способ получения (22r,s)- 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha

Формула изобретения

Способ получения (22R,S) - 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 17, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> бутилидендиокси- 11, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона формулы

, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048472/2048472-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

взаимодействием 11, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 17, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 21 -тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона формулы

, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048472/2048472-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

с бутаналом CH₃CH₂CH₂CHO в среде растворителя в присутствии катализатора, отличающийся тем, что реакцию ведут в ацетонитриле с использованием в качестве катализатора п-толуолсульфокислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию прекращают добавлением воды и корректировкой pH реакционной смеси путем добавки, например, гидрокарбоната натрия в воде.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что полученные по прекращении реакции кристаллы целевого продукта отфильтровывают, растворяют в хлориде метилена и метаноле, а затем кристаллизуют путем добавления углеводорода типа лигроина, гексана, циклогексана или гептана, получая неочищенный продукт с последующей рекристаллизацией в метаноле/воде.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому процессу изготовления (22R, S)-16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 17, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-бутилидендиокси-11, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 21-дигидроксипрегна-1,4- диен-3,20- диона(будезонида)

, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048472/2048472t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (I) путем реакции 11, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 17, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен- 3,20-диона (16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидроксипреднизолона)

, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048472/2048472-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> (II) с бутаналом СН₃СН₂СН₂СНО в среде растворителя в присутствии кислотного катализатора.

В соответствии с известным процессом, сущность которого раскрывается в [3] будезонид изготавливается путем реакции 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидроксипреднизолона с бутаналом в диоксане в присутствии хлорной кислоты в качестве катализатора. Продукт реакции выделяют путем разбавления прореагировавшей смеси в хлориде метилена, нейтрализации посредством промывки в водном карбонате калия и воде и испарении растворителя с последующим процессом кристаллизации из эфира-лигроина. Затем продукт очищали посредством хроматографии, например, на установке "Сефадекс". Главные недостатки диоксана заключаются в его способности проникать сквозь защитные покрытия на кожу, образовывать перекиси. Другим недостатком известного процесса является применение хлорной кислоты, являющейся сильным окислителем, в результате чего ее применение в качестве катализатора сказывается в ухудшении качества выделения продукта реакции, а это затрудняет и удорожает последующий процесс очистки и обработки продукта.

Цель изобретения состоит в том, чтобы создать новый процесс, дающий более качественную реакцию выделения продукта и обеспечивающий более простую и более экономичную обработку и очистку продукта.

Цель достигается тем, что процесс по изобретению осуществляется в ацетонитриле, а в качестве катализатора применяется р-толуолсульфокислота.

Сочетание менее основного (по сравнению с диоксаном) растворителя ацетонитрила и обеднителя, например n-толуолсульфокислоты, дает более качественную реакцию выделения, упрощает и удешевляет процесс обработки и очистки продукта реакции по сравнению с известным процессом, в котором применяются диоксан и хлорная кислота.

Согласно предпочтительному примеру осуществления данного изобретения реакцию останавливают путем добавления воды и корректировки должным образом рН реагирующей смеси. Это можно сделать и путем добавления в воду водного карбоната гидрогенизованного натрия. После этого продукт кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают, растворяют в хлориде метилена и метаноле, а затем кристаллизуют путем добавления подходящего углеводорода типа лигроина, гексана, циклогексана или гептана, получая неочищенный продукт, который затем рекристаллизуется в метаноле воде с целью получения чистого будезонида.

Процесс изготовления будезонида по изобретению состоит, таким образом, из двух стадий.

Стадия 1. Изготовление неочищенного будезонида.

16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидроксипреднизолон реагирует с бутаналом в ацетонитриле. В качестве катализатора добавляют n-толуолсульфоновую кислоту. Реакционную смесь разбавляют водой и водным карбонатом гидрогенизованного натрия. После охлаждения до 5-15^оС кристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают водой. Затем влажную или сухую среду фильтрата растворяют в хлориде метилена. Если вещество используется во влажном виде, то образовавшуюся при растворении водную фазу удаляют. Добавляют метанол и осаждают результирующий неочищенный будезонид путем добавки лигроина или другого подходящего углеводорода (например, гексана, гептана или циклогексана), после чего неочищенный будезонид отфильтровывают.

Стадия 2. Изготовление чистого будезонида.

Неочищенный будезонид растворяют в метаноле при температуре около 60^оС. Раствор фильтруют сквозь плотный фильтр и кристаллизуют продукт путем добавки воды. После охлаждения до температуры 5-20^оС, фильтрации и промывки в метаноле воде, будезонид сушат в вакууме при температуре 40-45^оС. Этот процесс проще, гораздо экономичнее и менее опасен для здоровья, чем известный процесс.

Рабочий пример. Реакцию выполняют в атмосфере азота. 15,4 г n-толуолсульфоновой кислоты растворяют в 200 мл ацетонитрила. В раствор добавляют 50,0 г 16, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидроксипреднизолона и 17,6 мл бутанала. Температура увеличивается до 25^оС. Через 30 мин растворяется большинство материала. Вскоре после этого продукт начинает кристаллизоваться. Через 3 ч реакцию останавливают путем добавления 75 мл насыщенного водного раствора карбоната гидрогенизованного натрия, в результате чего кристаллизуется продукт. Высушенный продукт растворяют в хлориде метилена и метаноле и кристаллизуют путем добавления лигроина (барометрическое давление 40-65), получая неочищенный будезонид.

Неочищенный будезонид рекристаллизуют из метанола воды, получая чистый будезонид с соотношением изомеров A B, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048047/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">1 1 (определено методом жидкостной хроматографии высокого давления), [, 17 -буtилидehдиokcи- 11, 21 -дигидpokcипpeгha-1,4-диeh-3,20-диoha, патент № 2048472" SRC="/images/patents/424/2048095/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">] ²⁵ 100,0^о (с 0,2; СН₂Cl₂); M⁺ 430 (теоретическое значение 430,5).