производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина

Классы МПК:C07D473/08 с метильными радикалами в положениях 1 и 3 , например теофиллин
A61K31/52  пурины, например аденин
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Берингер Ингельгейм КГ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1992-05-07
публикация патента:

Использование: в медицине в качестве антагониста аденозина. Сущность изобретения: производные ксантина ф-лы I

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752, где R1 и R2- низший алкил; R3- остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланин, замещенные или незамещенные фуран, тетрагидрофуран или тиофен. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10

Формула изобретения

1. Производные ксантина общей формулы

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

где R1 и R2 низший алкил;

R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

где Alk С1 С4-алкил,

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

-CONH-(CH2)2N(Alk)2,

где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости замещенный низшим алкилом или группой

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

или фуран, или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6 8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5 6 атомами углерода, незамещенный циклоалкан с 4 6 атомами углерода или циклоалкан С4 С6, замещенный группамиСН2,N NН-фенил, причем фенил может быть замещен, NON, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСН СООСН3, -CH2COOCH3, -СН2СН22, -ОС(С6Н5)3, OAlk, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом, или оксиалкилом С1 С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу, или кеталь формулы

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

или R3 остаток, выбранный из группы

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

или

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина.

2. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин, по п. 1, обладающий свойствами антагонистов аденозина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым химическим веществам, пригодным для применения в качестве лекарств, в частности к производным ксантина общей формулы I

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752R3, где R1 и R2 низший алкил;

R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой: -CH2OH, -CHO, COOH,

-CH=производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752, где Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода,

-CH=CH-CO-Nпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752O,

-CONHпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752N-CHпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

-CH=Cпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

-CH=Cпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

-CONH-(CH2)2N(Alk)2, где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости, замещенный низшим алкилом или группой -CH2CH2-CO-Nпроизводные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752O, или фуран или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6-8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5-6 атомами углерода, незамещенный циклоалкен с 4-6 атомами углерода или циклоалкан С4--С6, замещенный группамиСН2,N,NH-фенил, причем фенил может быть замещен,NOH, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСH-COOCH3, -CH2COOCH3, -CH2CH2NH2, -OC(C6H5)3, -OALK, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 имеет значения: остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом или оксиалкилом С14, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу или кеталь формулы

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 или R3 остаток, выбранный из группы:

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752(CH2)1,2 производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 или производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 или производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающим свойствами антагонистов аденозина.

Новые производные ксантина формулы I можно получать способами-аналогами, например, следующим образом.

А. Соединение общей формулы II

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R3CHO, где R3 имеет указанное значение, причем функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, и с N,N-диметилгидразином, возможно имеющиеся защитные группы снимают и получаемый при этом целевой продукт формулы I в случае необходимости переводят в другой целевой продукт формулы I.

Б. Соединение общей формулы IV

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

R3X, где Х означает СНО или СООН, и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, или его реакционноспособным производным с последующей циклизацией, снятием возможно имеющихся защитных групп, и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I

В случае, если используют соединение формулы V, в которой R3означает СНО, то циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии диэтилазодикарбоксилата. В случае использования соединения формулы V, в которой R3 означает СООН, или его реакционноспособного производного, циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии гидроокиси кальция или оксихлорида фосфора.

В. Соединение общей формулы VI

производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752, где R1, R2 и R3 имеют указанное значение и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, подвергают циклизации с последующим снятием возможно имеющихся защитных групп и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы (I) в другой целевой продукт формулы (I).

Получаемый согласно п. п. А-В целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Возможное переведение целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I осуществляют известными приемами. Получение новых производных ксантина формулы I, а также возможности переведения целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I поясняются следующими примерами.

П р и м е р 1. 1,3-Дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин.

Перемешивают 2,18 г (0,013 моль) 1,4-бензодиоксан-6-альдегида, 80 мл этанола и 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 2,8 г (0,012 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила. Прозpачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 1/4 ч и затем охлаждают до 60оС. При этой температуре каплями добавляют 2,1 мл (0,013 моль) сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, полученную вязкую суспензию смешивают с 80 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. По истечении дальнейших 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 5оС, твердое вещество отсасывают и промывают этанолом и простым эфиром. Получают 4,1 г (92% теории) указанного соединения в качестве серого твердого вещества, т.пл.280-282оС.

П р и м е р 2. 1,3-Дипропил-8-(тетрагидропиран-4-ил)ксантин.

3,2 г (0,025 моль) тетрагидрофуран-4-карбоновой кислоты, 4,0 г (0,025 моль) карбонилдиимидазола и 85 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 5,7 г (0,025 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 130 мл воды и 11,6 г гидроокиси кальция, перемешивают в течение 30 мин при 80оС и после охлаждения при охлаждении льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат и сгущают. Хроматографией кристаллического остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1 получают 1,7 г (15% теории) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-172оС.

П р и м е р 3. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.

2,4 г (0,014 моль) 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-7-карбоновой кислоты растворяют в 56 мл хлористого метилена и после добавления 2,2 г (0,014 моль) карбонилдиимидазола перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 3,2 г (0,014 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и перемешивают далее в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 70 мл воды и 4,5 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение часа при 60оС. Добавляют 100 мл 50%-ной гидроокиси натрия, перемешивают в течение дальнейшего часа при 70оС и в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом раствор доводят до значения рН 6 соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Из объединенных органических фаз после высушивания и сгущения под вакуумом получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этанола в присутствии активного угля. Получают 0,8 г (16%) белых кристаллов с т.пл. 147-148оС.

Используемый в качестве защитной группы диоксолан гидролизуют кислотой известным в литературе образом и получают приведенное соединение.

П р и м е р 4. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.

а) Получение 3-оксо-циклопентанкарбоновой кислоты. 100,0 г (0,7 моль) сложного метилового эфира 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты смешивают с 1000 мл 2-молярной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и полностью сгущают в вакууме. Оставшееся количество воды удаляют в три стадии, каждый раз с помощью 50 мл толуола (толуол добавляют к остатку и отгоняют на испарителе при полном водоструйном вакууме и температуре водяной ванны 60-70оС). Получаемый сырой продукт подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме.

1. Фракция: т.к. 0,02 20-110оС (получают: 1,2 г масла);

2. Фракция: т.к. 0,02 110-116оС.

Получают: 4-7 г частично кристаллического масла.

3. Фракция: т.к. 0,002 116-121оС.

Получают: 74,0 г (82,1% теории) бесцветного масла, которое позже выкристаллизовывает.

8,8 г (0,072 моль) 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты подают в 240 мл абсолютного метиленхлорида и при перемешивании подают при 20-25оС 11,6 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют при 20-25оС 16,0 г (0,072 моль) 1,6-диамино-1,3-ди-н-пропил-урацила и перемешивают далее в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают досуха в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 3200 мл дистиллированной воды и 35 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 0,5 ч при 80оС. Затем охлаждают до 5оС, рН среды доводят до 1-2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют три раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы раз промывают 100 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают на 350 г силикагеля марки S160 с применением в качестве элюента примерно 4 л метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Чистые фракции сгущают досуха. Кристаллический остаток смешивают с 100 мл простого эфира и отсасывают. Выход: 11,5 г серых кристаллов (50,2% теории). Т.пл. 164-168оС.

П р и м е р 5. 1,3-Дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1]-гептан-3-он-1-ил)ксанти н.

1,2 г (5,4 ммоль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и 1,0 г (10 ммоль) триэтиламина растворяют в 50 мл абсолютного метиленхлорида. После добавления каплями 1,2 г (5,5 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 28 мл воды и 1,6 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 3 ч при 80оС. Охлажденную суспензию подкисляют при охлаждении льдом и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат и сгущают и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 200 мг (10% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 200-201оС.

П р и м е р 6. 1,3-Дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил)ксантин.

К 400 мл абсолютного диметилформаида при 0-10оС каплями добавляют 16,4 г (0,11 моль) оксихлорида фосфора. При 5-15оС добавляют раствор 15,6 г (0,05 моль) 1,3-дипропил-8-фуранксантина в 330 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и в течение 7 ч при 85оС. Смесь подают на 500 мл льда и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Получают 12,1 г (73% теории) указанного соединения в виде коричневых кристаллов с т.пл. 215-217оС.

П р и м е р 7. 1,3-Дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.

Раствор 0,26 г (1,5 ммоль) нитрата серебра в 2 мл воды встряхивают вместе с раствором 0,4 гидроокиси натрия в 1 мл воды в течение 5 мин. Серо-черный осадок окиси серебра отсасывают и промывают водой, затем подают в 5 мл воды и смешивают с 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]ксантином. Смесь нагревают до 50оС, и каплями медленно добавляют раствор 0,1 г гидроокиси натрия в 2 мл воды. Затем перемешивают в течение 15 мин при 50оС и в течение часа при комнатной температуре, после чего фильтруют. Фильтрат подкисляют и смешивают с метиленхлоридом, выпавший осадок отсасывают и промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром. Получают 0,4 г (77% теории) указанного соединения в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 201-203оС.

П р и м е р 8. 1,3-Дипропил-8-[2-(2,2"-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантин.

Смесь 2,5 г (7,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантина, 1,2 г (7,6 ммоль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 0,03 г (0,3 ммоль) пиперидина, 0.09 г (1,5 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 5 мл бензола кипятят в течение 6 ч на водоотделителе. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл толуола, твердое вещество отсасывают и растворяют в 100 мл теплого хлористого метилена. Раствор фильтруют, фильтрат сгущают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 1,0 г (28% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 220-222оС.

П р и м е р 9. 1,3-Дипропил-8-[2-(N,N-диэтиламинокарбонил)фуран-5-ил]-ксантин.

1,0 г (2,9 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)]ксантина растворяют в абсолютном диметилформамиде и смешивают при 0-5оС с 0,38 г триэтиламина и 0,45 г (3,3 ммоль) изобутилхлороформата. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5оС, затем добавляют 0,34 г (2,9 ммоль) N,N-диэтиламино-этиламина, и продолжают перемешивание смеси в течение 12 ч на таящей ледяной бане. Смесь сгущают в высоком вакууме, смешивают с хлористым метиленом и водой, подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы удаляют, водную фазу подкисляют и опять экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют, сгущают и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,25 г упомянутого соединения в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 247-250оС.

П р и м е р 10. 1,3-Дипропил-8-(1-оксициклопент-3-ил)ксантин.

0,5 г (1,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-оксо-3-циклопентил)ксантина, 10 мл этанола и 0,1 г (2,6 ммоль) тетрагидридобораната натрия перемешивают в течение 2 1/2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и смешивают с водой и хлористым метиленом, водную фазу подкисляют и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на изомеры хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Из первой фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов (39% теории), т.пл. 174-176оС, а из второй фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 191-193оС.

П р и м е р 11. 1,3-Дипропил-8-[1-((4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1] -гептан-3- он-1-ил)карбонилокси)циклопентан-3-ил] ксантин.

0,2 г (0,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-окси-3-циклопентил)ксантина и 0,24 г (3 ммоль)пиридина перемешивают в 10 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 0,2 г (0,9 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с водой и отделяют водную фазу. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 50 мг приведенного соединения в виде желтоватого масла.

П р и м е р 12. 1,3-Дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил)ксантин.

0,28 г (1,6 ммоль) сложного диэтилового эфира цианометанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного бензола, добавляют 0,13 г (3,2 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, подают в хлористый метилен и воду и затем подкисляют. Водную фазу экстрагируют, сушат и объединенные органические экстракты сгущают. Последующей хроматографией остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 97: 3 получают 0,1 г (18% теории) приведенного соединения в виде бесцветного масла.

П р и м е р 13. 1,3-Дипропил-8-(норборнан-2-ил)ксантин.

1,0 г (3,1 ммоль) (1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил)ксантина в среде 30 мл этанола подвергают гидрированию под давлением в присутствии палладия на угле до тех пор, пока больше не наблюдается поглощение водорода. Катализатор фильтруют, фильтрат сгущают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 136-138оС.

П р и м е р 14. 1,3-Дипропил-8-(2-(2"-этоксикарбонил-2"-карбоксивинил)-фуран-5-ил)ксантин.

К раствору 0,8 г (1,4 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл этанола добавляют 3,2 г (6,8 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-(2",2"-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Водную фазу подкисляют при охлаждении льдом, получаемый осадок фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г (73% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 252-253оС.

П р и м е р 15.1,3-Дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксантин.

1,7 ммоль 1,3-дипропил-8-(1-метоксикарбонилметилциклопент-3-ил)ксантина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют каплями к суспензии 0,04 (1,1 ммоль) аланата лития в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 35 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором тартрата диаммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Продукт очищают кристаллизацией из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 1,3-дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксан-тин с т.пл. 164-165оС. Выход: 80% теории.

П р и м е р 16. (+)1,3-Дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантин.

а) 2,0 г (6,2 ммоль) рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 2 л абсолютного толуола и при интенсивном перемешивании смешивают с 640 мг ацетангидрида и 2,0 г липазы из Candida cylindracea. По истечении 6 ч при комнатной температуре энзим фильтруют и промывают метанолом. Объединенные фильтраты сгущают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5.

б) 0,6 г ацетилированного продукта растворяют в 22 мл абсолютного тетрагидрофурана и после добавления 70 мг алюмогидрида лития перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом гидролизуют водой, подаваемой каплями в количестве 5 мл, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и сгущают, остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 490 мг спирта с показателем вращения [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20+12o (c= 0,4, метанол).

в) Оптически обогащенный спирт растворяют в 490 мл абсолютного хлористого метилена и смешивают с 490 мг ацетангидрида и 1,5 г липазы "Amano P". Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, энзим удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают досуха в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5 получают 480 мг приведенного соединения с показателем вращения [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20+18,2o(c=0,5, метанол); согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии оптическая чистота составляет >99%

П р и м е р 17. (-)-1,3-Дипропил-8-(3-окси-циклопентил)ксантин.

а) 1,0 г рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 1 л абсолютного толуола и вместе с 320 г ацетангидрида и 1,0 г липазы из Candida cylindracea перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем энзим удаляют фильтрацией, фильтрат промывают метанолом и сгущают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 0,45 г кристаллического остатка, который смешивают с простым диэтиловым эфиром и отсасывают. При этом получают 350 мг кристаллов с показателем вращения [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20-13,7o (c=0,4, метанол).

б) Оптически обогащенный спирт в среде толуола опять перемешивают вместе с 110 мг ацетангидрида и 350 мг липазы из Candida cylindracea в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь перерабатывают описанным выше образом. Получают 200 мг бесцветных кристаллов с показателем вращения [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20-20,2o (c=0,5, метанол). Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии энантиомер имеет чистоту >99%

П р и м е р 18. (+) и (-) 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.

1,0 г оптически чистого спирта 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина растворяют в 30 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 1,1 г хлорхромата пиридиния перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь промывают два раза водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические фазы сушат и упаривают в вакууме. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1, 98:2 и 97: 3, соответственно. В зависимости от используемого оптически чистого спирта получают следующие соединения.

Из (+)спирта получают (-)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18а) [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20-8,3o (c=0,5, метанол).

Из (-)спирта получают (+)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18б). [ производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 D20+8,0 o (c=0,5, метанол). Согласно принятой номенклатуре это соединение имеет следующее название: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6-дион.

Аналогично приведенным примерам можно получать приведенные в табл.1 соединения формулы I. В табл.1 использованы следующие условные сокращения:

Me метил

Еt этил

Ks камфановая кислота.

Фармакологические данные.

Кора головного мозга резуса гомогенизировалась в 10-кратном объеме ледяной сахарозы (0,32 моль/л) в 50 ммоль/л буфера трис производные ксантина в виде смеси изомеров или   индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов   аденозина, патент № 2057752 НСl (рН 7,4), после чего смесь центрифугировалась при 4оС и 3000 об/мин, в течение 10 мин. Надосадочная жидкость снова центрифугировалась при 20000 об/мин в течение 15 мин и остаток повторно суспендировался в 50 ммоль/л буфера трис x xНСl, содержащего 10 ммоль/л хлористого магния. Полученная суспензия центрифугировалась и два раза гомогенизировалась перед использованием мембранной суспензии в опыте по определению концентрации активного вещества, требуемой для связывания с рецептором аденозина (значение Ki). Инкубация проводилась при 25оС в течение 60 мин. В качестве радиолиганда использовалось 0,5 нмоль/л [3H]-1,3-дипропил-8-циклопентил-аденозина. Кроме того, инкубируемая смесь содержала еще 1 мкг/мл диаминазы аденозина (для удаления остаточного аденозина), 10 ммоль/л хлористого магния и 200 мкл продукта гомогенизации мембраны. Для определения неспецифичного связывания использовалось 10-5 моль/л (-)-N6-фенилизопропиладенозина. После инкубации смесь фильтровалась. Определение значения Ki осуществлялось с помощью компьютерной программы.

Исследуемые соединения и результаты опыта приведены в табл.2. В качестве сравнения использовался широко известный антагонист аденозина теофилин.

Сравнение данных табл.2 свидетельствует о лучшей активности новых соединений по сравнению с известным.

Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных веществ.

Класс C07D473/08 с метильными радикалами в положениях 1 и 3 , например теофиллин

нуклеиновое основание, имеющее перфторалкильную группу и способ его получения -  патент 2436777 (20.12.2011)
производные ксантина, обладающие антипролиферативной активностью, модуляторы клеточной дифференцировки, способ замедления скорости пролиферации опухолевых клеток, способ индукции дифференциации в клетках -  патент 2424241 (20.07.2011)
производные бензамида, способ их получения и их применение, фармацевтическая композиция и способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к hdac -  патент 2376287 (20.12.2009)
новые замещенные 8-гетероарилксантины и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2357969 (10.06.2009)
производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха -  патент 2346944 (20.02.2009)
производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность -  патент 2344137 (20.01.2009)
лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство -  патент 2329044 (20.07.2008)
трициклические 3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2230744 (20.06.2004)

Класс A61K31/52  пурины, например аденин

9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
средство для ингибирования фермента поли(адф-рибозо) полимеразы -  патент 2522915 (20.07.2014)
пиримидинзамещенные производные пурина, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования протеинкиназ, способ лечения или профилактики заболеваний, чувствительных к ингибированию протеинкиназ и способ лечения пролиферативных заболеваний -  патент 2518098 (10.06.2014)
способ выбора тактики ведения беременных с плацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода -  патент 2517374 (27.05.2014)
n-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения -  патент 2515541 (10.05.2014)
некоторые химические структуры, композиции и способы -  патент 2513636 (20.04.2014)
пуриновые соединения, ингибирующие рi3к, и способы применения -  патент 2509081 (10.03.2014)
пиримидин-замещенные пуриновые соединения в качестве ингибиторов киназы (или киназ) -  патент 2506264 (10.02.2014)
Наверх