способ получения дигидроэргокристина

Формула изобретения

Способ получения дигидроэргокристина, включающий гидрирование эргокристина над катализатором Ni-Ренея, отличающийся тем, что гидрирование проводят при соотношении эргокристин-метанол-катализатор 1:14:0,5 над катализатором, полученным не позднее, чем за 30 мин до проведения реакции, при этом катализатор получают нагреванием при 45-50^oС в течение 60" с последующей промывкой водой в течение 7-10 мин до рН 7-8.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения лекарственных средств из растений, в частности, из рожков спорыньи, фармакологическая активность которых обусловлена присутствием алкалоидов, названных эргоалкалоидами.

Природные эргоалкалоиды, например эргометрин и эрготамин, широко применяются в гинекологической практике, а их дигидропроизводные для лечения нарушений периферического кровообращения.

В последнее время за рубежом для лечения нарушений мозгового кровообращения стал широко применяться дигидроэргокристин.

Предложено несколько способов получения дигидроэргокристина из эргокристина, отличающихся видом катализатора, а также условиями проведения гидрирования [1-3]

Как известно, наиболее доступным катализатором является никелевый. В отличие от других катализаторов в присутствии Ni-Ренея катализатора гидрирование может происходить как в присутствии молекулярного водорода, вводимого в реакционную смесь, так и без него за счет адсорбированного на катализаторе водорода, образующегося в момент приготовления катализатора.

Согласно литературным данным, выход конечного продукта при гидрировании над Ni-катализатором в условиях введения молекулярного водорода при нормальном давлении составляет всего лишь 40% [2]

При гидрировании адсорбированным водородом, т.е. остающимся на скелетном Ni-катализаторе в момент его приготовления из сплава Ni-Ренея, удалось повысить выход до 86% при гидрировании в среде диоксан-метанол 9:1 при соотношении катализатора и эргокристина 2:1 [4] Этот способ взят нами за прототип.

Положительным фактором данного метода, помимо высокого выхода, является также то, что гидрирование ведется при нормальном давлении и без дополнительного введения в реакционную смесь молекулярного водорода. Значительным недостатком данного метода является необходимость использования больших количеств Ni-катализатора, а именно на 1 часть эргокристина необходимо брать 2 части катализатора Ni-Ренея, кроме того, неполный выход конечного продукта 86% а также использование диоксана, который должен быть предварительно очищен путем перегонки и обезвожен. Принимая во внимание легкую воспламеняемость диоксана, а также способность его образовывать с воздухом взрывоопасные смеси, этот растворитель нежелателен в заводских условиях.

Целью настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также уменьшение количества катализатора и исключение диоксана.

Эта цель была достигнута тем, что:

1. Приготовление катализатора Ni-Ренея проводят в мягких условиях с целью максимального насыщения катализатора водородом в момент выщелачивания алюминия из сплава Ni-Ренея. Приготовленный катализатор используют для гидрирования сразу же после приготовления не позже 30 минут после его приготовления.

2. Гидрирование проводят в среде только одного метанола, что позволяет снизить температуру гидрирования почти на 40^oС (температура кипения диоксана 101^oC, метанола всего 64^oC) и, таким образом, избежать быстрого освобождения адсорбированного водорода на катализаторе. При соблюдении этих условий полностью восстанавливается одна двойная связь в молекуле эргокристина.

Известно [5-9] что активность катализатора Ni-Ренея зависит от условий его приготовления, но особенно от температуры и времени выщелачивания алюминия, а также от продолжительности и способа промывки водой.

Если в литературе подробно описаны способы получения катализатора Ni-Ренея разной степени активности для гидрирования в присутствии молекулярного водорода, вводимого в реакционную смесь, то условия приготовления катализатора Ni-Ренея для гидрирования за счет адсорбированного на катализатор водорода, как правило, не приводятся.

Опытным путем были найдены такие условия приготовления катализатора, которые полностью восстанавливали одну двойную связь, не затрагивая другие структурные звенья, чему способствовала также низкая температура гидрирования за счет замены смеси диоксан-метанола 9:1 на метанол.

Схема реакции



В таблице приведены данные по нахождению оптимальных условий приготовления катализатора из сплава Ni-Ренея и проведения гидрирования.

Было установлено, что при приготовлении катализатора оптимальной температурой выщелачивания (температура бани) является 45-55^oC (см. примеры 1 и 2); более высокая температура (см. пример 3) приводит к снижению выхода целевого продукта за счет потери адсорбированного водорода, более низкая температура (см. пример 4) приводит к недостаточному насыщению катализатора адсорбированного водородом, что также приводит к снижению выхода целевого продукта.

Оптимальная продолжительность выщелачивания составляет 60 мин (см. примеры 1-2), большая продолжительность приводит к потере (улетучиванию адсорбированного водорода (см. пример 5), что ведет к снижению выхода целевого продукта; меньшая продолжительность приводит к недостаточному насыщению катализатора адсорбированным водородом, что приводит также к снижению выхода целевого продукта (см. пример 6).

Оптимальная продолжительность промывки катализатора водой составляет 7-10 минут (см. примеры 1 и 2), большая продолжительность промывки ведет к снижению активности катализатора за счет вымывания адсорбированного водорода, т.е. к снижению выхода целевого продукта (см. пример 7); меньшая продолжительность промывки приводит к недостаточной чистоте катализатора, что, в свою очередь, приводит к получению побочных продуктов (см. пример 8).

Оптимальное время взятия катализатора в работу составляет не более 30 минут с момента его приготовления (см. примеры 1-2), больший интервал приводит к снижению активности катализатора за счет улетучивания адсорбированного водорода, т.е. к снижению выхода целевого продукта (см. пример 9).

Возможность воспроизводства способа приготовления катализатора по прототипу исключается, поскольку важные параметры приготовления (температура бани, продолжительность нагревания, продолжительность промывки водой, время взятия катализатора в работу) не указаны.

В таблице приведены также данные по нахождению оптимальных условий при проведении гидрирования (соотношение вещество-метанол-катализатор и продолжительность гидрирования), из которых следует, что в эргокристине полностью восстанавливается одна двойная связь при соотношении вещество-метанол-катализатор 1:14:0,5 (см. примеры 1-2), причем соотношения вещество-метанол-катализатор взаимосвязаны. Увеличение количества метанола не дает полного гидрирования (остается исходный продукт, см. пример 10), уменьшение количества метанола приводит к появлению побочных продуктов (см. пример 11).

Уменьшение количества катализатора не дает полноты гидрирования (см. пример 12), увеличение количества катализатора дает однозначные данные как в примерах 1 и 2, т.е. увеличение количества катализатора экономически нецелесообразно (см. пример 13).

Оптимальной температурой гидрирования является 30 мин (см. примеры 1 и 2). Уменьшение времени гидрирования не дает полноты гидрирования (см. пример 14), а увеличение времени гидрирования экономически нецелесообразно (см. пример 15).

Оптимальные параметры

Пример 1. 7,0 г Ni-Ренея сплава осторожно в течение часа при охлаждении ледяной водой прибавляют к 40 мл свежеприготовленного 20-ного раствора едкого натра, после чего реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре бани 45-55^oC в течение 60 минут. Щелочной раствор сливают декантацией, черный порошок (катализатор Ni-Ренея) промывают водой в течение 7-10 минут при слабом перемешивании до слабощелочной реакции (pH между 7-8 по универсальному индикатору), после этого 2 раза также осторожно промывают метанолом. Катализатор с помощью 30 мл метанола переносят в колбу для гидрирования, в которой предварительно растворено 4,0 г эргокристина в 26 мл метанола. Реакционную смесь кипятят в течение 30 минут с обратным холодильником и при помешивании. По данным тонкослойной хроматографии вещество прогидрировалось полностью. Катализатор отфильтровывают, растворитель полностью отгоняют на водяной бане под вакуумом, остаток растворяют в хлороформе, пропускают через слой 20 г основной окиси алюминия III ст. активности для удаления остатков катализатора, упаривают до объема 10-12 мл, оставляют в холодильнике на 3-4 часа, кристаллы отфильтровывают, промывают бензолом, сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение 6 часов при 30-32^oC и получают 3,84 г белых кристаллов с т.пл. 200-201^oC, что соответствует литературным данным для дигидроэргокристина [3] по ТСХ одно вещество без примеси по ЯМР-спектру -дигидроэргокристин. Выход целевого продукта 96%

Запредельные параметры.

Пример 4. 7,0 г Ni-ренея сплава осторожно при охлаждении ледяной водой прибавляют в течение часа к 40 мл 20%-ного раствора едкого натра, после чего реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре бани 40-45^oC в течение 60 минут. Далее как в примере 1.

По данным ТСХ прогидрировалось 90% (имеется пятно исходного вещества). Выход целевого продукта 80%

Пример 8. 7,0 г Ni-Ренея сплава осторожно при охлаждении холодной водой прибавляют в течение часа к 40 мл 20%-ного раствора едкого натра, после реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре 45-55^oC в течение часа. Щелочной раствор сливают декантацией, черный порошок промывают водой в течение 3-5 минут при слабом перемешивании до щелочной реакции (pH около 9 по универсальному индикатору), после этого 2 раза метанолом. Далее как в примере 1. По данным ТСХ прогидрировалось 89% (много побочных продуктов). Выход целевого продукта 70%

Пример 11. 7,0 г Ni-Ренея сплава осторожно в течение часа при охлаждении ледяной холодной водой прибавляют к 40 мл свежеприготовленного 20-ного раствора едкого натра, после чего реакционную смесь нагревают на водяной бане при температуре бани 45-55^oC в течение 60 минут. Щелочной раствор сливают декантацией, катализатор Ni-Ренея (черный порошок) промывают водой в течение 7-10 минут при слабом перемешивании до слабощелочной реакции (pH между 7-8 по универсальному индикатору), после этого 2 раза также осторожно промывают метанолом. Катализатор с помощью 30 мл метанола переносят в колбу для гидрирования, в которой предварительно растворено 4,0 г эргокристина в 22 мл метанола. Далее как в примере 1.

По данным ТСХ прогидрировалось 98% исходного вещества. Однако наряду с этим образуется 2% побочных продуктов, которые очень трудно отделяются от целевого продукта. Выход целевого продукта 85%

Новизной в заявляемом способе являются особые условия приготовления катализатора Ni-Ренея, что позволило уменьшить в 4 раза его затраты на проведение реакции гидрирования, а также проведение гидрирования только в одном без диоксана.

Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа является повышение выхода конечного продукта (дигидроэргокристина) на 10

По предлагаемому способу разрабатывается технологический регламент получения дигидроэргокристина в условиях промышленного производства.