способ получения замещенных n-(арил)-1,2,4- триазолопиримидин-2-сульфамидов

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных N-(арил)-1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфамидов формулы



где Х OCH₃ или ОС₂Н₅,

Y Н, СН₃, OCH₃ или галоген,

Z Н, СН₃, CH₂F, фенил, СН₂ОСН₃ или галоген,

Ar замещенная фенильная группа формулы



где R¹ галоген, О₂, CO₂ (низший алкил), низший алкил, низшая алкокси-группа, SOH₃, CF₃ или CH₂OCH₃,

R² H или CH₃,

R³ галоген, NO₂, CO₂(низший алкил), низший алкил, низшая алкоксигруппа, SCH₃, или Ar замещенная пиразольная группа (PRZ) формул



в которых R⁵ H, NO₂ или CF₃,

R⁶ галоген для CO₂ (низший алкил),

R⁷ H или низший алкил,

отличающийся тем, что замещенный 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонилхлорид формулы



где Х, Y, Z имеют указанные значения,

вводят во взаимодействие с ариламином формулы

ArNH₂,

где Ar имеет указанные значения,

в инертном апротонном органическом растворителе в присутствии как пиридинового основания, так и каталитического количества диметилсульфоксида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что каждый из Y и Z независимо H, CH₃, F, или Cl или Y-OCH₃.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar замещенный фенил, в котором R₁ F, Cl или CH₃, R₂ H или CH₃, R₃ F, Cl, CO₂CH₃ или NO₂.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar 5-пиразолил или 3-пиразолил, где R₆ H, F, Cl или I, R₅ и R₇ H.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве пиридинового основания используют пиридин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области сульфамидов, в частности, к усовершенствованному способу получения N-(арил)- 1,2,4-триазолопиримидин-3-сульфамида формулы I:



где x представляет собой ОСН₃ или ОС₂H₅;

у представляет собой Н, СН₃, ОСН₃ или галогены

Z представляет собой H, CH₃, CH₂F, фенил, СН₂ОСН₃ или галоген,

Ar представляет собой замещенную фенильную группу формулы:



в которой R1 представляет галоген, NO₂, CO₂-(низший алкил), низший алкил, низшую алкоксигруппу,SCH₃, CF₃ или CH₂OCH₃, R₂ представляет собой H ИЛИ CH3, R3 представляет собой галоген, NO₂, CO₂-(низший алкил), низший алкил, низшую алкоксигруппу, SCH₃ или Ar представляет собой замещенную пиразольную группу (PPZ) формулы:



в которой R₅ представляет собой Н, NO₂ или CF₃;

R₆ представляет собой галоген или СО₂-(низший алкил);

R₇ представляет собой H или низший алкил.

Известны замещенные N (арил) 1,2,4 - триазола(1,5-с)-пиримидин-2-сульфамиды формулы II:



которые являются ценными гербицидами для селективного уничтожения сорняков на полях злаковых культур (1). Соединения этого семейства в общем случае получали при помощи известной реакции между арил амином (III) и замещенным 1,2,4-триазолопиримидин-3-сульфонил хлоридом (IV): в присутствии основания третичного амина (патент США N 4740233) или избытка анилина (патент Великобритании N 951652). Эта процедура в общем случае является удовлетворительной для получения замещенных 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонанилидов, когда используемым замещенным анилином является сам анилин или замещенное производное анилина, которое имеет аналогичную химическую активность в качестве нуклеофильного реагента. Однако, когда замещенный анилин имеет существенно более низкую нуклеофильную активность, благодаря присутствию заместителей, заимcтвующих электроны, на кольце, и, в частности, присутствию таких заместителей в позициях орта к амино-функции, или когда арильной группой является заимствующая электроны гетероциклическая группа, тот способ является очень медленным и дает низкие выходы целевых продуктов.

Эта проблема химической активности является особенно неблагоприятной, так как наиболее эффективные по гербицидному действию замещенные 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонамиды содержат именно такие заместители.

Для того, чтобы преодолеть эту трудность, связанную с проблемой химической активности, вместо основания третичного амина используют сильное основание такое, как алкил щелочного металла или гидрид щелочного металла, способное превратить слабо нуклеофильный, замещенный анилин с соответствующее ему производное металла, как это описано в патенте США N 4740233. Производное металла получают предварительно, а затем дают возможность ему взаимодействовать с замещенным 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонил галидом. Эта процедура позволяет подучить такие соединения, но требует избыточного количества производного металла замещенного анилина, причем ее осуществляют при температуре ниже 0^oС и, следовательно, она плохо реализуема в промышленных масштабах.

В качестве альтернативы, нуклеофильность анилина может быть увеличена при помощи превращения его в соответствующий N-триалкилсилиланилин. В патенте США N 5003096 предложен способ увеличения химической активности N-триалкилсилиланилинов при их взаимодействии в реакции соединения с замещенными 1,2,4-триазоло(1,5-а)пиримидин-2-сульфонил галидами; в патенте США N 5010195 предложен аналогичный способ увеличения химической активности в случае соответствующих 1,2,4- триазоло (1,5-с)пиримидинов. Хотя эта процедура позволяет получать более широкую область продуктов, содержащих заимствующие электроны группы, на требует дополнительных стадий, чтобы можно было синтезировать N-триалкилсилиланилины и чтобы выделить и рециркулировать ценный, содержащий кремний, реагент.

Ввиду ценных гербицидных свойств сульфонамидов (I) и (II), весьма желательно иметь прямой способ, который можно использовать для получения самых разнообразных материалов, в которых арильные группы содержат заимствующие электроны заместители. В идеальном случае, при осуществлении этого способа хотелось бы избежать слишком больших времен реакций и использования сильного основания. Кроме того, при осуществлении этого способа хотелось бы избежать использования лишних реакционных стадий и выделения, и рециркулирования дорогостоящих реагентов.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения N-(арил)-1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонамидов формулы (1), заключающийся в том, что замещенный 1,2,4- триазолопиримидин-2-сульфонилхлорид формулы:



где X, Y, Z имеют вышесказанные значения, вводят во взаимодействие с ариламином формулы:

ArNH₂

где Ar имеет вышеуказанные значения, в инертном апротонном органическом растворителе, в присутствии как пиридинового основания, так и каталитического количества диметилсульфоксида.

При помощи осуществления реакций в присутствие пиридинового основания и каталитического количества ДМСО имеется возможность непосредственно получить самые разнообразные N-(арил)-1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонамиды, содержащие заимствующие электроны заместители в N-(арил)-группе.

Как они здесь используются, термины "Низший алкил" и "низший алкокси" обозначают линейные или разветвленные, насыщенные группы с 1-4 атомами углерода. Там, где отдельные члены семейства галогенов не перечисляются, общие термины "галоген", "галид", гало и "гал", как они здесь используются, обозначают структуры, содержащие только хлор и бром.

Под пиридиновым основанием подразумевается пиридин или метилпиридин такой, как никелины или лутидины. Сам пиридин в общем случае более предпочтителен.

Замещенные 1,2,4-триазолопиримидин-3-сульфонил галиды, используемые по способу настоящего изобретения, являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с описаниями, приведенными в патентах США NN 4886883, 4954163 или 5010195, или при помощи других известных способов. Примеры соответствующих реагентов включают следующие соединения: 8-хлор-7-метокси-5-метил-1,2,4- триазоло(1,5-с)пиримидин-2-сульфонил хлорид; 8-хлор-5-метокси1, 2,4-триазоло-(1,5-с)-пиримидин-2-сульфонил хлорид; 7-фтор-5-метокси-1,2,4-триазоло(1,5-с)пиримидин-2-сульфонил хлорид; 7-хлор-5,8-диметокси-1,2,4-триазоло(1,5-с)пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с)-пиримидин2-сульфонил хлорид; 7-хлор-5-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-Х-сульфонил хлорид; 7-хлор-5-этокси- 1,2,4- -триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-метокси-7-метил-1.2.4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-этокси-7-метил-1.2.4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-cyльфонил хлорид; 5-хлор-7-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 8-бром-5-хлор-7-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5,7-диметил1, 2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-метил1, 2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-метил-7-трифторметил-1,2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонил бромид; 1,2,4-триазоло (1, 5-а) пиримидин-2-сульфонил хлорид; 5-метокси-7-бутил-1,2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонилбромид; 6-хлор-1,2,4-триазоло (1,5-а)-пиримидин-2-сульфонилхлорид; 5-метилэтил-7-метилтио-1,2,4-триазоло (1,5-а)- пиримидин-2-сульфонилхлорид; 5,7-диметил-6-фтор-1,2,4-триазоло (1,5-а)-пиримидин-2-сульфонилхлорид; и 5,7-диметокси-1,2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонилхлорид.

Аналогичным образом, арил амины (III):

ArNH2 (III)

в которой Ar является замещенной фенильной группой формулы:



или Ar является замещенной пиразольной группой (PRZ) формулы:



используемые по способу настоящего изобретения, также являются известными соединениями и могут быть получены при помощи известных приемов. Соответствующие анилины и пиразолы включают, например, следующие: 2,6-дихлоранилин; 2,6-дифторанилин; 2,6-диброманилин; 2-фтор-6-хлоранилин; 2,6-дихлор-3-метиланилин; 2,6-дифтор-3-метиланилин; метил 3-хлорантранилат; метил 3-фрорантранилат; метил 3-метилантранилат; 2-метокси-6-трифторметиланилин; 2,3-диметил-6-нитроанилин; 1-метил-3-аминопиразол; 1-метил-4-бром-3-аминопиразол; 1-метил-4-иод-3-аминопиразол; 1-метил-3-нитро-4-аминопиразол; 1,5-диметил-3-трифторметил-4-аминопиразол; 1-метил-4-бром-5-аминопиразол; 1-/2-пиридинил/-4-бром-5-аминопираэол; и 1- фенил-4-бром-5-аминопиразол. Когда Ar является замещенной фенильной группой, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R₁ представляет F, Cl или R; R₂ представляет H или R; R₃ представляет F, Cl, CF₃, CO₂R или NO₂; а R представляет CH₃ или CH2CH3, в наиболее предпочтительном варианте CH₃. Когда Ar является замещенной группой пиразола, предпочтительными соединениями являются 3- и 5-пиразолиловые соединения, в которых R₄ представляет R; R₅ и R₇ представляют H; R₆ представляет H, F, Cl, Br или I; а R представляет CH₃ или CH₂CH₃, в наиболее предпочтительном варианте СН₃.

Этот способ в общем случае осуществляют при помощи помещения замещенного 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонил галида, арил амина и инертного растворителя в сосуд, и последующего добавления пиридинового основания и каталитического количества диметил сульфоокиси. Далее, смеси дают возможность реагировать, в общем случае при окружающей температуре. После того, как образовывалось существенное количество продукта сульфонамида или существенное количество сульфонил гадила было израсходовано, целевой продукт (V) выделяют при помощи стандартных приемов. Например, если использовался растворимый в воде растворитель, в общем случае, его сначала заменяют несмешивающимся с водой растворителем. Полученный в результате раствор может быть промыт разбавленной кислотой и водой, а затем высушен; продукт может быть выделен при помощи выпаривания растворителя. Извлеченный продукт может быть подвергнут очистке, если это необходимо, при помощи растворения в разбавленной водной фазе, фильтрации и/или экстрагирования несмешивающимся органическим растворителем таким, как диэтиловый простой эфир, и осаждения разбавленной водной кислотой. В качестве альтернативы, целевые соединения могут быть очищены при помощи рекристаллизации или других, хорошо известных, приемов.

Приблизительно равномолярные количества замещенного 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонил гадила и арил амина в общем случае используют по настоящему способу, хотя можно также использовать существенные избытки одного или другого. Часто удобно, например, использовать до 2 или 3-кратного избытка арил амина относительно сульфонил хлорида. Это особенно важно когда желательно обеспечить полную реакцию более генного реагента. Пиридиновое основание в общем случае используют в количестве от 1 до 3 молей на моль 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфонил валила. Диметил сульфоокись в общем случае используют в количестве от 0,05 до 0,5 молей на моль 1,2,4-триазолопиримидин-2-сульфон л гадила; количества, превышающие примерно 0,5 молей на моль сульфонил гадила, в общем случае, являются вредными.

Температура не является решающим фактором; реакция в общем случае имеет место при температуре от 0 до 60^oС, а в наиболее предпочтительном варианте ее осуществляют при окружающей температуре.

Эту реакцию в общем случае осуществляют в слегка полярном апротонном растворителе, который является инертным как относительно реагентов, так и реакционных условий. Соответствующие инертные апротонные органические растворители включают: алкил нитрил такие, как, например, ацетонитрил; простые эфиры, такие, как, например, диоксан или тетрагидрофуран; или сложные эфиры карбоновой кислоты такие, как, например, этил ацетат.

Приводимые ниже примеры служат целям иллюстрации настоящего изобретения. Все температуры точек плавления являются некорректированными.

Пример 1. Получение N-/2,6-дихлорфенил/-8-бром-5 метокси-1,2,4-триазоло(1,5-с) пиримидин-2-сульфонамида.

2,6 дихлоранилин (1,76 грамм (г), 10,9 ммолей), 2-хлорсульфонил-8-бром-5-метокси-1, 2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин (1,5 г, 4,6 ммолей) и 30 миллилитров (мл) сухого ацетонитрила помещали в 100 мл колбу, снабженную средством для подачи газа и магнитной перемешивающей планкой. При перемешивании и подаче азота добавляли пиридин (0,74 мл, 9,2 ммолей) и диметил сульфоокись (0,08 мл, 1,2 ммолей), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 1,25 часов (ч). Летучие материалы, далее удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в 100 мл метилен хлорида. Полученный раствор экстрагировали 3 раза 75 мл 1N раствора HCl и один раз 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить желтое твердое вещество. Это твердое вещество разбавляли 100 мл гексана и после выдерживания в течение 1 часа гексан удаляли фильтрацией, а твердые частицы промывали дополнительным количеством гексана и сушили, чтобы получить 1,1 г (выход 52 процента) соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества с температурой точки плавления 192-196^oC.

Пример 2. Получение N-/фенил/-1,2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонамидов.

Соединения, перечисленные в Таблице 1, получали из соответствующих исходных материалов в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.

Пример 3. Получение N-(4-бром-1-метилпиразол-3-ил)-7-хлор-5-метокси-1,2,4-триазоло(1,5-с) пиримидин-2-сульфонамида

Пиридин (1,08 г, 8 ммолей) и диметил сульфоокись (0,2 г) добавляли в раствор 7-хлор-5-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонил хлорида (1,0 г, 4,0 ммолей) и 3-амино-4-бром-1-метилпиразола (0,7 г, 4,0 ммолей) в 10 мл ацетонитрила при перемешивании при окружающей температуре, и затем смеси давали возможность взаимодействовать в течение ночи. Далее, смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток переносили в метилен хлорид. Полученный в результате р створ экстрагировали водой и сушили над сульфатом магния. Летучие материалы затем удаляли выпариванием при пониженном давлении и твердый остаток экстрагировали диэтиловым простым эфиром и водой, выделяли фильтрацией и сушили при пониженном давлении чтобы получить 0,38 г (выход 25 процентов) соединения из заголовка примера в виде белого твердого вещества, которое плавится при температуре 230-232^oC.

Пример 4. Получение N-(пиразолил)-1,2,4-триазоло-(1,5-с)-пиримидин-2- сульфонамидов.

Соединения, перечисленные в Таблице 2, получали из соответствующих исходных материалов в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.

Пример 5. Получение N-(2,6-дихлорфенил)-6-бром-5-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2-сульфонамида.

2,6-дихлоранилин (0,49 г, 3,1 ммолей), 2-хлорсульфонил-8-бром-5-метокси-1, 2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин (1,0 г, 3,1 ммолей) и 20 мл сухого ацетонитрила помещали в 100 мл колбу, снабженную средством для подачи газа и магнитной перемешивающей планкой При перемешивании в атмосфере азота добавляли пиридин (0,50 мл, 6,2 ммолей) и диметил сульфоокись (0,06 мл, 0,8 ммолей), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 1 часа. Летучие материалы затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в 180 мл метилен хлорида. Полученный раствор экстрагировали 2 раза 100 мл 1N раствора HCl и один раз 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, чтобы получать желтое твердое вещество. Это твердое вещество перемешивали с 200 мл гексана и фильтровали, чтобы получить 0,38 г (27 процентов выход) соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества, плавящегося при температуре 198-200^oC (разлож.).

Пример 6. Получение N-(2,6-дихлорфенил)-8-бром-5метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с)-пиримидин-2-сульфонамида.

2,6-дихлоранилин (1,0 г, 6,2 ммоля), 2-хлорсульфонил-8бром-5-метокси-1,2,4-триазоло (1,5-с)-пиримидин (1,0 г, 3,1 ммолей) и 20 мл сухого ацетонитрила помещали в 100 мл колбу, снабженную средством для подачи газа и магнитной перемешивающей планкой. Раствор охлаждали до 0^oС. При перемешивании в атмосфере азот добавляли пиридин (0,50 мл, 6,2 ммоля) и диметил сульфоокись (0,06 мл, 0,8 ммолей), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 1 часа при 0^oС. Летучие материалы затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в 150 мл метилен хлорида. Полученный раствор экстрагировали 2 раза 100 мл 1N раствора HCl и один раз 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить желтое твердое вещество. Затем это твердое вещество перемешивали с 200 мл гексана и фильтровали, чтобы получить 0,37 г (выход 26 процентов) соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества, плавящегося при температуре 196-198^oС (разлож.).

Пример 7. Получение N-(2,6-дихлорфенил)-8-бром-5-метокси-1, 2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин-2- сульфонамида.

2,6-дихлоранилин (1,0 г, 6,2 ммолей), 2-хлорсульфонил-8-бром-5-метокси-1, 2,4-триазоло (1,5-с) пиримидин (1,0 г, 3,1 ммолей) и 20 мл сухого ацетонитрила помещали в 100 мл колбу, снабженную средством для подачи газа и магнитной перемешивающей планкой. При перемешивании в атмосфере азота добавляли пиридин (0,50 мл, 6,2 ммолей) и диметил сульфоокись (0,66 мл, 0,8 ммолей), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 3,5 часов. Затем летучие материалы удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в 150 мл метилен хлорида. Полученный раствор экстрагировали 2 раза 100 мл 1N раствора HCl и один раз 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить желтое твердое вещество. Это твердое вещество перемешивали с 200 мл гексана и фильтровали, чтобы получить 0,46 г (выход 34 процента) соединения из заголовка примера в виде желтого твердого вещества, плавящегося при температуре 196-198°C (разлож.).

Пример 8. Получение N-(2,6-дихлорфенил)-5-метил-1,2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин-2-сульфонамида.

2,6 дихлоранилин (2,78 г, 17,2 ммолей), 2-хлорсульфонил-5-метил-1,2,4-триазоло (1,5-а) пиримидин (2,0 г, 8,6 ммолей) и 30 мл сухого ацетонитрила помещали в 100 мл колбу, снабженную средством для подачи газа и магнитной перемешивающей планкой. При перемешивании в атмосфере азота добавляли пиридин ( 1,39 мл, 17,2 ммолей) и диметил сульфоокись (0,15 мл, 2,2 ммолей), и смеси давали возможность взаимодействовать в течение 1,0 часа. Летучие материалы, далее, удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, а остаток растворяли в 200 мл метилен хлорида. Полученный таким образом раствор экстрагировали 2 раза при помощи 100 мл 1N раствора HC один раз 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при помощи выпаривания п и пониженном давлении, чтобы получить белое твердое вещество. Это твердое вещество перемешивали с 200 мл гексана и фильтровали, чтобы получить 1,62 г (выход 52 процента) соединения из заголовка примера в виде белого твердого вещества, плавящегося п и температуре 126-129^oC (разлож.). ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3