ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты (патент РФ № 2051906)

Классы МПК:C07D207/00 Гетероциклические соединения, содержащие пятичленные кольца, не конденсированные с другими кольцами, только с одним атомом азота в качестве гетероатома
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Лонца АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
23.12.1991
публикация патента:

Использование: в качестве исходного продукта в синтезе габапентина - известного противосудорожного средства. Сущность изобретения: продукт: 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро/4, 5/ декан-3-он общей формулы I:

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 где R - низший C1-C4-алкил, и диалкиловый эфир (1-циано-циклогексил)-малоновой кислоты общей формулы II:

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 где R - низший C1-C4-алкил, который является промежуточным продуктом в синтезе соединений 1. 2 с. и 4 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к соединению 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы 1

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906

(1) в которой R является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Изобретение включает 2-аза-4-(метоксикарбонил)-спиро(4,5)декан-3-он.

Изобретение включает 2-аза-4-(этоксикарбонил)спиро(4,5)-декан-3-он.

Изобретение включает диалкиловый эфир(1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты формулы

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 (3) в которой R является низшим алкилом с 1-4 атомами углерода.

Изобретение включает диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

Изобретение включает диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

2-Аза-4-(алкоксикарбонил(4,5)-декан-3-оны являются ценными исходными продуктами в процессе получения противосудорожного средства габапентина (1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

Процесс получения габапентина включает 7-8 ступеней и, следовательно, является относительно дорогостоящим (Drugs of the Future, т.9, N 6, 1984 г. с.418-419, США NN 4024175 и 4152328).

Целью изобретения является получение новых продуктов, пригодных для производства 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты простым образом. Это достигается благодаря использованию соединений согласно предлагаемому изобретению.

Исходный продукт, используемый для получения предлагаемых соединений, получают известным простым образом из циклогексанона и алкилмалоната путем конденсации Кневенагеля.

Полученный таким образом алкиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты на первой стадии с помощью HCN в присутствии каталитических количеств цианида щелочного металла или с помощью стехиометрического количества цианида щелочного металла в спирте с последующим добавлением кислоты переводится в диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

По первому варианту. Количество HCN составляет 1-20, предпочтительно 3-5 эквивалентов, считая на исходный продукт (2).

Количество цианида щелочного металла составляет 0,1-50, предпочтительно 10-20 мол. считая на исходный продукт.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяется цианид калия.

Реакция взаимодействия осуществляется в присутствии или отсутствие растворителя. В качестве растворителя можно использовать низшие спирты, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, или смеси спирта и воды, сложные эфиры с низшими спиртами в эфирной группе, например, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон.

Реакция взаимодействия предпочтительно осуществляется без растворителя.

На первой стадии проводят реакцию при 20-150оС предпочтительно 90-120оС, предпочтительно в закрытом сосуде (автоклаве), в котором давление устанавливается в зависимости от реакционной температуры.

По второму варианту. Количество цианида щелочного металла составляет 1-5, предпочтительно 1-1,5 эквивалента, считая на исходный продукт при том условии, что непрерывным добавлением кислоты/спирта поддерживается значение рН смеси в пределах 10,0-13,0.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяется цианид калия.

В качестве кислот применяются минеральные кислоты, например, соляная или серная, или органические кислоты, например, муравьиная или уксусная, предпочтительно применяется соляная кислота.

В качестве растворителя можно использовать такие низшие спирты, как метанол, этанол, пропанол, бутанол или смеси спирта с водой.

Предпочтительно проводят реакцию с помощью спирта, соответствующего группе алкилового эфира. При этом темпеpатура реакции колеблется в интервале от 0оС до температуры дефлегмации, причем последней отдается предпочтение.

Образованный на первой стадии диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты на второй стадии путем каталитического гидрирования переводится в 2-аза-4-(алкокси)спиро(4,5)-декан-3-он.

В качестве катализатора используют никель Ранея, кобальт Ранея или катализаторы на основе таких благородных металлов, как платина, палладий, родий или рутений, на носителей, например, угле.

При предпочтительном применении никеля Ранея количество катализатора предпочтительно составляет 1-50 вес. считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать низшие спирты, например, этанол, или другие полярные растворители, например, сложные или простые эфиры. Температура реакции находится в интервале 20-150оС, предпочтительно 80-100оС.

Давление водорода находится в пределах 1-100 бар, предпочтительно 5-10 бар.

Исходный продукт со своей стороны известным простым образом получают из циклогексанона и цианалкилата по реакции конденсации Кневенагеля.

На первой стадии полученный вышеописанным образом циклогексилиденцианалкилат либо с помощью синильной кислоты в присутствии каталитических количеств цианида щелочного металла, либо с помощью стехиометрических количеств цианида щелочного металла в спирте переводится в алкиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

По первому варианту количество HCN составляет 1-20, предпочтительно 3-5 эквивалентов, считая на исходный продукт.

Количество цианида щелочного металла составляет 0,1-50, предпочтительно 10-20 мол. считая на исходный продукт.

В качестве цианида щелочного металла можно использовать цианид натрия или калия, предпочтительно применяют цианид калия.

Реакция взаимодействия осуществляется в присутствии или отсутствии растворителя. В качестве растворителя можно использовать низшие спирты, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, или смеси спирта и воды, сложные эфиры с низшими спиртами в эфирной группе, например, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон.

Реакция взаимодействия предпочтительно осуществляется в отсутствии растворителя.

На первой стадии проводят реакцию при температурах в интервале 20-150, предпочтительно 90-120оС, предпочтительно в закрытом сосуде (автоклаве), в котором давление устанавливается в зависимости от реакционной температуры.

Количество цианида щелочного металла (по второму варианту) составляет 1-5, предпочтительно 1-1,5 эквивалента, считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать такие низшие спирты, как метанол, этанол, пропанол и бутанол, но реакцию предпочтительно осуществляют в спирте, соответствующем группе алкилового эфира.

Образовавшийся на первой стадии алкиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты (5) на второй стадии предпочтительно в автоклаве с помощью 1-100, предпочтительно 10-20 эквивалентов кислоты, считая на исходный продукт (5), при температуре 20-50оС, предпочтительно 0-20оС, и под давлением 1-10 бар, предпочтительно 2-3 бара, переводится в диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

В качестве кислот можно использовать минеральные кислоты, например, соляную или серную, а также органические кислоты, например, муравьиную или уксусную, причем предпочтение отдается соляной.

В качестве растворителей можно использовать соответствующие алкиловоэфирной группе низшие спирты в чистом виде или в смеси с простым эфиром, углеводородом, например, толуолом или гексаном, или галогенуглеводородом, например, метиленхлоридом.

В целях получения этилового эфира предпочтительно осуществить реакцию с помощью этанола.

Образовавшийся на второй стадии диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (3) на третьей стадии путем каталитического гидрирования переводится в 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он.

В качестве катализатора используют никель Ранея, кобальт Ранея или катализаторы на основе таких благородных металлов, как платина, палладий, родий или рутений, на носителе, например, угле.

При предпочтительном применении никеля Ранея количество катализатора предпочтительно составляет 1-50 мас. считая на исходный продукт.

В качестве растворителей можно использовать низшие спирты, например, этанол, или другие полярные растворители, например, сложные или простые эфиры. Температуры реакции находятся в интервале 20-150оС, предпочтительно 80-100оС.

Давление водорода находится в пределах 1-100 бар, предпочтительно 5-10 бар.

Новые 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-оны известным образом путем гидролиза соляной или серной кислотой при повышенных температурах в приблизительном интервале 50-200оС можно перевести в соответствующую габапентиновую соль. В случае применения соляной кислоты, например, в виде 20% -ного водного раствора, получают соответствующий габапентиновый гидрохлорид.

П р и м е р 1. Диметиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты (известный).

В течение 65 мин при температуре ок. 0оС в азотистой атмосфере к 1000 мл ТГФ добавляли 95,1 г (0,5 моля) раствора тетрахлорида титана в 125 мл тетрахлорметана. Затем в течение 15 мин при температуре ок. 0оС добавляли смесь 24,6 г (0,25 моля) циклогексанона и 33,0 г (0,25 моля) диметилового эфира малоновой кислоты. К полученной желтой взвеси в течение 60 мин добавляли 79,0 г (1,0 моля) пиридина в 175 мл ТГФ. Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Потом добавляли 250 мл воды. Затем отделяли друг от друга обе образовавшиеся фазы. Водную фазу два раза экстрагировали этилацетатом (по 90 мл), а собранные органические фазы промывали насыщенным раствором хлористого натрия и насыщенным раствором карбоната натрия (по 100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате перегонки (81-83оС/1 мбар) получали 22,5 г целевого продукта. Выход 43% считая на исходный малонат.

П р и м е р 2. Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 21,5 г (94 ммоля) диметилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты, 19 мл (485 ммолей) синильной кислоты и 0,92 г (14 ммолей) цианистого калия в автоклаве в течение 6 ч разогревали до 120оС. После охлаждения смеси до комнатной температуры избыток синильной кислоты удаляли с помощью азота. Затем сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали. Выпаренный фильтрат (24,2 г) перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 15,5 г целевого продукта. Выход 69% считая на исходный малонат.

Тпл 74-75оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 1,0-2,3 (м, 10 Н); 3,47 (с, 1 Н); 3,81 (с, 6 Н).

Элементарный анализ C12H17NO4 (239,3).

Подсчитано, C 60,2; H 7,2; N 5,9.

Найдено, C 60,8; H 7,3; N 6,5.

П р и м е р 3. 2-Аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он (1).

Раствор 7,50 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ранея под давлением водорода 10 бар при 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получали 4,13 г целевого продукта, что соответствует выходу 66% считая на исходный малонат.

Тпл 73-75оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 1,28-1,71 (м, 10 Н); 3,10 (с, 1 Н); 3,20 (д, J 10 Гц, 1 Н); 3,36 (д, J 10 Гц, 1 Н); 3,78 (с, 3 Н); 6,89 (3, 1 Н).

Элементарный анализ С11N17NO3 (211,3):

Подсчитано, C 62,5; H 8,1; N 6,6.

Найдено, C 62,9; H 8,3; N 7,2.

П р и м е р ы 4 и 5. Аналогично примерам 1-3 получают соответствующий диэтиловый эфир 1-(цианоциклогексил)малоновой кислоты и 2-аза-4-этоксикарбонилспиро(4,5)декан-3-он. Выход соответствует значениям, указанным в примерах 1-3.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (пример 4)

Тпл 90-92оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 1,30 (т, J 7,2 Гц, 6 Н); 1,15-2,23 (м, 10 Н); 3,40 (с, 1 Н); 4,20-4,35 (м, 4 Н).

Элементарный анализ C14H21NO4 (267,3):

Подсчитано, C 62,9; H 7,9; N 5,2.

Найдено, C 62,9; H 7,9; N 5,5.

2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро(4,5)-де- кан-3-он (пример 5)

Тпл 72-74оС.

Данные 1Н-ЯМР-анализа (CDCl3, 300 МГц) 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906 1,29 (т, J 7,2 Гц, 3 Н); 1,25-1,68 (м, 10 Н); 3,06 (с, 1 Н); 3,18 (дхд. J1 9,5 Гц, J21,1 Гц, 1 Н); 3,34 (д, J 9,5 Гц, 1 Н); 4,21 (кв. J 7,1 Гц, 2 Н); 6,92 (с, 1Н).

Элементарный анализ C12H19NO3 (225,3):

Подсчитано, C 64,0; H 8,5;N 6,2.

Найдено, C 63,6; H 8,6; N 6,4.

Элементарный анализ соединений из примеров 2 по 4.

Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)-циануксусной кислоты.

Элементарный анализ C12H16N2O2 (220).

Подсчитано, C 65,5; H 7,3; N 12,8.

Найдено, C 65,5; H 7,2; N 13,1.

Элементарный анализ соединений из примера 5.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты.

Подсчитано, C 62,9; H 7,9; N 5,2.

Найдено, C 62,9; H 7,9; N 5,5.

П р и м е р 6. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 18,1 г (0,27 моля) цианида калия и 44,0 г (0,18 моля) диэтилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты в 180 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, причем значение рН смеси путем непрерывного добавления смеси HCl и этанола поддерживали на 10,5-11,5.

По завершении реакции через 16 ч охлаждали до 30оС и путем добавления смеси HCl и этанола (24%-ной, ок. 14 г, 0,1 моля) значение рН доводили до ок.5.

Затем фильтровали выпавший хлорид калия и промывали 200 мл этанола.

Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола. В результате получали 42,1 г целевого продукта. Выход 88% считая на исходный этиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты.

2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро[4,5]декан-3-он.

Раствор 7,8 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)маловой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ранея под давлением водорода 10 бар при температуре 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся желтые кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали.

Получали 4,1 г целевого продукта, что соответствует выходу 67% (считая на исходный малонат).

Элементарный анализ C14H21NO4 (225,3).

Подсчитано, C -64; H 8,5; N 6,2.

Найдено, C 63,6; H 8,6; N 6,4.

П р и м е р 7. Циклогексилиденцианацетат (известный).

Раствор 58,9 г (0,6 моля) циклогексанона, 3,8 г (0,5 моля) этилового эфира циануксусной кислоты, 3,8 г (0,05 моля) ацетата аммония и 6,0 г (0,1 моля) уксусной кислоты нагревали в 50 мл толуола до температуры дефлегмации. Затем в течение 6 ч на водоотделителе отделяли 18 г водной фазы. Органический раствор 3 раза промывали водой (по 100 мл) и перегоняли в вакууме (111-115оС/0,3 мбара). В результате получали 71,4 г целевого продукта, что соответствует выходу 74% считая на исходный этиловый эфир циануксусной кислоты.

П р и м е р 8. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Взвесь 33,0 г (0,5 моля) цианида калия в 400 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, после чего к ней добавляли 103,3 г (0,5 моля) циклогексилиденцианацетата. После реакционного периода в 45 мин охлаждали до 60оС и вводом ок. 18 г (0,5 моля) хлористоводородного газа устанавливали значение рН ок.5. Выпавший хлорид калия отфильтровывали и промывали 200 мл этанола. Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола и получали всего 99,6 г целевого продукта, что соответствует выходу в 94% считая на исходный циклогексилиденцианацетат.

П р и м е р 9. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 2,50 г (11,3 ммоля) этилового эфира (1-цианоциклогекил)-циануксусной кислоты в 100 мл этанола при 0оС насыщали в автоклаве ок. 11 г (0,3 моля) хлористоводородного газа. По истечении реакционного периода в 16 ч при 0оС и под давлением 2 бар смесь концентрировали на ротационном испарителе. Затем к концентрату добавляли 3 мл этанола и 10 мл воды и перемешивали все в течение 4 ч при 0оС. Фильтрацией отделяли 2,27 г целевого продукта, что соответствует выходу в 75% считая на исходный этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Тпл 90-92оС.

П р и м е р 10. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)циануксусной кислоты.

Смесь 194,2 г (94 ммоля) циклогексилиденцианацетата, 19 мл (485 молей) синильной кислоты и 0,92 г (14 ммолей) цианида калия нагревали в автоклаве в течение 6 ч до 120оС. После охлаждения смеси до комнатной температуры с помощью азота удаляли избыточную синильную кислоту. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и отфильтровывали. Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола и получали 134,0 г целевого продукта, что соответствует выходу в 69% считая на исходный циклогексилиденцианацетат.

П р и м е р 11. Гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.

Раствор 1,53 г (7,2 ммоля) 2-аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)-декан-3-она в 30 мл 20%-ной соляной кислоты в течение суток перемешивали при температуре дефлегмации. Затем реакционный раствор охлаждали, выпаривали, а остаток растворяли в 30 мл воды, после чего вновь выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали его. В результате получали 894 мг целевого продукта с Тпл. 114оС. Потом выпаривали фильтрат, а остаток растворяли в 10 мл 20%-ной соляной кислоты и в течение двоих суток нагревали при температуре дефлегмации. Затем охлаждали реакционный раствор, выпаривали его, вновь растворяли в 10 мл воды, выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали. В результате получали еще 328 мг целевого продукта с Тпл 117оС.

Выход: 81% считая на исходный лактам (сырой продукт).

Тпл. 114-117оС.

Элементарный анализ C9H18NO2Cl (207,7):

Подсчитано, C 52,0; H 8,7; N 6,7.

Найдено, C 50,1; H 8,9; N 7,0.

Содержание воды: 4,2%

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 2-аза-4-(Алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906

где R - низший С1 - С4-алкил.

2. 2-аза-4-(Метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он по п.1.

3. 2-аза-4-(Этоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он по п.1.

4. Диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы

2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый   эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты, патент № 2051906

где R - низший С1 - С4-алкил.

5. Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты по п.4.

6. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты по п.4.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D207/00 Гетероциклические соединения, содержащие пятичленные кольца, не конденсированные с другими кольцами, только с одним атомом азота в качестве гетероатома

Патенты РФ в классе C07D207/00:
способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина -  патент 2527454 (27.08.2014)
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
способ получения n-замещенных 2,5-дитиоцианато-1н-пирролов -  патент 2523012 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
спин-меченое производное кинуренина и способ его получения -  патент 2519951 (20.06.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
способ получения 1-[(2е,4е)-дека-2,4-диеноил]пирролидина -  патент 2515240 (10.05.2014)
способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты -  патент 2513521 (20.04.2014)
1н-хиназолин-2,4-дионы -  патент 2509764 (20.03.2014)

Наверх