H4O11SSi)-CH3

Приготовление 6. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] 1-метил-2-этилсульфинил-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

Следуя методике, описанной в примере 21, но используя 4-нитробензил-(1R, 5S, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] - 2-этилтио-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получен как описано в примере 9) в качестве исходного вещества в соответствующем количестве, подобном таковому, используемому в вышеуказанном примере, получают целевое соединение в виде пенообразного твердого вещества с выходом 92%

ИК-спектр (пленка из жидкости): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, см-1: 1784, 1715, 1524, 1333, 1055, 837.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц)L способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,08 (3,6Н, синглет), 0,09 (2,4Н, синглет), 0,86 (9Н, синглет), 1,24 (1Н, дублет, J 6 Гц), 1,39 (3Н, дублет J 7 Гц), 1,41 (1,8Н, триплет, J 7 Гц) 1,44 (1,2Н, триплет, J 7 Гц), 2,93 3,10 (2Н, мультиплет), 3,38 (0,6Н, дублет дублетов, J 3 и 5 Гц), 3,41 (0,4Н, дублет дублетов, J 3 и 5 Гц), 3,61 (0,6Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц), 3,85 (0,4Н, дублет квартетов, J 10 и 7 Гц), 4,23 4,34 (1,6Н, мультиплет), 4,42 (0,4Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц), 5,27 (0,4Н, дублет, J 14 Гц), 5,32 (0,6Н, дублет, J 14 Гц), 5,41 (0,6H, дублет, J 14 Гц), 5,44 (0,4Н, дублет, J 14 Гц), 7,63 (1,2Н, дублет, J 9 Гц), 7,66 (0,8Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Масс-спектр (m/z): 479 (M+ (C25H36N2O7SSi) трет-бутил).

Приготовление 7. 4-Нитробензил-5R, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] 2-этилсульфинилпенем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

20 мл Mетиленхлоридного раствора, содержащего 1,039 г (1,98 ммоль) 4-нитробензил-5R, 6S)-6-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-этилтиопенем-3-карбоксилата, охлаждают на ледяной бане и к охлажденному раствору в течение 5 мин осторожно добавляют 469 мг м-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре и затем добавляют следующие 88 мг м-хлорнадбензойной кислоты (чистота 80%) (в целом добавляют 557 мг, 2,58 ммоль), смесь перемешивают в течение дальнейших 15 мин. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаток очищают путем колоночной хроматографии на 50 г силикагеля. Элюирование смесью 4 5 по объему этилацетата с гексаном дает, последовательно, следующее 202 мг (выход 19%) S-оксида более низкой полярности в виде пенообразного твердого вещества; 336 мг (выход 31%) смеси S-оксидов более низкой и более высокой полярности в соотношении 1 3, и 72 мг (выход 7% ) S-оксида более высокой полярности в виде пенообразного твердого вещества.

В примерах 12 и 13 все три фракции, разделенные колоночной хроматографией, рекомбинируют для использования в качестве исходных веществ.

Изомер более низкой полярности:

ИК-спектр (пленка из жидкости) способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555max, cм-1: 1796, 1701, 1524, 1323, 1063.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,05 (3Н, синглет), 0,08 (3Н, синглет), 0,84 (9Н, синглет), 1,26 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,44 (3Н, триплет, J 7 Гц), 3,10 (2Н, квартет, J 7 Гц), 3,92 (1Н, дублет дублетов, J 1 и 3 Гц), 4,28 (1Н, дублет квартетов, J 3 и 6 Гц), 5,26 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,38 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,73 (1Н, дублет, J 1 Гц), 7,62 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Изомер более высокой полярности:

ИК-спектр (пленка из жидкости): nmax, см-1: 1794, 1702, 1524, 1321, 1063.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц): способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м.д. 0,04 (3H, синглет), 0,07 (3Н, синглет), 0,82 (9Н, синглет), 1,26 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,44 (3Н, триплет, J 7 Гц), 3,13 (2Н, дублет квартетов, J 4 и 8 Гц), 3,90 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 4 Гц), 4,27 (1Н, дублет квартетов, J 4 и 6 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,41 (1Н, дублет, J 14 Гц), 5,85 (1Н, дублет, J 2 Гц), 7,59 (2Н, дублет, J 9 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Приготовление 8. 4-Нитробензил-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-диметилкарбамоил -1-(4-нитробензилоксикарбонил)-3-пирролидинилтио] -1-метил -6-[1(R)-гидроксиэтил]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

8 мг (0,039 ммоль) Гидрата лимонной кислоты добавляют к 2 мл раствора, содержащего 55 мг 4-нитробензил-[1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-диметилкарбамоил -1-(4-нитробензилкарбонил] -3-пирролидинилтио)-1-метил -6-[1(R)-триметилсилилоксиэтил] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получен как описано в примере 1) в метаноле, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. По истечении этого времени растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на 5 мг силикагеля, используя 1 9 по объему смесь метанола с этилацетатом в качестве элюирующего средства, с получением 42 мг (выход 84%) целевого соединения в виде стекловидного твердого вещества.

Физико-химические свойства этого соединения соответствуют таковым соединения, полученного по примеру 10.

Приготовление 9. S-2-Диэтилкарбамоилфенил-2-(R)-[(2S, 3S)-3-[1(R) -трет-бутилдиметилсилилокси]-этил}-4-оксо-2-азетидинил]-тиопропионат

способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555

9(а). 1-трет-Бутилдиметилсилилокси-1-(2-диэтилкарбамоиол)-фенилтио-1-пропен.

1,7 мл (12,2 ммоль) триэтиламина добавляют к раствору 3,20 г (12,1 ммоль) S-(2-диэтилкарбамоил)-фенилтиопропионата, который описан в ссылочном примере 12 заявки на патент Японии Kokai N Hei 4-174099, и 3,64 г (24,1 ммоль) трет-бутилдиметилсилилохлорида в смеси 12 мл диметилформамида и 12 мл тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 мин. По истечении этого времени раствор охлаждают до -78oC и в течение 20 мин прикапывают 12,1 мл 1,0 М тетрагидрофуранового раствора бис-(триметилсилил)-амида лития. Смесь затем перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, после чего добавляют 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют гексаном, экстракт промывают дважды водой, один раз 2 н. водным раствором гидроксида натрия, три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия в вышеуказанной последовательности. Экстракт затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток снова растворяют в гексане, раствор смешивают с 9,0 г оксида алюминия для хроматографирования и после этого перемешивают в течение 15 мин. Оксид алюминия удаляют из смеси путем отфильтировывания, и оксид алюминия промывают гексаном. Фильтрат и промывной раствор объединяют и растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении с получением 4,24 г Z(O)-1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-(2-диэтилкарбамоил)-фенилтио-1-пропена. Анализ путем ЯМР-спектроскопии (279 мГц) показывает, что соотношение Z(O)-изомера и Е(О)-изомеру в продукте более чем 20.

9(б). S-Диэтилкарбамоилфенил-2-(R)-[(2S,3S)-3-{(1(R) -трет-бутилдиметилсилилокси)-этил}-4-оксо-2-азетидинил]-тиопропионат.

1,49 г (10,9 ммоль) Безводного хлорида цинка добавляют к раствору 4,24 г Z(O)-1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-(2-диэтилкарбамоил)-фенилтио-1-пропена (получен как описано выше в стадии (а)) и 1,57 г (5,47 ммоль) (3R,4S)-3-[1(R)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -4-ацетокси-2-азетидинона в 55 мл метиленхлорида, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, и раствор промывают дважды водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь затем сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют путем отгонки при пониженном давлении, и остаток перекристаллизуют примерно из 10 мл диизопропилового эфира с получением 2,08 г (выход 77%) целевого соединения в виде кристаллов с т.пл. 130,5 132oC.

ЯМР-спектр (CDCl3, 270 мГц), способ получения соединения пенема или карбапенема и   соединение карбапенема, патент № 2070555, м. д. 0,08 (6Н, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,03 (14Н, триплет, J 7 Гц), 1,21 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,25 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,96 3,15 (4Н, мультиплет), 3,20 3,85 (2Н, широкая), 3,96 (1Н, дд. J 2,4 Гц), 4,19 (1Н, квинтет, J 6 Гц), 5,90 6,10 (1Н, уширенный синглет), 7,30 7,35 (1Н, мультиплет), 7,41 7,51 (3Н, мультиплет).

Масс-спектр (m/z): 492 (M+, C25H40N2O4SSi).

Класс C07D499/04 получение

Класс C07D499/887 с гетероатомом или атомом углерода с тремя связями (одна из которых может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положение 3

Класс C07D477/20 атомы серы

улучшенный способ получения меропенема с применением цинкового порошка -  патент 2490270 (20.08.2013)
новый способ получения имипенема -  патент 2314308 (10.01.2008)
соединение карбапенема -  патент 2289582 (20.12.2006)
производные 1-метилкарбапенема -  патент 2247725 (10.03.2005)
производные карбапенема, их применение и промежуточные соединения для их получения -  патент 2222540 (27.01.2004)
кристаллические производные 1-метилкарбапенема -  патент 2214411 (20.10.2003)
производные карбапенема, антибактериальное средство на его основе и его промежуточное соединение -  патент 2178792 (27.01.2002)
1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций -  патент 2162088 (20.01.2001)
способ получения хинолиниллактамов или их солей -  патент 2130938 (27.05.1999)
2-тиозамещенные карбапенемы, промежуточные соединения для получения, способы получения (варианты), фармацевтическая композиция -  патент 2130457 (20.05.1999)
Наверх