производные пептидов, способ их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов
| Классы МПК: | C07D207/10 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные C07K5/08 трипептиды A61K38/05 дипептиды A61K38/06 трипептиды |
| Автор(ы): | Скотт Хавен Бергесон[US], Филип Дьюк Эдвардс[US], Джон Энтони Шварц[US], Эндрю Шоу[GB], Марк Моррис Стейн[US], Диане Эми Трейнор[US], Ричард Алан Вилдонгер[US], Дональд Джон Воланин[US] |
| Патентообладатель(и): | Ай-Си Ай Америказ Инк. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1986-01-21 публикация патента:
27.01.1996 |
Использование: в фармакологии и медицине как ингибиторы эластазы лейкоцитов человека. Сущность изобретения: производные пептидов ф-лы I. Получение ведут путем окисления производного пептида ф-лы II с последующим, в случае необходимости, сульфонаминированием соединения, где R3 - карбокси- или сложноэфирная группа, превращением сложноэфирной группы карбоновой кислоты в соответствующую карбоксигруппу путем гидролиза. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов, содержащая в качестве активного начала производные пептида I в количестве 100 мкг - 250 мг на дозируемую единицу и фармацевтически приемлемый носитель. Структура соединений формул I и II указана в тексте описания. 3 с. п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Формула изобретения
Производные пептидов общей формулы
где R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5CH2OCONH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4, C6H5 -; X - R3 - A - или R3 - AN(R6) CH (R5)CO, где A - OCO, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4, 2-NH2-5-Cl-фенил, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2,4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил, OCOC6H4, H3COOC - C6H4CH2, HOOC - C6H4(CH2)m, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 - , 4-HOOC - C6H4 - CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4OCH2-, C2H5OOCC6H4 (CH2)2, 4-(H2NCOCH2) - C6H4O (CH2)3 - , HOOC(CH2)2 -, H3COOC-(CH2)2-, (C1 - C4)-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCH=CH-, 1-C2H5OOC-циклопентил, 1-HOOC-циклопентил-, H3C-O-(CH2)2O(CH2)2-, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил, (1-нафтил-SO2NHCO)C6H4 -, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил-, 4-(CH3SO2NHCO)фенил-, 2-(морфолиноэтил)-, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил-, T-SO2NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-WC6H4SO2 NHCOC6H4-, W - водород, NO2, Br, Cl, 4-(4-Cl - C6H4 SO2NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl - C6H4SO2NHCO)C6H4CH = CH -, 4-(4-Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC6H4 -;
R4 = R6 - водород;
R5 - бутил, C6H5 CH2OCONH(CH2)4-, C6H5CH2OCO(CH2)2 -. 2. Способ получения производных пептидов общей формулы
где R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5CH2OCO NH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4, C6H5-; X = R3 - A - или R3 - AN(R6)CH(R5) CO -, где A - OCO -, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4; 2-NH2-5-Cl-фенил-, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2, 4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил, OCOC6H4, H3COOC-C6H4CH2 -, HOOC - C6H4(CH2)m, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 -, 4-HOOC-C6H4-CH = CH -, 4-C2H5OOC-C6H4CH = CH -, 4-C2H5OOC-C6H4-OCH2-, C2H5OOCC6H4(CH2)2,
4-(H2NCOCH2) - C6H4O (CH2)3 -, HOOC (CH2)2 -, H3COOC(CH2)2 -, C1 - C4-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCH = CH-, 1-C2H5OOC-циклопентил -, 1-HOOC-циклопентил, H3C-O-(CH2)2O(CH2)2 -, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил-, (1-нафтил-SO2NHCO)C6H4 -, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил-, 4-(CH3SO2NHCO)фенил, 2-(морфолиноэтил)-, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил, T-SO2 NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-WC6H4SO2NHCOC6H4-, W - водород, NO2, Br, Cl; 4-(4-Cl-C6H4SO2 NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl-C6H4SO2NHCO)C6H4CH = CH-, 4-(4-Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC 6H4-;
R4 = R6 - водород;
R5 - бутил, C6H5CH2OCONH(CH2)4-, C6H5CH2OCO(CH2)2 -,
отличающийся тем, что производное пептида общей формулы
где радикалы имеют указанные значения,
подвергают окислению с последующим, в случае необходимости, сульфонамидированием соединения, где R3 - карбоксигруппа, или сложноэфирная группа, или превращением сложноэфирной группы карбоновой кислоты в соответствующую карбоксигруппу путем гидролиза. 3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные пептидов общей формулы
где R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5-CH2OCONH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4-, C6H5 -,
X = R3 - A - или R3 - AN(R6)CH(R5)CO, где A - OCO, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4, 2- NH2 - 5 - Cl-фенил, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2, 4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил-OCOC6H4 -, H3COOC - C6H4CH2 -, HOOC - C6H4(CH2)m -, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 -, 4-HOOC-C6H4CH = CH -, 4-C2H5OOC - C6H4CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4OCH2 -, C2H5OOCC6H4(CH2)2 -, -(H2NCOCH2)C6H4O(CH2)3-, HOOC(CH2)2-, H3COOC - (CH2)2 -, C1 - C4-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCN = CH -, 1-C2H5OOC-циклопентил-,
1-HOOC-циклопентил-, H3C-O- (CH2)2O(CH2)2 -, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил, (1-нафтил-SO2NHCO)-C6H4-, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил, 4-(CH2SO2NHCO)фенил, 2-морфолиноэтил, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил, T - SO2NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-W -C6H4 - SO2NHCOC6H4 -, W - водород, NO2, Br, Cl, 4-(4-Cl-C6H4SO2NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl - C6H4SO2NCO)C6H4CH = CH -, 4-(4Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC6H4;
R4 = R6 - водород;
R5-бутил, C6H5CH2OCONH(CH2)4 -, C6H5CH2OCO(CH2)2 -,
в количестве 100 мкг - 250 мг на дозируемую единицу.
Описание изобретения к патенту
Производные пептидов общей формулыгде R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5CH2OCONH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4, C6H5 -; X - R3 - A - или R3 - AN(R6) CH (R5)CO, где A - OCO, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4, 2-NH2-5-Cl-фенил, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2,4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил, OCOC6H4, H3COOC - C6H4CH2, HOOC - C6H4(CH2)m, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 - , 4-HOOC - C6H4 - CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4OCH2-, C2H5OOCC6H4 (CH2)2, 4-(H2NCOCH2) - C6H4O (CH2)3 - , HOOC(CH2)2 -, H3COOC-(CH2)2-, (C1 - C4)-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCH=CH-, 1-C2H5OOC-циклопентил, 1-HOOC-циклопентил-, H3C-O-(CH2)2O(CH2)2-, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил, (1-нафтил-SO2NHCO)C6H4 -, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил-, 4-(CH3SO2NHCO)фенил-, 2-(морфолиноэтил)-, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил-, T-SO2NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-WC6H4SO2 NHCOC6H4-, W - водород, NO2, Br, Cl, 4-(4-Cl - C6H4 SO2NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl - C6H4SO2NHCO)C6H4CH = CH -, 4-(4-Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC6H4 -;
R4 = R6 - водород;
R5 - бутил, C6H5 CH2OCONH(CH2)4-, C6H5CH2OCO(CH2)2 -. 2. Способ получения производных пептидов общей формулы
где R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5CH2OCO NH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4, C6H5-; X = R3 - A - или R3 - AN(R6)CH(R5) CO -, где A - OCO -, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4; 2-NH2-5-Cl-фенил-, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2, 4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил, OCOC6H4, H3COOC-C6H4CH2 -, HOOC - C6H4(CH2)m, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 -, 4-HOOC-C6H4-CH = CH -, 4-C2H5OOC-C6H4CH = CH -, 4-C2H5OOC-C6H4-OCH2-, C2H5OOCC6H4(CH2)2,
4-(H2NCOCH2) - C6H4O (CH2)3 -, HOOC (CH2)2 -, H3COOC(CH2)2 -, C1 - C4-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCH = CH-, 1-C2H5OOC-циклопентил -, 1-HOOC-циклопентил, H3C-O-(CH2)2O(CH2)2 -, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил-, (1-нафтил-SO2NHCO)C6H4 -, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил-, 4-(CH3SO2NHCO)фенил, 2-(морфолиноэтил)-, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил, T-SO2 NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-WC6H4SO2NHCOC6H4-, W - водород, NO2, Br, Cl; 4-(4-Cl-C6H4SO2 NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl-C6H4SO2NHCO)C6H4CH = CH-, 4-(4-Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC 6H4-;
R4 = R6 - водород;
R5 - бутил, C6H5CH2OCONH(CH2)4-, C6H5CH2OCO(CH2)2 -,
отличающийся тем, что производное пептида общей формулы
где радикалы имеют указанные значения,
подвергают окислению с последующим, в случае необходимости, сульфонамидированием соединения, где R3 - карбоксигруппа, или сложноэфирная группа, или превращением сложноэфирной группы карбоновой кислоты в соответствующую карбоксигруппу путем гидролиза. 3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производные пептидов общей формулы
где R1 - низший алкил;
R2 - низший алкил, C6H5-CH2OCONH(CH2)2, C6H5SO2NH(CH2)4-, C6H5 -,
X = R3 - A - или R3 - AN(R6)CH(R5)CO, где A - OCO, CO, SO2, NHCO;
R3 - C6H4(CH2)n, где n = 0, 1, 2, 4, 2- NH2 - 5 - Cl-фенил, -C6H4OH, -C6H4COOH, 4-F-фенил, 2, 4-ди-Cl-фенил, C1 - C2-алкил-OCOC6H4 -, H3COOC - C6H4CH2 -, HOOC - C6H4(CH2)m -, где m = 1, 2, 4-CH3OC6H4 -, 4-HOOC-C6H4CH = CH -, 4-C2H5OOC - C6H4CH = CH-, 4-C2H5OOC - C6H4OCH2 -, C2H5OOCC6H4(CH2)2 -, -(H2NCOCH2)C6H4O(CH2)3-, HOOC(CH2)2-, H3COOC - (CH2)2 -, C1 - C4-алкил, CH3O(CH2)2O(CH2)2-, Z-изомер H2NCONHCOCN = CH -, 1-C2H5OOC-циклопентил-,
1-HOOC-циклопентил-, H3C-O- (CH2)2O(CH2)2 -, 1-адамантил-, 2-(1-адамантил)-этил-, 1-нафтил, (1-нафтил-SO2NHCO)-C6H4-, (1-нафтил-SO2NHCO)CH2CH2 -, 4-ацетамид-C6H4(OCH2)k -, k = 0, 1, 2-(2-оксопирролидинил)-этил, 4-(CH2SO2NHCO)фенил, 2-морфолиноэтил, 2-(2-пиридил)-этил-, 2-(тиенил)-C1 - C2-алкил, T - SO2NHCO(CH2)2, где T - низший алкил, фенил, 1-адамантил, 4-W -C6H4 - SO2NHCOC6H4 -, W - водород, NO2, Br, Cl, 4-(4-Cl-C6H4SO2NHCO)C6H4(CH2)2 -, 4-(4-Cl - C6H4SO2NCO)C6H4CH = CH -, 4-(4Br-C6H4SO2NH)CH2C6H4COC6H4;
R4 = R6 - водород;
R5-бутил, C6H5CH2OCONH(CH2)4 -, C6H5CH2OCO(CH2)2 -,
в количестве 100 мкг - 250 мг на дозируемую единицу.
Класс C07D207/10 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные
